NO790397L - Piperazinderivater. - Google Patents

Piperazinderivater.

Info

Publication number
NO790397L
NO790397L NO790397A NO790397A NO790397L NO 790397 L NO790397 L NO 790397L NO 790397 A NO790397 A NO 790397A NO 790397 A NO790397 A NO 790397A NO 790397 L NO790397 L NO 790397L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
denotes
compound
formula
group
solution
Prior art date
Application number
NO790397A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth E Fahrenholtz
Robert W Guthrie
Richard W Kierstead
Jefferson W Tilley
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO790397L publication Critical patent/NO790397L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Piperazinderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrører fenylpiperazinderivater av den generelle formel
1 2 21 hvori R betegner lavere alkyl, en av R og R betegner hydrogen og den andre gruppen R betegner en av gruppene -O-(CIIp) -, og
R betegner hydrogen eller lavere
alkoksy og n betegner et heltall på 2 til 20, racematene av disse og de farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
Slik som anvendt i denne beskrivelse betyr uttrykket "lavere alkyl" rettkjedete eller forgrenete hydrokarbongrupper med 1 til 10 karbonatomer,og de med 3 til 4 karbonatomer er de foretrukne, slik som isopropyl eller tertiært butyl.
Uttrykket "lavere alkoksy" refererer seg til rettkjedete eller forgrenete mettete hydrokarbonoksygrupper med 1 til 7 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy, propoksy og lignende.
Uttrykket "halo" eller "halogen" refererer seg til de fire former brom, klor, fluor eller jod , og brom og klor er foretrukket.
Uttrykket "beskyttende gruppe" som anvendes nedenfor betegner kjente grupper, slik som arylsulfonyl, f.eks. brosyl, tosyl, ben-zensulfonyl, alkylsulfonyl, f.eks. mesyl, eller benzyl og lignende.
Uttrykket "avgående gruppe" som anvendes nedenfor betegner kjente grupper slik som halogen, fortrinnsvis klor eller brom, alkylsul-fonyloksy, f.eks. mesyloksy, eller arylsulfonyloksy, f.eks. to-syloksy og lignende.
Foretrukne blant forbindelsene av den forannevnte formel I og deres racemater er de av formel I, hvor R 2 1representerer hydrogen , dvs. forbindelser av formelen
1G3
hvori R , R" og R har de ovenfor angitte betydninger,
deres racemater og de farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
En.ytterligere foretrukken forbindelsesklasse av formel I og racematene derav er de hvori R er en forgrenet lavere alkylgruppe, fortrinnsvis med 3 eller 4 karbonatomer, mest foretrukket isopropyl eller tertiært butyl. R^ betegner fortrinnsvis gruppen -OfCI^) - eller
, hvori n betegner et c. heltall på 2 til 10, fortrinnsvis heltallet 2. R betegner fortrinnsvis hydrogen. Fra det ovenfor angitte følger det at blant forbindelsene av formel I foran og deres racemater er de spesielt foretrukne, hvorj R 2 1betegner hydrogen, Ri betegner en forgrenet alkylgruppe med 3 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis isopropyl eller tertiært butyl, R betegner gruppen -0(CH2)n_ eller
n beteg-
ner et heltall på 2 til 10, fortrinnsvis 2, og R betegner hydrogen. Av disse spesielt foretrukne forbindelser er (S)-isomerene spesielt foretrukne.
De mest foretrukne forbindelser med formel I er: (S)-1-[2-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin,
(S)-1-[2-(4-(2-hydroksy-3-tert-butylaminopropoksy)-fenoksy)etyl]-4— fenylpiperazin,
(S)-1-[2-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenoksy)etyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin,
(R,S)-1-[2-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenoksy)-etyl]-4-fenylpiperazin,
(S)-1-[6-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenoksy)-heksyl]-4-fenylpiperazin,
(S)-1-[11-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenoksy)-undekanyl]-4-fenylpiperazin,
(S)-1-t 3-(2-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenoksy)-propyl]-4-fenylpiperazin,
(S)-1-[6-(2-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenoksy)-heksyl-4-fenylpiperazin, 4-[(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl]-N-[2-(4-fenyl-1-piperazinyl)etyl]acetamid,
4-[(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl]-N-[6-(4-fenyl-1-piperazinyl)heksyl]acetamid,
4-[[2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl]-N-[11-(4-fenyl-1-piperazinyl)undecyl]acetamid,
(S)-4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl-N-[2-(4-fenyl-1-piperazinyl)etyl]acetamid,
(S)-4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl-N-[6-(4-fenyl-1-piperazinyl)heksyl]acetamid,
(R,S)-N-[4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl]-4-fenyl-1-piperazinpropanamid,
,(R, S) -N- [4 - (2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy) fenyl ] -4-f enyl-1-piperazinheksanamid,
(R,S)-N-[4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl]-4-fenyl-1-piperazinundekanamid.
Forbindelsene med formel I foran, deres racemater og deres far-masøytisk fordragelige syreaddisjonssalter kan fremstilles i hen-hold til oppfinnelsen ved en fremgangsmåte som består av
a) å omsette en forbindelse av den generelle formel
2 2 ' hvor R og R har ovenfor angitte betydninger, eller et tilsvarende raceraat, med et amin av den generelle formel
hvori R"<*>"har ovenfor angitte betydning,
eller
b) for fremstilling av en forbindelse av formel I foran eller et tilsvarende raceraat, hvori R<8>betegner gruppen -0(CH2) ~og
de resterende symboler har foran angitte betydninger, reduktivt å spalte av den beskyttende gruppe i en forbindelse av den generelle formel
hvori R"^ betegner en beskyttende gruppe ogR<1>,R<6>
og n har foran angitte betydning,
eller i et tilsvarende racemat, eller
c) for fremstilling av en forbindelse av formel I foran eller et tilsvarende racemat, hvori R<8>betegner gruppen -OC(CH9« ) ri— , og de resterende symboler har foran angitte betydninger, å behandle en forbindelse av den generelle formel
hvor R 1, R 3 , R 6 og n har foran angitte betydninger, eller et tilsvarende racemat, med et egnet reduksjonsmiddel, eller d) for fremstilling av en forbindelse av formel I foran eller et tilsvarende racemat, hvori R<8>betegner gruppen -0 (CH2) n~, og de gjenværende symboler har foran angitte betydninger, å behandle en forbindelse av den generelle formel
hvori R"1" har foran angitte betydning,
eller et tilsvarende racemat, med en forbindelse av den generelle formel
hvori X betegner en avgående gruppe, og R og n har
de foran angitte betydninger,
eller
e) for fremstilling av en forbindelse av formel I foran eller et tilsvarende racemat, hvor R<8>betegner gruppen -CH£ONH(CH2) -, og de resterende symboler har foran angitte betydninger, å behandle en forbindelse av den generelle formel
hvor Z betegner hydrogen eller cyano, og R"1" har foran
angitte betydning,
eller et tilsvarende racemat, med en forbindelse av den generelle formel
hvor R^ og n har foran angitte betydninger,
f) for fremstilling av en forbindelse av formel I foran eller et tilsvarende racemat, hvori R<8>betegner gruppen -NHCO(CH2)n~, og de resterende symboler har de foran angitte betydninger, å behandle en forbindelse av den generelle formel
hvor R"<*>"og n har foran angitte betydninger,
eller et tilsvarende racemat, med en forbindelse av den generelle formel
hvor R^ har foran angitte betydning,
eller
g) for fremstilling av en forbindelse av formel I foran eller et tilsvarende racemat, hvori RJ betegner gruppen -NHCO(CH2) -, og de resterende symboler har de foran angitte betydninger, å behandle en forbindelse av den generelle formel
hvor R"*" har foran angitte betydning,
eller et tilsvarende racemat, med en forbindelse av formel XI foran, eller
h) for fremstilling av racematet av en forbindelse av formel I foran, hvori R<8>betegner gruppen -OfCI^^"/°9de resterende
symboler har de foran angitte betydninger, å behandle en forbindelse av den generelle formel
hvori R^" har foran angitte betydning,
med en forbindelse av formel XI foran, og
i) hvis ønsket, oppløse en oppnådd racemisk blanding i de optiske antipoder og
j) hvis ønsket, omdanne en erholdt forbindelse til et farma-søytisk fordragelig syreaddisjonssalt derav.
De følgende reaksjonsskjemaer illustrerer metodene for fremstilling av de nye sluttprodukter ifølge nærværende oppfinnelse. I disse reaksjonsskjemaer har symbolene R"'", R^ og n de foran angitte betydninger, Q betegner gruppen
R<3>' betegner hydrogen eller en avgåo ende gruppe, R<4>betegner halo-5 gen eller en alkyl- eller arylsulfonyloksygruppe og R betegner hydrogen eller en alkyl- eller arylsulfonyloksygruppe. Det skal bemerkes at reaksjonene vist i skjemaene 1 til 5 selvfølgelig også kan utføres med de tilsvarende racemiske forbindelser. På lignende måte kan reaksjonene vist i skjemaene 6 til 9 også ut-føres med de optisk aktive forbindelser. Dess.uten skal det bemerkes at de følgende skjemaer bare viser fremstillingen av forbindelser av formelen I foran, hvori R 2 ' betegner hydrogen, men isomerene derav, dvs..forbindelsene av formel I foran, hvori R 2 betegner hydrogen, kan fremstilles på analog måte, men noen problemer kan oppstå hva angår skjemaene 4, 7, 8 og 9 på grunn av sidekjedenes nærhet i forhold til hverandre. Endelig skal det bemerkes at halogenhydrinene kan erholdes ved omsetningen av epoksydene med en hydrogenhalogensyre; halogenhydrinene kan omdannes til epoksydene ved behandling med en base.
D- mannitol > XIV
Forbindelsen av formel I som er en kjent forbindelse kan fremstilles ved å anvende en syre-katalysert ketalutvekslerreaksjon. Reaksjonen kan utføres ved å anvende en sterk mineralsk syre, slik som svovelsyre eller p-toluensulfonsyre, eller en kation-utvekslerharpiks. Reaksjonen kan utføres innen et temperaturområde mellom 0°C og 100°C, og romtemperatur er foretrukket. Tiden inntil reaksjonens fullendelse vil variere fra 1 til 16 timer avhengig av den valgte reaksjonstemperatur.
XIV XVXXVIII
De to reaksjonstrinn for å fremstille forbindelsen av formel XVIII er en kjent reaksjon, se f.eks. J. Lecocq og CE. Ballou, Biochemistry, 3, 976, (1964).
XVIII > XIX
Forbindelsen av formel XIX kan fremstilles ved omsetning av den primære alkohol XVIII med et lavere alkyl- eller arylsulfonyl-halogenid i nærvær av en tertiær aminbase. Eksempler på lavere alkyl- eller ary lsulf onylhalogenider som kan anvendes er mesyl-, tosyl- brosyl- eller benzylsulfonylklorider eller -bromider. Eksempler på tertiære aminbaser omfatter pyridin eller trialkyl-aminer, f.eks. tri-n-butyl eller trietylamin. ^t inert oppløs-ningsmiddel kan anvendelse for å lette reaksjonen slik som metylenklorid eller tetrahydrofuran eller pyridin. Den siste funksjo-nerer både som reaktant og oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen kan variere fra ca. -25°C til 15°C med -10°C til 15°C som foretrukket og 0°C til 15° mest foretrukket. Reaksjonstiden kan være fra 30 minutter til 1 time avhengig av den valgte reaksjonstemperatur.
XIX > XVII
Forbindelsen av formel XVII kan deretter fremstilles ved for-trengning av den avgående gruppe (alkyl- eller arylsulfonyloksy-gruppen) under anvendelse av et primært amin slik som metyl-, etyl-, isopropyl- eller tertiært butylamin. Reaksjonen kan utfø-res med eller uten et inert oppløsningsmiddel (benzen, lavere alkoholer eller etere kan anvendes) I tilfelle av laverekokende aminer, f.eks. isopropylamin^bør reaksjonen utføres i et trykk-kar. Reaksjonstemperaturen kan variere fra romtemperatur til ca. 150°C med tilnærmet 100°C som den foretrukne temperatur .
XIV — > XV >XVI ^ XVII
En flertrinns-sekvens kan også anvendes for fremstilling av en forbindelse av formel XVII, i hvilken mellomproduktene XV og XVI ikke er isolert. Forbindelsen med formel XIV oksyderes til XV under anvendelse av f.eks. blytetraacetat i et inert aromatisk hydrokarbonoppløsningsmiddel, slik som benzen, toluen eller xy-len. Reaksjonstemperaturen bør holdes ved romtemperatur eller under, f.eks. 0°C. Etter at ett biprodukt, dvs. blydiacetat,
er blitt fjernet ved filtrering nøytraliseres eddiksyren som er blitt generert i reaksjonen, ved tilsetningen av et alkali-eller jordalkalimetallkarbonat eller -oksyd, f.eks. natrium-eller kaliumkarbonat eller bariumoksyd.
Aldehydet Xv.omsettes deretter med et stort overskudd av et primært amin, f.eks. metyl-, etyl- isopropylamin og lignende for å danne iminet XVI. Reaksjonstemperaturen bør være ca. 25°C eller under og et tørkemiddel, f.eks. kaliumkarbonat, bør anvendes for å fjerne all form for dannet vann og for å føre reaksjonen til fullendelse.
Derpå hydrogeneres iminet XVI til det sekundære amin XVII ved bruk av en katalysator slik som edle metaller, f.eks. platina, palladium, ruthenium og lignende på karbon eller Raney-nikkel under trykk. Denne reaksjon kan utføres ved 20°C-50°C/ og romtemperatur er foretrukket. Reaksjonen kan utføres ved 1 til 10 atmosfærer avhengig av den valgte katalysator.
XVII — >- XX
Aminet XVII omsettes deretter med et alkyl- eller arylsulfonyl-halogenid slik som et mesyl-, tosyl, brosyl- eller benzylsulfo-nylklorid eller -bromid i et inert aprotisk oppløsningsmiddel slik som høytkokende etere, f.eks. dioksan, tetrahydrofuran, eller metylenklorid i nærvær av en tertiær aminbase, f.eks. trietyl- eller trimetylamin. Reaksjonen kan utføres innen et temperaturområde på ca. -50°C til 25°C, og ca. -10°C til 5°C er fore-
<!>trukket.
