NO783775L - 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner og fremgangsmaate ved fremstilling av disse - Google Patents

2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner og fremgangsmaate ved fremstilling av disse

Info

Publication number
NO783775L
NO783775L NO783775A NO783775A NO783775L NO 783775 L NO783775 L NO 783775L NO 783775 A NO783775 A NO 783775A NO 783775 A NO783775 A NO 783775A NO 783775 L NO783775 L NO 783775L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkylthio
alkoxy
hydrogen
carboxy
dimethylcarbamoylthio
Prior art date
Application number
NO783775A
Other languages
English (en)
Inventor
Ivan Kompis
Alexander Eduard Wick
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO783775L publication Critical patent/NO783775L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/08—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

2, 4-jjiamino-5-benzylpyrimidiner og fremgangsmåte ved fremstilling av disse.
Foreliggende oppfinnelse vedrorer nye 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner med den generelle formel
1 2
hvor R 3 er hydrogen eller C, fi-alkyl, R hydrogen,
R merkapto, C^_g-alkyltio, karboksy-C^_g-
alkyltio, C^_^-alkoksy—C^_g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S02R' og R4 c1_5_
alkyltio, -S(0)R' eller -S09R' eller
1 2 4
R hydrogen, R og R C, .--alkyltio, -S^O)R'
3
eller -SO2R<1>og R C^_g-alkoksy, merkapto,
C^_g-alkyltio, karboksy-C^ ^-alkyltio,dimetylkarbamoyltio, -S(0)R', -SO R" eller —NR"R"<1>eller
1 2 3
R hydrogen, R C^_g-alkoksy, R merkapto, c^.- 6~ alkyltio, karboksy-C^ ^-alkyltio, C^_g-alkoksy-C^_g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller
-S02R' og R<4>C1_6-alkyltio, -S(0)R' eller -S02R'
eller R"<*>" hydrogen, R^ halo4gen, R^ C, ^-alkyltio,
-S(0)R' eller -SC^R' og R C 6-alkyltio, -S(0)R'
eller -S09R' eller
R<1>hydrogen, R<2>halogen eller C^_g-alkoksy,
R^ merkapto, C^_g-alkyltio, karboksy-C^_^-alkyltio,
I karbalkoksy-C^_g-alkyltio, cyano-C^_g-alkyltio,
C^_g-alkoksy-C^_g-alkyltio/C^_g-alkoksy-C^ g-alkoksy7-C, .--alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller
1-0 ^
-S02R' og R halogen eller C1_&-alkoksy,
R' C1_g-alkyl/R" og R"' uavhengig av hverandre hydrogen eller C^g-alkyl eller til sammen C2-6~
alkylen (eventuelt med 1-3 dobbeltbindinger),
og deres fysiologisk fordraglige salter, fremgangsmåte til fremstilling av disse, samt farmasoytiske preparater på basis av disse forbindelser og fremstilling derav.
Den generelle formel I omfatter forbindelsesgruppene med formel I-l til 1-5:
I formelen I-l til 1-5 betyr:
R<la>hydrogen eller C^g-alkyl,
R2a C^g-alkyltio, -S(0)R' eller -SC^R',
R2b C1_6-alkoksy/
R2c halogen,
R halogen eller C-^^-alkoksy,
R<3a>merkapto, C^g-alkyltio, karboksy-C1_6-alkyltio,C1_6-alkoksy-C1_6-alkyltio, dimetylkarbamoyltio,
-S(0)R' eller -S09R',
R C^_6-alkoksy, merkapto, C^_g-alkyltio, karboksy-C1_6-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R', -SC^R' eller —NR"R"•,.
R<3c>C, .-alkyltio, -S(0)R' eller -S0oR',
R 3d merkapto, C-^^-alkyltio, karboksy-C^^-alkyltio, karbalkoksy-C1_6-alkyltio, cyano-C-^g-alkyltio, C1_6-alkoksy-C1_6-alkyltio, C1_6-alkoksy-C1_6-alkoksy-C^_g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio,
-S(0)R' eller -SC^R',
R4a C1_6-alkyltio, -S(0)R' eller -S02<R>',
R4*3 halogen eller C^_g-alkoksy.
Substituentene R', R" og R"' har de allerede ovenfornevnte betydninger.
Eksempler på C-^_g-alkylrester er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl og heksyl, hvorav metyl og etyl er foretrukket. Eksempler på C2- 6~ alkylenrester er etylen, trimetylen, tetrametylen og penta-metylen. Eksempler på rester avledet av disse med 1-3 dobbeltbindinger er vinylen, propylen, 2-butenylen, 1,3-butadi-enylen, 1,4-pentadienylen eller 1,3,5-heksatrienylen.
Som halogensubstituenter kommer spesielt klor, brom og jod
i betraktning, hvorav klor og brom er foretrukne.
Fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse erkarakterisert vedat man (a) kondenserer en forbindelse med formel
12 3 4
hvor R , R , R og R har de ovenfornevnte betydninger,
Z er en gruppe -CtCN). = CH-Y eller -CH(CN) CH (OR5) 2' ,
Y en avgangsgruppe og R<5>C^_g-alkyl,2-C^_g-alkoksy-
etyl, 2-fenoksy-etyl eller 2-benzyloksy-etyl eller
5
begge restene R tilsammen C^_g-alkylen,
med guanidin eller et guanidinsalt eller
! I
(b) reduktivt eliminerer substituenten X fra en forbindelse med formel
12 3 4
hvor X er halogen og R , R , R og R• har de ovenfornevnte
betydninger,
eller
(c) for fremstilling av en forbindelse med formel I-l omsetter et substituert benzylpyrimidin med formel
hvor R er C1_g-alkoksy,(fortrinnsvis metoksy), benzyloksy, hydroksy eller halogen,
med en forbindelse med formel
hvorRla, R<3a>og R<4a>har de foran nevnte betydninger,
eller at man
L I (d) modifiserer en forbindelse med formel I innenfor rammen av generelt kjente metoder på substituentene R 2 , R<3>og/eller R 4 og, om onsket, overforer den erholdte forbindelse i et fysiologisk fordragelig salt.
Ifolge variant (a) av fremgsngsmåten ifolge oppfinnelsen omsettes en forbindelse II med guanidin eller et guanidinsalt. Omsetningen kan skje på i og for seg kjent måte, f.eks. i et organisk løsningsmiddel som en alkanol (metanol, etanol), i dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller N-metylpyrazolon,
ved en'..tempera tur mellom 25 og 200°C, fortrinnsvis mellom 50 og 170°C. Som guanidinsalter kan eksempelvis karbonatet og hydrokloridet anvendes. Representative eksempler på"
de avgangsgrupper som er angitt ved symbolet Y i formel II
er f'.eks. alkoksygrupper som metoksy, etoksy, propoksy etc, 2-(C^_g-alkoksy)-etoksygrupper som 2-metoksy-etoksy og 2-etoksy-etoksy, 2-fenoksy-etoksy, 2-benzyloksy-etoksy, alkyltio-grupper, aminogruppen og aminogrupper substituert med alifatiske, aromatiske eller heterocykliske grupper som alkylamino, benzylamino, -arylamino (f.eks. eventuelt substituerte anilino eller naftylamino), dialkylamino, 1-imidazolyl, pyrrolidino, piperidino, piperazino eller morfolino. Særlig foretrukket som avgangsgruppe er anilino-resten, hvis fenylring eventuelt kan være en eller .flere ganger substituert med halogen, alkyl eller alkoksy.
Fremstillingen av utgangsforbindelserII kan som vist i reaksjonsskjerna I skje ut fra forbindelser med formel VIII, idet de enkelte reaksjonstrinn kan skje analogt med kjente omsetninger.
Slik kan f.eks. et aldehyd med formel VIII omsettes med
et (3-alkoksypropionitril med formel NC-CH2-CH2-OR 5til en forbindelse med formel VI og i nærvær av et alkalimetall-alkoksyd som natriummetoksyd eller kalium-tert.-butylat og en alkanol som metanol, etanol eller propanol til en forbindelse med formel II-a. Den oe, (3-umettede forbindelse VI står i likevekt med den tilsvarende (3,y-umettede forbindelse II-e som kan omsettes med guanidin til en forbindelse I..!
Omsetter man et aldehyd med formel VIII forst med malodinitril under betingelser av en Knoevenagel-kondensasjon (eventuelt basisk katalysator), får man et dinitril med formel VII som kan overfores gjennom selektiv hydrogenering, f.eks. med et halvt mol natriumborhydrid, til forbindelsen II-b.
Ved kondensasjon med (3-mof olinopropionitril kan et aldehyd med formel VIII overfores til en forbindelse med formel II-c, som enten direkte kan tjene som utgangsmateriale for omsetningen ifolge oppfinnelsen, eller også, og fortrinnsvis,
forst dertil ved utbytning av morfolino- mot anilinogruppen overfores i en forbindelse med formel II-d.
Omsetningen av VIII til II-d kan også skje direkte med (3-anilinopropionitril, men likevel er morfolino-anilino-varian-ten den mest hensiktsmessige vei for fremstilling av benzyl-pyrimidinet I, da herunder bedre utbytter oppnås under mildere betingelser.
Metodene for fremstilling av de svovelholdige benzylpyrimi-diner ifolge foreliggende oppfinnelse ut fra aldehyder med formel I er dermed i prinsipp analog med slike som er kjent for fremstillingen av tilsvarende ikke svovelholdige benzyl-pyrimidiner.
Aldehydene med formel VIII er, med unntagelse av 3,4-bis-(metyltio)-benzaldehyd (d.v.s. forbindelsen VIII-1 med R = hydrogen og R 3a = R 4a = metyltio) nye forbindelser, og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Analogt med oppdelingen av'.forbindelsene I kan aldehydene VIII oppdeles i de folgende undergrupper VIII-1 til VIII-5:
I formlene VIII-1 til VIII-5 har substituentene de allerede foran angitte betydninger.
Fremstillingen av aldehydene med formel VIII fra kjente forbindelser kan skje på i og for seg kjente måter, f.eks. som de i eksemplene 9 - 18 i detalj beskrevne og som i de folgende reaksjonsoversikter II-V skjematisk viste, henholdsvis i analogi til disse.
En reaksjon som det hittil ikke finnes noen parallell til i litteraturen og derfor er ny, er termisk'-spaltning av en forbindelse XXIII til en forbindelse VIII-5d (sammenlign reak-sjonsskjema V). Reaksjonen utfores fortrinnsvis i dimetylformamid ved en temperatur fra ca. 50°C til reaksjonsblan-dingens tilbakelopstemperatur. Ved spor av alkalimetall-xanthogenat, f.eks. kaliumxanthogenat, katalyseres reaksjonen.
Den reduktive eliminering av halogenatomet X, som fortrinnsvis er et klor- eller bromatom, til en forbindelse med formel III ifolge fremgangsmåtevariant (b), kan skje på i og for
seg kjent måte ved behandling av en. forbindelse III med egnede reduksjonsmidler som sink i iseddik, amalgamert sink i natronlut eller ved katalytisk hydrogenering, f.eks. i nærvær av en edelmetallkatalysator som palladium i et inert losningsmiddel som etanol.
Forbindelsene med formel III er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Fremstillingen av disse kan skje analogt med kjente fremgangsmåter som er sammenfattet i det folgende reaksjonsskjerna VI.
