NO783559L - Fremgangsmaate til fremstilling av 2,6-diaminonebulariner - Google Patents

Description

Fremstilling av 2,.6-diaminone'bulariner.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny og forbedret fremgangsmåte til fremstilling av 2,6-aminonebulariner. Nær-mere bestemt vedrbrer foreliggende oppfinnelsen en kommersielt lbnnsom metode til fremstilling av N 2-substituerte 2,6-aminonebulariner med den generelle formel

der R er fenyl- eller cykloheksylgrupper, som kan være substituert med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy og salter av disse.

Ovennevnte forbindelser (I) og deres salter har ut-merkede koronære vasodilaterende og "platelet" aggregasjons-hemmende virkning og, som sådanne, er av verdi som koronære vasodilatorer, "platelet" aggregasjons-hemmere og liknende.

(U.S. patent 3.936.439). De til nå kjente prosesser til pro-duksjon av de ovennevnte forbindelser (I) er prosessen som •innbefatter reaksjon av et 2-halogenadenosin med et amin med formel R-NH2hvor R har samme betydning som definert ovenfor,

og prosessen som innbefatter trinnene ved reaksjons av 2-halogen-inosin med ovennevnte amin, for å fremstille en 2-substituert amino-inosin, idet 6-hydroksylgruppen i denne erstat-tes med en reaktiv gruppe (f.eks. halogen, merkapto eller

■ alkylmerkapto) og underkaste den samme en ammonol":rse (referer til U.S. patent som nevnt ovenfor). Imidlertid krever disse

kjente prosesser alltid minst seks reaksjonstrinn fra utgangs-stoffet 5-amino-l-p-D-ribofuranosylimidazol-4-karboksamid (heretter referert til i forkortet form som AICAr), som er e't fermenteringsprodukt, til sluttproduktet (i) og dessuten fås forbindelsen (I) bare i utilfredsstillende utbytter. Videre har disse prosessene den ulempen at de medforer bruk av inter-mediater som ikke er enkle å håndtere.

I lys av ovennevnte tekniske situasjon, utforte undertegnede oppfinnere grundige undersokelser for å utvikle en mer industriell okonomisk metode til å fremstille forbindelsen (I) og har derved uventet funnet at forbindelse (I) kan fremstilles i godt utbytte ved å reagere en forbindelse med formel

12 3 hvor R , R og R , uavhengig av hverandre, er en hydroksylgruppe som kan være beskyttet, som er enkel å håndtere og som kan fremstilles i godt utbytte via 2 eller 3 trinn fra AICAr, med en forbindelse med formel

hvor R har samme betydning som definert ovenfor og R 4 er

hydrogen eller den samme gruppen som R, og dersom det er nbdvendig, underkasting av den resulterende forbindelse en behandling som fjerner beskyttelsesgruppene på hydroksylgruppene.'Denne oppdagelsen ble etterfulgt av videre forsking som har kuliminert i etableringen av foreliggende oppfinnelse.

Ifolge det fbrste aspekt av foreliggende oppfinnelse, tilveiebringer således foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse (i)' i godt utbytte, som består i å reagere en forbindelse (II) med en forbindelse (III) og, dersom det er nbdvendig, blir den resulterende forbindelse utsatt for en behandling som fjerner beskyttelsesgruppene .

Ifolge det andre aspekt, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse (I) i godt utbytte i 3 eller 4 trinn ved hjelp av en forbindelse (II) fra AICAr. Andre aspekter ved foreliggende oppfinnelse vil fremgå av.beskrivelsen og patentkrav i det fblgende.

I formel (II) kan beskyttelsesgruppene på de be-12 3

skyttede hydroksylgruppene R , R og R for eksempel være karboksylsyreavledede acylgrupper som kan være alifatiske, aromatiske, heterocykliske, mettede eller umettede og som kan eksemplifiseres med acetyl, propionyl, kaproyl, palmitoyl, benzoyl, toluoyl, furoyl, etc.; nitro; sulfonyl; isopropyli-den og.lignende. Blant disse beskyttelsesgruppene, foretrekkes acylgrupper.avledet fra alifatiske og aromatiske karboksylsyrer som inneholder opp til 7 karbonatomer og propionyl er den mest bnskelige sett i lys av de fordeler som nevnes i

12 3

det fblgende. R , R og R kan alle beskyttes, eller bare noen av dem, f.eks. R og R , eller alle, R , R og R , kan være ubeskyttede hydroksylgrupper; i det siste tilfelle er forbindelse (II) 5-amino-l-(3-D-ribofuranosyl-4-cyanoimidazol.