XX} XXI
Forbindelsen av formel XX undergår deretter en syrekatalysert .hydrolyse av den beskyttende ketalgruppe. For å bevirke denne katalyse anvendes sterke mineralsyrer, f.eks. hydrogenklorid, svovelsyre eller p-toluensulfonsyre eller en sterkt sur ione-utvekslerharpiks (H+ form). Reaksjonsoppløsningsmidlet kan være vann og et blandbart ko-oppløsningsmiddel, slik som en lavere alkohol, f.eks. metanol, etanol, propanol og lignende/ og etere slik som tetrahydrofuran eller dioksan. Reaksjonstemperaturområ-det er fra ca. romtemperatur til 80°C, og ca. 60° til 80°C er foretrukket. Reaksjonstiden kan variere fra 1 time til 2 dager avhengig av den valgte temperatur.
XXI > XXII
Diolet av formel XXI omsettes deretter med et alkyl- eller aryl-sulfonylhalogenid (som tidligere angitt i trinn XVIII —>■ XIX) i nærvær av en tertiær aminbase (også angitt i XVIII XIX), hvor den primære hydroksylgruppe selektivt omdannes til en alkyl- eller aryl-sulfonyloksygruppe. Som tidligere angitt i trinn XVIII > XIX kan pyridin tjene som basen og oppløsnings-middel eller andre tidligere anførte oppløsningsmidler kan anvendes. Reaksjonstemperaturområdene, avhengig av hvilken sulfonyloksygruppe som ønskes, kan variere fra ca. -45°C til -50°C (for mesyloksygruppe) til -5°C til 5°C (for tosyloksygruppen). Når R<4>i formel XXII skal være halogen vil reaksjonen være for-skjellig fra det forannevnte. Forbindelsen av formel XXI undergår da en syrekatalysert utvekslerreaksjon med et trialkylorto-acetat, f.eks. trimetyl-, trietylortoacetat og lignende for å gi det cykliske ortoacetat av formelen
hvor R-^-og R har foran angitte betydninger,
og alkanol. Alkanolen destilleres fra reaksjonsblandingen
f
<!>som sådan for å lette fullendelse av reaksjonen. Ingen oppløs-ningsmidler er nødvendige for reaksjonen. Reaksjonstemperaturen ligger fra ca. 60°C til 100°C og ca. SO°C er foretrukket. Reaksjonstiden varierer fra 30 minutter til 1 time avhengig av reaksjonstemperaturen. Det cykliske ortoacetat omsettes derpå med-trimetylhalogensilan i et inert, aprotisk oppløsningsmiddel, slik som metylenklorid, hvilket resulterer i mellomproduktet av formelen
hvor R 1 og R 3 har foran angitte betydninger,
som etter angrep av halogenidionet gir halogenacetatet. Som oppløsningsmidler for dette trinn er inerte aprotiske oppløs-ningsmidler slik som høytkokende etere og halogenerte hydrokarboner , 1f.eks. metylenklorid, best egnet. Reaksjonen kan ut-føres fra ca. romtemperatur til tilbakeløpstemperatur i ca. 30 minutter. En reaksjonstemperatur på ca. 40°C er foretrukket. Deretter omsettes halogenacetatet i en syrekatalysert hydrolyse. For å utføre reaksjonen anvendes en oppløsning av substratet i et hydrolytisk oppløsningsmiddel slik som alkoholer, f.eks. metanol, etanol, propanol og lignende eller vandige alkoholblan-dinger som inneholder en katalytisk mengde av en mineralsyre, slik som hydrogenklorid, svovelsyre eller en sur ioneutveksler-harpiks. Reaksjonstemperaturen kan variere fra 0°C til tilbake-løpstemperatur (avhengig av oppløsningsmidlet) i 30 minutter til 16 timer, og.romtemperatur er foretrukket.
XIV XV XVIII
Denne fremgangsmåte utføres som tidligere angitt ifølge en metode tidligere kjent på området.
XVIII > XXIII
Hydroksylgruppen av forbindelsen av formel XVIII beskyttes f. eks. som benzyleteren derav ved å fremstille forbindelsen av formelen XXIII. Reaksjonen er en med alkoholen XVIII med et alkalimetallhydrid, f.eks. natrium-, litium-, kaliumhydrid i for å danne alkoksydet som derpå omsettes med et alkyleringsmiddeljf.eks. et benzylhalogenid (benzylklorid eller -bromid) for å gi benzyleteren XXIII. Oppløsningsmidler egnet for en slik reaksjon omfatter vannfritt dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og høytkokende etere slik som tetrahydrofuran eller dioksan. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra ca. romtemperatur til 100°C og ca. romtemperatur er foretrukket.
XXIII > XXIV
Forbindelsen av formel XXIV kan deretter fremstilles ved en syrekatalysert hydrolyse av den ketalbeskyttende gruppe. Reaktanter og reaksjonsparametere er de samme som i tidligere angitte trinn XX —> XXI.
XXIV >XXV > XXVI
Diolet av formel XXIV kan omdannes til halogenacetatet av formel XXVI via forbindelsen av formel XXV og mellomproduktet av formelen
ved å følge trinnene og anvende reaksjonsmidlene og reaksjons-reaksjonsparametrene tidligere angitt i trinn XXI > XXII. Denne rekke av reaksjoner utføres da selektiv alkyl- eller aryl-sulfonyloksylering av den primære hydroksylgruppe i XXIV er vanskelig på grunn av den like reaktivitet for begge hydroksyl-gruppene i XXIV.
XXVI > XXVII
Forbindelsen av formel XXVI undergår derpå en to-trinnsreak-sjon, hvori acetatet XXVI forsåpes og gir mellomproduktet halogenhydrin av formelen
som derpå omdannes under basiske betingelser til epoksydet av formel XXVII. Reaksjonen utføres under anvendelse av et alka-
limetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, i
en oppløsningsmiddélblanding bestående av vann og et med vann blandbart inert ko-oppløsningsmiddel slik som en lavere alkohol, f.eks. metanol, etanol, propanol og lignende. Reaksjonstemperaturen kan variere fra ca. -10°C til 25°^ og et område på fra ca.0°C til 10°C er foretrukket. Det skal bemerkes at de forannenvte reaksjoner preserverer stereokjemien for det asymmetriske karbon-atom helt igjennom.
XXVIII > XXIX
Denne reaksjon er en to-trinns-sekvens, hvori en forbindelse av formelen XXII under basiske reaksjonsbetingelser omdannes til epoksydet av formelen
1 3
hvor R og R har forannevnte betydninger.
Denne forbindelser virker som det alkylerende middel i den følgende reaksjon med fenolet XXVIII under basiske katalysebe-tingelser og gir eteren XXIX. Den anvendte base i reaksjonen er et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, og reaksjonstemperaturen ligger fra ca. romtemperatur til 100°C. Reaksjonstiden kan variere fra ca. 2 timer til flere, dager avhengig av den valgte reaksjonstemperatur. De anvendte oppløsningsmidler kan være dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran og lavere alkohol/vannblandinger.
Hydroksyfenol — XXX
Denne reaksjon er lik XXVIII >XXIX bortsett fra at et stort overskudd av hydroksyfenyl anvendes for å begrense til det minst mulige enhver dialkylering som kan inntreffe. Som i XXVIII
XXIX er det effektive alkyleringsmiddel epoksydet (se foran).
Reaktantene og reaksjonsparametrene er som foran (XXVIII >
XXIX).
XXIX > XXX
Forbindelsen av formel XXIX undergår deretter hydrogenolyse til en forbindelse av formel XXX. Katalysatorer for reaksjonen
I
kan være edle metaller slik som platina, palladium, rhodium eller ruthenium på karbon. Egnete oppløsningsmidler omfatter lavere alkoholer, f.eks. metanol, etanol og lignende, estere f.eks. etyl- eller butylacetat og etere, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran og lignende. Reaksjonstemperaturen kan variere fra ca. 0°C til 100°C, og romtemperatur er foretrukket.
XXVIII ^ XXXI
Denne reaksjon består av O-alkyleringen av fenolet av formel XXVIII med en forbindelse av formelen VII under anvendelse av et alkalimetallhydroksyd (natrium- eller kaliumhydroksyd) i et inert, med vann blandbart oppløsningsmiddel, f.eks. en dimetylsulfoksyd/vannblanding. Reaksjonstemperaturen kan variere fra ca. romtemperaturn til ca. 60°, og ca. 60° er fortrukket med en reaksjonstid på fra 1-2 timer til flere dager avhengig av reaksjonstemperaturen. Alternativt omfatter 0-alkyleringssystemer, som kan anvendes i forbindelse med fenylpiperazin, alkalimetall-alkoksyder i lavere alkoholer, f.eks. natriummetoksyd i metanol, eller kaliumkarbonat i aceton.
XXX > XXXIV
Forbindelsen av formel XXX omsettes med en forbindelse av formelen
hvor X og Y er de samme eller forskjellige avgå-
ende grupper hvor X er som forannevnt og Y er valgt fra de samme avgående grupper som X, og n har den foran angitte betydning.
Omsetningen som er en O-alkylering av et fenol av formelen XXX med f.eks. et a,W-dihalogenalkan, utføres under anvendelse av et alkalimetallkarbonat, slik som kalium- eller natriumkarbonat, fortrinnsvis i tilbakeløpskjølende aceton. Reaksjonstemperaturen kan variere fra romtemperatur til tilbakeløpstemperatur, og tilbakeløpstemperatur er foretrukket.
XXX >IVa
Denne reaksjon følger de samme reaksjonsparametre og anvender de samme reaksjonsmidler som tidligere angitt i trinn XXVIII
> XXXI.
XXX > XXXII
Forbindelsen av formel XXX omsettes deretter med en forbindelse av formelen
hvor R er laverealkyl og X og n har tidligere an-
gitte betydninger.
Denne O-alkylering av fenolet XXX med f.eks. alkyl-u-halogen-alkanoat, f.eks. etyl-6-bromheksanoat eller etylbromacetat, utføres ved bruk av et alkalimetallalkoksyd som base, slik som kalium-tert-butoksyd, -metoksyd eller -etoksyd i en lavere alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende, innen et temperaturområde på mellom 0°C og 100°C, idet 60°C til 80°C er foretrukket. Produktet forsåpes derpå på kjent måte og gir syren XXXII. For-såpningen utføres vanligvis ved mellom romtemperatur ,og 65°C over en periode på 3 til 40 timer.
XXX > Va
Forbindelsen av formel XXX omsettes med et alkyleringsmiddel av formelen
hvori X, n og R^ har foran angitte betydninger,
slik som 1-(W-halogenalkanoyl)-4-fenylpiperazin, i en alkohol/ vannblanding eller tetrahydrofuran eller dimetylsulfoksyd/vannblanding som inneholder et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd. Reaksjonen utføres ved fra ca. romtemperatur til 100°C, og 75°C-80°C er foretrukket.
I
I
i XXXI > XXXIII > IVa
Forbindelsen av formel XXXI undergår hydrogenolyse av benzyl-eterandelen ved å anvende en edelmetallkatalysator, f.eks. palladium, platina, rhodium og lignende på karbon. Oppløsningsmid-let for en slik reaksjon kan være en alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende eller eddiksyre inneholdende en liten mengde mineralsyre, slik som hydrogenklorid eller svovelsyre. Reaksjonstemperaturen kan variere fra ca. 0°C-100°C, idet romtemperatur er foretrukket. Forbindelsen av formel XXXIII undergår derpå en O-alkylering ved som et alkyleringsmiddel å bruke en forbindelse av formel XVI i nærvær av et alkalimetallhydroksyd som en base. Reaktantene og reaksjonsparametrene for denne reaksjon er som tidligere angitt for trinn XXVIII —>XXIX.
XXXII Va
Syren av formelen XXXII omdannes til det aktiverte mellomprodukt
1 3 ^ * ~ ■ ■ £ ■ 11 - '
hvori R , R og n har forannevnte betydning,
etter behandling med etylkloroformat under vannfrie betingelser i et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, ved en lav temperatur, f.eks. ca. 0°C til 5°C, i nærvær av en tertiær aminbase,f.eks. trialkylamin. Dette blandete anhydrid behandles in situ med et fenylpiperazin av den generelle formel XI og gir det tertiære amid. Denne reaksjon utfø-res ved mellom ca. 10°C og 25°C.
IVa Ia
Forbindelsen av formel IVa undergår en reduktiv spaltning av den R<3->beskyttende gruppe under anvendelse av som reduksjonsmiddel en 60-70%<1>ig oppløsning av natrium bis-metoksyetyoksy-aluminiumhydrid i et inert aromatisk hydrokarbonoppløsningsmid-del slik som benzen eller toluen. Inerte aprotiske oppløsnings-midler slik som tetrahydrofuran eller dioksan kan også brukes.
I
Reaksjonen kan utføres ved fra ca. romtemperatur til 100 C , idet et område mellom ca. 0O°C og 100°C er foretrukket..
Va > Ia
Forbindelsen av formel Va undergår en reduktiv spaltning av den R 3-beskyttende gruppe med en ledsagende reduksjon av amidfunk-sjonen til en aminogruppe. Reaksjonsmidlene og reaksjonsparametrene for denne reaksjon er som tidligere angitt i trinn IVa > Ia bortsett fra at en forholdsvis større mengde av det hydrid-reduserende middel anvendes.
XXXV > XXXVI
Det egnete, beskyttede optisk aktive 2,3-epoksypropanol XXXV omsettes deretter med et substituert fenol av formelen XXVIII i en O-alkylering under anvendelse av et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliummetoksyd eller -etoksyd, som basen i .et lavere alkoholoppløsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol, og lignende..Også anvendelig som base i forannevnte reaksjon ville et alkalimetallhydroksyd være, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd i en vandig alkohol, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylsulfoksydoppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra romtemperatur til tilbakeløpstemperatur for det valgte oppløsningsmiddel^og 60°-80°C er foretrukket.
XXXVIXXXVII
Benzyletrene av formelen XXXVI undergår derpå en hydrogenolyse under anvendelse av en katalysator av et edeltmetall slik som palladium, platina, ruthenium og lignende på karbon. Egnete oppløsningsmidler omfatter alkoholer, f.eks. metanol, etanol, propanol og lignende eller eddiksyre som inneholder en liten mengde av en mineralsyre, slik som svovelsyre eller hydrogenklorid. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra ca. 0°C til 100°C, og romtemperatur er foretrukket. Hydrogenolysen kan også utføres under trykk på opp til 10 atmosfærer hvis en katalysator slik som Raney-nikkel velges.
XXXVII > XXXVIII XXXIX
Reaktantene og reaksjonsparametrene for dette trinn er tidligere blitt angitt i trinn XXIV XXV XXVI.