Omsetningen av en forbindelse IV med en forbindelse V ifolge fremgangsmåtevariant (c) kan skje i nærvær av enuorganisk syre, eksempelvis ortofosforsyre, polyfosforsyre, en hydro-genhalogenidsyre som hydrogenkloridsyre eller hydrogenbromid-syre eller en organisk syre, eksempelvis en trihalogeneddik-syre som trifluoreddiksyre.
Reaksjonen utfores fortrinnsvis i et temperaturområde fra
ca. 50 - 100°C. I alminnelighet kan den uorganiske eller organiske syre som anvendes for reaksjonen tjene som løs-ningsmiddel, dog kan om onsket også et inert organisk løs-ningsmiddel anvendes. Det erholdte syreaddisjonssaltet av en forbindelse med formel I-l fraskilles etter reaksjonen på vanlig måte og renses ved konvensjonelle rensemetoder som krystallisasjon eller filtrering. Den fri base kan erholdes ved nøytralisering av syreaddisjonsaltet, eksempelvis med et alkalimetallhydroksyd.
Skjont utgangsforbindelsene med formel IV er kjente, er forbindelsene med formel V delvis nye forbindelser. De nye forbindelsene lar seg på i og for seg kjent måte frem-stille fra kjente forbindelser, f.eks. 1,2-dimerkapto-benzenet, 2-metylmerkaptobenzenet, 3,4-dimerkaptotoluenet eller 3,4-bis-(metyltio)-toluenet eller analogt til fremstillingen av disse kjente forbindelser, f.eks. ved alky-lering av en merkaptogruppe og/eller oksydasjon av en alkyltiogruppe til en alkylsulfinyl- eller, alkylsulfonyl-gruppe. Fremstillingen av en karboksyalkyltioforbindelse kan skje f.eks. ved omsetning av en merkaptoforbindelse med et cu-halogenkarbonsyrederivat som en ester eller amid og etterfolgende hydrolyse.
Innenfor rammen av generelt kjente metoder kan bestemte forbindelser ifolge oppfinnelsen med formel I også modi-fiseres på substituentene R 2 , R 3 og/eller R 4, d.v.s. overfores i hverandre (fremgangsmåtevariant d). Således kan f.eks. en merkaptogruppe overfores i en forbindelse I
med et alkyleringsmiddel til en alkyltiogruppe, en alkoksy-alkyltiogruppe eller en karboksyalkyltiogruppe."Alkyltio-
grupper kan oksyderes til alkylsulfinyl- og/eller alkylsul-fonylgrupper, henholdsvis kan disse reduseres på i og for seg kjent måte til alkyltiogrupper. Dimetylkarbamoyltio-gruppen kan ved hydrolyse overfores i merkaptogruppen.
Som salter av forbindelsen I kommer både salter med syrer (såkalte syreaddisjonssalter) så vel som, avhengig av substituenten på benzylresten, salter med baser på tale.
For fremstillingen av syreaddisjonssalter, spesielt av salter som er anvendbare i farmasøytiske preparater, d.v.s. fysiologisk fordragelige, de vanlige for dette formål an-vendte uorganiske og organiske syrer i betraktning, som saltsyre/ T svovelsyre;, f osf or syre.* , maursyre, eddiksyre, oksalsyre, vinsyre, maleinsyre, benzosyre, ravsyre, fumar-syre, levulinsyre, salicylsyre, sitronsyre, isositronsyre, adipinsyre, melkesyre, oc-ketoglutarsyre, eplesyre, malon-syre, glycerinsyre, mevalonsyre, glukuronsyre, neuraminsyre, glutarsyre, glukarsyre, asparginsyre, glukonsyre, mandel-syre, askorbinsyre, laktobionsyre, glukoheptonsyre, gluta-minsyre, nikotinsyre, pantotensyre, folsyre, adenylsyre, geranylsyre, cytidinsyre, inosinsyre og metansulfonsyre.
Eksempler på salter med baser er natrium- og kaliumsaltet.
Forbindelsene med formel I og deres salter er antibakterielt virksomme. De hemmer den bakterielle dihydrofolsyrereduk-tase (DHFR) og forsterker videre virkningen av sulfonamider og andre dihydrofolsyresynthetasehemmere. Eksempler på sulfonamider som potensieres ved forbindelsene ifolge oppfinnelsen er slike fra pyrimidin-, isoksazol-, oksazol-og pyrazinrekken som sulfadiazin, sulfadimetoksin, sul-fadoksin, sulfamerazin, sulfameter, sulfametazin, 6-metoksy-4-sulfanilamidopyrimidin, sulfametoksazol, sulfisok-sazol, 3-sulfanilamido-4,5-dimetyl-isoksazol, sulfamoksol og sulfalen. Kvantitativt utmerker forbindelsene ifolge foreliggende oppfinnelse seg overfor kjente forbindelser
ved lavere 50%<1>ig hemningskonsentrasjon av bakteriell
I DHFR, eksempelvis hos E. coli, og ved vesentlig-hoyere
•
Q-verdier (50%'ig hemning av DHFR hos rotte/50%'ig hemning av DHFR hos E. coli), som er et mål for selektiviteten av hemning hos bakteriell DHFR, samt ved lav toksisitet.
Data som viser den antibakterielle virkning av noen representative forbindelser ifolge oppfinnelsen er sammenfattet i tabell 1.
Benzylpyrimidinene ifolge oppfinnelsen kan derfor anvendes som farmasoytiske preparater med direkte eller retardert frigivning av virkestoffet i blanding med en for oral,
rektal eller parenteral applikasjon egnet organisk eller uorganisk inert bæremateriale, f.eks. vann, gelatin, gummi arabikum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler, vaseliner osv..- De farmasoytiske preparatene kan foreligge i fast form,
f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler, i halvfast form, f.eks. som salver eller i flytende form, f.eksj
som losninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og henholdsvis eller inneholder ytterligere hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fukte-eller emulgeringsmidler, midler for smaksforbedring, salter for endring av osmotisk trykk eller puffersubstanser. Fremstillingen av de farmasoytiske preparatene kan skje på enhver velkjent måte for en fagmann.
I preparatene hvori forbindelsene ifolge oppfinnelsen gis i kombinasjon med sulfonamider, kan vektsforholdet av de to komponenter til hverandre varieres innen vide grenser. Det kan ligge mellom 1:40 og 10:1 og er fortrinnsvis 1:5 til 5:1. En tablett kan eksempelvis inneholde 80 - 400 mg av en forbindelse I og 400 - 80 mg av et sulfonamid. Hos preparater med en forbindelse I som eneste aktive komponent kan en enkel dosering 100 - 1000 mg gjelde som retnings-linje, som avhengig av behovet kan gis en eller flere ganger daglig.
Eksempel 1
En losning av 36 g 3,5-dimetoksy-4-metyltiobenzaldehyd og
28 g (3-mor f olinopropionitril i 300 ml dimetyl sulf oksyd ble oppvarmet' til 60°C og blandet med 3,9 g fast natriummetylat. Under lett eksoterm reaksjon ble losningen straks mork farget. Den ble rort 1 time i oljebad (60°C), avkjolt og helt i isvann. Så ekstraherte man med eddikester, vasket med kok-sa ltlosning og torket over natriumsulfat.. Etter fjerning av losningsmidlet fikk man 56 g (99%) 3,5-dimetoksy-a-(morfo-linometylen)-4-(metyltio)-hydrokanelsyrenitril i form av en lysegul olje (smp. 110 - 113°C, fra eddikester/pentan) som ble behandlet videre i denne formen.
En blanding fremstilt under iskjoling av 18,6 g anilin og 11,5 g eddiksyre ble tilsatt 56 g 3,5-dimetoksy-a-(morfo-linometylen)-4-(metyltio)-hydrokanelsyrenitril opplost i 250 ml isopropanol. Man oppvarmet 2 timer under tilbakelop, avdestillerte 100 ml isopropanol mot reaksjonens slutt, avkjolte til 0°C, blandet med 300. ml vann og ekstraherte med eddikester. Den organiske fasen ble vasket med koksaltlosning, torket over natriumsulfat og inndampet. Fra resten krystalliserte 50 g rått oc-anilinometylen-3, 5-dimetoksy-4-(metyltio)-hydrokanelsyrenitril. Omkrystaliisering fra eddikester/pentan ga 40 g (72%).;av forbindelsen med et smeltepunkt på 260 - 210°C.
En losning av 10,2 g oc-anilinometylen-3,5-dimetoksy-4-(metyltio)-hydrokanelsyrenitril og 16,6 g guanidinkarbonat
i 200 ml etanol, inneholdende 2,15 g natrium, ble oppvarmet 20 timer under tilbakelop. Losningsmidlet ble fjernet, resten oppslemmet i isvann og krystallene frafiltrert,
vasket uttommende med isvann og omkrystallisert fra varm etanol. Man fikk 7,1 g (77,5%) 2,4-diamino-5-[3,5-di-metoksy-4-(metyltio)-benzyl]-pyrimidin, smp. 231 - 232°C.
Eksempel 2
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne metode ble ytterligere aldehyder med formel VIII gjennom forbindelser II-c og II-d overfort i. forbindelser med formel I. Resultater se tabell li
Eksempel 3
En losning av 1,4 g 3-brom-4,5-bis-(metyltio)-benzaldehyd, 0,85 g (3-metoksypropionitril og 0,14 g natriummetylat ble i 15 ml absolutt metanol oppvarmet 18 timer ved tilbakelop. Losningsmidlet ble fjernet, resten tatt opp i 10 ml metylenklorid og losningen vasket med vann, torket og inndampet.
Det erholdte rå 3-brom-4,5-bis-(metyltio) -a-(metoksyrnetylen)-hydrokanelsyrenitril (1,5 g) ble oppvarmet med 0,6 g guanidin-hydroklorid og 0,35 g natriummetylat i 5:,.ml etanol 18 timer ved tilbakelop. Resten ble etter avdampning av losningsmidlet renset ved soylekromatografi på kiselgel med eddikester/metanol (3:1, v/v) som elueringsmiddel og omkrystallisert fra metanol. Man fikk 2,4-diamino-5-[3-brom-4,5-bis-(metyltio)-benzyl]rpyrimidin, smp. 240 - 243°C.
Eksempel 4
En blanding av 10,6 g 3,5-dimetoksy-4-metyltiobenzaldehyd,
6,2 g cyaneddiksyreetylester og 2 dråper piperidin ble oppvarmet i åpen kolbe under roring 90 min. ved 120°C, så avkjolt og omkrystaliisert fra eter/n-heptan. Utbyttet av oc-cyano-3, 5-dimetoksy-4-metyltio-kanelsyreetylester, smp.
98 - 100°C (fra etanol) var 12,0 g (80%).
En suspensjon av 6,0 g oc-cyano-3, 5-dimetoksy-4-metyltio-kanelsyreetylester i 130 ml etanol og 2 dråper IN natron-
lut ble tilsatt 0,23 g natriumborhydrid under roring, hvorved en losning oppstod. Etter 30 min. ved vannstrålevakuum ble etanolen avdampet ved 40°C, resten tatt opp i eter, losningen vasket med vann og filtrert gjennom kiselgel.
Man fikk 5,0 g (79,1%) oc-cyano-3,5-dimetoksy-4-metyltio-hydrokanelsyreetylester som fargelos olje.
I et annet forsok ble en losning av 3 g oc-cyano-3, 5-dimetoksy-4-metyltio-kanelsyreetylester i 250 ml metanol og 500 mg 5% Pd/C hydrogenert 24 timer under normaltrykk og ved romtemperatur. Etter vanlig opparbeiding ble 3,0 g (~100%) oc-cyano-3, 5-dimetoksy-4-metyltio-hydrokanelsyre-ester isolert.
