NO784285L - Peptid-derivater og fremstilling av disse - Google Patents
Peptid-derivater og fremstilling av disseInfo
- Publication number
- NO784285L NO784285L NO784285A NO784285A NO784285L NO 784285 L NO784285 L NO 784285L NO 784285 A NO784285 A NO 784285A NO 784285 A NO784285 A NO 784285A NO 784285 L NO784285 L NO 784285L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- pharmaceutically acceptable
- acid
- acceptable salt
- protected
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- -1 L-norleucylamino Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 9
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GOSBTNAVJZLIJU-RQJHMYQMSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-amino-6-(diaminomethylideneamino)hexanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN=C(N)N GOSBTNAVJZLIJU-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 3
- SQLWIPBOTIUHBA-RQJHMYQMSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-aminohexanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound CCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O SQLWIPBOTIUHBA-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 3
- JBXBOVLKPXAIDD-RITPCOANSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-aminopentanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O JBXBOVLKPXAIDD-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- MSEBNAXFIZIHJN-YFKPBYRVSA-N [[(2s)-2-aminopentanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O MSEBNAXFIZIHJN-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- QQVDJLLNRSOCEL-UHFFFAOYSA-N (2-aminoethyl)phosphonic acid Chemical compound [NH3+]CCP(O)([O-])=O QQVDJLLNRSOCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MOQHZWFMVYEXJD-LURJTMIESA-N [[(2s)-2-amino-6-(diaminomethylideneamino)hexanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N MOQHZWFMVYEXJD-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- UIQSKEDQPSEGAU-UWTATZPHSA-N (R)-(1-aminoethyl)phosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)P(O)(O)=O UIQSKEDQPSEGAU-UWTATZPHSA-N 0.000 description 4
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical class C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- NSJDRLWFFAWSFP-NSHDSACASA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NSJDRLWFFAWSFP-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- NMYWMOZOCYAHNC-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NMYWMOZOCYAHNC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJOOGBOSOBHUID-UHNVWZDZSA-N [(1R)-1-[[(2S)-2-aminobutanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O)CC KJOOGBOSOBHUID-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GMJWAEBOPBLHBW-KZYOBBJWSA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;(5s,6s)-6-[[2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N.N([C@@H]1[C@@H]2SC(C(N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 GMJWAEBOPBLHBW-KZYOBBJWSA-N 0.000 description 1
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTKDIPCBKUMDIR-LBPRGKRZSA-N CCC[C@H](N)C(=O)N(CP(O)(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCC[C@H](N)C(=O)N(CP(O)(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HTKDIPCBKUMDIR-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- JBFFRDWKPXGRLX-BYPYZUCNSA-N CC[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O JBFFRDWKPXGRLX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- QSCSIVICASWXCV-AMGKYWFPSA-N [(3S)-3-amino-2-oxo-1-(phenylmethoxycarbonylamino)hexyl]phosphonic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC(C([C@@H](N)CCC)=O)P(O)(O)=O QSCSIVICASWXCV-AMGKYWFPSA-N 0.000 description 1
- CJQMZPYGWQCQCR-LURJTMIESA-N [[(2s)-2-aminohexanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound CCCC[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O CJQMZPYGWQCQCR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- FNAUIPGNLGDWRB-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphorylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COP(=O)(CN)OC FNAUIPGNLGDWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N phenethicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N 0.000 description 1
- 229960004894 pheneticillin Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Peptidderivater og fremstilling av disse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med den generelle formel I
hvor R betyr hydrogen, metyl, hydroksymetyl, mono-,
di- eller trihalogenmetyl og R 2 er laverealkyl, hydroksy-laverealkyl eller guanidino-laverealkyl, med unntagelse av grupper av denne type som normalt finnes i proteiner, med R-konfigurasjon på det med (a) betegnede C-atom (hvis R"<*>"ikke er hydrogen) , og L-konfigurasjon på det med (b) betegnede C-atom,
samt farmasøytisk fordragelige salter derav.
Med lavere alkylgrupper skal i foreliggende sammenheng forståes rettlinjede eller forgrenete alkylgrupper med opp til 8 C-atomer. Eksempler på slike grupper er etyl, propyl, n-butyl, tert.butyl, pentyl, heksyl. Eksempler på hydroksy-laverealkylgrupper er 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 4-hydroksybutyl. Halogen betyr fluor, klor, brom og jod. Eksempler på de under R"<*>"nevnte halo-genmetylgrupper er klormetyl, diklormetyl, trifluormetyl.
Når R"^ i formel I betyr noe annet enn hydrogen, er konfigurasjo-nen for C-atomet som er betegnet med (a) (R), dvs. slik den ville bli ved erstatning av karboksylgruppen i en naturlig forekommende a-aminosyre med -PO-jI^.
Blant forbindelsene med formel I er de med R<1>= hydrogen eller metyl en foretrukket klasse. Foretrukne forbindelser med formel
I er videre de hvor R 2=lavere-alkyl (med nevnte begrensning), spesielt etyl, n-propyl og n-butyl.
Eksempler på forbindelser med formel I er: (IR)-1-[L-(a-aminobutyryl)amino]-etyl-fosfonsyre; (IR)-1-(L-norleucylamino)-etylfosfonsyre ;
(IR)-1-(L-norvalylamino)-etylfosfonsyre;
(IR)-1-[L-(a-aminobutyryl)amino]-metylfosfonsyre; (IR)-1-(L-norleucylamino)-metylfosfonsyre;
(IR)-1-(L-norvalylamino)-metylfosfonsyre;
(IR)-1-(L-homoarginylamino)-etylfosfonsyre;
(IR)-1-(L-homoarginylamino)-metylfosfonsyre.
Peptidderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk fordragelig salter, kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved kondensasjon av en fo-bindelse av den generelle formel
hvor R"^"<0>betyr det samme som R"*" i formel I eller beskyttet hydroksymetyl, R 3 og R 4hydrogen eller lavere alkylbeskyttelsesgrupper, med R-konfigurasjon på C-atom (a) , når R"<*>"<0>ikke er hydrogen, med en beskyttet a-aminosyre med den generelle formel
hvori R 20 er samme som R 2 i formel I eller beskyttet hydroksy-laverealkyl henh. beskyttet guanidino-lavere-alkyl, og R^ er en beskyttet aminogruppe, med L-konfigurasjon på C-atomet (b),
etterfulgt av avspaltning av tilstedeværende beskyttelsesgrupper fra kondensasjonsproduktet og, om ønsket, overføring i et farma-søytisk fordragelig salt.
