CH658246A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel-25 lung einer Gruppe von substituierten 2,4-Diamino-5-benzylpyri-midinen.
Die deutsche Patentanmeldung Nr. 2 443 682 offenbart unter anderem Verbindungen der Formel I
30
35
wonn
R4 gleich Wasserstoff oder Cw-Alkyl,
R4a gleich Q-4-Alkyl und
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und je Halogen, Cw-Alkyl oder C^-Alkoxy bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV
(IV)
CH
(I)
mit 2,4-Diamino-5-hydroxymethyl-pyrimidin oder einem entsprechenden Ci_4-Äther umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel III, wo R4a Wasserstoff bedeutet, N-alkyliert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung
R4R4äN
worin
R4 Wasserstoff oder Cw-Alkyl,
R4a Wasserstoff und
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und je Halogen, Cj_t-Alkyl oder CM-Alkoxy bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV
40 und deren Salze, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und je C^-AIkyl, Ci_3-Alkoxy, C2__3-Alkenyl oder C2-3-Alkenyloxy und
Z Amino oder alkylsubstituiertes Amino bedeuten.
Diesen Verbindungen wird antibakterielle Aktivität zuge-45 schrieben und für 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethoxyben-zyl)pyrimidin wurde nachträglich gefunden, dass es gute diureti-sche Aktivität besitzt.
Die deutsche Patentanmeldung Nr. 2 634 358 offenbart unter anderem Verbindungen der Formel II
50
55
60 und deren Salze, worin
R3 ein Halogen und
Z Amino oder alkylsubstituiertes Amino bedeutet.
Diesen Verbindungen wurde ebenfalls antibakterielle Aktivität zugeschrieben.
65 Eine neue Synthese der Verbindungen der Formeln I und II wurde nun gefunden.
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III
3
658 246
Dieses Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung jener Verbindungen, worin R4 Wasserstoff bedeutet.
Geeignete Reste R5 und R6 sind gleich und bedeuten je Methoxy, Chlor oder CM-Alkyl.
Das Verfahren wird zweckmässig in einem Lösungsmittel durchgeführt, das beide Reaktanden zu lösen vermag ; besonders geeignet sind polare, nicht phenolische Lösungsmittel, bei einer nicht extremen Temperatur, z. B. zwischen 25 und 175 °C, und besonders bevorzugt zwischen 50 und 150 °C. Die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit einer Säure, z. B. Chlorwasserstoff oder Salzsäure (hydrochloric acid) oder Essig-, Methansulfon-oder p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Essigsäure.
Beispiel
Herstellung von2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethoxy-
benzyl)pyrimidin Eine Mischung von 2,4-Diamino-5-hydroxymethylpyrimidin (4,30 g, 30,0 mMol), hergestellt aus 2,4-Diamino-5-cyanopyrimi-din (wie beschrieben im britischen Patent Nr. 1413 472) ,2,6-Dimethoxyanilin (5,05 g, 33,0 mMol) Essigsäure (60 ml) und konzentrierter Salzsäure (4,2 ml) wurde während 4/i h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und filtriert, wobei das Hydrochlorid-salz der Titelverbindung entstand (7,13 g, 76,2%). Das Salz wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (5,18 g, 67,2%). Q3HJ7N5O2:
berechnet: C 56,72; H 6,22; N 25,44 gefunden: C 56,63; H 6,29; N 25,39.
Andere Verbindungen der Formel III, hergestellt nach diesem Verfahren sind in Tabelle I erläutert.
Tabelle I
R4
R5
R6
berechnet Ausbeute,% C
H
N
gefunden C
H
N
H
CHMe2
CHMe2
55,1
68,19
8,42
23,39
68,08
8,49
23,17
H
Et
Et
61,4
66,39
7,80
25,81
66,14
8,03
25,71
H
Me
Me
70,7
64,17
7,05
28,78
63,94
6,97
28,79
H
Me
Et
63,3
65,34
7,44
27,21
65,03
7,49
27,11
H
Me
CHMe2
54,5
66,39
7,80
25,81
66,07
7,77
25,57
H
Et
CHMeEt
66,2
68,20
8,42
23,39
68,11
8,54
23,37
H
Me
CMe3
43,0
64,67
8,27
23,64
65,72
8,34
23,60a)
H
Cl
Cl
28,6
46,50
3,90
24,65
46,15
3,99
24,31
H
Br
Br
39,4
34,42
3,20
18,24
34,15
3,27
18,12b)
H
Cl
Me
60,1
54,65
5,35
26,55
54,45
5,32
26,33
Et
Me
Me
42,9
66,39
7,80
25,81
66,15
7,86
25,72
a) berechnet für Ci6H23N5 ■ 0,25 H20 • 0,20 MeOH. NMR-Spektrum bestätigt das Vorhandensein und den Anteil an MeOH. Karl Fisher Analyse: 1,49% H20.
b) berechnet für CnHnBr^N, • 0,6 H20. Karl Fisher Analyse: 2,9% H20.
"4 Z+a R R N
oder deren Salze, worin 10
R4 und R4a gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,
R5 Halogen, C^-Alkyl oder C^-Alkoxy und R6 Halogen, Cw-Alkyl oder CM-Alkoxy bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung 15 der Formel IV
r5
^t (iv)
u
R HN
-<o>
20
25
worin
R4, R5 und R6 wie oben definiert sind mit 2,4-Diamino-5-hydroxymethyl-pyrimidin oder einem entsprechenden Cw-Äther umsetzt,
und anschliessend gegebenenfalls eine Verbindung der Formel III, worin
R4a Wasserstoff bedeutet, zu einer Verbindung der Formel III, worin
R4a Cj^-Alkyl bedeutet, N-alkyliert wird.
30
M
Claims (2)
- 658 2462PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelIII4 4 R R{ O(IV)worinR4 Wasserstoff oder C^-Alkyl,R4a Wasserstoff, undR5 und R6 gleich oder verschieden sind und je Halogen, Ci_4-Alkyl oder Cw-Alkoxy bedeuten,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV4R HN\v (IV)&mit 2,4-Diamino-5-hydroxymethylpyrimidin umsetzt.10 4. Verfahrennach einem der Ansprüche 1 und3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Säure durchführt.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Chlorwasserstoff, Essigsäure, Methansulfonsäure oder p-ToluolsuIfonsäure verwendet.6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Chlorwasserstoff verwendet.7. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfon-säure verwendet.2015mit 2,4-Diamino-5-hydroxymethyl-pyrimidin oder einem entsprechenden C^-Äther umsetzt.
- 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelIII r4r4*n
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