En losning av 0,7 g natrium i 60 ml abs. etanol ble tilsatt 2,7 g guanidinhydroklorid. Etter 30 min. ble suspensjonen filtrert og filtratet tilsatt 4, 5 g oc-cyano-3, 5-dimetoksy-4-metyltio-hydrokanelsyreetylester. Reaksjonsblandingen ble kokt 18 timer under tilbakelop, inndampet til torrhet, resten oppslemmet med vann og ekstrahert tre ganger med 200 ml eddikester. Ekstraktet ble inndampet og resten krystallisert fra metanol. Man fikk 1,8 g (38,5%) 2,6-diamino-5-(3,5-dimetoksy-4-metyltiobenzyl)-4-pyrimidinol, smp. 213 - 215°C.
En suspensjon av 0,96 g 2,6-diamino-5-(3,5-dimetoksy-4-metyltio-benzyl)-4-pyrimidinol i 7,6 g fosforoksyklorid ble under roring dråpevis tilsatt 0,73 g dimetylanilin. Blandingen ble kokt 4 timer under roring og omtrent halvparten av det overskytende, .'f osf oroksyklorid ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble tilsatt ca. 10 g is. Suspensjonen fikk så stå 36 timer ved romtemperatur og pH innstilt på 10 med kons. ammoniakklosning. Den dannede suspensjon ble befridd for dimetylanilin ved en vanndampdestilla sjon. Etter avkjoling av den vandige suspensjonen ble det faste råproduk-tet frafiltrert, lost i benzen/metanol (4:1, v/v) og filtrert gjennom kiselgel. Etter avdampning av losningsmidlet ble det erholdte 2,6-diamino-4-klor-5-(3,5-dimetoksy-4-metyltiobenzyl)-pyrimidin omkrystallisert fra metanol,
smp. 218 - 221°C.
En losning av 167,7 mg 2,6-diamino-4-klor-5-(3,5-dimetoksy-4- metyltiobenzyl)-pyrimidin i 1,6 ml iseddik og 10 mg kvikksolv(II)-klorid i 0,2 ml vann ble tilsatt 150 mg sinkpulver. Blandingen ble kokt natten over under roring og tilbakelop. Den erholdte losning ble filtrert varmt, hvorved ikke omsatt sink ble ettervasket med 0,5 ml iseddik. Filtratet ble fortynnet med 2 ml vann og gjort alkalisk under kjoling med kons. ammoniakklosning.• Suspensjonen ble ekstrahert tre ganger med 5 ml eddikester, ekstraktet torket og inndampet og resten -■" ; ' '.. t omkrystallisert fra metanol. Man fikk 148 mg 2,4-diamino-5- (3,5-dimetoksy-4-metyltio-benzyl)-pyrimidin, smp.
231- 232°C. "
Eksempel 5
En blanding av 3,03 g 3,4-bis-(metyltio)-toluen, 2,8 g 2,4-diamino-5-metoksymetylpyrimidin og 15 ml ortofosforsyre ble rort 6 timer ved 100°C. Etter avkjoling og fortynning med 5 ml vann ble 45 ml av en 50%'ig kaliumhydroksydlosning tildryppet ved 0°C. Det faste produktet ble frafUtrert,
rort to ganger med vann, lost i metanol'og losningsmidlet avdampet. Resten (2,5 g) ble-renset ved soylekromatografi på kiselgel med eddikester/metanol (3:1, v/v) som elueringsmiddel. Det isolerte 2,4-diamino-5-[2-metyl-4,5-bis-(metyltio) -benzyl]-pyrimidin ble omkrystallisert fra metanol, smp. 217 - 222°C.
Eksempel 6
3,9 g 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoksy-4-(metyltio)-benzyl]-pyrimidin ble opplost i 90 ml eddiksyre, blandet med 1,3 g 30%'ig hydrogenperoksyd og rort 3 timer ved romtemperatur. Losningen ble så helt på isvann og gjort alkalisk med konsentrert ammoniakklosning. Den krystallinske felling ble frafiltrert og omkrystallisert fra metanol/metylenklorid.
Man fikk 2,8 g (70%) 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoksy-4-(metyl-sulfinyl)-benzyl]-pyrimidin i form av lysegule krystaller med smeltepunkt 288 - 289°C.
Eksempel 7
610 mg 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoksy-4-(metylsulfinyl)-benzyl]-pyrimidin opplost i 15 ml iseddik og 1 ml 30%'ig hydrogenperoksyd ble rort 2 4 timer ved romtemperatur.
Det ble så helt på is, gjort alkalisk med konsentrert ammoniakklosning, den krystallinske felling frafiltrert, vasket godt med vann og torket. Utbytte: 580 mg (85%) 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoksy-4-(metylsulfonyl)-benzyl]-pyrimidin, smp. 297 - 298°C (spaltning).
Eksempel 8
9 g 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoksy-4-merkaptobenzyl)-pyrimidin-hydroklorid, 4,1 g kaliumkarbonat og 2,5 g dimetylsulfat ble oppvarmet i 80 ml aceton 16 timer under tilbakelop. Det ble så filtrert, losningsmidlet avdestillert, resten tatt opp i eddikester og vasket med vann. Ved inndampning av den torkede losning krystalliserte 2,7 g (88%) fargelos 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoksy-4-(metyltio)-benzyl]-pyrimidin, smp. 230 - 232°C, ut.
Eksempel 9
En suspensjon holdt på 0 - 5°C av 63,3 g 4-amino-3,5-dimetoksybenzosyremetylester i 300 ml vann og 75 ml konsentrert saltsyre ble tildryppet en losning av 23 g natriumnitrit i 60 ml vann. Den nå klare orange-fargede losningen ble dryppet i en iskald, kraftig rort losning av 80 g kaliummetylxanthogenat i 300 ml vann, hvorved sterk'gassutvikling ble observert. Etter 4 timers roring ved romtemperatur ble ekstrahert med eddikester, ekstraktet vasket med koksaltlosning og torket over natriumsulfat. Fra resten som ble tilbake etter inndampning fikk man 54 g (60%) rått S-[4-(metoksykarbonyl)-2,6-dimetoksyfenyl]-0-metylditiokarbonat, smp. 113 - 115°C.
En blanding av 29 g S-[4-(metoksykarbonyl)-2,6-dimetoksy-fenyl]-0-metylditiokarbonat og 2 g kaliummetylxanthogenat ble rort i 450 ml dimetylformamid 1 time ved 100°C. så
ble losningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten tatt opp i eddikester. Etter vasking med vann og mettet koksaltlosning torket man over natriumsulfat og losningsmidlet ble avdestillert. Resten ga etter omkrystallisering fra cykloheksan 18,8 g (81%) 3,5-dimetoksy-4-(metyltio)-benzosyremetylester i form av fargelose krystaller, smp. 86 - 88°C.
Til en losning kjolt til 0°C av 150 g natriumdimetoksy-etoksyalanat (70% i toluen) i 150 ml toluen dryppet man
50 g morfolin i 200 ml toluen. Den klare losningen ble
rort videre ved 0°C og så dråpevis under roring satt til
en losning kjolt til -20°C av 30 g 3,5-dimetoksy-4-(metyltio)-benzosyremetylester i 700 ml toluen. Man rorte
ytterligere 5 timer. Deretter ble 100 ml vann langsomt tildryppet, 100 ml 3N saltsyre tilsatt og fasene adskilt i skilletrakt. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med eddikester, mens de organiske fasene ble vasket med koksaltlosning og torket over natriumsulfat. Inndampning av losningen ga 26 g av en gul olje som krystalliserte fullstendig og etter omkrystallisering fra eddikester/pentan ga 21 g (78%) 3,5-dimetoksy-4-(metyltio)-benzaldehyd, smp. 54 - 56°C.
Eksempel10;
På analog måte med eksempel 9 ble 21,1 g 4-amino-3,5-dimetoksy-benzosyremetylester overfort til 19 g (68%) S-[4-metoksy-karbonyl)-2,6-dimetoksyfenyl]-0-etylditiokarbonat, smp. 84 - 86°C, og dette omsatt med 90%'ig utbytte videre til 3,5-dimetoksy-4-etyltiobenzosyremetylester, smp. 50 - 52°C.
En losning rort ved 0°C av 10,8 g 3,5-dimetoksy-4-(etyl-tio)-benzosyremetylester i 100 ml absolutt eter ble i lopet av 10 min. tildryppet 120 ml av en 20%'ig diisobutylaluminium-hydridlosning i heksan. Man rorte videre 2 timer ved 0 - 5°C, blandet etter langsom tildrypning av 100 ml vann med 150 ml 3N saltsyre, tok opp i eter og vasket noytral. Losningen ble torket over natriumsulfat, losningsmidlet avdestillert, den tilbakeblivne gule olje (11,2 g) tatt opp i 100 ml metylenklorid og losningen rort i nærvær av 15 g mangandioksyd ved romtemperatur. Etter 3 timer ble ytterligere 15 g mangandioksyd tilsatt. Så rorte man 3 timer, filtrerte gjennom et filtreringshjelpemiddel basert på diatomer jord og filtratet ble inndampet. Resten ga ved omkrystallisering fra eter/pentan 9,2 g (96,5%) 3,5-dimetoksy-4-(etyl-tio) -benzaldehyd i form av fargelose krystaller med smp. 38 - 39°C.
Eksempel 11
På analog måte med eksempel 9 ble 21,1 g 4-amino-3,5-dimetoksybenzosyremetylester overfort i 23 g (66%) S-[4-(metoksykarbonyl)-2,6-dimetoksyfenyl]-0-(2-metoksyetyl)-ditiokarbonat, smp. 86 - 88°C, dette omsatt med 42%'ig utbytte videre til 3,5-dimetoksy-4-(2-metoksyetyltio)- benzosyremetylester, smp. 56 - 58°C og til slutt redusert til 3,5-dimetoksy-4-(2-metoksyetyltio)-benzaldehyd (utbytte 88%) .
Eksempel 12
En suspensjon av natriummerkaptid, fremstilt fra 35,5 g 55%'ig natriumhydrid-dispersjon i mineralolje og 270 ml dimetylformamid og 39,6 g metylmerkaptan i 190 ml dimetylformamid ble under nitrogen-gjennomblåsning, roring og isvannkjoling ved 15 - 30°C porsjonsvis tilsatt 48 g 3,5-di-brom-4-nitrobenzosyreetylester. Man rorte 4 timer ved romtemperatur, helte over i 4 1 vann, forenet de utfelte krystaller med eterekstraktene av filtratet og avdestillerte losningsmidlet. Omkrystaliisering av resten fra eter/ petroleter ga 10,2 g 3,4,5-tris-(metyltio)-benzosyreetylester. Det vandige filtrat som ble erholdt under opparbeid-ingen ble avkjolt og stilt på pH 2 med konsentrert saltsyre, det faste stoffet frafiltrert og torket. Etter forestring med etanol/HCl ble 28 g av en blanding av 3-brom-4,5-bis-(metyltio)-benzosyreetylester og 3,4,5-tris-(metyltio) -benzosyreetylester (vektforhold ca. lii) erholdt, som ble adskilt ved soylekromatografi på kiselgel med metylenklorid som elueringsmiddel. Man fikk 13,8 g (32%) 3-brom-4, 5-bis-(metyltio)-benzosyreetylester, smp. 69 - 71°C og 12,8 g (totalt altså 23 g, 60%) 3, 4, 5-tris-(metyltio)-benzosyreetylester, smp. 89 - 93°C.