XXXIX XL
Acetatet XXXIX undergår derpå en syrekatalysert hydrolyse, hvor acetatet reagerer i et hydrolyseoppløsningsmiddel, slik som alkoholer, f.eks. metanol, etanol, etc. eller alkohol/vann-blandinger, som inneholder en katalytisk mengde av en mineralsyre, slik som svovelsyre eller hydrogenklorid eller en syreioneutveksler— harpiks. Reaksjonen kan utføres ved fra ca. 0°C til det valgte oppløsningsmiddels tilbakeløp, og et område mellom ca. romtemperatur og 60°C er foretrukket.
XL Ila
Halogenhydrinet XL omsettes deretter med en forbindelse av formelen VII.
Denne reaksjon innbefatter to separate og ubeslektede base-indu-serte transformasjoner, dvs. (1) omdannelse av halogenhydrinet til et epoksyd og. (2) O-alkyleringen av fenolet med det valgte fenylpiperazin. Reaksjonen utføres under basiske betingelser under anvendelse av et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium-eller kaliumhydroksyd i et vandig dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran eller alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende som opp-løsningsmiddel. Reaksjonen utføres fra ca. 0°C til ca. 40°C, og høyere temperaturer, f.eks. ca. 40°C er foretrukket.
Ila Ia
Epoksydet av formel Ila omsettes med et monoalkylamin slik som isopropyl-, t-butylamin og lignende for å gi aminoalkoholen. Oppløsningsmidler for en slik reaksjon er C^-C^alkoholer og metanol er foretrukket, eller etere slik som tetrahydrofuran eller dioksan. Reaksjonen kan utføres fra ca. 0°C til 100°C, og ca. 65°C er foretrukket.
XXIX XLI
Forbindelsen av formel XXIX undergår en reduktiv spaltning av det N-beskyttete amin og gir det sekundære amin. Reaktantene og reaksjonsparametrene for denne reaksjon er tidligere blitt angitt for trinn IVa > Ia.
I
XLI Via
Benzyleteren av formel XLI undergår deretter hydrogenolyse i en katalysert reaksjon. Egnete katalysatorer omfatter edle metaller (som tidligere angitt) på karbon i et oppløsningsmid-del slik.som lavere alkoholer (Cjtil C^) f.eks. metanol eller etanol, innen et temperaturområde på fra ca. 0°C til 100°C. Hvis Raney-nikkel velges som katalysator bør reaksjonen utføres under trykk, f.eks. opp til 10 atmosfærer.
^ Ia >Ia
Fenolet Via undergår en base-indusert O-alkylering med en forbindelse av formelen VII i et vandig dimetylsulfoksyd-, tetrahydrofuran- eller dioksanoppløsningsmiddel. Egnete baser omfatter alkalimetallhydroksyder, slik som natrium- eller kaliumhydroksyd. Reaksjonstemperaturen ligger fra ca. 0°C til 100°C, og ca. 60° er foretrukket.
XLII > XLIII
Forbindelsen av formelen XLII omsettes med en forbindelse av formelen XXVII og gir forbindelsen av formelen XLIII. Reaktantene og reaksjonsparametrene er tidligere blitt angitt i trinn
XXXV XXXVI.
XLIII XLIV
Forbindelsen av formel XLIII undergår derpå en hydrogenolyse som tidligere angitt og med de samme reaktanter og reaksjonsparametre som under trinn XXXVI > XXXVII.
XLIV XLV > XLVI
Forbindelsen av formel XLIV omdannes til en forbindelse av formel XLVI under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsparametre som tidligere angitt i trinn XXIV XXV — >■ XXVI.
XLVI > XLVII
Forbindelsen av formel XLVI undergår en tretrinnsreaksjon under basiske betingelser slik som nedenfor:
(A) forsåpning av metylesteren
(B) forsåpning av acetatet for å gi halogenhydrinet, og (C) omdannelse av mellomproduktet halogenhydrin til epoksydet XLVII.
Egnete baser omfatter et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium-eller kaliumhydroksyd i et oppløsningsmiddel av vann pluss et med vann blandbart inert ko-oppløsningsmiddel slik som en lavere alkohol (C-^til C^) f.eks. metanol, eller en eter, f.eks. tetrahydrof uran eller dioksan og lignende. Reaksjonen utføres fra ca. 0°C til 30°C, og et foretrukket temperaturområde er ca.
10°C til 25°C.
XLVII > XLVIII
Den aktiverte ester av formel XLVIII kan fremstilles ved behandling av en forbindelse av formelen XLVII med et overskudd av et halogenacetonitril i nærvær av en tertiær aminbase, slik som trialkylamin, f.eks. trietyl- eller trimetylamin. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra ca. 0°C til 70°C, og et område mellom ca. 25°C og 70°C er foretrukket. Den aktiverte ester kan anvendes for å undergå kondensasjonsreaksjoner, slik som reaksjoner med aminer for å gi amider ved en langt høyere hastighet enn de vanlige metyl- eller etylestere.
XLVIII Ilb
•Esteren av formel XLVIII kondenseres- deretter med et primært amin av formelen IX for å danne amidet Ilb. Et inert oppløsnings-middel, slik som tetrahydrofuran eller dioksan, kan anvendes innen et temperaturområde på mellom 0°C og 100°C, og romtemperatur er foretrukket.
Ilb > Ib
Epoksydet i formel Ilb omsettes deretter med et primært amin, dvs. et amin av formelen III i et oppløsningsmiddel, slik som C-^ til alkohol eller etere, f .eks., tetrahydrof uran eller dioksan, for å danne aminoalkoholen Ib. Reaksjonen kan utføres ved fra ca. 0°C til tilbakeløpstemperatur, og fra romtemperatur til 65°C er foretrukket.
IL L
Alkenandelen av formel IL<*>(J.M. van der Zanden & G. de Vrier, Ree.Trav.Chim., 71, p879 (1952) forbindelsen omsettes med en hypohalogensyre (generert in situ fra et N-halogensuccinimid i vandig aceton som inneholder en katalytisk mengde hydrogen- ' perklorat for å gi en blanding av halogenhydriner, f.eks.
L og den isomere forbindelse av formelen
L og L' — > LI
Halogenhydrinene omdannes deretter under basiske betingelser til epoksydet LI. Som base kan et alkalimetallhydroksyd, f. eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, anvendes. Egnete oppløs-ningsmidler for reaksjonen omfatter etere, slik som dioksan eller tetrahydrof uran og alkoholer (C-^ til ) , f. eks. metanol, etanol og lignende. Reaksjonen kan utføres ved fra ca. 0°C til 40°C, og romtemperatur er foretrukket.
IL LII
Den sure andel av forbindelsen av formel IL forestres ved behandling med et overskudd av et alkyleringsmiddel, slik som et metylhalogenid, f.eks. metyljodid eller metylbromid, i nærvær av et alkalimetallkarbonat, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat i et oppløsningsmiddel, slik som aceton, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosforamid og lignende for å gi esteren av formel LII. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk men for letthets skyld er romtemperatur foretrukket.
LI LI 11
Syreandelen av epoksydet LI kan også forestres ved anvendelse av diazometan i nærvær av et oppløsningsmiddel slik som etere f.eks. tetrahydrofuran, eller en C, til C. alkohol. Slik som foran utføres denne reaksjon fortrinnsvis ved romtemperatur.
LII > LI 11
Alkenandelen av forbindelsen av formel LII omsettes deretter med en aromatisk eller alifatisk persyre, slik som m-klorperbenzosyre, pereddiksyre, permaursyre, trifluorpereddiksyre, permaleinsyre, perbenzosyre, monoperftalsyre, o-sulfoperbenzo-syre eller p-nitroperbenzosyre. Reaksjonen bruker som oppløs-ningsmiddel ethvert inert halogenert alifatisk hydrokarbon slik som metylenklorid eller kloroform. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra ca. 0°C til tilbakeløpstemperatur, og romtemperatur er foretrukket.
LIII Vila
Epoksydandelen av forbindelsen av formel LIII omsettes deretter'med et primært amin av formelen III i et egnet oppløsningsmiddel, slik som C-^til alkoholer eller etere, slik som dioksan eller tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen kan variere fra ca. 0°C til romtemperatur, og romtemperatur er foretrukket.
Villa > Ic
Esterandelen av Villa kondenseres deretter med et primært amin
av formelen IX for å danne amidet. Intet oppløsningsmiddel er nødvendig for dette trinn. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra ca. 100°C til 150°C, og et foretrukket område er fra ca. 140°C til 145°C.
XXVIII LIX
Fenolandelen av XXVIII undergår en O-alkylering med et epihalo-genhydrin f.eks. epiklorhydrin, under anvendelse av et alkalimetallhydroksyd, f.eks. kalium- eller natriumhydroksyd, i en blanding av vann og dioksan, tetrahydrofuran eller dimetylsulfoksyd som en base. Reaksjonen kan utføres ved fra ca. 0°C til 100°C, og ca. romtemperatur er foretrukket.
LIX LX
Epoksydandelen av LIX omsettes deretter med et amin av formelen III i et oppløsningsmiddel, slik som en C^-C^ alkohol, eller en eter, slik som tetrahydrofuran eller dioksan. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra ca. 0°C til tilbakeløpstemperatur, og et område mellom ca. romtemperatur og 6 5°C er foretrukket.
LX — Vlb
Benzyloksyandelen av forbindelsen av formel LX omdannes til fe-nolfunksjonen ved å anvende reaktantene og reaksjonsparametrene.
tidligere angitt for isomeren, se trinn XLI Via.
Vlb —^ Id
Fenolandelen av Vlb omsettes med et fenylpiperazin som tidligere angitt i trinn Via Ia sammen med reaktantene og reaksjonsparametrene.
LIV+-— > LV
Fenolandelen av forbindelsen LIV undergår en 0-alkylering med et alkyleringsmiddel slik som allylhalogenid, f.eks. -klorid eller -bromid, i nærvær av et alkalimetallkarbonat (natrium- eller kaliumkarbonat) i tilbakeløpskokende oppløsningsmiddel, slik som aceton. Reaksjonstemperaturen bør være rundt eller ved oppløsningsmidlets tilbakeløp.
+) F.S.H. Head, J.Chem. Soc (0,071(1971)
LV LVILVI'
Alkenandelen i forbindelsen av formel LV omdannes deretter til halogenhydrinene av formlene LVI og LVI' under bruk av reaktantene og reagensparametrene angitt i trinn IL > L.
LVI og LVI' > LVII
Halogenhydrinene omdannes deretter til epoksydet av formel LVIII under anvendelse av reaktantene og reaksjonsparametrene angitt i trinn L > LI.
LVII > LVIII
Epoksydet LVII omsettes deretter med et primært amin av formelen III til å gi aminoalkoholen LVIII. Egnete oppløsningsmid-ler omfatter C-^-C^alkoholer, etere slik som tetrahydrof uran eller dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid. Reaksjonen kan utføres fra ca. romtemperatur til 60°C, og et område mellom ca. romtemperatur og 55°C er foretrukket.
LVIII > Id'
Halogenandelen av LVIII erstattes derpå med et fenylpiperazin av formelen XI for å fremstille en forbindelse av formel Id<1>Oppløsningsmidler egnet for denne reaksjon omfatter C-^-C^alkoholer og etere, slik som dioksan og tetrahydrofuran. Reaksjo nen kan utføres ved fra ca. 0°C til 100°C, og fra 80°C til 100°C er foretrukket.
LXI<+>LXII
En forbindelse av formel LXI omsettes med ét fenylpiperazin
av formelen XI i en C^-C^alkohol. Reaksjonstemperaturen kan varieres fra ca. romtemperatur til den valgte alkohols kokepunkt. En foretrukken alkohol er etanol og den foretrukne reaksjonstemperatur er dens kokepunkt.
<+>^ T. Kunitake & S. Shinkai, J. Amer.Chem.Soc.,93,
4247 (1971)
LXII > lic'
Forbindelsen av formel LXII omdannes deretter til en forbindelse av formel lic' ved behandling med en base slik som et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd (natrium-, kalium-eller bariumhydroksyd) i et oppløsningsmiddel slik som vann, C-^-C^alkoholer eller dimetylformamid, eller et alkalimetall-salt av lavere alkoholer i oppløsningsmidler slik som dimetylformamid eller C^-C^alkoholer. Til denne reaksjonsblanding som inneholder LXII-saltet tilsettes epihalogenhydrid for å generere epoksydet som tilsvarer forbindelsen av- formel lic', som etter behandling med en hydrogenhalogensyre gir lic<1>.
Ile' le'
Forbindelsen av formel lic' behandles med et amin av formelen III i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. C-^-C^alkoholer. Reaksjonen kan utføres ved fra ca. romtemperatur til tilbakeløp og.ca. tilbakeløpstemperatur er foretrukket. Et foretrukket oppløsningsmiddel vil være metanol. Hvis hurtigere reaksjons-hastigheter er ønsket kan reaksjonsblandingen oppvarmes over sitt kokepunkt i et trykk-kar.
LXIII > le' le"
Forbindelsen av formel le<1>kan alternativt fremstilles fra LXIII ved behandling med et propenoylhalogenid i et inert opp-løsningsmiddel f.eks. dioksan, dimetylsulfoksyd, etc. ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 50°C. Mellomproduktet behandles in situ med et fenylpyrazin av formel XI. Reaksjonsbetingel- sene er som i trinn LXI —> LXII foran. Forbindelsen av formel le" genereres ved å blande maleinsyre med le<1>i et inert opp-løsningsmiddel .
LXIII — > Xa — > le
Halogenalkanoylhalogenidet av formel LXIV omsettes med forbindelsen av formel LXIII i nærvær av et tertiært amin, slik som pyridin, trietylamin og lignende i et inert oppløsningsmiddel slik som etere, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, klorerte hydrokarboner, f.eks. metylenklorid, ved en temperatur mellom ca. 0°C og 100°C, fortrinnsvis 50°C.
LXIV— > LXV
Halogenalkanoylhalogenidet av formel LXIV omsettes med 4-ainino-fenol i nærvær av overskytende 4-aminofenyl eller en ekvivalent av et tertiært amin, slik som pyridin, trietylamin eller lignende i et inert oppløsningsmiddel slik som en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan eller et polyhalogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 100°C. Et foretrukket reaksjonssystem for denne omdannelse er dioksan i nærvær av overskytende 4-aminofenyl ved romtemperatur .
