JPH01157998A - Ｌ−プロリン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する医薬組生物 - Google Patents

Ｌ−プロリン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する医薬組生物

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JPH01157998A
JPH01157998A JP63276343A JP27634388A JPH01157998A JP H01157998 A JPH01157998 A JP H01157998A JP 63276343 A JP63276343 A JP 63276343A JP 27634388 A JP27634388 A JP 27634388A JP H01157998 A JPH01157998 A JP H01157998A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はＬ−プロリンの新規な誘導体、その製造及びそ
の生物的使用に関する。
さらに詳しくは本発明は療法活性、特に向精神活性、特
にヌートロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）活性、を有す
るＬ−プロリンの誘導体に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題］ヌート
ロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）活性を有する既知物質
にはライ麦の寄生体である変角、ビラセタム（ｐ　１ｒ
ａｃｅ　ｔａｍ）及びある種のペプチド神経ホルモン（
ｎｅｕｒｏｈｏｒｍｏｎｅ）　ｌが含まれる。本発明者
はこれらの物質が構造的類似性を有することを観察し、
そして特にヌートロピック効果を有するがしかしエルゴ
リン（ｅｒｇｏ　ｌ　１ｎｓ）に関連する変角の薬理活
性を有さず、ビラセタムより一層活性であり、そして経
口投与において活性であるＬ−プロリン誘導体を設計す
ることを試みた。
［課題を解決するための手段］ 行われた実験は、所望の性質を有しそして有利な態様で
低い投与量において活性を有するＬ−プロリンの誘導体
の一層の開発を導いた。
本発明のＬ−プロリン誘導体は、次の式（Ｉ）：（式中
、 Ｒ１は次の式（■）： で表される基であり、ここでＲはカルボニル基−ＣＯ−
、アシル１−Ｙ−Ｃｏ−又はオキシアシル基−０−Ｙ−
ＣＯ−であり、この基中のＹはアルキル鎖又はアルケニ
ル基、特に炭素原子数１〜４個のこれらの基であり、Ｚ
は１又は複数の水素原子、あるいはオルト及び／又はオ
ルト′及び／又はメタ及び／又はメタ′及び／又はパラ
位にあるｌ又は複数の置換基であって、ハロゲン原子、
ＣＦ、基、並びに炭素原子数１〜４個のアルキル又はア
ルコキシ基から選択され、そして２個の隣接した置換基
の場合にはアルキレンジオキシ基であって、ここでアル
キレン基は１〜３個の炭素原子を含有しており； Ｒ２はＮｉ２基もしくはＯＨ基又はこれらの基の官能性
誘導体であり； Ａ１及びＡ２は同一であるか又は異なり、アミノ酸残基
であり；そして Ｂ、及びＢ２は同一であるか又は異なり、水素原子又は
メチル基である） で表されるＬ−プロリンの新規な誘導体、及び該誘導体
の医薬として許容される塩である。
［具体的な説明］ 好ましい群においては、式（ｎ）中の置換基Ｚは水素で
ある。
他の好ましい群においては、式（ＩＩ）中のＺは塩素及
び弗素から選択されたハロゲン原子、ＣＦ１基、メトキ
ン及びエトキシから選択されたアルコキシ基、そして２
個の隣接する位置の場合には３゜４−メチレン及び３．
４−エチレンジオキシから選択されたアルキレンジオキ
シである。
これらの群において、式（Ｕ）中のＲは基−ＣＯ−１−
Ｃ１ｈ−ＣＯ−１−ＣＩｌ□−ＣＩｌ□−ＣＯ−１−Ｃ
Ｈ２ＣＩ’１２　　ＣＨ２Ｃ０−１−ＣＨ＝ＣＩｌ−Ｃ
Ｏ−１及び−〇−ＣＩｌ□−〇〇−から選択されたもの
である。
前記の群のＬ−プロリン誘導体の好ましい頻においては
Ａ、及びＡ２が天然アミノ酸である。特に有用な物質に
おいて、Ａ、はグリシン、Ｌ−アラニン及びＬ−バリン
の残基から選択され、そしてＡ２はグリシン、Ｌ−フェ
ニルアラニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バ
リン及びＬ−アラニ、ンから選択される。
本発明はまた、前記のＬ−プロリン誘導体の製造方法に
関する。
この方法は、次の式（■）： 通りである）で表される誘導体を次の式（■）：Ｒ，−
Ａ、　　　　　　　　　　　　　　（ＴＶ）（式中Ｒ３
及びＡ１は前に定義した通りである）で表される誘導体
と反応せしめることを特徴とする。
前記式（ＩＩＩ）の誘導体を得るために、次の式（■）
： （式中、Ｒ２、Ｂ、及びＢ２は前に定義した通りである
） で表されるプロリン誘導体を、アミノ酸Ａ２と反応せし
めるのが有利である。
前記縮合反応は室温より低い温度において、さらに好ま
しくは０°Ｃ未満の温度で行うのが好ましい。好ましい
温度は一１０°Ｃ未満であり、そして特に−１５゛Ｃの
オーダーである。
反応は有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で有利に行われ
る。
使用されるアミノ酸Ａ２のアミン官能基は、後で酸によ
って除去され得る基により保護するのが有利である。ペ
プチド合成において使用される標準的な保護基、例えば
ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、又は９−フルオレニルメトキシカルボニル基、