Ved forestring av blandingen med metanol/HCl og analog opparbeiding får man 3-brom-4,5-bis-(metyltio)-benzosyremetyl-ester, smp. 105 - 106°C, og 3,4,5-tris-(metyltio)-benzo-syremetylester, smp. 122 - 124°C.
På analog måte med eksempel 10 ble så 35,9 g 3-brom-4,5-bis-(metyltio)-benzosyremetylester med 62%'ig utbytte redusert til 3-brom-4, 5-bis-(metyltio)-benzaldehyd og 24,1 g 3, 4,5-tris-(metyltio)-benzosyremetylester redusert i 58%'ig utbytte til 3,4,5-tris-(metyltio)-benzaldehyd, smp. 160 - 161°C.
I en annen utforelsesform ble 3-brom-4,5-bis-(metyltio)-benzosyremetylester og 3, 4,5-tris-(metyltio)-benzosyremetyl-ester fremstilt på folgende måte:
(a) En suspensjon av natriummerkaptid fremstilt fra 0,55 g 55%'ig natriumhydrid-dispersjon (i mineralolje) i 10 ml dimetylformamid og 1 ml metylmerkaptan i 6 ml1dimetylformamid ble ved 15 - 25°C under nitrogengjennomblåsning, roring og isvannkjoling porsjonsvis tilsatt 1,76 g 4-nitro-3,5-dibrom-benzosyreetylester. Reaksjonsblandingen ble rort 20 min. ved romtemperatur, inndampet under hoyvakuum ved 45°C til torrhet, resten blandet med 30 ml vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble torket, filtrert og inndampet. Fra resten fikk man etter omkrystallisering fra varm n-heptan 1,5 g (94%) 3-brom-4, 5-bis-(metyltio)-benzosyreetylester, smp. 72 - 73°C.
(b) En suspensjon av natriummerkaptid fremstilt fra 20,7 g 55%'ig natriumhydrid-dispersjon (i mineralolje) i 160 ml dimetylformamid og 27 ml metylmerkaptan i 110 ml dimetylformamid ble ved 15 - 25°C under nitrogengjennomblåsning, roring og isvannkjoling porsjonsvis tilsatt 28 g 4-nitro-3,5-dibrombenzosyreetylester. Reaksjonsblandingen ble rort 4 timer ved romtemperatur, inndampet under hoyvakuum ved
45°C til torrhet, resten blandet med 750 ml vann og ekstrahert 5 ganger med 150 ml eter hver gang. Eterekstraktet ble torket, filtrert og inndampet. Fra resten fikk man etter omkrystallisering fra varm n-heptan 16,5 g (75%) 3,4,5-tris-(metyltio)-benzosyreetylester, smp. 90 - 92°C.
Eksempel 13
Til en suspensjon avkjolt til 0°C av 10,8 g natriummetylat
i 150 ml metanol ble satt 20 ml metylmerkaptan. Blandingen ble rort 30 min. ved 0°C og blandet med 13,6 g 3,5-dibrom-4-nitrobenzosyre-etylester, hvorved en tykk suspensjon oppstod. Etter 5 min. ble reaksjonsblandingen inndampet, resten ekstrahert med eter og ekstraktet vasket med vann. Etter omkrystallisering fra metanol ble erholdt 13 g (92%)
3, 5-dibrom-4-(metyltio)-benzosyremetylester, smp. 101 -
102°C.
På analog måte med eksempel 10 ble 14,7 g 3,5-dibrom-4-(metyltio)-benzosyremetylester redusert med 83%'ig utbytte til 3,5-dibrom-4-(metyltio)-benzaldehyd, smp. 87- 89°C.
Eksempel 14
En blanding av 22 g 4-amino-3,5-dibrombenzosyreetylester,
100 ml eddiksyre og 14,4 g 2,5-dietoksytetrahydrofuran ble holdt 1 time ved 100°C og så inndampet under redusert trykk. Den morke resten ble tatt opp i eddikester, losningen forst vasket med natriumbikarbonatlosning, så med koksaltlosning, torket over natriumsulfat og inndampet til torrhet. Fra eter/petroleter fikk man 20 g (60%) 3, 5-dibrom-4-pyrrol-? ■ benzosyreetylester, smp. 106 - 107°C. 18,5 g av denne forbindelsen i 40 ml varmtdimetylformamid ble dryppet til en omrort losning ved romtemperatur av metylmerkaptid (fremstilt av 6 g natriumhydrid og ca. 15 g metylmerkaptan i dimetylformamid) i 100 ml dimetylformamid. Man rorte 16 timer ved romtemperatur, inndampet, tok opp i eddikester, innstilt med saltsyre til pH 2, vasket med mettet koksaltlosning, torket over natriumsulfat og inndampet igjen. Resten ble forestret i etanol/HCl. Losningen ble inndampet. Fra resten, opplost i eter, fikk man etter tilsetning av heksan 8,8 g (57%) krystallinsk 3,5-bis-(metyltio)-4-pyrrol-benzosyreetylester, smp. 108 - 109°C.
På analog måte med eksempel 10 ble så 21 g 3,5-bis-(metyltio) -4-pyrrol-benzosyreetylester redusert med 67%'ig utbytte til 3,5-bis-(metyltio)-4-pyrrol-benzaldehyd, smp.
146 - 148°C.
Eksempel 15
En omrort suspensjon ved 0°C av 4,7 g natriumhydrid (50%)
som var befridd for olje ved to gangers vask med pentan,
i 100 ml dimetylformamid ble dråpsvis tilsatt 6,2 ml (5,0 g) metylmerkaptan. Etter 15 min. ble 12,25 g 3,5-dimetoksy-4-brombenzaldehyd i 50 ml dimetylformamid tildryppe|.
Den brune losningen som ble lysere etterhvert ble rort en 1/2 time ved romtemperatur, helt på isvann og blandingen ekstrahert med eddikester. Ekstraktet ble vasket med vann,
kald IN saltsyre og mettet koksaltlosning, torket over natrium-sulf at og den gule oljen som ble tilbake etter avdestillering av losningsmidlet krystallisert fra metanol. Utbytte 8,9 g (84%) 3,5-dimetoksy-4-(metyltio)-benzaldehyd, smp. 55 - 56°C.
Eksempel 16
En suspensjon av 16,5 g natriumhydrid (55%) i 200 ml dimetylformamid ble under roring og nitrogengjennomblåsning ved 0 - 5°C tildryppet en losning av 18 g metylmerkaptan i 70 ml dimetylformamid. Etter 30 min. roring ved romtemperatur ble 1,5 g kopper(I)-klorid og deretter 21 g 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzaldehyd tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rort 68 timer ved 120°C, så blandet med ytterligere 1,5 g kopper(I)-klorid og igjen rort 20 timer ved 150°C. Så inndampet man i hoyvakuum, opptok resten i 10%'ig NaCl-losning og filtrerte losningen gjennom diatomejord. Den vandige fasen ble ekstrahert med eter, surgjort under kjoling med konsentrert saltsyre og ekstrahert med eddikester. Eddikesterekstraktene som var vasket med vann ble torket og inndampet, 9 g av den erholdte blanding (tilsammen 14 g) ble lost i 90 ml aceton og blandet med 10,7 g kaliumkarbonat. Den dannede suspensjonen ble tilsatt 7,5 ml dimetylsulfat. Reaksjonsblandingen ble rort 18 timer ved 50°C, filtrert, de uorganiske saltene ble vasket med aceton og filtratet inndampet. Inndampnings-resten ble lost i eddikester, suksessivt vasket med konsentrert ammoniakk og vann og adskilt med heptan/aceton
(7:1, v/v). Forst ble 3-brom-5-metyltio-anisaldehyd, smp.
54 - 56°C, utbytte 3,5 g og deretter 3,5-bis-(metyltio)-anisaldehyd, smp. 84 - 86°C (fra n-heptan), utbytte 2,6 g eluert.
Eksempel 17
En losning av 23 g 85%'ig kaliumhydroksyd i 190 ml etanol
ble tildryppet 27,3 g l-metyl-3,4-ditiofenol (fremstilt fra 4-metylantranilsyre ifolge Synthesis 1976, 471) i 110 ml
etanol i lopet av 20 min..."Losningen ble etter 45 min. blandet med 49,6 g metyljodid i 70 ml etanol, det utfelte KJ frafiltrert etter '30 min. roring, etanolen avdampet og det erholdte 3,4-bis-(metyltio)-toluen destillert ved 95 - 98°C/1 Torr. Utbytte 30,0 g (93%), smp. 38 - 39°C (heptan).
En losning av 27 g 3,4-bis-(metyltio)-toluen i 20 g N-metyl-formanilid ble tildryppet 21,6 g fosforoksyklorid ved 15 - 20°C og losningen ble rort 24 timer ved 55°C. Reaksjonsblandingen ble igjen blandet med en suspensjon av 9,6 g N-metylformanilid og 10,8 g fosforoksyklorid og rort ytterligere 24 timer ved 55°C. Den avkjolte blandingen ble blandet med vann, ekstrahert med eter, de samlede ekstrakter ble torket, inndampet til torrhet og resten kromatografert på kiselgel med benzen. Man fikk 14,7 g 3, 4-bis-(metyltio)-6-metylbenzaldehyd, smp. 51 - 52°C (heptan).
På analog måte fikk man ut fra 1,2-ditiofenol i 83%'ig utbytte 1,2-bis-(metyltio)-benzen som i 39%'ig utbytte kunne overfores i 3, 4-bis-(metyltio)-benzaldehyd, smp. 50°C.
Eksempel 18
En oppslemning rort ved 0°C av 2,64 g natriumhydrid i 150 ml dimetylformamid ble porsjonsvis forst tilsatt 18 g syringa-aldehyd og deretter 15 g dimetyl-tiokarbamoylklorid slik at innertemperaturen ikke oversteg 10°C. Så rorte man 4 timer ved romtemperatur, opptok reaksjonsblandingen i eddikester, vasket i, rekkefolge med kald 3N saltsyre, IN natronlut og mettet koksaltlosning og torket. Fra den inndampede losningen krystalliserte etter heksantilsetning 16,2 g
(60%) 0-(4-formyl-2,6-dimetoksyfenyl)-N,N-dimetyl-tiokar-bamat, smp. 173 - 176°C.
14,5 g 0-(4-formyl-2,6-dimetoksyfenyl)-N,N-dimetyl-tiokar-bamat ble oppvarmet 2 timer ved 220°C, avkjolt og krystallisert fra eddikesterAeksan. Man fikk 12,1 g (83%) S-(4-formyl-2, 6-dimetoksyfenyl)-N,N-dimetyl-tiokarbamat,
smp. 183 - 186°C.
l
Denne forbindelsen ble ved basisk hydrolyse overfort i 3,5-dimetoksy-4-merkapto-benzaldehyd.
På analog måte ble med 78,5% utbytte 0-(4-formyl-2-metoksy-fenyl)-N,N-dimetyl-tiokarbamat, smp. 114 - 115<0>C, fremstilt ut fra vanillin, som med et utbytte på 83% kunne overfores i S-(4-formyl-2-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-tiokarbamat, smp.
109 - 110°C og til slutt hydrolyseres til 4-merkapto-3-metoksybenzaldehyd.