LXV»LXVI
Forbindelsen av formel LXV omsettes med et fenylpiperazin av formel XI i nærvær av et hydrogenhalogenid-rensemiddel, slik som en overskytende reaktant eller et mindre reaktivt amin, slik som trietylamin eller pyridin i et inert oppløsningsmiddel, f. eks. en C-^-C^ . alkohol. Reaks jonstemperaturen kan variere fra ca. romtemperatur til ca. 100°C.
LXVI le — > le"'
Omdannelse av forbindelsen av formel LXVI til den av formel le"' er hva reaktanter og reaksjonsparametre angår lik det som er tidligere angitt i trinn LXII > lic' — > le' —> le". Imid-lertid behandles epoksydet dannet i det første trinn ikke med hydrogenhalogensyre (til å gi det tilsvarende halogenhydrin), men omdannes direkte til le ved omsetning med aminet. Sluttforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes til deres farmasøytisk fordragelige salter som oppviser sammenlignbar farmakologisk aktivitet. Sluttproduktene har tre aminfunksjoner, men bare to av disse grupper er tilstrekkelig basiske til å danne stabile salter. Følgelig danner de diacid-salter med forskjellige organiske og uorganiske syrer. Noen av de anvendelige organiske eller uorganiske syrer omfatter maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, saltsyre, bromhydrogen-syre og svovelsyre. En typisk fremstilling av et av disse sal- ' ter medfører blandingen av en oppløsning av basissluttproduk-tet, f. eks. Ia i en C-^-C^alkohol med en oppløsning av en far-masøytisk fordragelig syre som skitsert foran, også i en C-^-
C4alkohol. Det slik dannete salt krystalliserer spontant fra oppløsningen eller ved tilsetningen av et egnet ko-oppløsnings-middel, f.eks. etylacetat, eter, aceton, eller halogenertP hydrokarboner, slik som kloroform, 1, 2-dikloretan, etc.
En alternativ metode som kan være anvendelig i tilfelle av forbindelser, slik som sluttproduktet Ib, omfatter behandlin-gen av to deler av basen med et overskudd av saltsyre i metanol. Oppløsningsmidlet fjernes deretter i vakuum for å drive av overskuddssyre som gir det ustabile trihydrokloridsalt. Saltet gjenoppløses derpå i metanol og en del av den frie base utfelles deretter fra oppløsningen ved tilsetningen av et ko-oppløsningsmiddel, slik som angitt foran.
Forbindelsene ifølge nærværende oppfinnelse og deres farmasøy-tisk aksepterbare salter er anvendelige som et a og P adrenergisk blokkerende middel når anvendt spesielt i orale preparater. Iføl-ge foreliggende oppfinnelse kan de nye sluttprodukter ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk fordragelige salter innar-beides i farmasøytiske doseringsformuleringer som inneholder fra ca. 0,1 til ca. 50 mg, mest foretrukket 1-50 mg med dose-enhet justert i forhold til dyrearter og individuelle krav.
De nye sluttprodukter og deres farmsøytisk fordragelige salter kan administreres innvendig, f.eks. parenteralt eller enteralt,
i vanlige farmasøytiske doseenhetsformer. F.eks. kan de inn-arbeides i vanlige flytende eller faste bærere, slik som vann,
gelatin, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer og lignende for å gi tabletter, eliksirer, kapsler, opp-løsninger, emulsjoner og lignende ifølge akseptabel farmasøy-tisk praksis, skjønt mindre foretrukne intravenøse og intramu-skulære fremføringssystemer kan anvendes' for å gi de forannevnte nye forbindelser.
Som ovenfor nevnt har de beskrevne og krevete forbindelser både a- og (3-adrenergisk blokkerende virkninger som er avgjørende for deres bruk som blodtrykkssenkende midler. De gir konkurre-rende og reversibel blokkering av både a og 3 adrenoreseptorer og har den uventede egenskap at de er kardioselektive, med lav aktivitet på ett punkt (32)°9god aktivitet på 3-^-punktet. Denne selektiviteten har viktige følger ved valg av et blod-trykksenkende middel. Videre har forbindelsene anti-sekretorisk/dvs. krampeløsende virkning.
De a- og 3- adrenergiske blokkerende virkninger kan bestemmes ved de følgende metoder:
A) Marsvin " vas deferens" ( g- blokkere)
"Vas deferens" ble fjernet fra bedøvete marsvin som veidde ca. 500 g og segmenter ble oppslemmet i et 10 ml vevbad inneholdende Tyrodes-løsning som ble holdt ved 34°C og luftet med 95% oksygen og 5 % karbondioksyd. Hvilespenningen ble holdt på 0,6 g. Bevegelighet av musklen ble målt isometrisk ved bruk av en kraftforskyvningsoverfører og nedtegnet på en strimmel.
"Vas deferens" ble ekvilibrert i 2 timer, og deretter ble en kontraksjonsdoseringsbevirkende kurve erholdt for epinephrin.
Vev ble vasket, inkubert i 10 minutter med forskjellige konsentrasjoner av a-adrenergisk blokkerende midler før gjeninnføring av epinephrin. Affinitetskonstanter (pA2) for antagonistene ble erholdt som beskrevet av H.O.Schild, Brit, J. Pharmacol. 2, 189-206 (1947) .
B) Luftrør isolert fra marsvin (32-blokkere)
Luftrør ble skåret ut av bedøvete marsvin som veidde ca. 500 g og skåret på tverrs mellom brusksegmentene. Segmenter ble bundet sammen med tråd for å gi en kjede som beskrevet av Ca-stillo og DeBeer, J. Parmacol. Exp. Ther. 90, 104-109 (1947), oppslemmet i et 10 ml vevbad som inneholder Tyrodes-oppløsning holdt ved 37° og beluftet med 95% oksygen og 5% karbondioksyd. Hvilespenningen ble holdt på 0,5. Bevegelighet av luftrørsmusk-len ble målt isometrisk ved bruk av en kraftforskyvningsoverfører og nedtegnet på en strimmel.
Luftrørskjeden ble ekvilibrert i 2 timer. Avspenning frembragt ved isoproterenol ble studert etter tonus ble fremkalt ved tilsetningen av 3.10 -7mol karbachol. Isoproterenol ble tilsatt med 5 minutters mellomrom, fra hvilke kumulative doseringsre-sponskurver av antagonisten ble konstruert ved metoden til Van Rossum, Arch. Int. Pharmacol. Therapy 143, 299-330 (1963). Re-spons ble uttrykt som prosentdel av maksimal isoproterenolre-spons av hvert vev.
3-adrenergisk blokkering ble undersøkt ved at forskjellige konsentrasjoner av antagonisten fikk virke på vevet i 10 minutter før gjentagelse av de agonist-kumulative doseringsreaksjons-kurver som ovenfor beskrevet. Log ED^q i nærvær av 3-blokkeren ble trukket fra log ED^^uten |5-blokker og disse log-overfø-ringsverdier ble tegnet grafisk som en funskjon av p-Bokker-konsentrasjonen. Affiniteten av antagonisten (pA2) er den nega-tive log av den molære konsentrasjon av den antagonist som for-årsaker en forandring med en faktor på 2.
C) Marsvin- atria ([ 3^- blokkere)
Hjerter ble fjernet fra anestetiserte marsvin som veidde rundt 500 g og umiddelbart plassert i Ringer-Locke-oppløsning. Den høyre, spontant bankende atria ble forsiktig dissekert fritt for å opprettholde pacemaker-integritet. Tråder ble bundet til tuppen av hvert forkammer og preparatet ble oppslemmet i et 10 ml's vevbad som inneholder Ringer-Locke-oppløsning, opprettholdt ved 30°C og gjennomblåst med 95% oksygen og 5 % karbondioksyd. Hjertets kontraksjonshastighet ble målt ved å stryke en kraft-forskyvende overfører og registrert på en båndstrimmel.
I
Atria fikk ekvilibrere i 1 time før den hvilende hjertehastig-het ble registrert. En ti-punkts kumulativ doseringsreaksjons--9
kurve for isoproterenol (1*10 mol til 3*10 mol) ble be-stemt etterfulgt av en vask og 90 minutters regenereringsperi-ode. Atria ble inkubert i 30 minutter i nærvær av de blokkerende midler før gjentagelse av den kumulative doseringsreaksjonskurve for isoproterenol.
Blokkeringsaffinitetskonstantene (pA2) ble erholdt grafisk som ovenfor beskrevet.
Farmakologiske data for forbindelsene av formel I og deres racemater er sammenfattet i den følgende tabell.
De heri beskrevne forbindelse tilhører den generelle klasse 1-aryloksy-3-alkylaminopropan-2-oler, hvorav mange eksempler har vist å ha 3~adrenergisk blokkerende aktivitet. Da forbindelses-klassen har et asymmetrisk sentrum foreligger to enantiomere former. Det er blitt funnet at p-blokkeringsaktiviteten for slike forbindelser er i stor utstrekning funnet hos isomeren med S-absolutt konfigurasjon dvs. at isomeren er stereo- kjemisk ekvivalent med den naturlig forekommende (3-agonist , (R)-(-) epinephrin, mens den racemiske form har omtrent halv-parten av denne aktiviteten, se f.eks.
(1) R. Howe&B.S. Rao, J.Med.Chem. 11, 1118, (1968)
(2) B. Ablad et al, Acta. Pharmacol Toxicol. 2J5, 05 (1967)
(3) L. Almirante & W: Murmann, J,Med.Chem. 9_ 6 50 (1966)
(4) M. Dukes&L.H. Smith, J,Med.Chem.14 326 (1971)
(5) J.C. Danilewiez & J.E.G. Kemp, J.Med.Chem. 16_ 168 (1973) .
Den ønskete S-isomer av de beskrevne forbindelser heri kan fremstilles på to måter: (a) Ved oppspaltning av det racemiske materiale gjennom en fraksjonert krystallisasjon av de diastereoisomere salter som dannes med en optisk aktiv syre slik som vinsyre. (b) Ved asymmetrisk syntese ved bruk av et optisk aktivt synteseprodukt med den riktige absolutte konfigurasjon. To slike produkter, XXII og XXVII, som er lett tilgjengelige fra D-mannitol, et naturlig forekommende sukker, er brukt for å oppbygge oksypropanolaminsidekjeden i de beskrevne forbindelser. Produkt XXII er begrenset til syntesene av a,3-Hokkere, hvor funksjonaliteten av sluttproduktet er forenelig med de reaksjonsbetingelser som kreves for å fjerne aminbeskyttelsesgruppen,
R 3 dvs. reduktiv spaltning ved bruk av et blandet metallhydrid. Når funksjonaliteten av sluttforbindelsen ikke er forenelig
med disse betingelser, f.eks. amidogruppen i forbindelse Ib, brukes produktet XXVII for å innføre oksypropanolaminsidekjeden.
Søkeren har ved oppstillingen av foregående beskrivelse anført innholdet i forskjellige artikler og US-patenter. Slike sitater er ment å innføre innholdet i disse referanser for å fullsten-diggjøre beskrivelsen.
De følgende eksempler er illustrerende, men ikke begrensende for foreliggende oppfinnelse. Alle temperaturer er angitt i grader-Celsius med mindre annet er angitt.
1
i
EKSEMPEL 1
En blanding av 546 g (3,0 mol) pulverisert D-mannitol, 3,0 g p-toluensulfonsyre og 780 g (7,5 mol) dimetoksypropan i 900 ml tørt dimetylsulfoksyd ble omrørt ved omgivelsestemperatur under vannfrie betingelser. I løpet av 30 min. til 1 time hadde all mannitolen oppløst seg. Etter..16 timer ble reaksjonsblandingen helt i 900 ml av en mettet natriumbikarbonatoppløsning og derpå fortynnet ytterligere med 2 liter vann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (1 x 4,5; 3x31) og ekstraktene ble i tur og orden vasket med vann 3 x 1,5 1). De forenete etylacetateks-trakter ble tørket over natriumkarbonat og konsentrert i vakuum
ved en badtemperatur på ca. 45° inntil resten hadde størknet.
Resten ble deretter oppvarmet til tilbakeløp for å gjenoppløse de faste stoffer og oppløsningen ble fortynnet med 8 liter varm heksan. Blandingen fikk avkjøle seg langsomt over natten, og det resulterende krystallinske materiale ble filtrert fra og vasket med en eter/heksan-blanding 1:3; 4 x 500 ml) for å gi (2R, 3R, 4R, 5R)-mannitol-1,2,5,6-diacetonid, smp. 115-119°.
Modervæskene ble konsentrert til tørrhet. En oppløsning av den resulterende rest i eter (300 ml) ble fortynnet med ca. 1,6 liter heksan. Dette ga ytterligere diacetonid, smp. 119-120°.
EKSEMPEL 2
263 g (0,59 mol) blytetraacetat ble dispergert i 1500 ml tørr benzen under argon. Til den hurtig omrørte blanding ble 140 g (2R,3R,4R,5R)-mannitol-1,2,5,6-diacetonid tilsatt i 5-10 g's porsjoner i løpet av 15 minutter og deretter Me ytterligere 1 g's porsjoner av (2R, 3R,4 R,5 R}-mannitol-l, 2 , 5 , 6-diacetonid tilsatt inntil reaksjonen ga en negativ prøve hva angår oksydasjonsmid-del (KI-stivelsespapir). Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" og filterkaken ble vasketmed 2 x 100 ml<1>s porsjoner tørr benzen. Filtratet ble rørt med 300 mg vannfritt kaliumkarbonat i 30 minutter for å nøytralisere eddiksyren som ble fremstilt ved oksydasjonsreaksjonen. Etter en andre filtrering gjennom "Celite" ble oppløsningen behandlet med 450 ml isopropylamin og 300 g kaliumkarbonat. Etter røring i 30 minutter ble blandingen filtrert og filtratet ble hydrogenert over 15 g 10%<1>s palladium på trekull ved atmosfærestrykk og 23°. Reaksjonen
stanset stort sett etter opptak av 26,4 liter hydrogen. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og konsentrasjon av filtratet ga (2S)-3-isopropylamino-l,2-propandiolacetonid.
EKSEMPEL . 3
90 ml (1,2 mol) mesylklorid ble tilsatt under omrøring til en på forhånd kjølt (-10°) oppløsning av 188 g (1,087 mol) (2S)-3-isopropylamino-l,2-propandiolacetonid og 288 ml (1,63 mol) trietylamin i tørt tetrahydrofuran med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke oversteg 5°. Blandingen ble derpå rørt ved 10-15° i 30 minutter, hvoretter den ble fortynnet med 1,5 liter saltoppløsning. Lagene ble skilt og de vandige sjikt ble ekstrahert med eter (3 x 500 ml). De organiske sjikt ble vasket i tur og orden med saltoppløsning (2 x 500 ml) og derpå forenet, tørket over natriumsulfat og inndampet til å gi (2S)-3-N-mesylisopropylamino-l,2-propandiolacetonid som en olje.