あるいはペプチド化学において使用されそして専門家に
より適切であると考えられる他の任意の基を用いること
ができる。
Ａ２が式（Ｉ［）のプロリンｆｆ１４体と縮合すること
を可能にする強酸性条件下で保護基が有利に除去される
。この目的のため、無水酸、例えばジオキサンのごとき
有機溶剤中ガス状塩化水素の溶液が使用される。
水性媒体中強酸性条件を使用することもできる。
例えば、濃水溶液としての塩酸又は硫酸の使用を挙げる
ことができる。
式（ＩＶ）の誘導体Ｒ＋　　Ａ　１　はＲ１及びＡ１（
Ａ、のカルボキシ官能基は保護基によりブロックされて
いる）の反応性誘導体の縮合及びそれに続く強塩基によ
る鹸化の結果物である。Ｒ７の反応性誘導体には、例え
ばハロゲン化アシル、特に塩化アシルが含まれ、この様
な反応性誘導体の使用は、使用される保護されたアミノ
酸の誘導体との副反応の可能性が無い場合に許容される
。Ａ。
のカルボキシ官能基は、ペプチド合成において常用され
る保護基により保護される。この官能基は、好ましくは
エステルの形で、特にアルキルエステルの形で保護され
、このアルキル基は好ましくは１〜４個の炭素原子を有
し、あるいはベンジルエステルとして保護される。有利
には、Ａ、のエステルは塩、例えばそれらの塩酸塩の形
で使用できる。
反応性誘導体間の縮合段階は好ましくは室温より低い温
度において、好ましくは０°Ｃより低温において、そし
て特に−５°Ｃ〜−１０°Ｃのオーダーアルコール性溶
剤中の塩基によって行われる。反応は室温において有利
に行われる。
生成物が沈澱する場合、反応混合物を３以下の酸性ｐＨ
１特に２未満、そして好ましくは１．５のオーダーのｐ
Ｈに二周整する。
上記の縮合反応に使用されるアミノ酸Ａ、及びＡ２は便
利にはカップリングの観点から保護されそして活性化さ
れる。この目的のために多（の方法を使用することがで
きる。
例えばＮ−メチルモルホリンを用いてアミノ酸誘導体の
塩を調製することにより満足すべき結果が得られ、この
塩を次にイソブチルクロロホルメートと反応せしめてカ
ルボン酸−カルボン酸混合無水物を生成せしめ、これは
アミノ酸の活性化された誘導体である。イソブチルクロ
ロホルメートの使用から生ずる副反応を防止するため、
トリアゾール誘導体、特に１−ヒドロキシヘンシトリア
ゾールにより有利に構成された添加物を濃化することが
できる。
カップリングの観点からアミノ酸を活性化するために使
用される他の標準的方法の内、活性エステル、例えば特
にＮ−ヒドロキシサクシンイミド、４−二トロフェノー
ル、ペンタフルオロフェノール及び類似体に由来するエ
ステルの使用、並びにカルボジイミド、サクシンイミド
及び類似の試薬によるカップリングの使用が挙げられる
。
本発明のＬ−プロリン誘導体の薬理学的研究が高い向精
神性活性を証明した。この活性は、特に記憶に対する物
質の潜在的活性を決定するために一般に用いられるバン
シブアポイダンス（ｐａｓｓｉｖｅａｖｏｉｄａｎｃｅ
）の薬理学的試験において特に示された。
すなわち、スコポラミンの吸収によって健忘症を誘発し
た後、本発明の物質がこうして誘発された健忘症を修正
することができ、そしてこれらが低投与量においてそれ
を行うことが観察される。
これは非常に重要な特徴である。
さらに、本発明の物質の有利な特徴は低い毒性による。
事実、マウスに対するイルウィン（Ｉｒｗｉｎ）試験に
従って行われる測定によれば、本発明の物質は１　、０
００■／廟までの投与量において動物に死又は痙れんを
誘導しない。
従って、これらの物質は特に医薬組成物の開発のために
適する。
この発明の医薬組成物は、上記のごときＬ−プロリンの
少なくとも１つの誘導体の有効量を不活性医薬担体と共
に含んで成る。
有利な医薬組成物は、これらの誘導体を単独で、又は向
精神性薬、抗−抑制薬、神経弛緩薬及びＬ−ドーパと組
み合わせて含有する。
これらのヌートロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）活性の
観点から、これらの医薬組成物は特に次の症状、すなわ
ち、記憶の混乱、老人性痴呆、アルツハイマー　（Ａｌ
ｚｈｅｉｍｅｒ）病、パーキンソン病、精神分裂病、抑
制、末梢神経病及び運動性神経病（ｍｏｔｏｒ　ｎｅｕ
−ｒｏｎｅ　ｄｉｓｅａｓｅ）において使用することが
できる。
本発明の医薬組成物は種々の形態で、そして異なる経路
で、すなわち経鼻的に、直腸的に、及び経口的に、そし
て注射により投与することができる。
経口投与の場合、特に錠剤、丸剤、ロゼンジ、ゼラチン
カプセル、満開及びリポゾームの形態である。これらの
組成物は有利には投与単位当たり１〜１００　ｍｇ、そ
して好ましくは２．５〜５０■を含有する。
他の投与形態は、静脈内、皮下又は筋肉内経路で投与す
ることができる無菌溶液又は無菌化することができる溶
液である。この様な溶液は、単位投与光たり１〜５０ｍ
ｇ、そして好ましくは０．５〜５０■の物質を含む。指
針として、ヒトに使用する場合、例えば５〜３００１１
１ｇ１日を患者に１〜数回投与する。
本発明はさらに生物学的試薬に関し、その活性成分は前
記のプロリン誘導体により構成される。
これらの試薬は可能性あるヌートロピック（ｎｏｏ−ｔ
ｒｏｐｉｃ）活性の研究において、参照又は検量目的で
使用することができる。
この発明の他の特徴及び利点は、Ｌ−プロリンの誘導体
の製造に関する下記の例及びヌートロピック活性の研究
に関する後記の例により明らかになるであろう。
■土工“　■　のシンナモイル−グリシル−し−金底 この合成は、次の様にして行う５段階から成る。
次の化合物を示された量で使用する。
ｔ　−Ｂｏｃ　−Ｌ−プエニルアラニン　　４０ｇテト