Eksempel 19
En suspensjon av 1,6 g 2,4-diamino-5-[4-(N,N-dimetylkarbamoyltio)-3,5-dimetoksybenzyl]-pyrimidin i 25 ml metanol og 25 ml 3N natronlut ble oppvarmet 16 timer under argonatmosfære og tilbakelop, hvorved en klar losning oppstod. Det krystallinske bunnfall som faller ut ved avkjoling ble frafiltrert og opplost i 20 ml vann og 10 ml metanol. Losningen ble blandet med 500 g natriumborhydrid, fikk stå 1 time, så surgjort med 3N saltsyre til pH 3 og krystallene som dannet seg ble frafiltrert og torket under hoyvakuum. Man fikk 0,8 g (62%) 2,4-diamino-5-(4-merkapto-3,5-dimetoksybenzyl)-pyrimidin-hydroklorid, smp. 275 - 277°C.
Eksempel 20
En losning av 20,7 g natrium i 250 ml metanol ble blandet
med 86 g guanidin-hydroklorid. Etter filtrering ble losningen i lopet av 30 min. dryppet til en losning av 98 g friskt fremstilt 3,5-dimetoksy-4-(metyltio) -a-(2-metoksy-etoksymetylen)-hydrokanelsyrenitril i 250 ml etylenglykol-monometyleter ved 95°C, hvorved metanolen stadig ble avdestillert. Temperaturen ble oket 1 time til 120°C og i lopet av denne tiden ble 200 ml løsningsmiddel avdestillert under redusert trykk. Reaksjonsblandingen ble så
kjolt til 0°C og blandet med 400..ml vann. Den krystallinske fellingen ble frafiltrert og i rekkefolge vasket med vann, etanol og eter. Utbytte: 59 g fargelost 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoksy-4-(metyltio)-benzyl]-pyrimidin, smp.
219 - 223°C.
i
Utgangsmateria let ble fremstilt på folgende måte:
En losning av 3,5 g natrium i 500 ml vannfritt etylenglykol-monometyleter ble dråpevis tilsatt 71 g (3-metoksy-etoksypro-pionitril. Losningen ble oppvarmet i 90°C og under roring porsjonsvis blandet med 106 g 3,5-dimetoksy-4-(metyltio)-benzaldehyd. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 125°C, hvorved 50 ml løsningsmiddel avdestillerte. Resten av losningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved 65 oC, resten tatt opp i etylenklorid og vasket tre ganger med hver gang 300 ml vann. De vandige faser ble igjen ekstrahert to ganger med 300 ml etylenklorid, de samlede organiske faser torket over natriumsulfat og inndampet til torrhet. Den erholdte morke oljen (155 g) ble destillert under hoyvakuum ved 200°C og ga 98 g (60%) 3,5-dimetoksy-4-(metyltio)-a-(2-metoksy-etoksymetylen)-hydrokanelsyrenitril i form av en seigtflytende gul olje som straks ble omsatt videre.
Eksempel 21
En losning av 5,3 g 3,5-dimetoksy-4-(metyltio)-benzaldehyd og 3,1 g (3-imidazolylpropionitril i 50 ml etanol ble blandet med 1,35 g natriummetylat og så oppvarmet 5 timer under tilbakelop. Den brune losningen ble tilsatt en suspensjon av 4,8 g guanidinhydroklorid og 2,7 g natriummetylat i 50 ml etanol. Etanol ble avdestillert og resten rort videre 90 min. ved 100°C. Reaksjonsblandingen ble oppslemmet i vann og filtrert, filtratet inndampet og resten omkrystallisert fra etanol/eter. Man fikk 3,6 g (48%) 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoksy-4-(metyltio)-benzyl]-pyrimidin, smp. 224 - 227°C, i form av lysegule krystaller.
Eksempel 22
En losning av 1,6 g 2,4-diamino-5-[4-(etyltio)-3,5-dimetoksy-benzyl ]-pyrimidin i 30 ml eddiksyre ble blandet med 0,6 g hydrogenperoksyd (30%) og rort 4 timer ved romtemperatur.
Blandingen ble så helt på is, brakt til pH 10 med kons.
I ammoniakklosning og de utfelte krystaller ble frafiltrert.
Etter omkrystallisering fra metanol/eter fikk man 1,45 g (86%) 2,4-diamino-5-[4-(etylsulfinyl)-3,5-dimetoksybenzyl]-pyrimidin i form av fargelose nåler, smp. 256 - 258°C (spaltning) .
Eksempel 23
En losning av 5,82 g 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoksy-4-(metyltio)-benzyl]-pyrimidin i 130 ml iseddik ble blandet ved romtemperatur med 2,1 ml 30%'ig hydrogenperoksyd. Blandingen ble rort 7 timer ved romtemperatur. 70 ml av denne losningen ble helt på ca. 70 g is. Det ble gjort alkalisk med kons. ammoniakk under kjoling, filtrert, resten ble lost i litt kons. ammoniakk, revet med eddikester etter dekantering, filtrert og torket. Man fikk 1,25 g rått 2,4-diamino-5-[4-metoksy-3-metylsulfinyl-5-metyltio-benzylj-pyrimidin, mens man ved ekstraksjon med eddikester fra det ammoniakkalske filtratet og inndampning til torrhet fikk 0,4 g rent produkt, smp. 215 - 217°C.
Den andre delen av reaksjonsblandingen ble blandet med ytterligere 0,6 ml 30%'ig hydrogenperoksyd og rort natten
over ved romtemperatur. Etter analog opparbeiding og omkrystallisering fra etanol fikk man 300 mg 2,4-diamino-5-[4-metoksy-3, 5-bis-(metylsulfinyl)-benzyl]-pyrimidin, smp.
178 - 180°C.
Eksempel 2 4
En suspensjon av natriummerkaptid fremstilt fra 10 g 55%'ig natriumhydrid-dispersjon (i mineralolje) i 200 ml dimetylformamid og 11 g metylmerkaptan i 50 ml dimetylformamid ble ved romtemperatur under nitrogengjennomblåsning tilsatt 36 g 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoksy-4-(dimetylkarbamoyltio)-benzyl]-pyrimidin. Blandingen ble rort 3 timer ved 55°C. Deretter ble bromeddikester (24,5 ml) tildryppet ved 15 - 2 5°C og rort 1 time videre ved romtemperatur. Losningen ble inndampet i hoyvakuum, resten tatt opp med 1 N HC1, losningen vasket med eter, gjort alkalisk ved tilsetning av 1 N NaOH under iskjoling til pH 8, filtrert og resten vasket godt med vann og torket. Utbytte: 32 g (84,6%) 2,4-diamino-5-[4-(karbetoksymetyltio)-3,5-dimetoksybenzyl]-pyrimidin,
smp. 156 - 161°C.
Eksempel 2 5
En blanding av 9,5 g 2,4-diamino-5-[4-(karbetoksymetyltio)-3,5-dimetoksybenzyl]-pyrimidin, 75 ml etanol, 50 ml vann og 27,5 ml 1 N NaOH ble rort 2 timer. Etter filtrering ble etanolet avdestillert under redusert trykk, resten noytrali-sert ved tilsetning av 27,5 ml 1 N HC1, filtrert, vasket med vann og torket. Man fikk 7 g 2,4-diamino-5-[4-(karboksymetyl-tio)-3,5-dimetoksybenzyl]-pyrimidin, smp. 280°C (spaltning).
Eksempel 26
En losning av natriummerkaptid fremstilt fra 1 g 55%'ig natriumhydrid-dispersjon (i mineralolje) i 20 ml dimetylformamid og 1,1 g metylmerkaptan i 5 ml dimetylformamid ble tilsatt ved romtemperatur under nitrogengjennomblåsning 3,6 g 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoksy-4-(dimetylkarbamoyltio)-benzyl]-pyrimidin. Blandingen ble rort 2 timer ved 55°C. Deretter ble ved 15 - 25°C 5-bromvaleronitril (2,5 ml) tildryppet og man rorte en ytterligere time ved romtemperatur. Losningen ble inndampet i hoyvakuum, resten revet med eter, filtrert, oppslemmet i vann og igjen filtrert. Etter to gangers omkrystallisering fra metanol fikk man
1,9 g 2,4-diamino-5-[4-(4-cyanobutyltio)-3,5-dimetoksybenzyl]-pyrimidin, smp. 186 - 188°C.
Eksempel 2 7
En suspensjon av natriummerkaptid fremstilt fra 1,44 g
55%'ig natriumhydrid-dispersjon (i mineralolje) i 30 ml dimetylformamid og 1,94 ml (1,58 g) metylmerkaptan i 7,5 ml dimetylformamid ble tilsatt 5,45 g 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoksy-4-(dimetylkarbamoyltio)-benzyl]-pyrimidin. Man rorte 1 time ved 55°C og blandet så ved 20°C med 4,57 g 1-(2-kloretoksy)-2-metoksy-etan. Etter 10 min. ved romtemperatur opparbeidet man på vanlig måte og etter omkrystal-
lisering fra metanol fikk man tynnsjiktskromatografisk enhet- |
lig 2, 4-diamino-5-[ 3,5-dimetoksy-4-£2-(2-metoksyetoksy)-etyltioj-benzylj-pyrimidin, smp. 161 - 162°C.
Eksempel 28
En blanding av 3,6 g 2-(2-kloretoksy)-2'-metoksydietyleter, 3,1 g natrium-4-[(2,4-diamino-5-pyrimidinyl)-metyl]-2,6-dimetoksyfenyltiolat og 30 ml dimetylformamid ble rort 2 timer ved 80°C, filtrert og filtratet inndampet til torrhet. Resten ble revet med eter, filtrert, vasket med vann og torket. Det erholdte råprodukt (3,5 g) ble etter soylekromatografi på kiselgel med metanol/propanol/NH^OH (5:5:0,5, v/v/v) renset og ga 1,8 g rent 2,4-diamino-5-{3,5-dimetoksy-4-[2-C2-(metoksyetoksy) -etoksy3-etyltio]-benzyl}-pyrimidin, smp. 130 - 131°C.