I formel (III) er R en fenylgruppe eller cykloheksyl-gruppé som kan være substituert med halogen, lavere alkyl-eller lavere alkoksygrupper. Halogenet kan f.eks. være klor, brom eller jod. Den lavere alkylgruppen kan være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl eller heksyl. Særlig bnskelig er det med en alkylgruppe som inneholder opptil 4 karbonatomer. Den lavere alkoksygruppen kan være en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe slik som metoksy, etoksy, propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, t-butoksy, heksoksy eller lignende. Særlig onskelig er det med alkoksygrupper med opp til 4 karbonatomer. Fenyl- og cykloheksylgruppene kan ha fn eller flere av de ovennevnte substituenter i valgfrie posisjoner i de respektive ringer.

4 / \

R i formel (III) er enten hydrogen eller samme gruppe som R. Derfor omfatter formel (III) både cyanamider som også kan beskrives med den tautomere formelen RNHCN, hvor R har samme betydning som definert ovenfor, og karbodiimider. Slike cyanamider kan fås på en enkel måte, for eksempel ved hjelp av en prosedyre som er beskrevet i Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 18, 3217-3234 (1885) eller en med denne analog prosedyre, mens karbodiimider kan også fås på en enkel måte, f.eks. ved hjelp av en prosedyre som er beskrevet i Journal of Organic Chemistry 32, 2895 (1967) eller en med denne analog prosedyre.

Forbindelser med formel (III) hvor R er usubstituert fenyl og R 4 er hydrogen, dvs. fenylcyanamid, kan benyttes i

. sin trimere formå slik som trifenylmelamin:

(Referer til Annalen-der Chemie 384, 350-351 (1911)) eller Hofmann's trifenylisomelamin som er en molekylær forbindelse som består av 2 mol av nevnte trifenylmelamin og 1 mol av fenylcyanamid (Referer til den rett ovenfor nevnte litteratur og til ovenfor nevnte Berichte der■Deutschen Chemischen Gesellschaft 18, 3217-3234 (1885)).

Når en forbindelse (II) ifolge denne oppfinnelse reageres med en forbindelse (III), er det generelt en fordel å be nytte minst én molar ekvivalent, fortrinnsvis omkring 2-5 molare ekvivalenter, av forbindelse (III) med hensyn til forbindelse (II). Generelt er det bnskelig at denne reaksjon utfores i nærvær av base. Som eksempler på baser kan nevnes ammoniakk og primære til tertiære aminer (inkludert cykliske aminer; og som, fortrinnsvis har lave kokepunkter; f.eks. n-propylamin, isopropylamin, n-butylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, 2,6-butidin, etc), natrium- og kaliumalkoksyder (f.eks. natriummetoksyd,natriumetoksyd, natriummetoksyetoksyd, kalium-tert.-butoksyd, etc), med ammoniakk som den mest for-delaktige. Normalt benyttes en slik base fortrinnsvis i et forhold på omtrent 10 til 100 molare ekvivalenter relativt til forbindelse (II). Generelt utfores denne reaksjonen fortrinnsvis i et løsningsmiddel. Losningsmidlet kan være et hvilket som helst organisk lbshingsmiddel som ikke intefererer med den undersbkte reaksjon. Derfor kan f.eks. lavere alka-noler (f.eks. metanol, etanol, propanol, etc), tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylformamid, såvel som blandinger av disse med fordel benyttes. Generelt forlbper denne reaksjon tilfredsstillende ved forhbyet temperatur, f.eks. omkring 100 til 200°C, og den utfores fortrinnsvis i en gasstett reaktor.