Som beskyttede aminogrupper, slik de skal defineres ved R 5, kommer velkjente grupper fra peptidkjemien på tale, fortrinnsvis aminogrupper som er beskyttet ved aralkoksykarbonyl-rester, spesielt benzyl-bksykarbonyl-resten, eller tert.butoksykarbonyl-resten. Amino-gruppen kan dog også være beskyttet ved formyl-, trityl-, trifluor-acetyl- eller 2-(bifenyl)-isopropyloksykarbonyl-restene eller de kan foreligge i form av en ftalimidogruppe. Den tilstedeværende beskyttelsesgruppe i en beskyttet hydroksymetylgruppe R eller i en beskyttet hydroksy-laverealkyl-gruppe kan være enhver konven-sjonell hydroksybeskyttelsesgruppe, som f.eks. en aralkoksykarbonylgruppe (f.eks. benzy.loksykarbonyl) , eller en lavere alkanoyl-gruppe (f.eks. acetyl, propionyl), en aroylgruppe (f.eks. benzoyl), en lavere alkylgruppe (f.eks. tert.butyl) eller en lavere aralkyl-gruppe (f.eks. benzyl).
Kondensasjonen ifølge oppfinnelsen av en forbindelse med formel
II med en beskyttet a-aminosyre med formelen III kan utføres iføl-ge i og for seg kjente metoder innenfor peptidkjemien, f.eks. ved den blandete anhydrid-, azid-, aktiverte ester-, syreklorid-, karbodiimid- eller EEDQ-metoden. (EEDQ = l-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydro-kinolin).
Således kan en forbindelse II kondenseres med en beskyttet a-aminosyre III, hvori karboksygruppe foreligger som blandet anhydrid-gruppe (fra anhydriddannelsen med en organisk eller uorganisk syre). En slik beskyttet syre III kan behandles med en tertiær base, som et tri-(laverealkyl)-amin, f.eks. trietylamin, eller N-etylmorfolin, i et inert løsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofu-ran, 1,2-dimetoksy-etan, diklormetan, toluen, petroleter), og det derved erholdte salt omsettes med et egnet klorformiat, f.eks. et lavere-alkyl-klorformiat, som etylklorformiat eller isobutyl-klorformiat) ved lavere temperatur. Det således erholdte blandete anhydrid omsettes så fortrinnsvis in situ med en forbindelsen II.
Ifølge en annen metode kan forbindelsen II kondenseres med en beskyttet a-aminosyre III, hvori karboksygruppe foreligger som syreazidgruppe. Denne kondensasjon utføres fortrinnsvis ved lavere temperatur i et inert organisk løsningsmiddel, som dimetylformamid eller etylacetat. j
1 Etter en videre metode kan forbindelsen II kondenseres med en i beskyttet a-aminosyre III, hvori karboksygruppe foreligger i form av en aktivert estergruppe, f.eks. som 4-nitrofenyl-, 2,4,5-tri-klorfenyl- eller N-hydroksysuccimidester-gruppe. Denne kondensasjon utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel som vandig dimetylformamid eller, når R"^ og R^ i en forbindelse II begge står for lavere alkyl, også i en lavere alkanol, som vandig etanol.
Forbindelsen II kan også kondenseres med en beskyttet a-aminosyre III, hvor karboksylgruppen foreligger i form av en syreklorid-gruppe. I dette tilfelle skjer kondensasjonen fortrinnsvis i nærvær av en base og ved lav temperatur.
Kondensasjonen av en forbindelse II med en beskyttet a-amino-
syre III kan gjennomføres i nærvær av et karbodiimid (f.eks. dicykloheksylkarbodiimid) eller av EEDQ. Denne kondensasjon kan ut-føres i et inert organisk løsningsmiddel (f.eks. metylenklorid eller en lavere alkanol, som metanol, etanol) ved romtemperatur eller lavere.
Avspaltningen av beskyttelsesgruppen(e) fra kondensasjonsproduktet kan utføres etter i og for seg kjente metoder, dvs. etter metoder slik de faktisk utøves eller slik de er beskrevet i litte-raturen. Således kan f.eks. en aralkoksykarbon ylgruppe (som benzyloksykarbonyl), tert.butoksykarbony lgruppen eller 2-bife-nyl-isopropyloksykarbon. y lgruppe avspaltes ved hydrolyse, f.eks. ved behandling med HBr i iseddik. En aralkoksykarbonylgruppe
(som benzyloksykarbonyl) kan også avspaltes ved hjelp av hydro-genolyse, f.eks. i nærvær av palladium/benkull eller av plati-naoksyd. Den tert.butoksykarbonyl- eller 2-bifenylisopropyloksy-karbon.y lgruppen kan også avspaltes under anvendelse av HC1 i dioksan. En tritylgruppe kan avspaltes f.eks. ved behandling med fortynnet eddiksyre.
En ftalimidogruppe kan overføres ved hjelp av hydrazinolyse i en aminogruppe. Laverealkyl-beskyttelsesgrupper, slik de bl.a. defineres ved R 3 og R 4, kan avspaltes ved behandling med HBr i iseddik, eller med trimetylklorsilan eller trimetylbromsilan fulgt av vandig hydrolyse. Det er klart at ved tilstedeværelse av mer enn én beskyttelsesgruppe, kan avspaltningen av beskyttelses-gruppene avhenge av typen av disse gruppene utført i ett enkelt trinn eller i flere trinn. Fortrinnsvis anvender man dog beskyttelsesgrupper som lar seg avspalte i et enkelt trinn.
Forbindelsene med formel I er amfotære og danner følgelig farma-søytisk fordragelige salter både med farmasøytisk fordragelige sterke syrer (f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, paratoluensulfon-syre) som med baser (f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd).
Utgangsmaterialene med formelene II og III er kjente forbindelser eller kan fremstilles analogt med fremstillingen av kjente forbindelser.
De ved kondensasjon av en forbindelse II med en forbindelse III først erholdte kondensasjonsprodukter med den generelle formel
IV
hvor R og R^ betyr hydrogen eller lavere alkylbe-
5 10 skyttelsesgrupper, R en beskyttet aminogruppe, R det samme som R i formel I og dertil beskyttet hy-droksylaverealkyl, med konfigurasjonene på C-atomene (a) og (b) som angitt ovenfor i sammenheng med formel
I,
er nye og danner likeledes gjenstand for oppfinnelsen.