Eksempel 29
Tabletter med folgende sammensetning ble fremstilt:
Blandingen ble granulert vått under tilsetning av vann og presset til tabletter.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 2, 4-diamino-5-benzyl-pyrimidiner med den generelle formel
1 2 hvori R er hydrogen eller C^ _g-alkyl/ R hydrogen, R <3> merkapto, C1 _6~ alkyltio, karboksy-C-^^ -alkyltio, C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R'' eller -SC^ R' og R4 C1_4-alkyltio, -S(0)R' eller -SO„R' eller R 1 hydrogen, R 2 og R 4 C1 _5 -alkyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R <3> C1 _g-alkoksy, merkapto, C-^^ -alkyltio, karboksy-C1 _6 -alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' -S00 R' eller -NR"R" <1> eller .'R 1 hydrogen, R 2 C^g-alkoksy, R <3> merkapto, C1 _6~ alkyltio, karboksy-C1 _6 -alkyltio, C1 _g-alkoksy-C1 _g-alkyl-ti4 o, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SOz-R' og R C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -SC^ R' eller .'R1 hydrogen, R2 halogen, R <3> C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -SO„R" og R4 C, .-alkyltio, -S(0)R' eller -S 02 R' eller R hydrogen, R halogen eller C 1_ 6~ alkoksy, R3 merkapto,^ -alkyltio, karboksy-C^ _6 -alkyltio, karbalkoksy-C^ _g-alkyltio, cyano-C1 _g-alkyltio, C1 _6 -alkoksy-C1 _g-alkyltio, C1 _6~ alkoksy-C1 _g-alkoksy-C1 _6~ alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SC^R <1> og R4 halogen eller c1 _q-alkoksy, R' C1 _g-alkyl, R" og R"' uavhengig av hverandre hydrogen eller C1 _g-alkyl eller til sammen I C2 _g-alkylen (eventuelt med 1-3 dobbeltbindinger) I og fysiologisk fordragelige salter derav, karakterisert ved at man(a) kondenserer en forbindelse med formel
12 3 4 hvor R , R , R og R har de ovenfor nevnte betydninger, Z er en gruppe -C(CN) = CH-Y eller -CH(CN)CH(OR 5) 9, 5 Y en avgangsgruppe og R C^ _g-alkyl, 2-C^ _g-alkoksy-etyl, 2-fenoksy-etyl eller 2-benzyloksy-etyl eller begge restene R 5 er til sammen C^ _g-alkylen, med guanidin eller et guanidinsalt eller (b) reduktivt eliminerer substituenten X fra en forbindelse med formel
12 3 4 hvor X er halogen og R , R , R og R har ovenfor nevnte betydninger, eller(c) ved fremstilling av en forbindelse med formel I-l omsetter et substituert benzylpyrimidin med formel
hvor R er C^ _g-alkoksy (fortrinnsvis metoksy), benzyloksy, hydroksy eller halogen, med en forbindelse med formel
la 3a 4a hvor R , R og R har foran nevnte angitte betydninger, eller at man (d) modifiserer en forbindelse med formel I innenfor rammen av ålment kjente metoder på substituentene R 2 , R 3og/eller 4 R og, om onsket, overforer den erholdte forbindelse i et fysiologisk fordragelig salt.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidiner med den generelle formel
1 2 3 hvor R er hydrogen eller C^ _g-alkyl, R hydrogen, R merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, C^ _g-alkoksy-C1_g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S02R' og R4 Cn ,-alkyltio, -S(0)R' eller -S00R' eller R 1 hydrogen, R 2 og R C, fi-alkyltio, -S(0)R' eller -S 02 R' og R 3 C^ _g-alkoksy, merkapto, C^ _g- <a> lkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' -S09R' eller -NR"R"' eller 1 2 3 R hydrogen, R C^ _g-alkoksy, R merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, C^ _g-alkoksy-C^ _g-al4kyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S00R' og R C, .-alkyltio, -S(0)R' eller -SO R' eller R 1 hydrogen, R 2 halogen, R 3C, fi-alkyltio, -S(0)R' 4 eller -S02 R' og R C^_g-alkyltio, -S(0)R' eller -S 02Rr eller R hydrogen, R halogen eller C^ _g-alkoksy, R3 merkapto,^ -alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, C^ _^ -alkoksy-C^ _^ -alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R4 halogen eller C1 _6~ alkoksy, R' C^ _g-alkyl, R" og R"' uavhengig av hverandre hydrogen eller C^ _g-alkyl eller til sammen C2 _g-alkylen (eventuelt med 1-3 dobbeltbindinger) og av deres fysiologisk fordragelige salter, karakterisert ved at man(a) kondenserer en forbindelse med formelen
12 3 4 hvor R , R , R og R har de ovenfor nevnte betydninger, Z en gruppe -C(CN) = CH-Y eller -CH (CN) CH (OR5) 2 ' , Y en avgangsgruppe og R 5 C, fi-alkyl eller begge restene R 5 til sammen er C^ _g-alkylen, j med guanidin eller et guanidinsalt eller| (b) reduktivt eliminerer substituenten X fra en forbindelse med formelen
12 3 4 hvor X er halogen og R , R , R og R har ovenfor nevnte betydninger, eller (c) ved fremstilling av en forbindelse med formelen I-l omsetter et substituert benzylpyrimidin med formelen
hvor R er C^ _6 -alkoksy (fortrinnsvis metoksy), benzyloksy, hydroksy eller halogen, med en forbindelse med formelen
I hvor R la , R 3a og R 4a har foran stående angitte betydninger, l - eller at man ..J (d) modifiserer en forbindelse med formel I innenfor rammen av ålment kjente metoder på substituentene R 2 , R 3og/eller R 4og overforer, om onsket, den ernoldte forbindelse i et fysiologisk fordragelig salt.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel
'hvorR<la> betyr hydrogen eller C^ _g-alkyl, R<3a> merkapto, C1 _g-alkyltio, karboksy-C-^g-alkyltio, C1 _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SC^ R' og R <4a> C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -SC^R", '... eller et fysiologisk fordragelig salt derav.
4. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formelen
hvorR<2a> betyr C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -SC^R' , R <2> merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C^ g-alkyltio, C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio/ dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SC^R' og R <4a> C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -SC^ R', eller et fysiologisk fordragelig salt derav.
5. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formelen
21) hvor, R betyr C1_6-alkoksy, R<3a> merkapto, ^-alkyltio, karboksy-C-^ g-alkyltio, C1 _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SC^ R' og R <4a> C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -S02 R', eller et fysiologisk fordragelig salt derav.
6. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel
2 Id hvor R betyr C^ _g-alkoksy, R<3a> merkapto, C^ g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, C^_g-alkoksy-C^_g-alkyltio/ dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S00 R' og 4b R halogen eller C-^g-alkoksy, eller et fysiologisk fordragelig salt derav.
7. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formelen
2d. hvor R betyr halogen eller ^-alkoksy, R <3d> merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, karbalkoksy-C^ _g-alkyltio, cyano-C^_g-alkyltio, C1 _6 -alkoksy-C1 _g-alkyltio/ C1 g-alkoksy-C^g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S09 R' og 4b R halogen eller C^_^-alkoksy, eller et fysiologisk fordragelig salt derav.
8. Fremgangsmåte ifolge krav 2, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formelen
2 cl hvor R betyr halogen eller g-alkoksy, R<3a> merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C^^ -alkyltio, C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S00 R' og 4b R halogen eller C^_g-alkoksy, eller et fysiologisk fordragelig salt derav.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av farmasoytiske preparater, karakterisert ved at man blander et 2,4-diamino-5-benzylpyrimidin med formel I
1 2 hvor R er hydrogen eller C, 'fi-alkyl, R hydrogen, R 3 merkapto, C1 g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SC^ R" og R <4> C1 _4 -alkyltio, -S(0)R' eller -S09 R' eller 1 2 4 R hydrogen, R og R C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R <3> C-L _6 -alkoksy, merkapto, C1 _& -alkyltio, karboksy-C^ _6 -alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' -SO„R' eller -NR"R"1 eller 12 3 R hydrogen, R C^ _6~ alkoksy, R merkapto., c1 _5~ alkyltio, karboksy-C1 _g-alkyltio, C1 _g-alkoksy-C1 _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S09 R' 4 z og R C, .-alkyltio, -S(0)R' eller -S0o R' eller 1 1-6 2 3 R hydrogen, R halogen, R C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -S0o R' og R <4> C, .-alkyltio, -S(0)R' eller12 -SC^ R' eller R hydrogen, R halogen eller C2.- 6~ alkoksy, R3 merkapto, C-^g-a lkyltio, karboksy-C1 _6 -alkyltio, karbalkoksy-C^ _g-alkyltio, cyano-C1 _6 -I alkyltio, C^-alkoksy-C-^ g-alkyltio, C^-alkoksy- C^ _g-alkoksy-C^ g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SC^ R' og R4 halogen eller C^ _g-alkoksy, R' C^ _g-alkyl, R" og R"' uavhengig av hverandre hydrogen eller C^ _g-alkyl eller er til sammen C2 _g-alkylen (eventuelt med 1-3 dobbeltbindinger), eller et fysiologisk fordragelig salt derav, som aktiv bestanddel, med for terapeutisk administrering egnede, ikke-toksiske, inerte, i og for seg i slike preparater vanlige, faste eller flytende bæremidler og bringer den erholdte blanding i en egnet galenisk form.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av farmasoytiske preparater, karakterisert ved åt man blander et 2,4-diamino-5-benzylpyrimidin med formel I
1 2 hvor R er hydrogen eller C^_g-alkyl, R hydrogen, R3 merkapto, C^_g-alkyltio, karboksy-C^_g-alkyltio, C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R <4> C1 _4 -alkyltio, -S(0)R' eller -S09 R' eller 12 4 R hydrogen, R og R C,_6 -alkyltio, -S(0)R' eller 3 -LO -S02 R' og R C^ _g-alkoksy, merkapto, C-^ g-alkyltio, karboksy-C^ _& -alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R', - S00R' eller -NR"R" <1> eller R <1> hydrogen, R <2> C1^ -alkoksy, R <3> merkapto, c1 _g~ alkyltio, karboksy-C1 _g-alkyltio, C^g-alkoksy-C^g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R4 ci_ q-alkyltio, -S(0)R' eller -S02 R' eller 12 3 R hydrogen, R ha4logen, R C, .--alkyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R C^ _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -S02 R' eller R <1> hydrogen, R halogen eller C1 _6 -alkoksy, R <3> merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C1 _g-alkyltio, karbalkoksy-C^ _g-alkyltio, cyano-C^_g-alkyltio, C2-6~ alkoksy-C^ _g-alkyltio, C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyl4 tio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S09 R' og R halogen eller C^ _& -alkoksy, R <1> C^ _g-alkyl, R" ogR " <1> uavhengig av hverandre hydrogen eller C^ _g-alkyl eller er tilsammen C2 _g-alkylen (eventuelt med 1-3 dobbeltbindinger) eller et fysiologisk fordragelig salt derav og et antibakterielt virksomt sulfonamid som aktive bestanddeler med for terapeutisk administrering egnede, ikke-toksiske, inerte, i og for seg i slike preparater vanlige, faste eller flytende bæremidler og bringer den erholdte blanding i en egnet galenisk form.
11. Farmasoytiske preparater, karakterisert ved et innhold av et 2,4-diamino-5-benzylpyrimidin med formel I
1 2 hvor R er hydrogen eller ^-alkyl, R hydrogen, R <3> merkapto, C-^^-a lkyltio, karboksy-C-^g-a lkyltio, C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SC^R' og R <4> C1 _4 -alkyltio, -S(0)R' eller -SO„R' eller 1 2 4 R hydrogen, R og R C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R3 C1 _g-alkoksy, merkapto, C1 _g-alkyltio, i karboksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' -SO»R' eller -NR"R"1 eller 1 2 3 R hydrogen, R C^ _g-alkoksy, R merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SC^ R' og R4 c^_ q-alkyltio, -S(0)R' eller -SO-R' eller R 1 hydrogen, R 2 halogen, R 3 C-^ g-alkyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R <4> C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -S02 R' eller R"*" hydrogen, R2 halogen eller C^ _g-alkoksy, R <3> merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, karbalkoksy-C^ _g-alkyltio, cyano-C^ _g-alkyltio,.C^ _Q -alkoksy-C^ _g-alkyltio, C^ _g-alkoksy-C^ _6 -alkoksy-C.]L _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S09 R' og R 4halogen eller C1 _6 -alkoksy, R <1> C1 _& -alkyl, R" og R"1 uavhengig av hverandre hydrogen eller C^ _g-alkyl eller er tilsammen C2 _g-alkylen (eventuelt med 1-3-dobbeltbindinger) eller et fysiologisk fordragelig salt derav og et for<-terapeutisk administrering egnet, ikke-toksisk, inert, fast eller flytende bæremiddel.