En liten del ble omkrystallisert x) fra heksan og gir analytisk rent materiale, smp. 33-34°; [a]^- 14,76° (c, 1,0%, kloroform) .
EKSEMPEL 4
200 ml "Dowex 50W-3X"-ioneutbytterharpiks (H+ form) ble for-vasket med vann og metanol ble tilsatt til.en oppløsning av 264 g rått (2S)-3-N-metylisopropylamino-l,2-propandiolacetonid i 1 liter metanol og 325 ml vann. Blandingen ble rørt under til-bakeløpskjøling i 90 minutter. Den kjølte blanding ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble inndampet flere ganger fra benzen/etanol-blandinger for å fjerne de siste spor av vann. Det resulterende fast stoff ble revet med 2,5 liter eter og ga (2S)-3-N-mesylisopropylamino-l,2-propandiol, smp. 67-70°. Konsentrasjon av eteren ga ytterligere produkt, smp. 64-66°. Krystallisasjon fra etylacetat/heksan ga det analytisk rene produkt, smp. 73-74°; [a]^ 5 -15,94° (c, 1,0% vann).
EKSEMPEL 5
19,1 g (90,5 mol) (2S)-3-N-mesylisopropylamino-l, 2-propandiol ble oppløst i 150 ml vannfritt pyridin under argon og kjølt til
-45°. 7,0 ml (40 mmol) mesylklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter og blandingen ble rørt ved -45° i 5 timer. Den
kolde blandingen ble deretter fortynnet med 100 ml vann fulgt' av 200 ml 6N saltsyre og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Etylacetat-sjiktene ble vasket i tur og orden med 250 ml 3N saltsyre, saltoppløsning og natriumbikarbonatoppløsning. De forenete ekstrakter ble inndampet til å gi (S)-l-mesyloksy-2-hydroksyr-3-N-mesyl-isopropylaminopropan som en olje som størk-net ved henstand.
Dette materiale ble forurenset med ca. 2% (S)-1,2-dimesyloksy-3-N-mesylisopropylaminopropan. En liten prøve ble renset på følgende måte: 500 mg ble oppløst i 10 ml vann og filtrert fri for ethvert uoppløst materiale. Filtratet ble ekstrahert to ganger med eter og derpå to ganger med etylacetat. Etylacetat-sj iktene ble forenet,tørket over natriumsulfat og inndampet. Krystallisasjon av resten fra eter ga den analytiske prøve, smp. 51-52°, [a]^<5>-1,21° (c, 1,0%, vann).
EKSEMPEL 6
En rørt oppløsning av 63,3 g (0,3 mol) (2S)-3-N-mesylisopropyl-amino-l , 2-propandiol i 450 ml pyridin ble kjølt til -20° og 85,5 g (0,45 mol) tosylklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i et isvannbad i 2 timer, hvoretter 5-10 g is ble tilsatt til blandingen ogrøringen ble fortsatt i ytterligere 15 minutter før den ble helt i en blanding av 1 kg is og 500 ml konsentrert saltsyre og ekstrahert med metylenklorid (lxl liter; 2 x 500 ml). Ekstraktene ble forenet og vasket i tur og orden med 500 ml saltoppløsning og 5% natriumbikarbonatoppløsning.
De forenete ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi (S)-l-tosyloksy-2-hydroksy-3-N-mesyl-isopropylaminopropan som en olje. En liten del ble renset for analyse ved kromatografi; [alD 25 + 5,65 o (c, 1,0%, kloroform).
EKSEMPEL 7
En blanding av 10,55 g (50 mmol) (2S)-3-N-mesylisopropylamino-1,2-propandiol, 9,0 g (75 mmol) trimetylortoacetat og 0,4 g (3,27 mmol) benzosyre ble oppvarmet under røring ved 80° i 45 minutter. Den viskøse reaksjonsblanding ble kjølt og delt opp mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonatoppløsning. Metylenkloridsjiktet ble tørket over natriumsulfat og inndam-
pet for å gi rått cyklisk ortoacetat som derpå ble oppløst i
75 ral metylenklorid og behandlet med 12 ml (95 mmol) trimetylklorsilan og oppvarmet ved tilbakeløp i 60 minutter. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble oppløst i 100 ml 0,3 N metanolisk saltsyre og blandingen fikk henstå ved omgivelsestemperatur i ca. 65 timer. Oppløsningsmidlet ble derpå fjernet under redusert trykk og den gjenværende olje ble kromatografert over 50 g silikagel til å gi rent (2S)-l-klor-2-hydrok-sy-3-N-mesylisopropylaminopropan som en olje, [a]D 2 5 -12,7° (c, 1,0%, metanol).
EKSEMPEL 8
44 g av en 50%<1>ig dispersjon av natriumhydrid i olje ble anbragt i en flaske og vasket med tørt heksan. Til flasken ble deretter tilsatt en oppløsning av 120 g benzylklorid i 1500 ml tørt dimetylformamid, Til denne rørte blanding ble en oppløsning av (2S)-glycerol-2,3-acetonid (120 g) i tørt dimetylformamid (500 ml) tilsatt i løpet av 45 minutter ved omgivelsestemperatur (opprinnelig reaksjonstemperatur var 17° og den steg til et mak-simum på 27° under tilsetningen). Røring ble fortsatt i 1 time etter at tilsetningen var fullstendig og derpå ble metanol (ca. 30 ml) tilsatt dråpevis for å ødelegge overskytende hydrid. Sy-stemet ble deretter utstyrt for destillasjon og dimetylformamid ble destillert av i vakuum (55-60°; vannaspirator). Resten ble fortynnet med saltoppløsning (2 liter), og ekstrahert med metylenklorid (3x1 liter). De organiske sjikt ble vasket i tur og orden med saltoppløsning og ble deretter forenet, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi en olje.
Oljen ble destillert i vakuum og ga (2S)-3-benzyloksypropandiol-1,2-acetonid, kp. 78-80°/0,05 mm Hg.
EKSEMPEL 9
En oppslemning av 75 ml "Dowex 50W-3X" (H+ form) i en rørt opp-løsning av 254,6 g (1,15 mol) (2S)-3-benzyloksypropanoldiol-1,2-acetonid i 800 ml metanol og 200 ml vann ble oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 1 time. Harpiksen ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert i vakuum. (2R)-3-benzyloksy-l,2-propandiol ble befridd for gjenværende vann ved inndampning flere
i ganger fra etanol/benzen-blandinger for at det skulle fore-ligge som en fargeløs olje.
EKSEMPEL 10
En rørt oppløsning av 207 g (1,13 mol) (2R)-3-benzyloksy-l,2-propandiol i 200 g (1,66 mol) trimetylortoacetat som inneholder 3 g (0,024 mol) benzosyre ble oppvarmet i et oljebad ved 75°
i en flaske beregnet for nedadrettet destillasjon. Metanol ble således fjernet fra blanding etter hvert som det ble dannet. Etter 40 minutter ble reaksjonsblandingan kjølt og delt mellom metylenklorid (800 ml) og IN natriumhydroksydoppløsning (200 ml). Den vandige fase ble ekstrahert ytterligere med metylenklorid
(2 x 250 ml) og deretter ble de organiske sjikt vasket i tur og orden med 200 ml 0,5N natriumhydroksydoppløsning. De forenete metylenkloridsjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet for å gi det cykliske ortoacetat 2(R,S),4(S)-2-metoksy-2-metyl-4-[(benzyloksy)metyl)]-1,3-dioksolan som en farge-løs olje.
Analyse av dets nmr-spektrum viste det var en 4:3 blanding av diastereoisomerer. En liten prøve ble destillert (^165°/0,1 mm) og ga den analytiske prøve [a]^5 + 7,4° (c, 1,0%, metanol).
EKSEMPEL 11
155 ml (1,21 mol) trimetylklorsilan ble tilsatt til en oppløs-ning av 270 g (1,13 mol) rått 2(R,S),4(S)-2-metoksy-2-metyl-4-[(benzyloksy)metyl]-1,3-dioksolan i 600 ml tørt metylenklorid
og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i en inert atmosfære i 30 minutter. Oppløsningsmidlet og overskytende reaksjonsmiddel ble fjernet under redusert trykk og ga (2S)-3-benzyl-oksy-2-acetoksy-l-klorpropan som en mobil olje. Dette materiale ble brukt uten ytterligere rensning.
En liten del ble destillert (^165°/0,1 mm) og ga den analytiske prøve [a]^<5>+ 10,8° (c, 1,0%, metanol).
EKSEMPEL 12
En kjølt oppløsning av 115 g natriumhydroksyd (2,375 mol) i
600 ml vann ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter til
en kjølt oppløsning av (2S)-3-benzyloksy-2-acetoksy-l-klorpropan (teoretisk 1,13 mol) i metanol (800 ml) under røring. Reaksjonstemperaturen ble holdt under 12° under tilsetningen. Etter, røring ytterligere 1 time ved ca. 12° ble blandingen kjølt til 5° og deretter nøytralisert til pH 7,0 under anvendelse av fortynnet svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum (badtemperatur <v 25°) for å fjerne metanol og deretter ble den fortynnet med 2 50 ml saltoppløsning og ekstrahert med metylenklorid (1 x 750 ml; 1 x 400 ml). Metylenkloridekstraktene ble forenet, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Den resulterende olje ble destillert i vakuum til å gi (2S)-1,2-epoksy-3-benzyloksypropan, kp. 34-06°/O,45 mm Hg; [ct]^<5>-10,64° (c, 1,0%, metanol).
EKSEMPEL 13
En oppløsning av (S)-l-tosyloksy-2-hydroksy-3-N-mesylisopropyl-aminopropan (103 g, 0,282 mol) og p-benzyloksyfeny1 (79 g, 0,395 mol) i 500 ml dimetylsulfoksyd ble behandlet med 93,7 ml 4N na-triumhydroksydoppløsning (0,375 mol) og rørt ved 100° under argon i 2-2 1/2 time. Oppløsningen ble kjølt og 300 ml IN natrium-hydroksydoppløsning ble langsomt tilsatt til den kraftig rørte oppløsning fulgt av 600 ml vann. Det resulterende faste stoff ble fjernet ved filtrering og ble vasket med vann. Etter delvis lufttørking ble det faste stoff oppløst i metylenklorid og opp-løsningen ble tørket over magnesiumsulfat. Den avfargete (trekull) oppløsning ble inndampet til tørrhet og den resulterende faste rest ble revet med varm eter (1,5 liter). Filtrering av det farge-løse faste stoff ga (S)-1- (4-benzyloksyfenoksy)-2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropan, smp. 91-9 3°.
Omkrystallisasjon fra metylenklorid/eter ga den rene prøve, smp. 94-95°; [a]p<5>-0,93° (c, 1,0%, kloroform).
EKSEMPEL 14
En oppløsning av 8,3 g (36,1 mmol) ' (2S)-l-klor-2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropan og 8,69 g (43,4 mmol) p-benzyloksyfenol i 75 ml dimetylsulfoksyd ble behandlet med 10,86 ml 4N na-triumhydroksydoppløsning (43,4 mmol), og blandingen ble oppvarmet ved 100° i 5 timer. Til.den kjølte reaksjonsblanding ble 40 ml
i IN natriumhydroksydoppløsning og 60 ml vann tilsatt under rø-ring og det resulterende faste stoff ble samlet opp ved filtrering og ble vasket godt med vann. Det tørkete rå produkt ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan og ga (S)-1-(4-benzyloksy-fenoksy)-2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropan som hvite nåler, smp. 93-94°.
EKSEMPEL 15
En oppslemning av 10% palladium på trekull i 30 ml etylacetat
ble tilsatt til en oppløsning av 38,4 g (S)-1-(4-benzyloksyfen-oksy)-2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropan i 850 ml metanol og blandingen ble hydrogenert (760 mm Hg; 20°). I løpet av 1
time stanset hydrogenopptaket (ialt 2,6 liter), og katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite". Filtratet ble
, konsentrert under redusert trykk og resten ble krystallisert
fra metylenklorid/eter for å gi (S)-1-(4-hydroksyfenoksy)-2-hydrok-sy-3-N-mesylisopropylaminopropan, smp. 91-93o. Omkrystallisasjon av en prøve fra etylacetat/heksan ga det analytisk rene materiale, smp. 92-94°; [a]^ -1,93° (c, 1,0%, kloroform).
EKSEMPEL 16
Til en rørt oppløsning av 24 g (0,08 mol) (S)-1-(4-hydroksyfe-noksy ) -2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropan i 240 ml absolutt etanol (argon atmosfære) ble tilsatt ved romtemperatur 9,04 g (0,08 mol) kalium t-butoksyd. Etter røring i 15 minutter ble 13,36 g (0,08 mol) etylbromacetat tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet under tilbakeløpskjøling over natten. Den ble derpå kjølt og konsentrert, i vakuum. Resten ble surgjort til pH 2 med 1 N saltsyre og derpå oppløst i etylacetat. Det organiske sjikt ble derpå vasket to ganger med IN natriumhydroksydoppløsning, én gang med vann og tørket over natriumsulfat. Inndampning av opp-løsningsmidlet ga den rå ester som en olje som størknet ved henstand .
Til en oppløsning av 29 g (0,75 mol) rå ester i 290 ml metanol ble tilsatt 40 ml 4N natriumhydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 10 minutter og fikk deretter kjøle seg til romtemperatur i 1 time. Det meste av oppløsnings-midlet ble inndampet i' vakuum og resten behandlet med 50 ral 6N
I
saltsyreoppløsning. Det resulterende faste stoff ble samlet
opp ved filtrering og krystallisert to ganger fra aceton/heksan for å gi (S)-4-(2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropoksy)fen-oksy-eddiksyre, smp. 120-129°. Krystallisasjon fra aceton/heksan ga den analytiske prøve, smp. 129-130°; t0^^5<+>lf5° (c/^- r0%, metanol).
EKSEMPEL 17
Til en rørt oppløsning av N-fenylpiperazin (95% ren; 300 g; 1,85 mol) i 1 liter metanol på forhånd kjølt til -20° ble tilsatt i én omgang en kjølt oppløsning av etylenoksyd (150 ml)
i metanol (250 ml). Blandingen ble rørt i et isvannbad over natten. Etter at oppløsningsmidlet og overskytende reaksjonsmiddel ble fjernet i vakuum ble resten tatt opp i toluen og gjeninndampet for å fjerne gjenværende metanol.