Peptidderivatene I ifølge oppfinnelsen er antibakterielt aktive mot et stort område av gram-positive og gram-negative bakterier, som Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Kelbsiella aerogenes, Streptococcus faecalis, Haemophilus in-fluenzae, Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeroginosa og Shigella sonnei. Dertil potensierer peptidderivatene ifølge oppfinnelsen aktiviteten av antibiotika, derunder penicillin- og cephalosporin-antibiotika og
D-cycloserin. Som antibiotika, som potensieres ved peptidderiva-[_tene ifølge oppfinnelsen kan de følgende nevnes: Amoxycillin, Cephadrine, Cephalothin, Cephalexin, Carbenicillin, Ampicillin, Penicillin G, Sulbenicillin, Cephazolin, Cefoxitin, Rifampicin, [(R)-l-(2-furoyloksy)-3-metylbutyl]penicillin, (6R)-6-[ < (heksahydro-lH-azepin-l-yl)-metylen> amino]-penicillansyre, (pivaloyloksy)metyl-(6R)-6-[< (heksahydro-lH-azepin-l-yl)metylen >amino]penicillinat, Cephamandole, Cephaloridin, Cephaloglycin, Phenethicillin, Methicillin, Propicillin, Ticaracillin, Amoxycillin-Argininsalt, Phosphonomycin, Vancomycin og Kanamycin.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytiske prepara-ter, som sammen med et farmasøytisk fordragelig bæremateriale inneholder et peptidderivat ifølge oppfinnelsen og om ønsket dertil et antibiotikum.
Som bæremateriale kommer ethvert fast eller flytende bæremateriale på tale, som er fordragelig med peptidderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse og med eventuelt tilstedeværende antibiotika og som er egnet for terapeutisk administrering. Bæremateria-let kan være et organisk eller uorganisk materiale, som egner seg for enteral (f.eks. oral) eller parenteral administrering. Eksempler på slike bærematerialer er vann, gelatin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, gummi arabicum, polyalkylenglykoler etc. De farmasøytiske preparatene kan bringes i fast form (f.eks. tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler) eller i flytende form (f.eks. løsninger, suspen-sjoner eller emulsjoner). De kan underkastes de vanlige farmasøy-tiske operasjoner, som sterilisering, og kan inneholde tilset-ningsstoffer, som konserverings-, stabiliserings-, fukte- eller emulgeringsmidler, salter til forandring av det osmotiske trykk eller puffer. Ved anvendelse av en puffer kan pH hos det farma-søytiske preparat selvfølgelig variere innenfor det område som er velkjent fra farmasøytisk praksis.
Når det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen inneholder et peptidderivat og et antibiotikum, kan vektsforholdet av peptidderivatet til antibiotikummet variere innen vide grenser. Gene-relt ligger det nevnte vektsforhold mellom 1:100 og 100:1. Foretrukket er vektsforholdet mellom 1:64 til 64:1 og spesielt mellom 1:16 til 16:1. |
f Den daglige dose av peptidderivatet som gies alene eller i kombinasjon med et antibiotikum vil variere innen vide grenser, avhengig av faktorer som det valgte peptidderivat, eventuelt det valgte antibiotikum, administreringstypen og infeksjonen som skal behandles. Når f.eks. et peptidderivat gies alene, kan den daglige dosering for oral administrering være opp til omtrent 2000-4000 mg, og den daglige dosering for parenteral administrering opp til ca. 800 -2000 mg. Når et peptidderivat gies i kombinasjon med et antibiotikum, kan den daglige dosering for oral administrering være opp til omtrent 750-1500 mg av kombinasjonen av peptidderivat og antibiotikum og en daglig dosering for parenteral administrering opp til omtrent 200-2000 mg av kombinasjonen . Det er åpenbart at den daglige dosering kan gies i en enkelt dosering eller i deler^ og at de nevnte doseringer kan varieres oppad og nedad avhengig av de individuelle behov og i tilpasning til særegenhetene av den faktiske situasjon, slik disse konsta-teres av behandlende lege.
EKSEMPEL 1
1.1 Fremstilling av utgangsmateriale:
5,0 (48 mmol) L-a-aminosmørsyre ble oppløst i 24 ml 2N natronlut. Løsningen ble kjølt til 0°C. 12,3 g (72 mmol) benzylklorformiat og 18 ml (72 mmol) 4N natronlut ble avvekslende og por-sjonsvis under røring tilsatt i løpet av en halv time, slik at temperaturen ikke oversteg 10°C og pH ble holdt ved ca. 11. Blandingen ble deretter bragt til romtemperatur, rørt natten over, og ekstrahert med 50 ml dietyleter. De organiske og vandige fa-ser ble adskilt. Den vandige fasen ble innstilt på pH 2 med 5N saltsyre hvilket ga en oljeaktig blanding.. Denne blanding ble ekstrahert med to 75 ml's porsjoner dietyleter. Ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 9,6 g av en fargeløs olje. Denne olje ble løst i 10 ml etylacetat. 100 ml petroleter (kp. 40-60°C) ble tilsatt. Den erholdte oljeaktige løsning fikk henstå ved 0°C. Slik ble et hvitt krystallinsk bunnfall erholdt, som ble frafiltrert, vasket med petroleter og tørket. Man fikk 8,40 g (73%) N-benzyloksykarbonyl-L-a-amino-smørsyre med smp. 76-78°C; ta]^<0>"10,9°; tal 355 -20,3° (c 1% i etanol).
1.2 Fremgangsmåten:
1.2.1. 8,30 g (35 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-a-aminosmør-syre og 4,02 g (35 mmol) N-hydroksysuccinimid ble løst under om-røring i 75 ml dimetoksyetan. Løsningen ble kjølt til 0°C. 7,94 g (38,5 mmol) dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 0°C 2 timer og fikk deretter stå natten over ved 0°C. Et fast biprodukt ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet. Man fikk således N-benzyloksykarbony 1-L-a-aminosmørsyre-N-hydroksysuccinimidester i form av en stiv gummi, som ble anvendt videre uten rensning.