Beskyttelsesgruppene på beskyttede 'hydroksylgrupper i forbindelse (II) spaltes normalt av idet forbindelse (II) undergår reaksjon med forbindelse (III)T men, hvis den dannede forbindelse ennå har beskyttelsesgruppene intakt, kan slike grupper eventuelt fjernes ved hjelp av i og for seg kjente teknikker, hvorpå den sbkte forbindelse (I) .oppnås. Slike teknikker kan eksemplifiseres ved behandling med base (f.eks. vandig ammoniakk eller alkalimetall-alkoksyd) i tilfelle av karboksylsyre-avledede acylgrupper, katalytisk reduksjon i tilfelle av nitro- eller behandling med en syre (f.eks. maur-syre, eddiksyre eller saltsyre) i tilfelle av isopropyliden-grupper.

Som nevnt ovenfor, omfatter foreliggende oppfinnelse videre en metode til fremstilling av forbindelse (I) i godt utbytte fra AICAr i 3 eller k trinn ved hjelp av en forbindelse (II) som er lett å håndtere. Således sorger oppfinnelsen for en metode til fremstilling av forbindelse (I) som består av å underkaste AICAr en reaksjon til beskyttelse av forbind-elsens hydroksylgrupper, underkaste den dannede hydrbksylbe-skyttede AICAr en dehydratiseringsreaksjon som gir en forbindelse med formelen

11 2' 3'

hvori R , R og R , uavhengig av hverandre, er en beskyttet hydroksylgruppe, reagere den dannede forbindelse (II') med en forbindelse (III), enten etter eller uten foregående behandling til fjerning av beskyttelsesgruppene, og, dersom det er nodvendig, underkaste den dannede forbindelse en behandling som fjerner beskyttelsesgruppene.

I denne prosessen kan det trinnet som gjelder reaksjonen der hydroksylgruppene i AICAr beskyttes, utfores ved å reagere AICAr med et reaktivt derivat av en karboksylsyre eller sulfonsyre, salpetersyre, et keton, et aldehyd., en orto-ester eller lignende som tilsvarer beskyttelsesgruppene på de

. beskyttede hydroksylgruppene, R , R og R . Disse beskyttelsesgruppene er de samme grupper som de beskyttelsesgrupper

12 3

som er nevnt her tidligere i forbindelse med R , R og R . De karboksylsyrer som kan benyttes i dette trinn kan være alifatiske, aromatiske, heterocykliske, mettede eller umettede, således inkludert eddiksyre, propionsyre, akrylsyre, smbrsyre, heksansyre, palmitinsyre, benzosyre, toluenkarboksylsyre, furankarboksylsyre og lignende. Blant disse karboksylsyrene er alifatiske eller aromatiske karboksylsyrer som inneholder opp til 7 karbonatomer foretrukket. En slik karboksylsyre benyttes

normalt i form av et reaktivt derivat med hensyn til karbok-sylfunksjonen, slik som halogenid, f.eks. klorid eller bromid, eller syreanhydrid. Med hensyn til AICAr benyttes et slikt derivat helst i et forhold på minst omkring 3 molare ekvivalenter og fortrinnsvis omkring 5 til 15 molare ekvivalenter. Generelt utfores reaksjonen mellom AICAr og nevnte reaktive karboksylsyrederivat fortrinnsvis, i et løsningsmiddel. Dette løsningsmiddel kan være av en hvilken som helst type så lenge det ikke intefererer med angjeldende reaksjon. For eksempel kan benzen, halogenerte hydrokarbon-losningsmidler som kloroform, organiske baser som pyridin, og sure løsningsmidler slik som de fornevnte karboksylsyrer selv med fordel benyttes. Selv om reaksjonen generelt forloper fort nok ved romtemperatur, kan den utfores ved forhøyet temperatur eller redusert temperatur for at reaksjonshastigheten skal kunne kontrolleres.

Reaksjonen mellom AICAr og salpetersyre, f.eks. rykende salpetersyre, utfores ved en temperatur mellom -30°C og +20°C, fortrinnsvis innenfor området 0°C til 20°C. Det ero ønskelig å benytte et stort overskudd av rykende salpetersyre.

Reaksjonen mellom AICAr og et reaktivt sulfonsyre-derivat, slik som et sulfonylklorid (f.eks. metansulfonylklorid eller toluensulfonylklorid), utfores fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel, f.eks. pyridin, idet man normalt benytter 3 - 10 molare ekvivalenter av sulf onylklorid med hensyn til AICAr.. Det er onskelig å utfore denne reaksjonen ved temperaturer i området 10°C til 30°C.