12. Farmasoytiske preparater, karakterisert ved et innhold av et 2,4-diamino-5-benzylpyrimidin med formel I
1 2 hvor R er hydrogen eller C^ _6~ alkyl, R hydrogen, R <3> merkapto, C1 _g-alkyltio, karboksy-C-^ g-alkyltio, C1_g-alkoksy-C1 g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SC^ R' og R4 C^-alkyltio, -S(0)R' eller -S02R' eller R 1 hydrogen, R 2 og R 4 C-^g-a lkyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R <3> C1 _6 -alkoksy, merkapto, C^ g-alkyltio, karboksy-C^ _6 -alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' -S09R' eller -NR"R"1 eller 1 2 3 R hydrogen, R C^ _g-alkoksy, R merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C^ _6 -alkyltio, C-^g-alkoksy-C^g-a lkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SC^ R' og R4 c1 _6~ alkyltio, -S(0)R' eller -S09 R' eller R 1 hydrogen, R halogen, R C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -SC^ R' og R <4> C^ _g-alkyltio, -S(0)R' eller -SC^ R' eller R <1> hydrogen, R halogen eller C^g-alkoksy, R <3> merkapto, C-^g-a lkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, karbalkoksy-C1 _g-alkyltio, cyano-C^ _g-alkyltio, c1 _g-alkoksy-C1 _6 -alkyltio, C1 _g-alkoksy-C1 _6 -alkoksy-C1 _6 -alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SO^ R <1> 4 og R halogen eller C-^ g-alkoksy, R' C-^ g-alkyl, R" og R" 1 uavhengig av hverandre hydrogen eller C] __g-alkyl eller er tilsammen C2 _g-alkylen (eventuelt med 1-3 dobbeltbindinger) , eller et fysiologisk fordragelig salt derav og et antibakterielt virksomt sulfonamid, samt et for terapeutisk administrering egnet, ikke-toksisk, inert, fast eller flytende bæremiddel.
13. 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner med den generelle formel
karakterisert ved at 1 2 R er hydrogen eller C, >-alkyl, R hydrogen, R 3 merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R4 C1_4-alkyltio, -S(0)R' eller -SO„R' eller R 1 hydrogen, R 2 og R 4 C, fi-alkyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R 3 C^ _g-alkoksy, merkapto, C-^g-a lkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' -SO R' eller -NR"R"1 eller 1 2 3 R hydrogen, R C^ _g-alkoksy, R merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R4 c±_ £-alkyltio, -S(0)R' eller -S0o R' eller R 1 hydrogen, R 2 halogen, R 3 C, .-alkyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R C^ _g-alkyltio, -S(0)R" eller -SO^1 eller R hydrogen, R halogen eller C^ _g-alkoksy, R <3> merkapto, c1 _g-alkyltio, karboksy-C1 _g-alkyltio, karbalkoksy-C^ _g-alkyltio, cyano-C1 _g-alkyltio, cj _g-alkoksy-C^ _6 -alkyltio, C^ _6 -alkoksy-C1 _6 -alkoksy-C, fi-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller i-o 4 -S02 R' og R halogen eller C-^ g-alkoksy, R <1> c1 _g-alkyl, R" og R"1 uavhengig av hverandre hydrogen eller g-alkyl eller tilsammen C2 _g-alkylen (eventuelt med 1-3 dobbeltbindinger) og deres fysiologisk fordragelige salter.
14. 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner med den generelle formel
karakterisert ved at 1 2 R er hydrogen eller C, fi-alkyl, R hydrogen, R 3merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio,, C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SC^ R' og R <4> C]L _4 -alkyltio, -S(0)R' eller -SO„R' eller R 1 hydrogen, R 2 og R <4.> C1 _& -alkyltio, -S(0)R' eller -SC^ R <1> og R <3> C^ _g-alkoksy, merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' -S09R' eller -NR"R"' eller 1 2 3 R hydrogen, R C^ _g-alkoksy, R merkapto, C^ _^ -alkyltio, karboksy-C1 _6 -alkyltio, C1 _g-alkoksy-C1 _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller. -SC^R' og R4 alkyltio, -S(0)R' eller -SO- R' eller R 1 hydrogen, R 2 halogen, R 3 C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -SC^R1 og R4 C &-alkyltio, -S(0)R' eller -S02R' aller R1 hydrogen, R halogen eller C,_fi-alkoksy, R 3merkapto, C-^ g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SC^ R' og R4 halogen eller C1 _g-alkoksy, R' C1 _6 -alkyl, R" og R"1 uavhengig av hverandre hydrogen eller C1 _g-alkyl eller er tilsammen C2 _6 -alkylen (eventuelt med 1-3 dobbeltbindinger), og deres fysiologisk fordragelige salter.
15. 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner med den generelle formel
karakterisert ved at R"'"3 er hydrogen eller C.g-alkyl, 3 3 R merkapto, C1 _g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SC^ R- og R4a C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -SC^ R', og deres fysiologisk fordragelige salter.
16. 2,4—diamino-5-benzylpyrimidiner med den generelle formel
karakterisert ved at R <2a> betyr C^-a lkyltio, -S(0)R' eller -SC^ R', R <3a> merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, C1_g-alkoksy-C^_g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SC^ R' og R4a C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -SC^ R', og deres fysiologisk fordragelige salter.
17. 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner med den generelle formel
karakterisert ved at R betyr C^ _g-alkoksy, R <3a> merkapto, g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, C1_g-alkoksy-C^ g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S00R' og 4a R C^ _g-alkoksy, og deres fysiologisk fordragelige salter.
18. 2,4-diamino-5-benzylpyrmidiner med den generelle formel
karakterisert ved at 2c R betyr halogen, R3c C1_6-alkyltio, -S(0)R' eller -SC^R' og R4a C1_6-alkyltio, -S(0)R' eller -SC^R', og deres fysiologisk fordragelige salter.
19. 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner med den generelle formel
karakterisert ved at R betyr halogen eller C, fi-alkoksy, R 3 clmerkapto, Cj^-a lkyltio, karboksy-C^ ^-alkyl tio, karbalkoksy-C^ _g-alkyltio, cyano-C^ _g-alkyltio, C^_g-alkoksy-C^ ^-alkyltio, C^_^-alkoksy-C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SO„R' og 4b R halogen eller C-^ g-alkoksy, og deres fysiologisk fordragelige salter.
20. 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner med den generelle formel
karakterisert ved at R 2ci betyr halogen eller C^ _g-alkoksy, R<3a> merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyl tio, C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S0„R' og 4b R halogen eller C^ _g-alkoksy, og deres fysiologisk fordragelige salter.
21. 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoksy-4-(metyltio)-benzyl]-pyrimidin.
22. 2,4-diamino-5-[4-(etyltio)-3,5-dimetoksy-benzyl]-pyrimidin.
23. 2, 4-diamino-5-[3,5-dimetoksy-4-(2-metoksy-etyltio)-benzyl]-pyrimidin.
24. 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoksy-4-pyrrolbenzyl)-pyrimidin.
25. 2,4-diamino-5-[2-metyl-4,5-bis-(metyltio)-benzyl]-pyrimidin.
26. 2, 4-diamino-5-[4,5-bis-(metyltio)-benzyl]-pyrimidin.
27. 2, 4-diamino-5-(5-brom-4-metoksy-3-metyltiobenzyl]-. pyrimidin.
28. 2,4-diamino-5-[4-metoksy-3,5-bis-(metyltio)-benzyl]-pyrimidin.
29. 2, 4-diamino-5-(3-brom-4-metyltio-benzyl)-pyrimidin.
30. 2,4-diamino-5-[3/ 4,5-tris-(metyltio)-benzyl]-pyrimidin.
31. 2, 4-diamino-5-(4-metyltiobenzyl)-pyrimidin.
32. 2, 4-diamino-5-[3-brom-4/5-bis-(metyltio)-benzyl]-pyrimidin.
33. 2, 4-diamino-5-[3,5-dimetoksy-4-(metylsulfinyl)-benzyl]-pyrimidin.
34. 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoksy-4-(metylsulfonyl)-benzyl]-pyrimidin.
35. 2, 4-diamino-5-(4-merkapto-3,5-dimetoksybenzyl)-pyrimidin-hydroklorid.
36. 2, 4-diamino-5-benzyl-6-halogenpyrimidin med den generelle formel
karakterisert ved at 1 2 R er hydrogen eller C^_g-alkyl, R hydrogen, R3 merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, g-alkoksy-C^ g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SC^ R' og R4 C1_4-alkyltio, -S(0)R' eller -S02 R' eller R <1> hydrogen, R <2> og R <4> C,_& -alkyltio, -S(0)R' eller 3 -Lo -S02 R' og R C1 _6 -alkoksy, merkapto, C1 _g-alkyltio, karboksy-C^ _6 -alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' -S09 R' eller -NR"R"' eller 12 3 R hydrogen, R C^ _g-alkoksy, R merkapto, cjL _^) -alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, C^ _6 -alkoksy-C. ^.-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -SC^ R' eller R 1 hydrogen, R 2 halogen, R 3 C, .--alkyltio, -S(0)R' 4 1-13 eller -SO^ R' og R C. fi-alkyltio, -S(0)R" eller 1 2 -S02R' eller R hydrogen, R halogen eller c1_5~ alkoksy, R <3> merkapto, C^^-a lkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, karbalkoksy-C^ _g-alkyltio, cyano-C^ _g-alkyltio, C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, c±_ q-alkoksy-C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R4 halogen eller C1 _g-alkoksy, R' C^^ -alkyl, R" og R" <1> uavhengig av hverandre hydrogen eller C1 _& -alkyl eller er tilsammen C2 _g-alkylen (eventuelt med 1-3 dobbeltbindinger).
37. 2,4-diamino-5-benzyl-6-halogenpyrimidin mad den generelle formel
karakterisert ved at 1 2 R er hydrogen eller C^_g-alkyl, R hydrogen, R <3> merkapto, C1 _6 -alkyltio, karboksy-C1 _6 -alkyltio, C1 _g-alkoksy-C1 _6 -alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SC^ R' og R <4> C1 _4 -alkyltio, -S(0)R' eller -S00 R' eller R hydrogen, R og R C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R <3> C1 _6 -alkoksy, merkapto, C-^ g-alkyltio, karboksy-C1 _6 -alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' -S0o R' eller -NR"R" <1> eller 1 2 3 R hydrogen, R C1 _6~ alkoksy, R merkapto, c1 _q-alkyltio, karboksy-C1 _6~ alkyltio, C-^-alkoksy-C1 _6 -alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S 02 R' og R <4> C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -S02 R' eller R <1> hydrogen, R <2> halogen, R3 C1_6-alkyltio, -S(0)R' eller -SC^ R' og R <4> C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -S0o R' eller 12 3 R hydrogen, R halogen eller C1 _6~ alkoksy, R merkapto, C1 _6 -alkyltio, karboksy-C1_6-ralkyltio, c^_ q-alkoksy-C^ _6 -alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R <4> halogen eller C^ g-alkoksy, R' C^ _g-alkyl, R" og R" <1> uavhengig av hverandre hydrogen eller C^ g-alkyl eller er til sammen C2 _6~ alkylen (eventuelt med 1-3 dobbeltbindinger) .