1.2.2 4,38 g (35 mmol) (IR)-1-amino-etylfosfonsyre ble oppløst i en blanding av 40 mlvann, 7,07 g (70 mmol) trietylamin og 40 ml dimetylformamid under røring. Løsningen ble kjølt til 0 C og raskt dryppet til en løsning av 35 mmol N-benzyloksykarbonlyl-L-l
I
a-aminosraørsyre-N-hydroksysuccinimidester i 40 ml dimetylformamid. Blandingen ble rørt ved 0°C og deretter bragt til romtemperatur natten over under røring. For å fjerne en liten mengde faststoff ble blandingen derpå filtrert. Filtratet ble inndampet under oljepumpevakuum. Resten ble oppløst i en blanding av 30 ml metanol og 10 ml vann og ført gjennom en kolonne av en kation-bytterharpiks (B.D.H, Zerolit 225, SRC 13, RS03H; 150 g; friskt regenerert i syresyklus),■hvorved elueringen ble utført med samme løsningsmiddel. Det sure eluatet ble samlet og inndampet til en lett gummiaktig, hvit fast substans. Denne faste substans ble revet med 100 ml dietyleter, hvoretter dietyleteren ble helt av. Den resulterende faste substans ble oppløst i en blanding av 100 ml metanol og 50 ml vann og løsningen titrert med 4N vandig benzylamin (forbruk 0,0 ml, teoretisk 8,75 ml) til pH 4,5. Blandingen ble fast mot slutten av reaksjonen. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Man fikk således 8,84 g av monobenzlylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyi-L-a-aminobutyryl)-amino]-etylfosfonsyre med smp. 228-231°C (spaltning); [a]^° = -31,3°C; [a]^ = -105° (c=l% i iseddik) .
1.2.3 8,7 g (19,3 mmol) av monobenzylaminsaltet av (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-a-aminobutyryl)amino]-etylfosfonsyre ble rørt 6 timer ved romtemperatur med en blanding av 20 ml 45% HBr i iseddik og 8 ml iseddik. Etter tilsetning av 100 ml eter oppstår et gummiaktig bunnfall, som gjennom dekantering
ble vasket med 100 ml dietyleter og deretter løst i 100 ml metanol. Løsningen ble rørt. Etter tilsetning av to 5 ml<1>s porsjoner propylenoksyd (pH ca. 5) fikk man et hvitt bunnfall. Blandingen fikk stå natten over, bunnfallet ble frafiltrert, vasket med metanol og dietyleter og tørket. Man fikk 4,05 g rå (lR)-l-(L-a-aminobutyrylamino)-etylfosfonsyre med smp. 298°C (spaltning). Ved omkrystallisasjon -fra en blanding av 750 ml vann og 1500 ml etanol ble et hvitt krystallinsk bunnfall erholdt, som ble vasket med etanol, deretter med dietyleter og til slutt i vakuum. Man fikk således 3,58 g (88%) (IR)-1-(L-a-aminobutyrylamino)-etylfosfonsyre med smp. 296-298°C (spaltning); [a]p° = -33,1°; [a]365="145° (c = 1N Na0H/friskt fremstilt).
i
EKSEMPEL 2
2.1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
5,0 g (42,5 mmol) L-norvalin ble behandlet med 10,2 g (60 mmol) benzylklorformiat og natriumhydroksyd, slik som beskrevet i eksempel 1.1. Det rå oljeaktige produkt ble krystallisert fra en blanding av 10 ml dietyleter og 20 ml petroleter (kp. 40-60°C). Man fikk 8,2 g (77%) N-benzyloksykarbonyl-L-norvalin med smp. 85-87°C; [a]p° -9,9°; [a]^ -26,5° (c = 1% i etanol) .
2.2 Fremgangsmåten:
2.2.1 På den i eksempel 1.2.1 beskrevne måte fikk man fra 8,1 g (32 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-norvalin, 3,68 g (32 mmol) N-hydroksysuccinimid og 7,21 g (35 mmol) dicykloheksylkarbodiimid, etter rivning av det oljeaktige produkt med 25 ml etanol, et hvitt krystallinsk produkt. Tilsetning av 25 ml petroleter (kp. 40-60°C) og filtrering ga 9,82 g N-benzyloksykarbonyl -L-norvalin-N-hydroksysuccinimidester, som ble anvendt direkte i det neste trinn. En renset prøve smeltet ved 9 5-9 7QC og viste en op-tisk dreining [a]D = -35,1° (c = 1% i etanol). 2.2.2. På den i eksempel 1.2.2 beskrevne måt3fikk man fra 9.82 g (28 mmol) N-benzlyloksykarbonyl-L-norvalin-N-hydroksysuccinimidester og 3,75 g (30 mmol) (IR)-1-aminoetylfosfonsyre (men under anvendelse av en blanding av 150 ml metanol og 30 ml vann til rivning i stedet for dietyleter) og 7,61 g av monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-norvalyl)-amino]-etylfosfonsyre med smp. 225-230°C (spaltning); [alD 20 = -29,9°C; [a]3g5= -98,8° (c = 1% i eddiksyre).
Inndampning av filtratet og behandling av resten med 100 ml varmt vann, etterfulgt av filtrering, vasking med etanol og derpå med dietyleter ga en andre porsjon av 1,99 g av monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre med smp. 231-234°C (spaltning); [ot]^<0>= -29,7°; [a]365="99'2° (c = 1% i eddiksyre). Totalt utbytte = 9,60 g (73 %) .
2.2.3 På den i eksempel 1.2.3 beskrevne måte fikk man fra j 9.0 g (19 mmol) monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre etter krystallisasjon fra en blanding av 80 ml vann og 160 ml etanol, 3,54 g (82%) (1R)-1-(L-norvalylamino)-etylfosfonsyre med smp. 260-262° (spaltning);
[<x]p° = -19,5°; [a]3°5= -75,3° (c = 1% i vann).
EKSEMPEL 3
3.1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
På den i eksempel 1.1 beskrevne måte ble 5,0 g (38 mmol) behandlet med 9,7 g (57 mmol) benzylklorformiat og natriumhydroksyd. Det erholdte N-benzyloksykarbonyl-L-norleucin ble isolert i form av en olje, som ble videreanvendt uten krystallisasjon.
3.2 Fremgangsmåten:
3.2.1 På den i eksempel 1.2.1 beskrevne måte fikk man fra ca. 38 mmol N-benzlyloksykarbonyl-L-norleucin, 4,38 g (38 mmol) N-hydroksysuccinimid og 8,65 g (42 mmol) dicykloheksylkarbodiimid, etter behandling av det rå oljeaktige produkt med 100 ml dietyleter, 7,4 7 g N-benzyloksykarbonyl-L-norleucin-N-hydroksysuccinimidester som krystallinske faste legemer med smp. 82-84°C;
[a]p° = -20,7° (c = 1% i aceton).