ラヒドロフラン　　　　　　　２０〇−Ｎ−メチルモル
ホリン　　　　　　　　２１ａｆイソブチルクロロホル
メー１−　　　　１９．５ｍｊ１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール　２３ｇジメチルホルムアミド　　　　　　
　７５−Ｌ−プロリンアミド　　　　　　　　　１７．
１２　ｇジメチルホルムアミド　　　　　　　７５ｍ１
ｔ　−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（ｔｅｒ　ｔ−ブ
トキシカルボニル−し−フェニルアラニン）をテトラヒ
ドロフラン中に溶解し、この溶液をマグネチックスター
ラーで撹拌しながら−１５°Ｃに冷却し、そしてＮ−メ
チルモルホリンを添加し、次にイソブチルクロロホルメ
ートを添加する。反応混合物を５〜１０分間低温で撹拌
し、そして次にジメチルホルムアミド中１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールのあらかじめ冷却した溶液を加える
。この溶液をさらに５〜１０分間撹拌した後、ジメチル
ホルムアミド中プロリンアミドのあらかじめ冷却した溶
液を加える。
混合物を低温にて約１時間撹拌し、次に室温まで自然に
加温し、そして約１４時間撹拌を続ける。
反応混合物を酢酸エチル（約８００ｍ１）で稀釈し、そ
して次に塩化ナトリウムの飽和水溶液（２回）、炭酸水
素ナトリウムの５％水溶液（３回）、塩化ナトリウムの
飽和水溶液（Ｉ回）、０．５Ｎ塩酸の水溶？ＶＬＣ３回
）及び塩化ナトリウムの飽和水溶液（３回）により次り
と洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、そして減圧下で蒸発せしめた。残留シロップを石油
エーテルと共にすりつぶし、結晶化を誘導し、そして得
られた生成物を石油エーテルで洗浄し、そして真空乾燥
した。
４３．７　ｇの生成物を得た。薄層クロマトグラフィ（
Ｔ　Ｌ　　Ｃ）　　（ＣＩＩＣＩ！、ｚ　　：　　Ｍｅ
ｏｌｌ　　：　　八ｃＯＨ４５：　　４　　：　　１）
はこの化合物についてＲｆ＝０．５を示した。
２）シン　モイルーク慣シンメチルエスールの８八′１
グリシンメチルエステル塩酸塩　　　２８ｇＮ−メチル
モルホリン　　　　　　　３９−シンナモイルクロリド
　　　　　　　３３ｇテトラヒドロフラン　　　　　　
　２５０ｍ１Ｎ−メチルモルホリン　　　　　　　　３
５ｍ１グリシンメチルエステル塩酸塩をテトラヒドロフ
ラン中に懸濁し、この懸濁液を一５°Ｃ〜−１０°Ｃに
冷却し、そして次にＮ−メチルモルホリンの半分を加え
た。シンナモイルクロリドをすぐに添加し、次のＮ−メ
チルモルホリンの残りの半分を加えた。反応混合物を低
温にて３０分間攪拌し、次に室温まで自然に加温し、そ
して２〜３時間攪拌を続けた。酢酸エチル（約７５０ｍ
りにより稀釈した後、この溶液を水（３回）、０．５Ｎ
塩酸水溶液（３回）及び最後に水で洗浄した。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾
燥した。残渣を石油エーテルと共にすりつぶして結晶化
を誘導した。生成物を４°Ｃにて約１４時間置き、次に
濾取し、そして真空乾燥した。これをさらに精製するこ
となく次の段階で使用した。
３１ｇの生成物が得られた。
３）シンナモイルグリシンの札−１ 次の化合物を示される量で使用した。
シンナモイル−グリシンエステル　　　　３１ｇメタノ
ール　　　　　　　　　　　　　３００　ｍ７水酸化ナ
トリウム（メタノール中２Ｎ）　　１５０ｍ１シンナモ
イル−グリシンメチルエステルをメタノールに溶解し、
そしてメタノール中２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた
。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、そして次に水（
３００ｎｔ／）で稀釈した。
生成物が沈澱する時、混合物のｐＨを塩酸により１．５
に調整した。反応混合物を４“Ｃにて約１４時間放置し
て結晶化を完結し、そして次に生成物を濾取し、水で洗
浄し、そして真空乾燥した。収量は２３ｇである。生成
物の隅点は１８９”Ｃ〜１９２°Ｃである。薄層クロマ
トグラフィー（ＣＨＣ１３：　ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ４５
：　４　：　１）はこの化合物についてＲｒ＝０．２を
示した。
む−Ｂｏｃ−フェニルアラニル− Ｌ−プロリンアミド　　　３０ｇ ジクロロメタン　　　　　　　　　３００　ｍ！トリフ
ルオロ酢酸　　　　　　　　　３００　ｍｆｔ　−Ｂｏ
ｃ　−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミドをジ
クロロメタンに溶解し、そしてこの溶液をトリフルオロ
酢酸により室温にて３０分間処理した。溶剤を減圧下で
蒸発せしめ、残渣をトルエン中に入れ、そして溶液を再
度蒸発せしめた。
油状残渣をエーテルと共にすりつぶして生成物を沈澱せ
しめ、そして真空乾燥した。３３．１ｇの生成物を得た
。薄層クロマトグラフィー（ＣＩＩＣ１３：ＭｅＯｌｌ
　：　ＡｃＯＨ４５：　４　：　１　）はこの化合物に
ついてＲｆ＝０．３を示した。
次の化合物を示される量で使用して反応を行った。
シンナモイル−グリシン　　　　　　２０ｇジメチルホ
ルムアミド　　　　　　　２００ｍＺ１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール　１６．３ｇジシクロへキシルカルボ
ジイミド　　２０ｇＬ−フェニルアラニル−Ｌ− プロリンアミドＴＦＡ　　　　　３３ｇジメチルホルム