38. Aldehyder med den generelle formel
karakterisert ved at 1 2 R er hydrogen eller C.^ -alkyl, R hydrogen, R 3merkapto, C^ _^ -alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, C1 _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SC^ R <1> og R4 C1_4-alkyltio, -S(0)R' eller -SO„R' eller R 1 hydrogen, R <2> og R 4 C1_g-alkyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R <3> C-^_Q-alkoksy, merkapto, C^ _6 -alkyltio, karboksy-C^ _6 -alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' -SO„R' eller —NR"R"1 eller 1 2 3 R hydrogen, R g-alkoksy, R merkapto, C^ _^ -alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, C^ _g-alkoksy-C1 _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SO- R <1> og 4 R C, .-alkyltio, -S(0)R' eller -S09 R' eller R hydrogen, R halogen, R C^g-alkyltio, -S(0)R' eller -SC^R' og R <4> C^ _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -SC^ R <1> eller R^ hydrogen, R halogen eller C^ _6 -alkoksy, R <3> merkapto, C-^^-a lkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, karbalkoksy-C^ _g-alkyltio, cyano-C^ _g-alkyltio, c^ _5~ alkoksy-C^ _g-alkyltio, g-alkoksy-C^ _g-alkoksy-C, .--alkylti4o, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R halogen eller C1 _g-alkoksy, R' c±_ q-alkyl, R" og R"' uavhengig av hverandre hydrogen eller C^ _g-alkyl eller er tilsammen C2 _g-alkylen (eventuelt med 1-3 dobbeltbindinger), med unntagelse av 3,4-bis-(metyltio)-benzaldehyd.
39. Aldehyder med den generelle formel
karakterisert ved at 1 2 R er hydrogen eller C..-alkyl, R hydrogen, 3 -LO R merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, C1 _6 -alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R- eller -SC^ R' og R4 C^-alkyltio, -S(0)R' eller -S09 R' eller R 1 hydrogen, R 2 og R 4 C-^g-a lkyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R <3> C1 _g-alkoksy, merkapto, C-^^-a lkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' -S00 R' eller -NR"R" <1> eller R 1 hydrogen, R <2> C^ _g-alkoksy, R 3 merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyltio, C1 _g~ alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R <4> C..-alkyltio, -S(0)R' eller -SO^ R' eller 1 J--0 9 3 R hydrogen, R halogen, R C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -SC^ R' og R <4> C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -SO„R' eller 12 3 R hydrogen, R halogen eller C-^ g-alkoksy, R merkapto, g-alkyltio, karboksy-C1 _g-alkyltio, C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SC^ R <1> og R4 halogen eller C^ g-alkoksy, R' C^ _g-alkyl, R" og R"' uavhengig av hverandre hydrogen eller C-^ g-alkyl eller er tilsammen c2 _6~ alkylen (eventuelt med 1-3 dobbeltbindinger), med unntagelse av 3,4-bis-(metyltio)-benzaldehyd.
40. Aldehyder med den generelle formel
karakterisert ved at R"*"3 er hydrogen eller C^ _g-alkyl/ R <3a> merkapto, C-^g-alkyltio, karboksy-C1 _6 -alkyltio, C1_6-alkoksy-C1_g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S02R' og R4a C1_6-alkyltio, -S(0)R' eller -S02R', med unntagelse av 3,4-bis-(metyltio)-benzaldehyd.
41. Aldehyder med den generelle formel
karakterisert ved at R<2a> erC1 _6 -alkyltio, -S(0)R" eller -S02 R <*> , R3t) C1_g-alkoksy, merkapto, C-^^-a lkyltio, karboksy- C1 _6 -alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R', -S02R' eller -NR"R"1 og R4a C1_6-alkyltio, -S(0)R' eller -SO^'.
42. Aldehyder med den generelle formel
karakterisert ved at 2 Id R er C^_6-alkoksy, R3a merkapto, C^^-alkyltio, karboksy-C^_g-alkyltio, C^_g-alkoksy-C^_g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, . ,-S(0)R' eller -S02R' og R4a C1_6-alkyltio, -S(0)R' eller -SC^R'.
43. Aldehyder med den generelle formel
karakterisert ved at 2c R er halogen, R <3c> C1 _5 -alkyltio, -S(0)R' eller -S02 R' og R <4a> C1 _6 -alkyltio, -S(0)R' eller -SC^R' .
44. Aldehyder med den generelle formel
karakterisert ved at 2 cl R er halogen eller C..-alkoksy, 3 cl -Lo R merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyl tio, karbalkoksy-C^ _g-alkyltio, C^ _g-alkoksy-Cl _5 _alkyltio, C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -S09R' og 4b R halogen eller C^ _g-alkoksy.
45. Aldehyder med den generelle formel
karakterisert ved at 2 cl R er halogen eller C1 _g-alkoksy, R<3a> merkapto, C^ _g-alkyltio, karboksy-C^ _g-alkyl tio, C^ _g-alkoksy-C^ _g-alkyltio, dimetylkarbamoyltio, -S(0)R' eller -SO„R' og . 4b R halogen eller g-alkoksy.
NO783775A 1977-11-10 1978-11-09 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner og fremgangsmaate ved fremstilling av disse NO783775L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU78487 1977-11-10
CH977678 1978-09-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO783775L true NO783775L (no) 1979-05-11

Family

ID=25705315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO783775A NO783775L (no) 1977-11-10 1978-11-09 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner og fremgangsmaate ved fremstilling av disse

Country Status (22)

Country Link
EP (3) EP0032395B1 (no)
JP (1) JPS5476586A (no)
AR (2) AR228423A1 (no)
AT (1) AT359070B (no)
AU (1) AU527943B2 (no)
BR (1) BR7807425A (no)
CA (1) CA1108611A (no)
DE (1) DE2847825A1 (no)
DK (1) DK144418C (no)
ES (2) ES474921A1 (no)
FI (1) FI783368A7 (no)
FR (4) FR2422647A1 (no)
GB (3) GB2007669B (no)
GR (1) GR71725B (no)
IL (1) IL55869A (no)
IT (1) IT1100210B (no)
MC (1) MC1222A1 (no)
NL (1) NL7811170A (no)
NO (1) NO783775L (no)
PH (1) PH15918A (no)
PT (1) PT68773A (no)
SE (1) SE7811593L (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1138146B (it) * 1981-08-11 1986-09-17 Proter Spa Processo per la produzione della 2,4-diammino-(3,5-dimetossi-4-metos sietossi-benzil)-pirimidina
CH658246A5 (de) * 1981-11-09 1986-10-31 Wellcome Found Verfahren zur herstellung von substituierten 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen.
DE3304202A1 (de) * 1983-02-08 1984-08-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von aromatischen aldehyden
DE3603577A1 (de) * 1986-02-06 1987-08-13 Joachim K Prof Dr Seydel Neue substituierte 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antibakterieller wirksamkeit
IE913974A1 (en) * 1990-11-14 1992-05-20 Protos Corp Specific inhibition of dihydrofolate reductase and compounds¹therefor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2165362A1 (de) * 1970-12-29 1972-07-27 Nisshin Flour Milling Co. Ltd., Tokio .-Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
NL7200058A (no) * 1971-01-21 1972-07-25
IL38276A (en) * 1971-12-01 1976-09-30 Plantex Ltd Process for the preparation of 2,4-diamino-5-substituted benzylpyrimidines
BE798724A (fr) * 1973-04-26 1973-08-16 En Abrege Socechim Soc Et Chim Nouveaux composes chimiques
SE419444B (sv) * 1973-11-08 1981-08-03 Hoffmann La Roche Forfarande for framstellning av nya 2,4-diamino-5-bensylpyrimidinderivat
CH605828A5 (no) * 1974-12-24 1978-10-13 Hoffmann La Roche
DE2635765C3 (de) * 1976-08-09 1979-02-08 Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg Verfahren zur Herstellung von 2,4-EMamino-5-(3',4'r5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin

Also Published As

Publication number Publication date
IT1100210B (it) 1985-09-28
EP0032395B1 (de) 1983-03-23
EP0035624A2 (de) 1981-09-16
ES481038A1 (es) 1980-04-01
GB2086882B (en) 1982-12-15
ES474921A1 (es) 1979-12-01
FR2422647A1 (fr) 1979-11-09
DK500178A (da) 1979-05-11
IL55869A0 (en) 1979-01-31
MC1222A1 (fr) 1979-07-20
DK144418B (da) 1982-03-08
IL55869A (en) 1983-05-15
GR71725B (no) 1983-06-22
AU527943B2 (en) 1983-03-31
GB2087378A (en) 1982-05-26
FR2422632A1 (fr) 1979-11-09
AU4132378A (en) 1979-05-17
EP0003212A1 (de) 1979-08-08
BR7807425A (pt) 1979-07-24
EP0035624B1 (de) 1984-07-04
DK144418C (da) 1982-08-09
DE2847825A1 (de) 1979-05-17
PH15918A (en) 1983-04-22
IT7829638A0 (it) 1978-11-09
GB2087378B (en) 1983-01-06
CA1108611A (en) 1981-09-08
AT359070B (de) 1980-10-27
GB2007669B (en) 1982-10-20
FR2422404B1 (no) 1983-02-04
FR2422647B1 (no) 1983-02-04
GB2007669A (en) 1979-05-23
FR2422648B1 (no) 1983-02-04
AR222831A1 (es) 1981-06-30
FR2422404A1 (fr) 1979-11-09
FI783368A7 (fi) 1979-05-11
EP0003212B1 (de) 1982-03-17
NL7811170A (nl) 1979-05-14
JPS5476586A (en) 1979-06-19
SE7811593L (sv) 1979-05-11
FR2422632B1 (no) 1983-02-04
PT68773A (en) 1978-12-01
FR2422648A1 (fr) 1979-11-09
EP0035624A3 (en) 1981-09-23
ATA803378A (de) 1980-03-15
EP0032395A1 (de) 1981-07-22
GB2086882A (en) 1982-05-19
AR228423A1 (es) 1983-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NZ242396A (en) 6-hydroxyalkoxy-pyrimidin-4-yl benzenesulphonamide derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory processes
US3697512A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates
Bauer et al. Addition of Thiourea to 2-and 4-Vinylpyridines1
US6657085B2 (en) Process for the preparation of aniline compounds
AU2001267442A1 (en) Process for the preparation of aniline compounds
US6087500A (en) Methods for producing pyrimidine compounds
US2688019A (en) 6-aryl-2,4-diamino pyrimidines and process of preparing same
KR100233068B1 (ko) 2-치환된 4,6-디알콕시피리미딘의 제조방법
CA1336516C (en) Acyl derivatives of 2-amino-4-substituted-5-hydroxy pyrimidines
GB2087378A (en) Sulphur-containing substituted aldehydes
US4254286A (en) Benzaldehyde compounds
FI57400B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner
JP3602796B2 (ja) チオバルビツール酸誘導体の製法
EP0066440B1 (en) Chemical process
NO133892B (no)
DE2558150A1 (de) Neue benzylpyrimidine
KR880001474B1 (ko) 치환된 피리미디논의 제조방법
IE49932B1 (en) Synthesis of 2-isopropylamino-pyrimidine
US4775756A (en) 5-(4-amino-3,5-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-barbituric acid
CA2065765A1 (en) Process for the production of 4-amino-2-chloro-5-cyano-6-(methylthio) pyrimidine
DK144698B (da) 2,4-diamino-6-halogen-5-benzylpyrimidiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner
NO138531B (no) 2,4-diamino-5-benzyl-6-tiopyrimidiner for anvendelse som mellomprodukter til fremstilling av 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidiner
CH642637A5 (en) Benzylpyrimidines and process for their preparation
GB2053211A (en) Synthesis of 2-isopropylamino- pyrimidine
WO1999019314A1 (en) Process for preparing substituted pyrazine compounds