3.2.2 På den i eksempel 1.2.2 beskrevne måte (men under ut-førelse av ionebyttertrinnet i metanol/vann 5:1, i stedet for metanol/vann 3:1) fikk man fra 7,40 g (20,5 mmol) N-benzlyloksykarbonyl-L-norleucin-N-hydroksysuccinimidester og 2,56 (20,5 mmol) (IR)-1-aminoetyl-fosfonsyre, etter inndampning og rivning av det rå produkt med eter, en fast substans som etter behandling med varmt vann, kjøling og filtrering ga 5,64 g (74%) (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-norleucyl)amino]-etylfosfonsyre med smp. 192-194°C (spaltning; [ a]^ 0 = -37,8°; [a]^ = -126,5° (c = 0,5 % i eddiksyre).
3.2.3 På den i eksempel 1.2.3 beskrevne måte fikk man fra 5,20 g (14,0 mmol) (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-norleucyl)amino]-etylfosfonsyre etter krystallisasjon fra en blanding av 70 mlj
I
I
vann og 280 ml etanol, 3,02 g (91%) (IR)-1-(L-norleucylamino)-etylfosfonsyre med smp. 254-256°C (spaltning); [ ot ] D 2 0 = -<1>8,6°;Ca]365<=>"70'1<0>(c = 1% i vann).
EKSEMPEL 4
4.1 På den i eksempel 1.2.2 og eksempel 2.2.2 beskrevne måte (men under utførelse av titreringen med benzylamin i en blanding av 250 ml metanol og 50 ml vann) fikk man fra 17,4 g (50 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-norvalin-N-hydroksysuccinimidester og 5,55 g (50 mmol) aminometylfosfonsyre, 17,3 g rått monobenzylaminsalt av det ønskete produkt med smp. 19 5-19 8°C (spaltning) (1. porsjon) . Inndampning av filtratet og krystallisasjon av resten fra en blanding av 80 ml metanol og 20 ml vann ga y terligere 2,19
g av det i det vesentlige rene produkt (tynnsjiktskromatografi) med smp. 180-185°C (spaltning). Totalt utbytte: 19,5 g (86%).
Omkrystallisasjon av 0,5 g av den første porsjon fra 10 ml
varmt vann ga 0,39 g rent monobenzylaminsaltet av (N-benzyloksykarbonyl-L-norvalyl)amino-metylfosfonsyre med smp. 203-205°C (spaltning); [a]£° = -8,2°; [a]^ = -21,3° (c = 0,5 % i eddiksyre) .
4.2 På den i eksempel 1.2.3 beskrevne måte fikk man fra 18,9 g (42 mmol) monobenzylaminsalt av (N-benzyloksykarbonyl-L-norvalyl)-amino-metylfosfonsyre etter krystallisasjon fra en blanding av 80 ml vann og 160 ml etanol 6,65 g (75%) L-(norvalylamino)-metyl-fosfonsyre med smp. 273-275°C; ]* ° = +61,2; tø] 3^ = +224 (c =0,5 % i vann).
EKSEMPEL 5
N-benzyloksykarbonyl-L-norvalin (45,4 g, 0,181 mol) ble rørt i metylendikloridløsning (200 ml),under tilførsel av dimetylamino-metylfosfonat-hydroklorid (31,76 g, 0,181 mol). Den resulterende suspensjon ble kjølt til -12° mens tørt trietylamin (23,3 ml, 0,181 mol) ble tilsatt. Etter fullendt tilsetning ble den kalde blanding rørt i 15 minutter, hvorpå E.E.D.Q (56,8 g, 0,23 mol)
i metylendiklorid (100 ml) raskt ble tilsatt. Denne blanding ble rørt kaldt i 2 timer og deretter ved romtemperatur over week-enden. I
I
Blandingen ble vasket med vann (100 ml), deretter med IN HC1
(4 ganger, hver gang med 100 ml). De totale sure vaskevæsker ble tilbakeekstrahert med metylen&iklorid (2 ganger 50 ml).
Den forenete organiske løsning ble igjen vasket med vann (100
ml) og deretter med 15%-ig KHCO^-løsning (3 ganger 100 ml), og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningen ble filtrert og inndampet. Den tilbakeblivende olje ble inndampet igjen (fra benzen), hvilket resulterte i en rest på 78,13 g.
Oljen ble revet med vannfri eter (200 ml), hvorved den løste
seg i eter. Meget fort inntraff krystallisasjon. Løsningen ble stilt 1 time i kulden, den faste substans ble frafiltrert, vasket med eter og tørket i vakuum inntil vektkonstant. Man fikk 58,2 g av et produkt med smp. 77-80°C. Dette ble tatt opp i varmt etylacetat (200 ml) og løsningen filtrert. Til det kjølte fil-trat ble eter (200 ml) tilsatt. Blandingen ble podet og stillet kald over natten. Den faste substant ble frafiltrert, vasket med eter og tørket i vakuum. Det ble erholdt 50,64 g av et produkt med smp. 82-84°C.
37,2 g [(N-benzyloksykarbonyl-L-norvalyl)-amino]-dimetylfos-fonat ble rørt i 45%'ig HBr i eddiksyre (120 ml) i 5 timer. Til å begynne med var C02-utviklingen meget hurtig. Eter (500 ml)
ble tilsatt, hvoretter en olje skilte seg ut. Blandingen ble rørt i 40 minutter og fikk derpå stå i ro. Eteren ble avdekan-tert og oljen vasket 2 ganger med eter (hver gang med 500 ml). Oljen ble opptatt i metanol (300 ml), derpå ble løsningen rørt under tilsetning av propylenoksyd (40 ml). Etter 5 minutter begynte produktet å utkrystallisere. Blandingen ble innstilt på pH 4 og stilt kaldt over natten. Faststoffet ble frafiltrert, deretter vasket godt med metanol og eter og tørket i vakuum. Man fikk 20,13 g av et produkt med smp. 288-9°C (spaltning). Dette ble tatt opp i varmt vann (200 ml) og filtrert. Til filtratet ble tilsatt 400 ml etanol. Det etter henstand utkrystalliserte produkt ble stilt kaldt i 2 timer. Faststoffet ble frafiltrert, vasket med etanol og deretter med eter og tørket over fosforpent-oksyd i vakuum. Man fikk således 16,66 g (L-norvalylamino)-me-tylfosf onsyre med smp. 293-4°C (spaltning; [a]^°= +62,7° (c = 0,5% i vann).