Reaksjonen mellom AICAr og nevnte aldehyd, keton eller orto-ester utfores ved å reagere et stort overskudd, fortrinnsvis omkring 10 - 100 molare ekvivalenter av nevnte aldehyd, keton eller orto-ester, med AICAr, fortrinnsvis i nærvær av en katalyserende syre, slik som en mineralsyre (f. eks. svovelsyre, saltsyre eller fosforsyre), en Lewissyre (f. eks. sinkklorid eller alu mLniumklorid) eller toluensulfonsyre. Dersom det er nødvendig,, kan denne reaksjonen utfores i et organisk løsningsmiddel som ikke intefererer med reaksjonen, N,N-dimetylformamid, dimetylacetamid, dioksan og etere er eksempler på slike løsningsmidler. Det er onskelig at reaksjonen utfores ved en temperatur innenfor området fra omkring 0°C til 30°C.

Blant de hydroksylbeskyttede AICAr som fås på denne måten, foretrekkes 5-amino-l/2,3,5-tri-0-(karboksylsyre-avledet acyl)-(3-D-ribofuranosyl7imidazol-4-karboksamider. Særlig kan 5-amino-l-(2, 3,5-tri-0-propionyl-(3-D-ribofuranosyl)-imidazol-4-karboksamid, som er en ny forbindelse, fås på en enkel måte som krystaller med et relativt hbyt smeltepunkt,

og det er således av spesiell verdi når det gjelder formålet

i

med foreliggende oppfinnelse.

Ifolge foreliggende oppfinnelses fremstillingmetode, utsettes ovennevnte hydroksyl-beskyttede AICAr for en dehydratiseringsreaksjon som gir forbindelse (II<1>).. Denne dehydratiseringsreaksjon kan utfores med en hvilken som helst valgfri prosedyre så lenge 4-karboksamidgruppen i den hydroksyl-beskyttede AICAr overfores i en karbonitrilgruppe. Således

er det f.eks. en fordel å benytte et dehydratiseringsreagens

på den hydroksyl-beskyttede AICAr i nærvær av en organisk base. Som eksempler på nevnte dehydratiseringsreagens kan nevnes halogenerte fosforforbindelser (f.eks. fosforoksyklorid, fos-fortriklorid, fosforpentaklorid, etc.) og syreklorider (f.eks. acetylklorid, benzoylklorid, tionylklorid, p-toluensulfonylklorid, metansulfonylklorid, karbobenzoksyklorid,.etc.). Et slikt dehydratiseringsreagens er det onskelig å benytte i et forhold på minst én molar ekvivalent, fortrinnsvis 1,2 til 2 molare ekvivalenter med hensyn på den hydroksylbeskyttede AICAr. Som eksempler på nevnte oraganiske baser kan nevnes trimetylamin, trietylamin, tri-n-butylamin, pikolin, kollidin, 2,6-butidin og pyridin. En. slik organisk base er det onskelig å benytte i et forhold på minst én molar ekvivalent, fortrinnss-vis omkring 5-10 molare ekvivalenter med hensyn på den hydroksylbeskyttede AICAr. Generelt er det onskelig å utfore denne reaksjonen i nærvær av et løsningsmiddel. Foretrukne eksempler på slike løsningsmidler er kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran og dioksan. Selv om reaksjonen forlbper hur-tig nok ved romtemperatur, kan reaksjonen utfores ved en for-høyet temperatur innenfor området omkring 0°C - 50°C i den hensikt å kontrollere reaksjonshastigheten.