アミド　　　　　　　２００　ｍ１Ｎ−メチルモルホリ
ン　　　　　　　　１１−シンナモイル−グリシンをジ
メチルホルムアミドに溶解し、この溶液を０°Ｃに冷却
し、次に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加し、
次にジシクロへキシルカルボジイミドを加えた。反応混
合物を０°Ｃにて１時間攪拌し、次に室温にて１時間攪
拌した。
この間にＬ−フェニルアラニル−し−プロリンアミトド
リフルオロアセテートがジメチルホルムアミド（２００
＋ａＺ）中に溶解した。溶液をＯ′Ｃに冷却し、そして
Ｎ−メチルモルホリンにより処理した。
この溶液を、あらかじめ生成したシンナモイル−グリシ
ン活性エステルの溶液に、加え、そしてこの混合物を室
温にて約１４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（
Ｉ，５ｎｔ／）で稀釈し、濾過し、そして飽和塩化ナト
リウム溶液（２回）、炭酸水素ナトリウム５％水溶液（
３回）、塩化ナトリウム飽和溶液（Ｉ回）、０．５Ｎ塩
酸（３回）及び最後に塩化ナトリウム飽和溶液（３回）
により洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減
圧下で溶剤を１発せしめた。残渣をアセトンに溶解し、
溶液を濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発せしめた。残
留するジシクロヘキシル尿素を除去するため、処理を２
回反復した。回収された生成物（Ｉ３，５ｇ）をシリカ
ゲル（５００ｇ　）上で、１〜５％メタノールを含有す
るジクロロメタンを溶剤として用いて精製した。
純粋な生成物を含有する両分をプールし、そして減圧下
で蒸発乾燥した。残渣を石油エーテルと共にすりつぶし
、濾過し、そして真空乾燥した。
融点９５°Ｃ〜１１５°Ｃの生成物１１．５ｇを得た。
この融点の範囲はシス−トランス異性化によると考えら
れる。ＣＨＣｌ、ｓ　：　ＭｅＯ）１　：　Ａｃ０１１
　（４５：　４　：　１　）を用いる薄層クロマトグラ
フィーはＲｒ＝０．４を与え、そしてｎ−ＢｕＯＨ：八
ｃＯＨ：　ＨｚＯ（４：　１’　：　１　）を用いてＲ
，＝０．８が得られた。〔α）　Ｄ　＝−４９，６２゜
（Ｃ−１、ＭｅＯＨ）。
得られた生成物は水に不溶であり、そして有機溶剤、例
えばメタノール、クロロホルム、酢酸エチル及びジメチ
ルホルムアミドに１〜５％溶解する。
±ＬＴ°　　■　の４−フルオロシンナモイルーグエス
テル シンナモイル−グリシンメチルエステルについて例１０
段階１）に記載した一般的方法に従って、グリシンメチ
ルエステル塩酸塩（７，５ｇ）をテトラヒドロフランに
懸濁し、０°Ｃに冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（８，
４ｄ、１当量）で処理し、すぐ後にテトラヒドロフラン
中４−フルオロ桂皮酸のあらかじめ冷却された溶液〔ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（Ｉ２，１ｇ、１当量）
及び１−ヒドロキシヘンシトリアゾール（９，２ｇ）に
より処理してあらかじめ活性化したもの〕で処理した。
処理後、４−フルオロシンナモイル−グリシンメチルエ
ステルを白色固体として得、これをさらに精製すること
なく次の段階で使用した。
収量：８．５ｇ ＴＬＣ：　　　　ＣｌｌＣｌ　３　：Ｉ’１ｅＯＩＩ：
　　八ｃＯｔｌ（４５：　　４　　：　　１　　）Ｒｆ
−０，８ ２）４−フルオロシンナモイル−グリシン前の段階から
の生成物（８，５ｇ）をメタノール中水酸化ナトリウム
により、シンナモイル−グリシンについて例１．３）に
記載したようにして、鹸化した。
収量：３．４ｇ ＴＬＣ：　　Ｃ１１Ｃｊ２：＋：ＭｅＯ１１：Ａｃ０１
１（４５：　４　：　１）Ｒｆ＝０．２ 前段階からの生成物（Ｉ，７８ｇ　）を、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールの存在下でのジシクロへキシルカ
ルボジイミドの使用により、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−プロリンアミトドリフルオロアセテ−）（３，０ｇ）
に連結した。処理後、生成物を白色固体として得た。
収量：１．４ｇ Ｔ　　Ｌ　　Ｇ　　：　　　　ＣＨＣｆ　ｘ　　：　　
ＭｅＯｆｌ　　：　　八ｃＯＨ（４５：　　４　　：　
　１　　）Ｒ，＝０．４ ＭＰ　　：　　１２５°Ｃ シンナモイル類似体及び４−フルオロシンナモイル類似
体について前記したのと同じ一般的方法を用いて前記の
生成物を合成した。
３．４−メチレンジオキシ桂皮酸（Ｉ５，０ｇ　）をグ
リシンメチルエステル塩酸塩（９，７８ｇ　）と連結し
た。
収量：　１２．２ｇ ＴＬＣ：　　Ｃ１１Ｃｊ２３：ＭｅＯＨ：Ａｃ０ＩＩ（
４５：　４　：　１）Ｒｆ＝０．６ ２）３．４−メチレンジオキシシン　モイル−グリジン 前段階からの生成物（Ｉ２，２ｇ　）を前記のようにし
て鹸化した。
収量ニア、２ｇ ＴＬＣ：　　ＣＯＣｌ２：＋：ＭｅＯｔｌ：Ａｃ０ＩＩ
（４５：　４　：　１）Ｒ，＝０．２ ｎ−Ｂｕｏｌｌ　：　Ａｃ０１１　：　１ｌｚＯ（４：
　１　：　１　）３）３４−メチレンジオキシシン　モ
イルーグノヱｌ上 前段階からの生成物（３，９ｇ）をＬ−フェニルアラニ
ル−し−プロリンアミトドリフルオロアセテート（５，
５５ｇ）に連結して、処理した後、目的生成物を得た。
収　量：１．３ｇ ＴＬＣ：　　Ｃ）１ｃｆｚ：ＭｅＯｌｌ：Ａｃ０）１（
４５：　４　：　１　）Ｒｆ＝０．５ ＭＰ　　：　　９２°Ｃ〜９３”Ｃ（分解）。