EKSEMPEL6'
6.1 L-nitro-homoarginin (2,33 g, 10 mmol) smp. 227-230°C, spaltning) ble behandlet med 3,41 g (20 mmol) benzylklorformiat og natriumhydroksyd som beskrevet i eksempel 1.1. Det røde oljeaktige produkt ble ekstrahert fra den ansyrete løsning med etylacetat (2 ganger, hver gang med 100 ml) (i stedet for med dietyleter) . Det røde oljeaktige produkt, N-benzyloksy-karbonyl-U-nitro-L-homoarginin, ble etter tørking over natriumsulfat og inndampning erholdt som gummiaktig substans og ble anvendt som sådant uten ytterligere rensning i det følgende trinn.
6.2 På den i eksempel 1.2.1 beskrevne måte, dog under anvendelse av dimetylformamid (20 ml) som løsningsmiddel, fikk man fra ca. 4,2 g (omtrent 10 mmol) rått N-benzyloksykarbonyl-u/-nitro-L-homoarginin, 1,15 g (10 mmol) N-hydroksysuccinimid og 2,27 g (11 mmol) dicykloheksylkarbodiimid, etter fjerning av 1,73 g dicy-kloheksylen og konsentrasjon av filtratet, rå N-benzyloksykarbonyl-W-nitro-L-homoarginin-N-hydroksysuccinimidester som gul olje, som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensning.
6.3 På den i eksempel 1.2.2 beskrevne måte ble ca. 10 mmol N-benzyloksykarbonyl-uJ-nitro-L-homoarginin-N-hydroksysuccinimidester og 1,25 g (10 mmol) (IR)-1-aminoetylfosfonsyre omsatt, hvorved dog behandlingen fant sted med ionebytterpariksen RSO3H
i 5:1 Me0H:H20 i stedet for med 3:1. Det sure eluat ble inndampet og fordelt mellom vann (300 ml) og etylacétat (150 ml), hvorved man fikk noe uoppløselig materiale. Dette ble frafiltrert og tør-ket (1,36 g med smp. 190-193°C (spaltning). (1. porsjon).
Oppløsningsmiddelsjiktene for filtratet ble skilt, det vandige sjikt ble inndampet til tørrhet og resten revet med aceton (50 ml), hvorved man fikk et hvitt bunnfall. Dette bunnfall ble frafiltrert, vasket med aceton og tørket. Man fikk således ytterligere 1,43 g (IR)-1- [ (N-benzyloksykarbonyl-GJ-nitro-L-homoarginyl) - amino]-etylfosfonsyre med smp. 184-8°C (spaltning). (2. porsjon). Porsjonene 1 og 2 ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensning.
i
6.4 På den i eksempel 1.2.3 beskrevne måte fikk man fra 2,7 !g (ca. 5,7 mmol) (IR)-1- [ (N-benzyloksykarbonyl-uy-nitro-L-homoarginyl)-amino]-etylfosfonsyre, etter krystallisasjon fra en blanding av 15 ml vann og 150 ml etanol, L23 g (1R)-1— (L-tJ-nitro-homoarginylamino)-etylfosfonsyre med smp. ca. 190° (spaltning); [a]^° = 11,2°; [a]3g543,2° (c = 0,51% i vann). Totalt utbytte 137 g (71%) .
6.5 1,2 g (3,5 mmol) (IR)-1-(L-W-nitro-homoarginylamino)-etyl-fosfonsyre ble tatt opp i 50 ml vann. Deretter ble 0,35 g 10%<1>ig Pd/benkull tilsatt. Blandingen ble hydrogenert (ca. 5 timer) ved romtemperatur og under trykk inntil avslutningen av H^-opptak. Blandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og filtratet inndampet. Den gummiaktige rest ble opptatt i 15 ml kaldt vann, oppløsningen filtrert og behandlet med 120 ml etanol. Det erholdte bunnfall ble frafiltrert etter 1 time. Man fikk således 0,76 g (IR)-1-(L-homoarginylamino)-etylfosfonsyre med smp. ca. 1950C (spaltning); [a]^<0>= -11,9° (c = 0,5 % i vann).
EKSEMPEL 7
7.1 På den i eksempel 1.2.2 beskrevne måte fikk man fra en løsning av 45 mmol N-benzyloksykarbonyl-L-a-aminosmørsyre-N-hydroksysuccinimidester i 40 ml dimetylformamid og 4,44 g (40 mmol) aminometylfosfonsyre (under anvendelse av metanol:vann i forholdet 4:1 i stedet for 2:1), 14,1 g av monobenzylaminsaltet av [(N-benzyloksykarbonyl-L-a-aminobutyryl)amino]-metylfosfon-syre med smp. 185-195°C (spaltning). Ved inndampning av filtratet og omkrystallisasjon av resten fra en blanding av 50 ml vann og 50 ml metanol fikk man ytterligere 1,6 g produkt som hvitt,
20 krystallinsk bunnfall med smp. 205-208°C (spaltning); [a]Q =
-6,1°; [a]3°5= -21,1° (c = 0,51% i eddiksyre).
På den i eksempel 1.2.3 beskrevne måte fikk man fra 15,6 g
(ca. 36 mmol) av monobenzylaminsaltet av [(N-benzyloksykarbonyl-L-a-aminobutyryl)amino]-metylfosfonsyre 5,9 2 g rått produkt med smeltepunkt 253-255°C (spaltning). Omkrystallisasjon fra en blanding av 60 ml vann og 120 ml etanol ga 4,9 3 g (L-a-amino-butyrylamino)-metylfosfonsyre med smp. 263-265°C (spaltning); [a]p° = +57,0°; [a]^ = +212° (c = 0,51% i vann). j
1
EKSEMPEL 8 I
8.1 På den i eksempel 3.2.2 beskrevne måte fikk man fra 2,52
g (7 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-norleucin-N-hydroksysuccinimidester og 0,78 g (7 mmol) aminometylfosfonsyre, etter røring med 100 ml aceton, 0,56 g av monobenzylaminsaltet av [(N-benzyloksykarbonyl-L-norleucyl)amino]-metylfosfonsyre med smp. 185-189°C (spaltning) . Derved ble ioneutbytterreaksjonen utført i metanol/vann 2:1, i stedet for 5:1, og titreringen av det sure eluat direkte med benzylamin, altså under unngåelse av inndampning, behandling med eter og etterfølgende gjenoppløsning i metanol/vann.