Den fremstilte forbindelse (II') reageres så, enten etter å ha vært utsatt for avspalting av beskyttelsesgrupper som nevnt her tidligere i forbindelse med de beskyttede hydroksylgruppene R 1, R 2 og R 3, eller uten en slik forhåndsbehand-ling, med forbindelse (III) som er nevnt ovenfor. I denne forbindelse er det å bemerke at formel (II) som er nevnt tidligere inkluderer både forbindelse (II<1>) selv og ikk<p->beskyttede produkter fra forbindelse (II<*>). I det tilfelle at det opp-nådde produkt fra reaksjonen mellom forbindelse (II) og forbindelse (III) fortsatt bærer beskyttelsesgrupper, blir produktet behandlet videre slik at beskyttelsesgruppene avspal-tes som nevnt ovenfor, hvorpå man får den sokte forbindelse (i). Fra en praktisk synsvinkel, er det en fordel å.fjerne beskyttelsesgruppene i forbindelse (II<1>) under dannelse av 5-amino-1-p-D-ribofuranosyl-4-cyanoimidazol og derpå reagere det dannede 5-amino-l-|3-D-ribofuranosyl-4-cyanoimidazo,l. med forbindelse (III) .

N -substituert-2,6-diaminonebularin (i) som er dan-net på denne måten kan separeres på en enkel måte fra reaksjonsblandingen ved hjelp av i og for seg kjente metoder. For eksempel, etter at overskudd av reaktant og løsningsmiddel er destillert av, vaskes residuet med en lavere alkohol eller lignende og rekrystalliseres fra vann, en lavere alkohol eller en blanding av disse, hvorpå forbindelse (I) kan fås i ren form. Denne forbindelse (I) kan også isoleres som et fysiologisk akseptabelt salt av en.syre, f.eks. salt av en uorganisk syre, (f.eks. hydroklorid eller sulfat) eller salt av en organisk syre (f.eks. acetat, citrat eller tartrat) ved hjelp av i eeg selv kjente metoder.

De fblgende referanse-eksempler og eksempler er bare tenkt å illustrere nåværende foretrukne omfatning av foreliggende oppfinnelse og ikke utgjore en begrensning av området for denne oppfinnelse.

Gjennom hele den foregående beskrivelse såvel som

i fblgende referanseeksempler, eksempler og krav refererer "g", "kg", "ml", "1", "°C", "N" og "M" henholdsvis til "gram", "kilogram", "milliliter", "liter", "centigrader", "Normal" og "Molar konsentrasjon".

Referanseeksempler

I 100 ml vann ble det lost 20,8 g p-bromanilinhydro-klorid og 11 g kaliumtiocyanat hvorpå lbsningen ble varmet på

et kokende vannbad i 2 timer.

Krystallene som separerte ut da lbsningen ble kald, ble filtrert fra, vasket og tbrket slik at man fikk 9 g p-bromfenyltiourea. Dette produktet ble lost i 150 ml 10% vandig kaliumhydroksyd og etter at 30 g blyacetat var tilsatt, ble losningen rbrt ved romtemperatur i 15 minutter og derpå varmet på vannbad ved 80°C i 15 minutter. Det utfelte blysulfid ble filtrert fra og filtratet ble nøytralisert med eddiksyre i varm tilstand. Under avkjoling ble 5 g p-bromfenylcyanamid utfelt som krystaller med smeltepunkt på 112 - 113°C

De N-substituerte cyanamider som er beskrevet neden-for i tabell 1 ble syntetisert på samme måte som ovenfor.

Eksempel 1

(1) 258 g 5-amino-l-[3-D-ribofuranosylimidazol-4-karboks-amid ble rort ved romtemperatur i 16 timer i en blanding av 350 ml pyridin og 400 ml propionsyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tbrrhet under redusert trykk og den gjenværende sirup ble tilsatt 2,5 1 vann og utrort. De dannede krystaller ble vasket og torket. Ved ovenstående prosedyre ble det fremstilt 355 g 5-amino-l- (2, 3, 5-tri-0-propionyl-(3-D-ribofuranosyl)imidazol-4-karboksamid som krystaller med-smeltepunkt på 115 - 116°C. En del av dette produkt ble omkrystallisert fra etanol-dietyleter hvorpå fargelose nåler med smeltepunkt på 117 - 118°C ble fremstilt.