Det slik erholdte rå 1-(2-hydroksyetyl)-4-fenylpiperazin (~400 g) ble oppløst i tørt metylenklorid (3,5 liter) som inneholder trietylamin (400 ml; 2,9 mol) og oppløsningen ble kjølt til -10°.
En oppløsning av 250 g (2,18 mol) mesylklorid i 300 ml metylenklorid ble tilsatt til den rørte blanding i løpet av 30 minut-
ter og deretter fikk blandingen bli oppvarmet til romtemperatur. Den ble så rørt ved omgivelsestemperatur inntil in situ omdannel-sen av mellomproduktet mesylat til klorforbindelsen var fullstendig (16-40 timer). Vann 1 liter) ble tilsatt og sjiktene separert. Det vandige sjikt ble vasket med metylenklorid (1 x 300 ml) og deretter ble de forenete metylenkloridfaser tørket over kaliumkarbonat og inndampet. Resten ble revet med varm heksan (lxl liter; 4 x 200 ml) og de forenete ekstrakter ble avfarget (trekull) og derpå kjølt til 0-5°. Filtrering av de resulterende fargeløse krystaller ga 1-(2-kloretyl)-4-fenyl-piperazin, smp. 56-58°. Konsentrasjon av modervæsken til ca.
400 ml ga ytterligere produkt, smp. 55-57°
Omkrystallisasjon av en liten prøve fra heksan ga.det analytisk rene materiale, smp. 59-60°.
EKSEMPEL , 18 Ved en fremgangsmåte analog til den beskrevet i eksempel 17
ble 50 mmol N-(2-metoksyfenyl)piperazin omdannet til l-(2-klor-etyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, smp. 36,5-37°.
EKSEMPEL 19
26,25 ml 4N natriumhydroksydoppløsning (0,105 mol) ble tilsatt til en rørt blanding av 21,0 g (0,105 mol) 4-benzyloksyfenol og 22,5 g (0,1 mol) 1-(2-kloretyl)-4-fenylpiperazin i 250 ml dimetylsulfoksyd og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60° i 60 minutter. Etter kjøling ble den rørte blanding fortynnet med 50 ml IN natriumhydroksydoppløsning og den resulterende krystallinske felling ble samlet opp ved fitlrering og vasket med vann og ga, etter tørking i vakuum, i det vesentlige rent 1-[2-(4-benzyloksyf enoksy) etyl ] -4-f enylpiperazin , smp. 116-119°.
o
En liten prøve ble omkrystallisert fra etylacetat for analyse, smp. 120-121<0>.'
EKSEMPEL 20
35,75 g 1-[2-(4-benzyloksyfenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin ble tilsatt hurtig under røring til 75 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 15 minutter. I løpet av denne tid ble utgangsmaterialet oppløst og til sist størk-net reaksjonsblandingen nesten. Blandingen ble kjølt til ca. 5° og deretter ble den fortynnet med 100 ml etanol. De faste stoffer ble filtrert fra og ble vasket med etanol og eter for å gi 1-[2-(4-hydroksyfenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin som dets mono-hydroklorid. Saltet ble oppløst i 150 ml varm metanol og 50 ml vann og ble derpå behandlet med 25 ml trietylamin. Vann ble
så tilsatt til den tilbakeløpskokende blanding akkurat til tåkepunktet, hvoretter produktet begynte å krystallisere fra oppløsning. Blandingen ble kjølt og de faste stoffer ble samlet opp ved filtrering og ga den frie base, smp. 142-143°.
Det analytisk rene materiale, smp. 143-144° ble erholdt ved omkrystallisasjon fra etylacetat.
I
I
EKSEMPEL 21 ' 1-[2-(4-benzyloksyfenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin (211,2 g;
0,544 mol) i 1 liter eddiksyre ble hydrogenolysert over 20 g 10%'i palladium på trekull (21°; 1 atm.). Absorpsjonen av hydrogen stanset i det vesentlige etter 3 timer (totalt opptak 15,1 liter). Katalysatoren ble filtrert fra gjennom "Celite",
og filtratet konsentrert til tørrhet i vakuum. Det rå materiale ble oppløst i 750 ml varm metanol, og 250 ml varmt vann (~70°) ble tilsatt fulgt av 120 ml trietylamin. Vann ble deretter tilsatt til tåkepunktet, hvoretter produktet begynte å krystallisere hurtig fra oppløsningen. Blandingen ble kjølt til ca. 5°
og det krystallinske materiale ble .jernet ved filtrering og vasket med metanol/vann (1:1) for å gi 1-[2-(4-hydroksyfenoksy)-etyl]-4-fenylpiperazin, smp. 143-144°.
EKSEMPEL 22
11,0 ml 4N natriumhydroksydoppløsning (44 mmol) ble tilsatt til en rørt oppløsning av 13,3 g (43,9 mmol) (S)-1-(4-hydroksy-fenoksy)-2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropan og 10,0 g
(44,4 mmol) 1-(2-kloretyl)-4-fenylpiperazin i 100 ml dimetylsulfoksyd. Blandingen ble oppvarmet ved 60° under argon og derpå ble den kjølt og fortynnet med 200 ml vann. Det resulterende faste stoff ble samlet opp ved filtrering, ble vasket med vann og ble derpå oppløst i metylenklorid. Metylenkloridoppløsningen ble vasket med 5%'ig natriumkarbonatoppløsning og ble deretter tørket over kaliumkarbonat før inndampning i vakuum til et hvitt fast<0>stoff. Krystallisasjon av produktet fra etylacetat ga (S)-l-.[ 2- (4- (2—■hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropoksy) fenoksy) - etyl]-4-fenylpiperazin i to utbytter; smp. 104-106°; smp. 103-105°.
En liten prøve av det andre utbytte ble omkrystallisert fra etylacetat og ga det analytisk rene materiale, smp. 104-106°;
[a]^<5>-0,5° (c, 1%, kloroform).
EKSEMPEL 23
300 ml 4N natriumhydroksydoppløsning (1,2 mol) ble tilsatt til en rørt blanding av 362 g (0,99 mol) (S)-l-tosyloksy-2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropan og 298,4 g (1 mol) l-[2-(4-hy- •
droksyfenoksy)etyl]-4rfenylpiperazin i 2,4 liter dimetylsulfoksyd og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 9 5-100° i 12 timer. Den kjølte blanding ble fortynnet med 1 liter IN natriumhydroksyd-oppløsning og 7 liter vann og ble ekstrahert under anvendelse av benzen (1 x 12 liter; 1x2 liter). De organiske ekstrakter ble vasket i tur og orden med vann (2x2 liter) og deretter ble de tørket over kaliumkarbonat og inndampet til tørrhet. En oppløs-ning av resten i varm etylacetat ble trekullbehandlet og ble etter konsentrasjon til ca. 2,5 liter lagret ved 0-5° over natten for å gi (S)-1-[2-(4-(2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropoksy)fen-oksy )-etyl]-4-fenylpyrazin. Modervæskene ble konsentrert til ca. 500 ml og fortynnet med 500 ml heksan som ga ytterligere produkt.'De to utbytter ble forenet og omkrystallisert fra aceton/heksan og ga i det vesentlige rent materiale, smp. 9 5-100°.
EKSEMPEL 24
4,5 g (0,04 mol) kalium-t.-butoksyd ble tilsatt til en oppløs-ning av 66,3 g (0,404 mol) (2S)-1,2-epoksy-3-benzyloksypropan og 97,0 g (0,484 mol) p-benzyloksyfenol i 240 ml metanol og blandingen ble oppvarmet over natten ved tilbakeløpskjøling. Blandingen ble kjølt og derettter ble den fortynnet ved langsom tilsetning av 1 liter IN natriumhydroksydoppløsning. De resulterende faste stoffer ble utvunnet ved filtrering og ble vasket med 0,5N natriumhydroksydoppløsning og med vann og lufttørket. Materialet ble oppløst i 800 ml metylenklorid, og oppløsningen ble vasket med vann (3 x 150 ml). De vandige sjikt ble ettervasket med 200 ml metylenklorid og konsentrasjon av de forenete, tørkede (natriumsulfat) metylenkloridsjikt ga i det vesentlige rent (S)-1-(4-benzyloksyfenoksy)-3-benzyloksy-2-propanol.
En liten prøve ble krystallisert fra metylenklorid/heksan (2x)
og ga det analytisk rene materiale, smp. 62-63,5°; [a]^ + 4,4°
(c, 1,0%, metanol).
EKSEMPEL 2 5
En oppløsning av 138 g (0,378 mol) (S)-1-(4-benzyloksyfenoksy)-3-benzyloksy-2-propanol i 1,7 liter eddiksyre som inneholder 36 ml konsentrert saltsyre ble hydrogenert over 14 g 10%'ig palladium på trekull ved normaltemperatur og -trykk. Opptaket av
i hydrogen opphørte stort sett etter' 70 minutter (^17,7 liter anvendt hydrogen). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite" og konsentrasjon av filtratet til tørrhet ga en olje som deretter ble oppløst i 800 ml 0,5 N metanolisk saltsyre og fikk stå ved romtemperatur over natten for å hydrolysere acetatene som var blitt dannet under hydrogeneringen. Blandingen ble konsentrert til tørrhet og resten ble inndampet flere ganger fra metylenklorid for å eliminere gjenværende saltsyre. Rivning av det resulterende faste stoff med eter ga i det vesentlige rent (S)-3-(4-hydroksyfenoksy)-1,2-propandiol.
0,5 g ble krystallisert fra metanol/kloroform for å gi det analytisk rene materiale, smp. 149,5-151°; [ct]^ + 8,01°
(c. 1,0%, metanol).
EKSEMPEL ■ 26
En rørt blanding av 62,15 g (0,337 mol) (S)-3-(4-hydroksyfenoksy) - 1,2-propandiol og 0,025 mol benzosyre i 60 g trimetylortoacetat ble oppvarmet i et oljebad ved 80°. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen kjølt og delt mellom 750 ml benzen og 250 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning. Benzensjiktet ble vasket med en ytterligere 250 ml's porsjon natriumbikarbonatoppløsning og derpå ble de vandige sjikt ettervasket med 250 ml benzen. De forenete organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum og ga det cykliske ortoacetat som en olje. Det totale rå materiale ble derpå oppløst i -400 ml tørt metylenklorid og behandlet med 6 5 ml trimetylklorosilan. Etter å være blitt oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 30 minutter, ble opp-løsningen konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble inndampet fra toluen for å fjerne overskytende reaksjonsmiddel og ga rått (R)-3-(4-hydroksyfenoksy)-2-acetoksy-l-kloro-propan som en olje. Acetatet ble hydrolysert ved å oppvarme en oppløsning av det rå produkt i 250 ml 0,5 N metanolisk saltsyre ved 55° i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble konsentrert i vakuum og resten ble fortynnet med vann og ble ekstrahert med etylacetat og ga rått (R)-1-(4-hydroksyfenoksy)-3-klor-2-propanol. Det rå materiale ble oppløst i 120 ml metylenklorid og anbragt på en kolonne av silikagel (800 g fremstilt i metylenklorid) . Tre liter metylenkloridelueringsmiddel ble samlet opp og kastet og produktet ble eluert under anvendelse av 3 liter metylenklorid/etylacetat (1:1) og ga etter inndampning av opp-løsningsmidlet sluttproduktet som en olje.
EKSEMPEL 2 7
29,5 ml 4N natriumhydroksydoppløsning (0,118 mol) ble tilsatt ved en hurtig dråpevis tilsetning til en rørt oppløsning av 12 g (59 mmol) (R)-1-(4-hydroksyfenoksy)-3-klor-2-propanol i 210 ml dimetylsulfoksyd. Under tilsetningen ble temperaturen for blandingen holdt under 25° ved hjelp av et kjølebad. Etter at blandingen var blitt rørt ved ca. 20° i 10 minutter ble 12,6 g (56,3 mmol) 1-(2-kloretyl)-4-fenylpiperazin tilsatt i én porsjon, og blandingen ble oppvarmet ved 40° i 2- 2 1/2 time (etter 20 minutter begynte et fast materiale å krystallisere fra oppløsnin - gen). Blandingen ble kjølt og fortynnet med 30 ml vann. Det krystallinske bunnfall ble samlet opp ved filtrering og ble vasket med 100 ml dimetylsulfoksyd/vann (3:1) og med vann. Etter lufttørking ble de faste stoffer oppløst i benzen (60 ml) og vasket med vann (3 x 150 ml). De vandige sjikt ble ettervasket med benzen (1 x 200 ml). De forenete benzenekstrakter ble tørket over kaliumkarbonat og inndampet og ga (S)-1-[2-(4-(2,3-epoksypro-poksy)fenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin som et hvitt fast stoff.
En liten prøve fra et tidligere forsøk ble filtrert gjennom en kort silikagel-kolonne og krystallisert fra aceton for å gi det analytisk rene materiale, smp. 113-119,5°; t01^<5>-10,1° (c, 1,0%, metanol).
EKSEMPEL 28
Under en strøm av argon ble 318 ml av en 70%'ig oppløsning av natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid tilsatt i løpet av 15 minutter til en rørt oppløsning av 36,5 g (S)-1-(4-benzyloksy-fenoksy)-2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropan i 300 ml tørt benzen. Etter at tilsetningen var fullstendig ble blandingen tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Blandingen ble kjølt under anvendelse av et isvann-bad og 30 ml IN natriumhydroksydoppløs-ning ble tilsatt dråpevis for å ødelegge overskytende hydrid, fulgt av 800 ml natriumhydroksydoppløsning. Fasene ble separert, og det organiske lag ble vasket med IN natriumhydroksydoppløs- i ning og med vann. Den vandige fase og vaskevæskene ble etter-ekstrahert med benzen (1 x 500 ml). De forenete benzenekstrakter ble tørket over kaliumkarbonat og inndampet til å gi et fast stoff. Det rå materiale ble oppløst i 1500 ml eter og oppløs-ningen ble konsentrert til ca. 750 ml-. Det resulterende krystallinske produkt ble filtrert av for å gi rent (S)-1-(4-benzyloksy-fenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan, smp. 93-95°; [a]2 5
D
-6,26° (c, 1,0%, kloroform).
Konsentrasjon av modervæskene ga to ytterliger produktutbytter. Første utbytte, smp. 91-93° og andre utbytte, smp. 89-93°.
EKSEMPEL 29
En oppslemning av 5,4 g 10%<1>ig palladium på trekull i 50 ml benzen ble tilsatt til en oppløsning av 54,1 g (S)-1-(4-benzyloksy-fenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan i 600 ml metanol.