Ved inndampning av filtratet og rivning med 50 ml dietyleter fikk man ytterligere 1,9 g produkt med smp. 170-180°C (spaltning.
8.2 På den i eksempel 1.2.3 beskrevne måte fikk man fra 2,40
g (ca. 5,2 mmol) av monobenzylaminsaltet av [(N-benzyloksykarbonyl-L-norleucyl)amino]-metylfosfonsyre, 1,04 g rått produkt med smp. 263-266°C (spaltning). Ved omkrystallisasjon fra en blanding av 20 ml vann og 120 ml etanol fikk man 0,88 g (L-norleucylamino)-metylfosfonsyre med smp. 272-274°C (spaltning); [a]<p>° = +63,4; [a]^ +231° (c =0,5% i vann).
Det følgende eksempel illustrerer en typisk galenisk admini-strerings form:
Eksempel A
En parenteral formulering kan være sammensatt av følgende bestanddeler:
Claims (16)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel I
2 1
I t II /-0H
H-N - CH - NH - CH - P r (I)
(b) (a) ^OH
hvor R"*" betyr hydrogen, metyl, hydroksymetyl, mono-
c 2
di- eller trihalogenmetyl, og R laverealkyl, hydroksy-laverealkyl eller guanidino-laverealkyl, med unntagelse av de grupper av denne type som normalt finnes Li proteiner, med R-konfigurasjon på det med (a) betegnete C-atom (dersom R''" ikke er hydrogen) og L-konfigurasjon
på det med (b) betegnete C-atom,
såvel som farmasøytisk fordragelige salter av slike forbindelser, karakterisert ved kondensasjon av en forbindelse med den generelle formel II
0 OR3
H~N - CH - P\ . (II)
(a) ^OR4
hvor R har samme betydning som R^" eller er beskyttet 3 4
hydroksymetyl, R og R hydrogen eller lavere alkylbeskyttelsesgrupper, med R-konfigurasjon på C-atomet (a) (dersom R <1> ^ H),
med en beskyttet a-aminosyre med den generelle formel III
r2°
R - CH - C (III)
"^OH
hvor R 20 betyr det samme som R 2eller beskyttet hydroksy-laverealkyl henh. beskyttet guanidino-lavere-alkyl, R 5 er en beskyttet aminogruppe, med L-konfigurasjon på C-atomet (b),
-.etterfulgt av avspaltning av tilstedeværende beskyttelsesgruppe
i fra kondensasjonsproduktet, og J hvis ønsket, overføring i et farmasøytisk fordragelig salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert
2 20
ved at R og R velges som laverealkyl eller hydroksy-laverealkyl, med unntagelse av de grupper av denne type som nor-20
malt finnes i proteiner, og R i tillegg betyr beskyttet hydroksy-laverealky1.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man velger R som hydrogen eller metyl.
4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at man velger R <2> som lavere-alkyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man velger R <2> som etyl, n-propyl eller n-butyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man fremstiller (IR)-1-[L-(a-aminobutyryl)amino-etyl-fosfonsyre eller et farmasøytisk fordragelig salt derav.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man fremstiller (IR)-1-(L-norleucylamino)-etylfosfon-syre eller et farmasøytisk fordragelig salt derav.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man fremstiller (IR)-1-(L-norvalylamino)-etylfosfon-syre eller et farmasøytisk fordragelig salt derav.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man fremstiller (L-a-aminobutyrylamino)-metylfosfon-syre eller et farmasøytisk fordragelig salt derav.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man fremstiller L-norleucylamino)-metylfosfonsyre eller et farmasøytisk fordragelig salt derav.
_
11. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakteriserjt ved at man fremstiller (L-norvalylamino)-metylfosfonsyre eller et farmasøytisk fordragelig salt derav.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (IR)-1-(L-homoarginylamino)-etyl-fosfonsyre eller et farmasøytisk fordragelig salt derav.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (L-homoarginylamino)-metylfosfonsyre eller et farmasøytisk fordragelig salt derav.
14. Fremgangsmåte ved fremstilling av legemidler, spesielt for.anvendelse som antibakterielle midler, karakterisert ved at man bringer en forbindelse med forannevnte formel I eller et farmasøytisk fordragelig salt av en slik forbindelse i en galenisk administreringsform.
15. Fremgangsmåte ved fremstilling av legemidler, spesielt for anvendelse som antibakterielle midler, karakterisert ved at man bringer en forbinelse med forannevnte formel I eller et farmasøytisk fordragelig salt av en slik forbindelse sammen med et antibiotikum i en galenisk administreringsform.