Ele.mentæranalyse:

(2) 170,4 g 5-amino-l-(2,3,5-tri-0-propionyl-3-D-ribo-furanosyl)imidazol-4-karboksamid ble lost i en blanding av 1,32-1 kloroform og 278 ml trietylamin under roring og iskjol-ing, en lbsning av 39,6 ml fosforoksyklorid i 360 ml kloroform ble så tilsatt dråpevis over en periode på 3 timer, idet reaksjonstemperaturen ikke var hbyere enn 10°C under hele peri-oden. Etter at den dråpevise tilsetning var fullfort, ble Ibsningen rbrt ytterligere i 1,5 timer, hvorpå lbsningen ble helt ut i 400 ml isvann. Kloroformfasen ble vasket to ganger med 400 ml vann, to ganger med 400 ml IN HC1 og til slutt med

200 ml mettet vandig losning av natriumklorid. Losningen ble tbrket over vannfri natriumsulfat og konsentrert til torrhet. Ved ovennevnte prosedyre ble det fremstilt 149 g 5-amino-4-cyano-1-(2,3,5-tri-0-propionyl-(3-D-ribofuranosyl)imidazol i form av et siruplignende produkt.

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) & (Hz):

1,17 (9H, 3Me), 2,46 (6H, 3-CH2-), 4,50 (3H, H4', 5<»>), 5,20 (2H, NH2), 5,30-5,90 (3H, H 1', 2', 3'), 7,40 (1H, H2).

Ovennevnte sirup ble lost i en blanding av 280 ml metanol og 280 ml 25% vandig ammoniakk og losningen ble satt til henstand ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til torrhet og residuet vasket med en liten mengde metanol.Ved ovennevnte prosedyre ble det fremstilt 63 g 5-amino-l-(3-D-ribofuranosyl-4-cyanoimidazol i form av svakt gule nåler med smeltepunkt 206 - 208°C. (3) 100 g 5-amino-l-(3-D-ribofuranosyl-4-cyanoimidazol og 110 g fenylcyanamid i 1,5 1 20% metanolisk ammoniakk ble oppvarmet til 180°C i 5 timer i en autoklav. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til torrhet og residuet vasket med 500 ml etanol og rekrystallisert fra 10 1 vann. Ved ovennevnte prosedyre ble det fremstilt 34 g N -fenyl-2,6-diamino-nebularin som brune nåler. Dette produkt ble omkrystallisert fra 20% etanol og, deretter, fra kokende vann, slik at man fikk fargelose nåler med smeltepunkt 247 - 248°C. Elementanalyse:

Eksempel 2

4 g 5-amino-4-cyano-l-(2,3,5-tri-O-propionyl-P-D-ribofuranosyl)-imidazol, 4 g fenylcyanamid og 50 ml 20% metanolisk ammoniakk ble reagert med hverandre på tilsvarende måte som i eksempel 1 (3). Derved fikk man 0,8 g N 2-fenyl-2,6-di-aminonebularin.

Eksempel 5

På samme måte som i eksempel 1 (3) ble 3,6 g 5-amino-4-cyano-l-(2,3,5-tri-0-acetyl-p-D-ribofuranosyl)imidazol, 5 g di-(p-klorfenyl)karbodiimid og 40 ml 20% metanolisk ammoniakk reagert med hverandre og behandlet slik at man fikk 0,3g N -(p-klorfenyl)-2,6-diaminonebularin som krystaller med smeltepunkt 165 - 167°C.

Elementanalyse

Eksempel 4

I 40 ml pyridin ble det suspendert 26 g 5-amino-l-(3-D-ribofuranosyl-imidazol-4-karboksamid og 110 g benzosyre-anhydrid og suspensjonen ble rort ved 50°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert og residuet .ble vasket med 300 ml dietyleter og lost i en blanding av 200 ml kloroform

og 50 ml trietylamin. Idet losningen ble rort under is-kjoling ble 80 ml av en lbsning-med 8 ml fosforoksyklorid i kloroform tilsatt dråpevis i lbpet av 1 time.

Etter at den dråpevise tilsetning var fullfort, ble reaksjonsblandingen rort ytterligere 2 timer under iskjbling, hvorpå blandingen ble helt ut i 100 ml isvann. Kloroformfasen ble separert fra, vasket to ganger med 100 ml vann, tb ganger med 100 ml IN HC1, to ganger med 50 ml mettet vandig natriumklorid og derpå konsentrert til torrhet. Residuet ble tilsatt dietyleter-og blandingen ble satt til henstand. Ved ovennevnte prosedyre ble det fremstilt 33 g krystaller av 5-amino-4-cyano-l- (2,3, 5-tri-0-benzoyl-[3-D-ribofuranosyl)-imidazol.