前記の４−フルオロシンナモイル−グリシル−し−フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリンアミド及びシンナモイル類
似体について前記したのと同じ一般的方法を用いた。
３．４．５−トリメトキシ桂皮酸（Ｉ５，０ｇ　）をグ
リシンメチルエステルヒドロクロリド（７，９ｇ）と連
結した。
収量：　１３．２ｇ ＴＬＣ：　　Ｃ１１Ｃｊ２．：Ｍｅｏｌｌ：Ａｃ０１ｌ
（４５：　４　：　１　）Ｒｒ＝０．７ ２）３．４．５−トリメトキシシン　モイル−グリジン 前段階からの生成物（Ｉ３，２ｇ　）を前記の様にして
鹸化した。
収量；ｓ、ｓｇ ＴＬＣ：　　ＣＨＣｌ、：ＭｅＯｌｌ：Ａｃ０１１（４
５：　４　：　１　）Ｒ，＝０．２ ｎ−ＢｕＯＨ：　Ａｃ０Ｉｌ　：　Ｈ２Ｏ（４：　ｌ　
：　１　）Ｒ，＝０．６ ンアミド 前段階からの生成物（３，０ｇ）をＬ−フェニルアラニ
ル−し−プロリンアミトドリフルオロアセテート（４，
０ｇ）に連結し、処理後、目的とする生成物を得た。
収量：２．３ｇ ＴＬＣ：　　Ｃ１１ＣＩ！、３：ＭｅＯｔｌ：Ａｃ０Ｈ
（４５：　４　：　１）Ｒｆ−０，７ ＭＰ　　：　　１２２°Ｃ （Ｘ） １）Ｌ−ブチルオキシカルボニル−し−ロイシルし一ブ
チルオキシカルボニルーし一フェニルアラニルーＬ−プ
ロリンアミドについて前記した一般的方法に従って、テ
トラヒドロフラン中し一ブチルオキシカルボニルーし一
ロイシン（３２，６４ｇ　）の溶液をＮ−メチルモルホ
リン（Ｉ８，２２ｍ７）　及びそれに続（イソブチルク
ロロホルメート（Ｉ６，９９ｄ）による−５°Ｃでの処
理により活性化した。１５分間の後、Ｌ−クロリンアミ
ド塩酸塩（Ｉ５，０ｇ　）をジメチルホルムアミド中の
溶液として加え、次にＮ−メチルモルホリン（Ｉ８，２
２ｎＩ７）を加え、そして混合物を室温にて一夜撹拌し
た。反応混合物を上記のようにして処理して目的の生成
物を得、これをさらに精製することなく次の段階で使用
した。
収量：　３０．Ｏｇ ＴＬＣ：　　Ｃ１Ｃｊ２ｚ：ＭｅＯＨ：Ａｃ０ＩＩ（８
５：１０：　５）Ｒ，＝０．６ ２）Ｌ−口イシル−Ｌ−プロ１ンアミドト１フル前段階
からの生成物（３０，０ｇ　）を、前、記の様にして、
室温にてトリフルオロ酢酸／塩化メチレン（Ｉ：　１１
１５０ａｊ）で処理することにより脱保護した。反応混
合物を蒸発せしめ、そしてエーテルと共にすりつぶすこ
とにより目的生成物を得、これをさらに精製することな
く次の段階で使用した。
収量：　２９．５ｇ ＴＬＣ：　　ｎ−ＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：ＨｚＯ（４：　
１　：　Ｉ　）Ｒｆ＝０．６ ：　　ＣｌｌＣｆ　ｘ　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ０ＩＩ（
８５：　１５　：　５　）Ｒｆ−０，２ ３）シンナモイル−グリジンメチルエステル桂皮酸（３
８，０ｇ　）を、ジシクロへキシルカルボジイミド（５
２，８４ｇ　）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（３９，２４ｇ　）で処理し、次にＮ−メチルモルホリ
ン（３７、５６ｎｆ　）で処理することにより、ジメチ
ルホルムアミド中でグリシンメチルエステル塩酸塩と連
結した。反応混合物を室温にて−夜撹拌し、そして次に
常法に従って処理して目的生成物を得た。
収量：　３４．５ｇ ＴＬＣ：　　ＣＨＣｌ！、、、：Ｍｅｏｌ（：Ａｃ０Ｈ
（８５：１５：　５）Ｒｒ＝０．８ ４）シン　モイル−グツシン 前段階からの生成物（３５，０ｇ　）を、メタノール中
水酸化ナトリウム（７，４ｇ）により室温にて１時間処
理することにより鹸化した。常法に従って処理した後、
目的生成物を得、これをさらに処理することなく次の段
階で使用した。
収量：　３０．０ｇ ＴＬＣ：　　ｎ−ＢｕＯＨ：Ａｃ０ＩＩ：ＨｚＯ（４：
　１　：　１　）Ｒ，−０，４ ＣＩＩＣ４２ｚ　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ０）ｌ（８５：
　１５　：　５　）Ｒ，＝０．８ 前段階からの生成物（Ｉ５，０ｇ　）を、ジシルロへキ
シルカルボジイミド（Ｉ５，０５ｇ　）及び１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（Ｉ１，２ｇ　）を、そして次
にＮ−メチルモルホリン（７，３７ｍ７）を用いて、ジ
メチルホルムアミド中で、Ｌ−口イシル−Ｌ−プロリン
アミトドリフルオロアセテート（２４，４２ｇ　）と連
結した。−夜反応せしめた後、反応混合物を常法に従っ
て処理し、目的生成物を白色個体として得た。
収量：５．８ｇ ＴＬＣ：　　　　ＣＨＣｆｚ：ＭｅＯＨ：　　八ｃＯＨ
（８５：　　１５　　：　　５　　）Ｒ，＝０．６ ＭＰ　　：　　１０７．５°Ｃ〜１１６．５°Ｃ金虞 １）ペンゾイルーグ１シンーｔ−プチルエスールシンナ
モイルーグリシンーメチルエステルについて前記したの
と同じ一般的方法に従って、グリシン−も−ブチルエス
テル・）ＩＣＱ　（Ｉ０，８８ｇ　）をジメチルホルム
アミド（約１００ｍ／）中に溶解し、０゛Ｃに冷却し、
そしてＮ−メチルモルホリン（９，０４−１１当量）で
処理し、すぐ続いて酢酸エチル中安息香酸（７，９４ｇ
）のあらかじめ冷却された溶液［あらかじめ、Ｎ−メチ
ルモルホリン（９，０４ｍＺ）及びこれに続くイソブチ
ルクロ白ホルメート（８，４ｍ１）による−２０°Ｃで
の処理により活性化されたもの］で処理した。処理した
後、ベンゾイル−グリシン−し−ブチルエステルを白色
固体として得、これをさらに精製することなく次の段階
で使用した。
収量：８゜１ｇ ＴＬＣ：　　ＣｌＩＣｆｆ１ｚ：ＭｅＯｔｌ：Ａｃ０ｔ