16. Forbindelser med den generelle formel IV
Karakt é~'r i s e r t ved at
R <3> og R4 betyr hydrogen eller lavere alkylbeskyttelses-5 10 grupper, R en beskyttet aminogruppe, R det samme 1 20 som R ifølge krav 1 eller beskyttet hydroksymetyl, R det samme som R 2 ifølge krav 1, beskyttet hydroksylave-realkyl eller beskyttet guanidino-laverealkyl, med konfigurasjon på C-atomene (a) og (b) ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5293877 | 1977-12-20 | ||
| GB7842727 | 1978-11-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO784285L true NO784285L (no) | 1979-06-21 |
Family
ID=26267167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO784285A NO784285L (no) | 1977-12-20 | 1978-12-19 | Peptid-derivater og fremstilling av disse |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0002534B1 (no) |
| JP (1) | JPS5492921A (no) |
| AT (1) | AT366057B (no) |
| AU (1) | AU4248378A (no) |
| BR (1) | BR7808342A (no) |
| CS (1) | CS211394B2 (no) |
| CU (1) | CU35001A (no) |
| DE (2) | DE2854292A1 (no) |
| DK (1) | DK536578A (no) |
| ES (1) | ES476124A1 (no) |
| FI (1) | FI783886A7 (no) |
| FR (1) | FR2450260A1 (no) |
| GR (1) | GR73085B (no) |
| IL (1) | IL56208A0 (no) |
| IT (1) | IT1102401B (no) |
| LU (1) | LU80671A1 (no) |
| MC (1) | MC1242A1 (no) |
| NL (1) | NL7812311A (no) |
| NO (1) | NO784285L (no) |
| NZ (1) | NZ189151A (no) |
| PT (1) | PT68938A (no) |
| SE (1) | SE7813069L (no) |
| ZA (1) | ZA786976B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1307787C (en) * | 1986-06-11 | 1992-09-22 | Melanie J. Loots | Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors |
| CN110143896A (zh) * | 2019-06-14 | 2019-08-20 | 南京博源医药科技有限公司 | 一种n-苄氧羰基-l-己氨酸的制备方法 |
| CN110156640A (zh) * | 2019-06-14 | 2019-08-23 | 南京博源医药科技有限公司 | 一种n-苄氧羰基-氨基酸的制备工艺 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1081511B (it) * | 1976-07-13 | 1985-05-21 | Hoffmann La Roche | Derivati di peptidi e loro preparazione |
| DE2632188A1 (de) * | 1976-07-16 | 1978-01-26 | Hoffmann La Roche | Wirkstoffkombinationen |
| GB1585275A (en) * | 1976-07-21 | 1981-02-25 | Roche Products Ltd | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids |
-
1978
- 1978-02-20 GR GR57940A patent/GR73085B/el unknown
- 1978-11-29 DK DK536578A patent/DK536578A/da unknown
- 1978-12-12 NZ NZ189151A patent/NZ189151A/xx unknown
- 1978-12-13 AU AU42483/78A patent/AU4248378A/en active Pending
- 1978-12-13 ZA ZA786976A patent/ZA786976B/xx unknown
- 1978-12-14 IL IL56208A patent/IL56208A0/xx unknown
- 1978-12-14 CS CS788344A patent/CS211394B2/cs unknown
- 1978-12-15 DE DE19782854292 patent/DE2854292A1/de not_active Withdrawn
- 1978-12-15 EP EP78101702A patent/EP0002534B1/de not_active Expired
- 1978-12-15 DE DE7878101702T patent/DE2861537D1/de not_active Expired
- 1978-12-18 FR FR7835551A patent/FR2450260A1/fr not_active Withdrawn
- 1978-12-18 AT AT0904178A patent/AT366057B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 MC MC781348A patent/MC1242A1/fr unknown
- 1978-12-18 JP JP15504978A patent/JPS5492921A/ja active Pending
- 1978-12-18 LU LU80671A patent/LU80671A1/de unknown
- 1978-12-18 FI FI783886A patent/FI783886A7/fi unknown
- 1978-12-19 NO NO784285A patent/NO784285L/no unknown
- 1978-12-19 PT PT68938A patent/PT68938A/pt unknown
- 1978-12-19 IT IT31023/78A patent/IT1102401B/it active
- 1978-12-19 BR BR7808342A patent/BR7808342A/pt unknown
- 1978-12-19 SE SE7813069A patent/SE7813069L/xx unknown
- 1978-12-19 ES ES476124A patent/ES476124A1/es not_active Expired
- 1978-12-19 NL NL7812311A patent/NL7812311A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-20 CU CU7835001A patent/CU35001A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA904178A (de) | 1981-07-15 |
| CS211394B2 (en) | 1982-02-26 |
| IT1102401B (it) | 1985-10-07 |
| ZA786976B (en) | 1980-07-30 |
| PT68938A (en) | 1979-01-01 |
| LU80671A1 (de) | 1980-01-22 |
| SE7813069L (sv) | 1979-06-21 |
| EP0002534A1 (de) | 1979-06-27 |
| NL7812311A (nl) | 1979-06-22 |
| AU4248378A (en) | 1979-06-28 |
| MC1242A1 (fr) | 1979-10-26 |
| NZ189151A (en) | 1981-05-15 |
| DK536578A (da) | 1979-06-21 |
| CU35001A (en) | 1981-12-04 |
| GR73085B (no) | 1984-01-31 |
| IL56208A0 (en) | 1979-03-12 |
| FI783886A7 (fi) | 1979-06-21 |
| JPS5492921A (en) | 1979-07-23 |
| AT366057B (de) | 1982-03-10 |
| DE2861537D1 (en) | 1982-02-25 |
| BR7808342A (pt) | 1979-08-07 |
| FR2450260A1 (fr) | 1980-09-26 |
| EP0002534B1 (de) | 1982-01-13 |
| DE2854292A1 (de) | 1979-07-05 |
| ES476124A1 (es) | 1980-07-16 |
| IT7831023A0 (it) | 1978-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4016148A (en) | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids and intermediates therefor | |
| SE452326B (sv) | Salter av agmatinderivat och farmaceutiska preparat innehallande desamma | |
| CA1291478C (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| JPH06509347A (ja) | 抗生物質ａ４０９２６のアミド誘導体類 | |
| US4128542A (en) | Peptide derivatives | |
| CS200513B2 (en) | Process for preparing omega-aminoacylamidic compounds | |
| NO784354L (no) | Peptidderivater og fremstilling derav | |
| JPH01157998A (ja) | Ｌ−プロリン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する医薬組生物 | |
| US4143134A (en) | Halo-phosphonopeptides | |
| NO784285L (no) | Peptid-derivater og fremstilling av disse | |
| US3896149A (en) | Novel pyrrolidone derivatives and manufacturing the same | |
| US4134972A (en) | Compositions having antibiotic properties | |
| EP0080283B1 (en) | N-carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
| US4456594A (en) | N-Carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
| JPS62178600A (ja) | ヘプタノイル―Ｇｌｕ―Ａｓｐ―Ａｌａ―アミノ酸系免疫賦活薬 | |
| JPS5973551A (ja) | ペプチド及びプソイドペプチド誘導体、その製造法及びこれを含有し選択的阿片剤δ受体「きつ」抗性製薬組成物 | |
| US4127649A (en) | Compositions having antibiotic properties | |
| CA1090785A (en) | Peptide derivatives and process for the preparation thereof | |
| HU220875B1 (en) | Pentapeptide derivative, production thereof and their intermediates | |
| KR810001525B1 (ko) | 펩타이드 유도체의 제조방법 | |
| GB2027433A (en) | Aminoalkanoylaminoalkyl Phosphonic Acids | |
| EP0040435B1 (en) | Peptide derivatives and process for the preparation thereof | |
| JPH0321039B2 (no) | ||
| NO802859L (no) | Fosfonsyrer og fremstilling derav | |
| SE438153B (sv) | Forfarande for framstellning av l-lysyl-n-(2-bensoyl-4-klorfenyl)-n-metylglycinamid med sedativ, muskelrelaxerande och antikonvulsiv verkan |