En del av dette produkt ble omkrystallisert fra etanol slik

at man fikk krystaller som smeltet ved 148 - 150°C. Infra-rbdt absorbsjonsspektrum (KBr): 2230 cm<->"'" (-CN).

En blanding av 27 g av ovennevnte krystaller, 12 g fenylcyanamid og 100 ml 20% metanolisk ammoniakk ble varmet til 180°C i 3 timer i.en autoklav. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til torrhet, residuet ble lost i 300 ml IM natrium-etoksyd og losningen fikk stå til henstand ved romtemperatur i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert, hvorpå 1 1 isvann og 600 ml etylacetat ble tilsatt.. Blandingen ble justert til pH 2 med IN HC1 og vannfasen ble separert fra, nøytralisert og satt kaldt til henstand. Med ovenstående frem gangsmåte ble det fremstilt 5,3 g N 2-fenyl-2,6-diaminonebula-rin som krystaller.

Eksempel 5

5 g 5-amino-l-(3-D-ribofuranosyl-4-cyanoimidazol og

10 g dicykloheksylkarbodiimid i 100 ml 20% metanolisk ammoniakk

ble varmet ved 180°C i 5 timer i en autoklav. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til to.rrhet og residuet ble lost 1 100 ml varm metanol og satt til avkjoling. Det krystallinske utfelte stoff ble krystallisert fra kokende vann slik at man fikk 1,5 g N 2-cykloheksyl-2,6-diaminonebularin som fargelose nåler med smeltepunkt på 148 - 150°C.

Eksempel 6

1 g 5-amino-l-(3-D-ribofuranosyl-4-cyanoimidazol og

2 ml difenylkarbodiimid ble varmet i 20 ml 20% metanolisk

ammoniakk til 180°C i 5 timer i en autoklav. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som i eksempel 1 slik at man fikk 0,15 g N 2-fenyl-2,6-diaminonebularin som fargelose nåler med smeltepunkt 247 - 248°C.

Eksempel 7

På tilsvarende måte som i eksempel 1 (3). ble 4 g 5-amino-l-(3-D-ribofuranosyl-4-cyanoimidazol, 4,4 g trif enyl-melamin (smeltepunkt: 210°C) og 60 ml 20% metanolisk ammoniakk reagert og behandlet slik at man fikk 1,4 g N 2-fenyl-2,6-di-aminonebularin som fargelose nåler.

Eksempel 8

På tilsvarende måte som i eksempel 1 (3) ble 2 g 5-amino-l-(3-D-ribufuranosyl-4-cyanoimidazol, 2,3 g trifenylisomelamin (en molekylær forbindelse som består av 2.mol trifenylmelamin og 1 mol fenylcyanamid: smeltepunkt 185°C) og 30

ml 20% metanolisk ammoniakk reagert slik at man fikk 0,65 g N 2-fenyl-2,6-diaminonebularin som fargelose nåler.

Eksempel 9

10 g 5-amino-l-p-D-ribofuranosyl-4-cyanoimidazol

og 11 g fenylcyanamid i 150 ml 20% metanolisk ammoniakk ble varmet til 180°C i 5 timer i en autoklav. Reaksjonsbland-

ingen ble konsentrert til torrhet og residuet vasket med tOO ml.etanol og omkrystallisert fra 1 liter vann. På denne måten ble det fremstilt 3,4 g brune nåler. Dette krystallinske produkt ble suspendert i 50 ml 50% etanol og suspensjonen ble så

varmet til 60°C og 11 ml IN HC1 ble tilsatt, hvorpå^krystallene loste seg opp. Denne losningen ble konsentrert til omkring 30 ml og satt til avkjoling. De dannede krystallene ble omkrystallisert fra 50 ml 50% etanol, hvorpå 2,5 g N - fenyl-2,6-diaminonebularin-hydroklorid ble isolert som fargelose nåler med smeltepunkt 200 - 205°C (dekomponering.

Elementanalvse

Eksempel 10 - 52

De N-substituerte cyanamidene som er beskrevet i referahseeksemplene i tabell 1 ble reagert på tilsvarende måter som.i eksempel 1 (3), 2 eller 4 slik at man fikk N 2-substituerte-2,6-diaminonebulariner (I) som gitt i tabell 2.