ｌ（８３：１０：５）Ｒ，＝０．９ ２）ペンヅイルーグ！シン 前段階からの生成物（８，１ｇ）をトリフルオロ酢酸に
より室温にて１時間処理した。トリフルオロ酢酸を蒸発
せしめ、そして残渣をエーテルと共にすりつぶした後生
成物を白色固体として得、これをさらに精製することな
く使用した。
収量：５．２ｇ ＴＬＣ：　　Ｃ１１（、ｌ、１：ＭｅＯＨ：Ａｃ０Ｈ（
８５：１０：　５）Ｒｒ　＝０．３５ ＭＰ　　：　　１８１’Ｃ〜１８４°Ｃ前段階からの生
成物（２，６１ｇ　）をジメチルホルムアミド中の溶液
として、混合無水物法により、Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリンアミトドリフルオロアセテート（５，５ｇ
、テトラヒドロフラン中の溶液として）連結せしめた。
処理後、生成物を白色固体として得た。
収量：　１．６７ｇ ＴＬＣ：　　Ｃｔｌ（Ｉ／！、：Ａｃ０ＩＩ：Ａｃ０Ｈ
（８５：１０：　５）Ｒ，＝０．６ ＭＰ　　：　　９５“Ｃ〜１１３°Ｃ １１　　工゛　Ｘ■　のフェニルアセチルーグ！シルス
テル ベンヅイルーグリシンーし一ブチルエステルについて記
載した方法に従って、酢酸エチル（約１００ｎＪ）中フ
ェニル酢酸（Ｉ１，４４ｇ　）の溶液を、Ｎ−メチルモ
ルホリン（Ｉ１，６６ｎＪ　）を用い、次にイソメチル
クロロホルメートを一２０°Ｃで用いる混合無水物法に
より活性化し、そして塩化メチレン（約１５０ｍ／）中
グリシンＬ−ブチルエステル・＋１ｃ　ｆｆ　（Ｉ４，
０４ｇ　）　　（Ｎ−メチルモルホリン（Ｉ１，６６ｍ
１）の添加によりあらかじめ中和したもの〕に連結した
。処理後、生成物を油状物として得、これをさらに精製
することなく次の段階で使用した。
２）フェニルアセチル−グリジン 前段階からの生成物を室温にて１時間、トリフルオロ酢
酸（２５０ｍＺ）により処理した。反応混合物を蒸発せ
しめ、そして残渣をエーテルと共にすりつぶすことによ
り目的生成物を白色固体として得た。
収量：６．８ｇ ＴＬＣ：　　ＣＨＣｊ！ｚ：門ｅＯＨ：　Ａｃ０Ｈ（８
５：　１０　：　５　）Ｒｒ　＝０．２５ ＭＰ　　：　　１３２°Ｃ〜１３５°Ｃ９前記の方法に
従って、フェニルアセチル−グリジン（４，０ｇ、テト
ラヒドロフラン中の溶液として）を、混合無水物法によ
りＬ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミトドリフル
オロアセテート（７，８７ｇ、塩化メチレン中の溶液と
して）に連結した。処理後、生成物を白色固体として得
た。
収量：　５．０５ｇ ＴＬＣ：　　ＣｔｌＣｊ２ｓ：ＭｅＯＨ：＾ｃｏｌｔ（
８５：　１０　：　５　）Ｒｔ＝０．１ ＭＰ　　：　　８１°Ｃ〜９８°Ｃ０ 例１に記載した方法を用いる。但し、ジメチルプロリン
アミドを使用する。この誘導体は、Ｌ−ピログルタモイ
ル−し−ヒスチジル−Ｌ−３、３−ジメチルプロリンア
ミドに関する英国特許１．５２３５９８中に記載されて
いる方法の適当な変法により合成する。
体重２０ｇ当たり０．２５＋ｎ１の、５％アラビアガム
中本発明の化合物の懸濁液をＮＭＲＩ系誰性系中性マウ
スｐ、投与する。
対照動物にはアラビアガム５％懸濁液のみを投与した。
挙動、神経毒症状、瞳孔直径及び直腸温度を、Ｉｒｗｉ
ｎ、　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ、　１
９６Ｌ　１３＋　２２２−２５７に準する標準化された
観察スケジュールで記録した。
これらの観察は、注射後１５，３０，６０，１２０　、
及び１８０分間、並びに２４時間後に行った。
本発明の化合物を１０２４　、５１２及び２５６■／ｋ
ｇの投与量において研究した。
検討された投与量において動物は死亡せず、また痙れん
を起こさなかった。
式（Ｖｌ）の化合物の場合、１０２４ｍｇ／ｋｇの投与
の後、１時間と２時間の間で、中程度の下垂（３マウス
／３マウス）及び個体／Ｍ（２マウス／３マウス）を伴
ってわずかな鎮静（Ｉマウス／３マウス）又は興奮（Ｉ
マウス／３マウス）が観察された。
５１２ｍｇ／ｋｇの投与量において、弐（Ｖｌ）の化合
物はわずかな低体温のみを惹起した。２５６ｍｇ／ｋｇ
において、対照動物との差は観察されなかった。
２）パ・・シブ　アボイ　゛ンス（ａｓｓｉｖｅ　ａｖ
ｏｉｄａｎｃｅ）詩 ａ）スコポラミンによ　燻　　れる　忠「Ｇ１１ｃｋ及
びＺｉｍｍｅｒｂｅｒｇ＋Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ　Ｂ
ｉｏｌｏｇｙ。
１９７２、７　：　２４５−２５４　、及びＬｅｎ４ｇ
ｒｅ等、Ｐｈｏｒｍａｃｏ　Ｉ　。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｅｈａｖ、、２９（３）１９８８に
より記載されている方法を用いた。
マウスを、三区画ボックスの照明された区画に入れた。
この動物は暗い区画に移るとき、照明された区画にもど
るまで０．３ｍＡの電気ショックを受ける（アッセイｌ
）。
マウスがその区画にもどって２４時間後（アッセイ２）
その動物は暗い区画に行くのを回避する。
アッセイ１の３０分間前のスコポラミン（Ｉｍｇ／ｋｇ
）のｉ、ｐ、注射がこの経験の記憶を低下させ、これは
動物がアッセイ２において暗い区画に行く前のマウスの
反応の遅れに反映される。
本発明の化合物を０．２５，１．４．８及び１６ｍｇ／
ｋｇの投与量で試験し、そしてｉ、ｐ、又は経口経路に
よりＳｌの６０分間に投与した。
比較物質としてピラセタム（ｐｉｒａｃｅｔａｍ）を使
用した。例に記載した化合物を用いて得た結果が示すと
ころによれば、これらの化合物は、測定前６０分にｉ、
ｐ、又は経口的に投与された場合、暗い区画への移行、