Den forsøkte hydrogenolyse av denne blanding resulterte i meget langsomt opptak av hydrogen på grunn av katalysatorforgiftning av mindre svovelholdige forurensninger i utgangsmaterialet. Den forgiftede katalysator ble erstattet med 5,4 g frisk katalysator og deretter ble 4,2 liter hydrogen tatt opp i løpet av 40 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Krystallisasjon av resten fra aceton ga (S)-1-(4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksy-3-is6propylaminopropan, smp. 125-127°; ta]^<5>-22,1° (c, 1,0%, 0,1N saltsyre). Den analytisk rene prøve, smp. 125-127°, ble krystallisert fra aceton .
EKSEMPEL 30
En oppløsning av 50 g (0,247 mol) (R)-1-(4-hydroksyfenoksy)-3-klor-2-propanol i 300 ml metanol som inneholder 100 ml isopropylamin ble tilbakeløpsbehandlet over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble inndampet to ganger fra metanol for å eliminere gjenværende isopropylamin. Det rå produkt ble oppløst i 250 ml IN saltsyre og oppløsningen ble ekstrahert med eter (2 x) for å fjerne ikke-basiske forurensninger. Det vandige sjikt ble kjølt i et isvannbad og ble behandlet med 13,5 g natriumkarbonat (0,255 ekvivalenter). Etter 5 minutter begynte fenolaminét å krystallisere fra oppløsning. Blandingen
i ble rørt i isvannbadet i 30 minutter og ble derpå lagret ved 0° i 1 time. Produktet ble samlet opp ved filtrering og ble vasket for å gi (S)-1-(4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropan, smp. 124-126°. 60 g natriumklorid ble tilsatt til det forenete filtrat og vaskevæsker og den resulterende oppløs-ning ble ekstrahert med 6 x 200 ml<1>s porsjoner etylacetat. Ekstraktene ble tørket over kaliumkarbonat og inndampet og ga en ytterligere produktmengde.
Krystallisasjon av det totale produkt fra aceton (trekull) ga rent produkt, smp. 124-126°; [a]DJ -22,0° (c, 1,0%, 0,1 N saltsyre) .
EKSEMPEL 31
Metode A
En oppløsning av 15,35 g (42,5 mmol) (S)-4-(2-hydroksy-3-N-me-sylisopropylaminopropoksy)fenoksy-eddiksyre i 170 ml tørt tetrahydrof uran ble kjølt til 0°. Til denne oppløsning (argonatmosfære) ble tilsatt 5,16 g (51 mmol) trietylamin fulgt av den dråpevise tilsetning av 4,61 g (42,5 mmol) etylkloroformat. Reaks jonsblandingen fikk bli rørt ved 0° i 1 time og ble deretter filtrert fra det resulterende bunnfall. Filtratet ble derpå behandlet med 10,35 g (63,8 mmol) N-fenyl-piperazin og reaksjonsblandingen fikk røres om under argon i 90, minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble deretter inndampet i vakuum og resten ble oppløst i metylenklorid og behandlet med 100 ml 5N saltysre. Det vandige sjikt ble ekstrahert to ganger med metylenklorid. De organiske sjikt ble derpå vasket to ganger med 5N saltsyre og én gang med 5%'ig natriumbikarbonatoppløsning. Det forenete organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og inndampet for å gi en olje som ble oppløst i benzen og kromatografert på silikagel (400 g). Kolonnen ble eluert med benzen/ etylacetat-blandinger, idet produktet elueres med benzen/etylacetat (3:1) og rent etylacetat. Inndampning av disse oppløs-ningsmiddelfraksjoner ga mellomproduktet amid 1-[ (S)-4-(2-hy-droksy-3-N-mesylisopropylaminopropoksy)fenoksyacetyl]-4-fenyl-piperazin som en olje.
tørt benzen ble dråpevis tilsatt (i løpet av 25 minutter) 113
ml av en 70%'ig oppløsning av natrium bis(2-metoksyetoksy)alu-
, miniumhydrid i benzen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under til bak e løpskjøling i 30 minutter og ble derpå kjølt og behandlet dråpevis med 120 ml IN natriumhydroksydoppløsning fulgt av 1 liter vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert to ganger
med 1500 ml benzen og de organiske sjikt ble vasket to ganger med vann. De.tørkete (natriumsulfat) organiske sjikt ble konsentrert i vakuum og ga et fargeløst faststoff, smp. 88-95°. Krystallisasjon fra metylenklorid/eter ga (S)-1-[2-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin, smp. 99-102°. Ytterligere krystallisasjon fra det samme oppløsnings-middelsystem ga den analytiske prøve, smp. 102-104°; [a]D<25>-0,3° (c, 1,0%, metanol).
Metode B
18,75 ml (75 mmol) 4N natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt til en oppløsning, av 16,0 g (71,4 mmol) 1- (2-kloretyl)-4-fenylpiperazin og 16,8 g (75 mmol) (S)-1-(4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan i 150 ml dimetylsulfoksyd og blandingen ble rørt ved 60° i 3 timer. 100 ml IN natriumhydroksydoppløs-ning ble tilsatt langsomt til den kjølte oppløsning fulgt av 100 ml vann, og det resulterende faste stoff ble utvunnet ved filtrering og ble vasket godt med vann. Det rå faste stoff ble oppløst i metylenklorid (600 ml) og oppløsningen ble tørket over kaliumkarbonat og inndampet og ga det rå produkt. Dette materiale ble oppløst i 400 ml varmtetylacetat og fortynnet med 400 ml heksan og ble lagret over natten ved 0-5°. Det resulterende faste stoff ble samlet opp ved filtrering og ble vasket med 200 ml etylacetat/heksan (1:1) og ga (S)-1-[2-(4-(2-hydrok-sy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin,
smp. 102-104°.
23,3 g (56,4 mmol) (S)-1-[2-(4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)fenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin ble tilsatt til en varm oppløsning av maleinsyre (13,34 g; 115 mmol) i 300 ml metanol. Varmt etylacetat ble tilsatt porsjonsvis til den tilbakeløps-kokende oppløsning slik at volumet forble ved ca. 500 ml inntil saltet begynte å krystallisere fra oppløsningen. Blandingen
I
ble kjølt og (S)-1-[2-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenoksy)etyl]-4-fenylpiprazin bis-maleat, smp. 151-153°, ble utvunnet ved filtrering.
Omkrystallisasjon fra det samme oppløsningsmiddel hevet smelte-punktet til 153-154°; [a]^<5>-10,8° (c, 1,0%, metanol).
Metode C
En oppløsning av 7,8 g (22 mmol) (S)-1-[2-(4-(2,3-epoksypropoksy)-fenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin i 80 ml metanol som inneholder 20 ml isopropylamin ble oppvarmet ved 75° i 2 timer. Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum og resten ble oppløst i 100 ml metanol som inneholder 5,1 g (44 mmol) maleinsyre. Den svakt uklare oppløsning ble filtrert gjennom "Celite" og ble deretter konsentrert til ca. 60 ml, hvoretter varmt etylacetat ble tilsatt inntil krystallisasjon begynte. Det resulterende salt ble utvunnet ved filtrering og vasket med etylacetat og ga (S)-1-[2-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksy)etyl]-4-fenylpipera-
zin bis-maleat, smp. 150-151,5°.
Metode D
I en inert atmosfære ble 82 ml av en 70%'s oppløsning av natrium bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid i benzen tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av 19,2 g (39 mmol) (S)-1-[2-(4-(2-hy-droksy-3-N-mesylisopropylaminopropoksy)fenoksy)etyl]-4-fenyl-piperazin i 100 ml benzen. Etter oppvarmning ved tilbakeløps-kjøling i 3-3 1/2 time ble blandingen kjølt i et isvannbad og overskytende reaksjonsmiddel ble ødelagt ved forsiktig dråpevis tilsetning av vann.
Blandingen ble derpå fortynnet med 2N natriumhydroksydoppløs-
ning og metylenklorid hvilket resulterte i utfellingen av noen uoppløselige uorganiske faststoffer. De faste stoffer ble fjernet vil filtrering gjennom "Celite" og filtratet ble ekstrahert med metylenklorid (3x). De organiske lag ble vasket med 2N natriumhydroksydoppløsning (2x) og saltoppløsning (lx) og derpå forenet, tørket over kaliumkarbonat og inndampet og ga (S)-l-[2-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin som et krystallinsk fast stoff. En oppløsning
I
i
av det faste stoff i 125 ml varmt etylacetat ble fortynnet med varmt heksan (125 ml) og produktet fikk krystallisere langsomt fra oppløsningen. Filtrering ga (S)-1-[2-(4-(2-hydroksy-3-isopro-pylaminopropoksy)fenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin, smp. 100-104°.
13,9 g (33,6 mmol) (S)-1-[2-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopro-poksy)fenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin ble tilsatt til en varm oppløsning av 7,96 g (63,6 mmol) maleinsyre i 100 ml metanol. Varmt etylacetat ble tilsatt porsjonsvis til den tilbakeløpsko-kende oppløsning inntil krystallisasjon av saltet begynte. Etter kjøling ble blandingen filtert og ga (S)-1-[2-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin bis-maleat, smp. 152-154°.
EKSEMPEL 32
En oppløsning av 7,0 g (22 mmol) (S)-1-[2-(4-(2,3-epoksypropoksy)-fenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin i 80 ml metanol som inneholder 25 ml tert-butylamin ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga en oljeaktig rest som krystalliserte ved henstand. Det rå produkt ble oppløst i 60 ml varm metanol som inneholder 5,1 g (44 mmol) maleinsyre. Nesten umiddelbart begynte et krystallinsk fast stoff å danne seg. Blandingen ble kjølt og filtrert og ga (S)-1-[2-(4-(2-hydrok-sy-3-tert-butylaminopropoksy)fenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin bis-maleat, smp. 180-182°. Et andre utbytte, smp. 172-175° utvunnet fra modervæskene, ble omkrystallisert fra metanol, smp. 179-181°.
Det første utbytte ble omkrystallisert fra metanol og ga det analytisk rene salt, smp. 182-184°; [ot]^ -6,03° (c, 0,58%,.vann).
1,3 g av det andre utbytte ble oppløst i 60 ml varmt vann og gjort basisk med 5 ml 2N natriumhydroksydoppløsning. Det resulterende faste stoff ble utvunnet ved filtrering, vasket med vann og oppløst i metylenklorid. Metylenkloridoppløsningen ble tørket over kaliumkarbonat og inndampet og ga den frie base som et hvitt fast stoff. Krystallisasjon fra etylacetat ga den rene base som et monohydrat, smp. 82-84o.
EKSEMPEL 33
9,33 g 4N natriumhydroksydoppløsning (37,3 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 8,4 g (37,3 mmol) (S)-1-(4-hydroksyfenoksyh 2-hydroksy-3-isopropylaminopropan og 9,0 g (35,4 mmol) 1-(2-kloretyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin i 75 ml dimetylsulfoksyd og blandingen ble oppvarmet ved 60° i 90 minutter. Etter kjøling ble blandingen fortynnet med 200 ml 0,5 N natriumhydroksydopp-løsning og ekstrahert under anvendelse av benzen (3 x 200 ml). De organiske ekstrakter ble vakset med vann (2 x 100 ml) og ble deretter forenet, tørket over kaliumkarbonat og inndampet.
8,6 g (74 mmol) maleinsyre ble tilsatt til en oppløsning av resten i 40 ml metanol og etylacetat ble tilsatt til tåkepunktet. Forbindelsen krystalliserte ikke og oppløsningsmidlene ble således fjernet i vakuum. Det rå salt ble gjenoppløst i etanol (40 ml) og etylacetat ble igjen tilsatt akkurat til tåkepunktet. Det resulterende rå faste stoff ble omkrystallisert fra etanol/etylacetat og ga i det vesentlige rent (S)-1-[2-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksy)etyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin bis-maleat, smp. 105-110°. Det analytisk rene salt [smp. 115-117°; [a]^<5->10,4° (C, 1,0%, metanol)] ble erholdt fra de samme oppløsningsmidler.
0,7 g av bis-maleat saltet ble oppløst i 5 ml vann og surgjort med 3 ml IN natriumhydroksydoppløsning. Den resulterende rå frie base ble filtrert fra og tørket. Krystallisasjon fra eter ga det analytisk rene materiale, smp. 89-90,5°.
EKSEMPEL 3 4
Til en oppløsning av 45,0 g 4-(2-brometoksy)fenol (0,207 mol)
i 310 ml aceton ble tilsatt 54 ml allylbromid (0,619 mol) og 45,0 g vannfritt kaliumkarbonat (0,326 mol).R eaks jonsblandingen ble rørt under tilbakeløpskjøling i 11 timer og ble kjølt og helt i 2500 ml vann. Blandingen ble ekstrahert to ganger med eter/metylenklorid (3:1), og de organiske sjikt ble vasket to ganger med IN natriumhydroksydoppløsning, en. gang med vann, tørket over natriumsulfat og.konsentrert til tørrhet under redusert trykk for å gi 1-(2-brometoksy)-4-(2-propenyloksy)benzen som en fargeløs olje. Den. analytiske prøve ble fremstilt ved krystallisasjon fra heksan og ga fargeløse krystaller, smp. 27-28°.
EKSEMPEL 35 I Til.en oppløsning av 43,0 g 1-(2-brometoksy)-4-(2-propenyloksy)-benzen (0,186 mol) i 960 ml aceton og 125 ml vann ble tilsatt 2,0 ml 70%<1>ig perklorsyre. Til denne rørte reaksjonsblanding ble tilsatt porsjonsvis i løpet av en 12 minutters periode 38,4 g (0,278 mol) N-bromacetamid. Den rørte reaksjonsblanding ble holdt ved 22° i 2-2 1/2 time og ble deretter behandlet med fast natriumbisulfitt inntil en negativ stivelses-KI reaksjon ble erholdt. Acetonen ble så fjernet i vakuum, og resten ble fortynnet med 1 liter vann. Blandingen ble ekstrahert to ganger med metylenklorid og de organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk og ga bromhydrin-mellomproduktet som en rød olje.