Eksempel 35

800 g 5-amino-l-(3-D-ribofuranosyl-4-cyanoimidazol

ogl kg fenylcyanamid ble lost i 9,6 1 metanol og etter tilsetning av 2,4 1 flytende ammoniakk ble losningen varmet til 150°C (målt som temperaturen i losningen) under rysting i 5

timer i en autoklav med 20 l's kapasitet. Reaksjonsblanding-

en ble konsentrert til torrhet og residuet ble vasket med 4 1 etanol og omkrystallisert fra 80 1 vann slik at man fikk 360 g p

N -fenyl-2,6-diaminonebularin som brune nåler.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel

hvor R er en fenyl- eller cykloheksylgruppe som kan være substituert med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, eller dets salt med syrer, karakterisert ved å reagere en forbindelse med formelen

12 3 hvor R , R og R , uavhengig av hverandre, er en hydroksylgruppe som kan være beskyttet, med en forbindelse med formelen

hvor R har samme betydning som definert'ovenfor og R^ er hydrogen eller den samme gruppe som R, og, dersom det er nodvendig, behandle det dannede produkt slik at beskyttelsesgruppene på hydroksylgruppene fjernes.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utfores i nærvær av en base.

3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R er en fenylgruppe som kan være substituert med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy.

4. Fremgangsmåte ifolge krav 3, karakterisert ved ' at R er en usubstituert fenylgruppe.

5. Fremgangsmåte ifolge krav 1 eller 2, karak- terisert ved at forbindelsen med formel

er fenylcyanamid. ■ 6.. Fremgangsmåte ifolge krav 5, karakterisert ved at fenylcyanamid benyttes i form av sin trimer.

7. Fremgangsmåte ifolge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R er en usubstituert fenylgruppe, hver av 12 3 4 R , R og R er en ubeskyttet hydroksylgruppe og R er hydrogen.

8. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel

hvor R er en fenyl- eller cykloheksylgruppe som kan være substituert med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, eller dets salt med syrer, karakterisert ved å reagere 5-amino-l-(3-D-ribofuranosylimidazol-4-karboksamid slik at dets hydroksylgrupper beskyttes,'og videre reagere den dannede hydroksylbeskyttede forbindelse'i en dehydratiserings- reaksjon slik at det dannes en forbindelse med formel

hvori R , R og R , uavhengig, av hverandre, er beskyttede hydroksylgrupper, og å reagere den sistnevnte forbindelse med en forbindelse med formel

hvor R har samme betydning som definert ovenfor og R 4 er hydrogen eller samme gruppe som R, enten etter eller uten en for-håndsbehandling til fjerning av beskyttelsesgrupper, og, dersom det er nodvendig, behandling av den dannede forbindelse på en slik måte at beskyttelsesgruppene fjernes.

9. Fremgangsmåte ifolge krav 8, karakterisert ved at R er en usubstituert fenylgruppe.

10. Fremgangsmåte ifolge krav 8, karakterisert ved at hydroksylgruppene i 5-amino-l- (3-D-ribofura-nosylimidazol-4-karboksamid er beskyttet med en karboksyl-syreavledet acylgruppe for dehydratiseringsreaksjonen.

11. Fremgangsmåte ifolge krav 10, karakteri- sert ved at den karboksylsyreavledede acylgruppe er propionyl. t

12. Fremgangsmåte ifolge krav 8, karakterisert ved at 5-amino-l-(3-D-ribofuranosylimidazol-4- karboksamid reageres med et reaktivt derivat av propionsyre, idet det dannede 5-amino-l-(2,3,5-tri-0-propionyl-|3-D-ribo-furanosyl)imidazol-4-karboksamid underkastes en d^ hydrati-seringsreaksjon, og det dannede 5-amino-4-cyano-l-(2,3,5-tri-0-propionyl-|3-D-rib ofuranos <y> l)-imidazol underkastes en behandling som fjerner propionylgruppene og som gir 5-amino-1-P-D-ribofuranosyl-4-cyanoimidazol, sistnevnte forbindelse reageres med fenylcyanamid, hvorpå N -fenyl-2,6-diaminonebular-in dannes.