又はアッセイ１中のこの区画からの回避のためのおくれ
になんら変化をもたらさなかった。
同じ実験条件下で、ピラセタムはアッセイ１の間に測定
される２つのパラメーターに影響を与えなかった。
アッセイ２の間、スコポラミンは、アッセイ１の３０分
間前に投与された場合、マウスが暗い区画にもどるまで
の経過時間の短縮をもたらした。
アッセイ１の６０分間前にｉ、ｐ、経路で投与された場
合、例１の生成物は、１，４及び１６■／ｋｇの投与量
においてスコポラミンの効果に拮抗し、この効果は１　
ｍｇ　／　ｋｇの投与量において有意である。
同じ実験において、ビラセタムはスコポラミンにより誘
発された健忘症に対して拮抗的効果を有するが、しかし
５１２ｍｇ／ｋｇにおいてであり、この結果は低い投与
量で活性な本発明の化合物の有利な性質を示している。
同様に、本発明の化合物の経口投与により行われたアッ
セイが示すところによれば、これらは、当業界において
知られている化合物に比べて、スコポラミンにより誘発
された健忘症に対して強く拮抗的な効果を示す。
例１，２，３．６及び７の化合物はこの試験において、
２，８及び３２ｍｇ／ｋｇで活性であった。
この活性は２ｍｇ／ｋｇの投与量においてさえ有意であ
った。この発明の化合物の重要さは、ピラセタムがこの
試験において活性であるが、しかし２０４８ｍｇ／ｋｇ
という非常に高い投与量においてである事実により強調
される。
ｂ）ジアゼパムによ　ｉ禾−された　忘症体重２０ｇ当
たり０．２５−０例１の化合物（５％アラビアガム中の
懸濁液）をＮＭＲＩ系のマウスに投与し、又は参照物質
の場合にはビラセタムの又はジアゼパム（アラビアガム
９５％懸濁液）の水？容液を投与する。対照動物にはビ
ヒクル（アラビアガムの懸濁液）のみを注射する。
試験は、スコポラミンの注射による健忘症の誘発につい
て前記したようにして行うが、但しスコポラミンの代わ
りにジアゼパムを用いる。アッセイ１の３０分前の１■
／ｋｇの投与量でのｉ、ｐ、経路によるジアゼパムの注
射が、アッセイ２におけるマウスの暗い区画への移動の
反応時間の短縮により示されるように記憶を有意に低下
せしめる。
本発明の化合物を用いて、生成物の低投与量における健
忘症のかなりの軽減が観察される。
すなわち、０．２５．１及び４■／ｋｇの投与量で研究
されそしてアッセイｌの６０分間前に投与された例１の
化合物は、投与量依存的にジアゼパムの効果に拮抗する
ことが観察される。
この効果は、４■／ｋｇの生成物が投与された場合統計
的に有意のようである。
ビラセタム及びその誘導体のごときヌートロピック作用
を示す薬物がアッセイ１の６０分前にｉ、ｐ、経路で５
１２ｍｇ／ｋｇの投与量でこれらのアッセイにおいて使
用された場合、これらの薬物により健忘症が軽減される
。
これらの結果が示すところによれば、低い投与量におい
て、本発明の化合物は、それらが類似の実験条件下で使
用された場合、スコポラミンにより誘発された健忘症及
びジアゼバンにより誘発された健忘症の両者に対抗する
。
本発明の化合物を経口的に２．８及び３２ｍｇ／ｋｇの
投与量でＮＭＲＩ系マウスに、５０ｍｇ／ｋｇでのバル
ビクールの腹腔内投与の１時間前に投与する。
例１の化合物は、２及び８ｍｇ／ｋｇの投与量において
、対照群に比べて、眠りの持続時間を有意に短縮する。
４）Ｌ−ドーパのｔ−の　？１ 本発明の化合物を、２，８及び３２■／ｋｇの投与量で
、ＮＭＲＩマウスに、１５０■／ｋｇのＬ−ドーパの腹
腔内投与の１時間前に経口投与する。Ｌ−ドーパのこの
投与量は対照群においてはなんらの挙動の変化も示さな
い。８及び３２ｍｇ／ｋｇの投与量において、例１の生
成物は処理された動物において、速く走る、跳ね回るな
どの挙動の変化を生じさせる。
これらの結果の全体が、本発明の化合物の有利な性質、
さらに具体的にはヌートロピック効果を示す医薬の活性
成分としての有利な性質を示す。
５）ｌｉｉ　　垂　ホルモン八２．゛、に・する六アラ
ビアガム（２，５％）中側１の化合物を２■／ｋｇ、８
ｍｇ／ｋｇ又は３２ｍｇ／ｋｇを雄性マウスにｉ、ρ、
投与し、また例２及び３の生成物３２ｍｇ／ｋｇをｉ、
ｐ、投与した。ラットを３０分間後に話頭により殺し、
そして血漿サンプルを小分けしそしてアッセイまで凍結
維持した。実験前に、あらゆるストレス効果を回避する
ために取り扱いに慣れさせた。
プロラクチン、ＧＨ及びＴＳＨについてのラジオイム／
アッセイを用いてホルモンを測定した。
プロラクチンレベルは例１の生成物によりわずかに増加
したが投与量依存的であった。ＴＳＨレベルは８■／ｋ
ｇにおいて非常にわずかに上昇した。
例２及び例３の生成物は、３２■／ｋｇにおいて、プロ
ラクチン、ＴＳＨ及びＧＨレベルに全く活性を有しなか
った。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１は次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表される基であり、ここでＲはカルボニル基ＣＯ−、
    アシル基Ｙ−ＣＯ−又はオキシアシル基Ｏ−Ｙ−ＣＯ−
    であり、この基中のＹはアルキル鎖又はアルケニル基で
    あり、Ｚは１又は複数の水素原子、あるいはオルト及び
    ／又はオルト′及び／又はメタ及び／又はメタ′及び／
    又はパラ位にある１又は複数の置換基であって、ハロゲ
    ン原子、ＣＦ＿３基、並びに炭素原子数１〜４個のアル
    キル又はアルコキシ基から選択され、そして２個の隣接
    した置換基の場合にはアルキレンジオキシ基であって、
    ここでアルキレン基は１〜３個の炭素原子を含有してお
    り； Ｒ＿２はＮＨ＿２基もしくはＯＨ基又はこれらの基の官
    能性誘導体であり； Ａ＿１及びＡ＿２は同一であるか又は異なり、アミノ酸
    残基であり；そして Ｂ＿１及びＢ＿２は同一であるか又は異なり、水素原子
    又はメチル基である） で表されるＬ−プロリンの新規な誘導体、及び該誘導体
    の医薬として許容される塩。 ２、式（II）中のＺが水素原子である、請求項１に記載
    の誘導体。 ３、式（II）中のＺが塩素及び弗素から選択されたハロ
    ゲン原子、ＣＦ＿３基、又はメトキン及びエトキシから
    選択されたアルコキシ基であり、そして２個の隣接する
    基の場合には３，４−メチレン及び３，４−エチレンジ
    オキシから選択されたアルキレンジオキシである、請求
    項１に記載の誘導体。 ４、式（II）中のＲが基−ＣＯ−、−ＣＨ＿２−ＣＯ−
    、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＯ−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿
    ２−ＣＨ＿２−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、及び−
    Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＯ−から選択されたものである、請求
    項１〜３のいずれか１項に記載の誘導体。 ５、Ａ＿１及びＡ＿２が天然アミノ酸であって、Ａ＿１
    はグリシン、Ｌ−アラニン及びＬ−バリンの残基から選
    択され、そしてＡ＿２はグリシン、Ｌ−フェニルアラニ
    ン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリン及びＬ
    −アラニンの残基から選択される、請求項１〜４のいず
    れか１項に記載の方法。 ６、シンナモイル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−
    Ｌ−プロリンアミド、４−フルオロシンナモイル−グリ
    シル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−プロリンアミド、３
    ，４−メチレンジオキシシンナモイル−グリシル−Ｌ−
    プロリンアミド、３，４，５−トリメトキシシンナモイ
    ル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンア
    ミド、シンナモイル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プ
    ロリンアミド、ベンゾイル−グリシル−Ｌ−フェニルア
    ラニル−Ｌ−プロリンアミド、フェニルアセチル−グリ
    シル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミド、及
    びシンナモイル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
    −３，３′−ジメチル−プロリンから成る群から選択さ
    れたＬ−プロリンの誘導体。 ７、請求項１〜６のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導
    体の少なくとも１種類の有効量を、医薬担体と共に含ん
    で成る医薬組成物。 ８、経口投与、直腸投与もしくは経鼻投与により、又は
    注射により投与することができる、請求項７に記載の組
    成物。 ９、ひし形剤、錠剤、ゼラチンカプセル、滴剤、丸剤、
    又はリポゾームの形態であり、そして投与単位当たり１
    〜１００ｍｇ、好ましくは２．５〜５０ｍｇの活性成分
    を含有する、請求項７に記載の組成物。 １０、注射用溶液の形態であり、そしてこれらの溶液が
    投与単位当たり１〜５０ｍｇ、そして好ましくは０．５
    〜５０ｍｇのＬ−プロリン誘導体を含有する、請求項７
    に記載の組成物。 １１、請求項１〜６のいずれか１項に記載のＬ−プロリ
    ン誘導体を基礎とした生物学的試薬。 １２、請求項１に記載の式（ I ）で示されるＬ−プロ
    リンの誘導体の製造方法であって、次の式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿２、Ａ＿２、Ｂ＿１、Ｂ＿２及びＲ＿２は請
    求項１において定義した通りである）で表される誘導体
    を次の式（IV）： Ｒ＿１−Ａ＿１（IV） （式中Ｒ＿１及びＡ＿１は請求項１において定義した通
    りである） で表される誘導体と反応せしめることを特徴とする方法
    。 １３、前記式（III）の誘導体を得るために、次の式（
    Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿２、Ｂ＿１及びＢ＿２は請求項１において
    定義した通りである） で表されるプロリン誘導体を、アミノ酸Ａ＿２（Ａ＿２
    は請求項１に定義した意味を有する）と縮合せしめるこ
    とを特徴とする請求項１２に記載の方法。 １４、前記式（IV）で表される誘導体Ｒ＿１−Ａ＿１を
    得るために、Ｒ＿１の反応性誘導体及びＡ＿１の反応性
    誘導体（Ａ＿１のカルボキシ官能基は保護基によりブロ
    ックされている）を縮合せしめ、次に強塩基を用いて鹸
    化を行うことを特徴とする請求項１２又は１３に記載の
    方法。
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