Den rå olje ble gjenoppløst i 1300 ml metanol og behandlet med 375,0 ml IN natriumhydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen fikk henstå i 2 timer ved romtemperatur under argon, på hvilket tids-punkt metanolen ble fjernet i vakuum og resten ble fortynnet med 1 liter vann. Det resulterende bunnfall ble filtrert og vasket
godt med vann. Det ble så gjenoppløst i metylenklorid, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk og ga et svakt gult faststoff. Det rå faste stoff ble kromatografert på en kolonne av "Florisil" under anvendelse av benzen/metylenklorid (1:1) som elueringsmiddel. De eluerte frak-sjoner ble forenet og konsentrert til tørrhet og ga et gult fast stoff, smp. 50-61,5°. Det faste stoff ble deretter gjenkromato-grafert gjennom en kolonne av "Florisil" i benzen og eluert nok en gang med benzyn/metylenklorid (1:1) for å gi (R,S)-1-(2-brom-etoksy ) -4- ( 2 , 3-epoksypropoksy) benzen som et fargeløst fast stoff, smp. 56-62°. Krystallisasjon fra eter/heksan ga sluttproduktet som fargeløse krystaller, smp. 59-62°. Et andre utbytte kunne erholdes fra modervæskene, smp. 58,5-61,5°. Krystallisasjon fra eter/heksan ga den analytiske prøve, smp. 62-64°.
EKSEMPEL 36
Til en rørt suspensjon av 15,0 g (R,S)-1-(2-brometoksy)-4-(2,3--epoksypropoksy)benzen (0,055 mol) i 150 ml metanol ble tilsatt 10,2 ml isopropylamin (0,122 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt og oppvarmet i en argonatmosfære ved 55° i 3 timer og ble derpå .
I
kjølt til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og ga en svakt gul olje som krystalliserte ved henstand. Produktet ble krystallisert to ganger fra metylenklorid/heksan for å gi (R,S)-1-(2-brometoksy)-4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy]benzen som fargeløse krystaller, smp. 83-87,5°.
Krystallisasjon fra metylenklorid/heksan ga den analytiske prøve, smp. 87-89,5o.
EKSEMPEL 37
Til en oppløsning av 200 g (1 mol) p-benzyloksyfenol i 2,5 liter dimetylsulfoksyd ble tilsatt 375 ml 4N natriumhydroksydoppløs-ning fulgt av 216 ml epiklorhydrin og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble helt i 6 liter av en is-vannblanding og ekstrahert med metylenklorid (3 x 1 liter). De organiske ekstrakter ble vasket med vann (3 x 500 ml), og ble deretter forenet, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Det resulterende rå faste stoff ble krystallisert fra eter og ga (R,S)-1- (4-benzyloksyf enoksy)-2 , 3-epoksy-propan i to utbytter. En oppløsning av 135 g (0,527 mol) av det forannevnte epoksyd i 1 liter metanol som inneholder 135 ml isopropylamin ble tilbakeløpsbehandlet i 90 minutter. Oppløs-ningsmidibene ble deretter fjernet under redusert trykk og det gjenværende faste stoff ble revet med eter for å gi (R,S)-l-(4-benzyloksyfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan, smp. 99-100°. Et andre utbytte, smp. 9 8-100° ble erholdt ved konsentrasjon av eterekstraktene.
En liten prøve (1 g) av det andre utbytte ble omkrystallisert fra eter og ga den analytiske prøve, smp. 100101°.
EKSEMPEL 38
(R,S)-1-(4-benzyloksyfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan (124 g) i metanol ( 1 liter) som inneholder 5 g 10% palladium på trekull ble hydrogenert (21°; atmosfærisk trykk). Opptaket av hydrogen (ialt 9,6 liter) stoppet stort sett etter 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering ("Celite") og filtratet ble konsentrert til tørrhet i vakuum. Den resulterende faste rest ble krystallisert fra etanol og ga (R,S)-1-(4-hydroksy-
ifenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan, smp. 158-159°. Et andre utbytte av produktet ble erholdt ved konsentrasjon av modervæsken.
EKSEMPEL 39
En rørt blanding av 9,0 g (R,S)-1-(2-brometoksy)-4-[2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy]benzen (0,027 mol) og 9,0 g (0,055 mol) N-fenylpiperazin i 135 ml etanol ble tilbakeløpsbehandlet under
argon i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble derpå kjølt til romtemperatur og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i benzen og vasket to ganger med IN natriumhydroksydopp-løsning og en gang med vann. Det tørkete (natriumsulfat) organiske sjikt ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og ga et rått fast stoff som. ble krystallisert to ganger fra eter/ heksan for å gi (R,S)-1-[2-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopro-poksyfenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin som fargeløse krystaller, smp. 182,5-186,5°. Krystallisasjon fra metylenklorid/eter ga den analytiske prøve, smp. 87-89,5°.
En oppløsning av 7,70 g (18,6 mmol) (R,S)-1-[2-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksyfenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin i 150
ml absolutt etanol ble behandlet med en oppløsning av 5,10 g (43,9 mmol) maleinsyre i 80 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på dampbad i 2 minutter og fikk deretter kjøle seg langsomt til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og ga et svakt gult fast stoff som ble krystallisert to ganger fra metanol/etylacetat og ga (R,S)-1-[2-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksyfenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin bis-maleat som svakt gule krystalliser, smp. 141,5-144°. Krystallisasjon fra metanol/etylacetat ga den analytiske prøve som fargeløse krystalliser, smp. 142-144°.
EKSEMPEL 40
Til en rørt blanding av (R,S)-1-(4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan (4,5 g; 20 mmol) og 1-(2-kloretyl)-4-fenylpiperazin (4,6 g; 20,5 mmol) i 35 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt 5,0 ml 4N natriumhydroksydoppløsning (20 mmol). Etter røring i 3 timer ved 60° ble reaksjonsblandingen kjølt og delt
i I
1 ■
mellom metylenklorid og fortynnet natriumhydroksydoppløsning. j Sjiktene ble separert og det vandige sjikt ble gjen-ekstrahert med metylenklorid (2x). De organiske sjikt ble deretter vasket med vann (2x) og ble forenet, tørket over kaliumkarbonat og inndampet i vakuum.
Det rå (R,S)-1-[2-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksyfenok-sy) etyl] -4-f enylpiperazin oppnådd på denne måte ble oppløst i 75 ml metanol som inneholder 4,6 g (40 mmol) maleinsyre, og etylacetat ble tilsatt porsjonsvis til den kokende oppløsning til tåkepunktet. Etter at oppløsningen var kjølt ble det resulterende faste stoff utvunnet ved filtrering og ga (R,S)-1-[2-(4-(2-hydrok-sy-3-isopropylaminopropoksyfenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin bis-maleat. Omkrystallisasjon fra metanol/etylacetat ga det rene salt, smp. 143,5-144°.
EKSEMPEL 41
En oppløsning av 25 g (0,128 mol 6-bromkapronsyre og 12,7 g (0,125 mol) trietylamin i 150 ml eter ble kjølt til 0° og behandlet dråpevis med 28,5 g (0,263 mol) etylklorformat. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. og deretter filtrert. Til det kjøl-te (0°) filtrat ble tilsatt en oppløsning av 21 g (0,129 mol) N-fenylpiperazin i 50 ml eter. Reaksjonsblandingen fikk derpå bli oppvarmet til romtemperatur i 30 minutter og ble deretter vasket en gang med IN natriumhydroksydoppløsning og en gang med vann. De tørkete (natriumsulfat) organiske sjikt ble konsentrert i vakuum og ga en gul olje som ble oppløst i benzen og kromatografert på silikagel (500 g). Kolonnene ble eluert med benzen/
etylacetatblandinger, og produktet var tilstede i benzen/etylacetat- (8,5 : 1,5) blandinger. Inndampning av disse forenete blandinger ga 1-(6-bromheksanoyl)-4-fenylpiperazin.
Dette materiale (4,55 g, 13,2 mmol) ble tilsatt til en oppløs-ning av 4,0 g (13,2 mmol) (S)-1-(4-hydroksyfenoksy)-2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropan i 30 ml dimetylsulfoksyd. Til denne rørte oppløsning ble tilsatt 3,33 ml 4N natriumhydroksyd-oppløsning og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 70° i 30 minutter. Den ble deretter kjølt, fortynnet med vann og ekstra-
I
hert tre ganger med etylacetat. De organiske sjikt ble vasket en gang med IN natriumhydroksydoppløsning, to ganger med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet og ga mellomproduktet amid 1-[(S)-4-(2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropoksy)fenoksy-heksanoyl]-4-fenylpiperazin som en olje.
Til dette materiale (7,4 g, 13,2 mmol) i 62 ml tørt benzen ble tilsatt dråpevis 4 2 ml 70%'ig natrium bis(2-metoksyetoksy)alu-miniumhydrid i benzen. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehand-let i 80 minutter og ble derpå kjølt og behandlet med 40 ml 2N natriumhydroksydoppløsning fulgt av 100 ml vann. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med benzen og de organiske sjikt ble vasket to ganger med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble krystallisert fra metylenklorid/eter og ga (S)-l-[6-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksyfenoksy)heksyl]-4-fenylpiperazin, smp. 75-76°. Krystallisasjon fra aceton/heksan ga den analytiske prøve, smp. 78-79°; [a]^ -3,52° (c, 1,0%, kloroform).
EKSEMPEL - 42
En oppløsning av 4,265 g (9 mmol) (S)-1-[6-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksyfenoksy)heksyl]-4-fenylpiperazin i 60 ml etanol ble behandlet med 3,5 ml 5,13 N etanolisk hydrogenklorid. Det resulterende faste stoff ble samlet opp ved filtrering og vasket med etanol og ga (S)-1-[6-(4-(2-hydroksy-3-isopropylami-nopropoksyfenoksy)heksyl]-4-fenylpiperazindihydroklorid, smp. 183-185°. Krystallisasjon fra etanol ga den analytiske prøve, smp. 183-184°; ta]^<5->11,4° (c, 0,5%, metanol).
EKSEMPEL 4 3
Til en rørt oppløsning av 13,26 g 11-bromundekansyre (50 mmol) i 75 ml eter ble tilsatt 6,95 ml (50 mmol) trietylamin. Den rør-te oppløsning ble kjølt til 0° og 4,80 ml etylkloroformat (50 mmol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt i en time ved 0° og det resulterende bunnfall ble filtrert og vasket med eter.
Filtratet ble igjen kjølt til 0° og en oppløsning av 8,10 g (50 mmol) N-fenylpiperazin i 25,0 ml eter ble tilsatt under røring.
I
Et bunnfall dannet seg og isbadet ble fjernet. Røring ble fortsatt i ytterligere 25 minutter ved romtemperatur og materialet ble derpå samlet opp ved filtrering og ble godt vasket med eter og ga fargeløse krystaller, smp. 70-74°. Krystallisasjon fra metylenklorid/eter ga 1-(11-bromundekanoyl)-4-fenylpiperazin som fargeløse krystaller, smp. 73-75,5°. Krystallisasjon fra metylenklorid/eter ga den analytiske prøve, smp. 73,5-75,5°.
Til en rørt oppløsning av 3,03 g (10 mmol) (S)-1-(4-hydroksy-fenoksy)-2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropan og 4,09 g 1-(11-bromundekanoyl)-4-fenylpiperazin (10 mmol) i 20 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt 3,0 ml (12 mmol) 4N natriumhydroksydoppløs-ning. Reaksjonsblandingen ble rørt og oppvarmet ved 75-78°, under argon i 35 minutter og ble derpå kjølt til romtemperatur og fortynnet med 100 ml kaldt vann. Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat og de organiske sjikt ble vasket én gang med IN natriumhydroksydoppløsning, to ganger med vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og ga en fargeløs olje bestående av 1-[(S)_ 4-(2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropoksyfenoksy)undekanoyl]-4-fenylpiperazin.
Til en rørt oppløsning av 6,50 g av denne olje (10,4 mmol) i 55,0 ml benzen ble tilsatt 36,6 ml 70%'s natrium bis(2-metoksy-etoksy)aluminiumhydrid i benzen. Reaksjonsblandingen ble rørt under tilbakeløpskjøling (argonatmosfære) i 2 - 2 1/4 time, derpå kjølt til romtemperatur og behandlet med 35 ml 2N natrium-hydroksydoppløsning og 100 ml vann. Blandingen ble ekstrahert to ganger med benzen og de organiske sjikt ble vasket to ganger med vann, tørket over kaliumkarbonat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk og ga et fargeløst fast stoff. Materialet ble krystallisert fra aceton og ga (S)-1-[11-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksyfenoksy)undekanyl]-4-fenylpiperazin som fargeløse krystaller, smp. 99-103°. Krystallisasjon fra aceton ga den analytiske prøve, smp. 101,5-104°; [a]^ -2,82° (c, 1,13%, kloroform).
EKSEMPEL 4 4
Til en varm (40°) oppløsning av 2,83 g (5,2 mmol) (S)-1-[11-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksyfenoksy)undekanyl]-4-fenyl-piperazin i 95 ml absolutt etanol ble tilsatt hurtig og dråpevis under hvirvling 2,03 ml (10,4 mmol) 5,13 N etanolisk hydrogen-kloridoppløsning. Blandingen ble deretter kjølt til 0° og de resulterende fargeløse krystaller ble samlet opp ved filtrering og ga (S)-1-[11-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksyfenoksy)-undekanyl]-4-fenylpiperazindihydroklorid, smp. 193-196°. Krystallisasjon fra etanol ga den analytiske prøve, smp. 193,5-196°;
[<x]D -7,52° (c. 0,5%, metanol).
EKSEMPEL 4 5
39,9 g (0,362 mol) katechol ble tilsatt til en oppløsning av 14,5 g natriumhydroksyd (362 mmol) i 45 ml vann og blandingen ble rørt under argon. Den pastalignende blanding ble fortynnet med 100 ml dimetylsulfoksyd og etter 10 minutter ble en oppløs-ning av 52,3 g (0,181 mol) (S)-l-mesyloksy-2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropan i 100 ml dimetylsulfoksyd tilsatt. Oppløsningen ble rørt ved 80° under argon i 2-2 1/2 time og derpå ble den kjølt og fortynnet med 400 ml IN natriumhydroksydopp-løsning. Oppløsningen ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 250 ml) og de organiske ekstrakter ble ettervasket (lx) med fortynnet natriumhydroksydoppløsning. De forenete, basiske, vandige
ekstrakter ble surgjort ved bruk av 70 ml konsentrert saltsyre og ekstrahert med metylenklorid (2 x 500 ml). De organiske ekstrakter ble deretter vasket med vann (5 x 500 ml) og ble derpå forenet, tørket over natriumsulfat og inndampet og ga i det vesentlige rent (S)-1-(2-hydroksfenoksy)-2-hydroksy-3-N-mesyl-isopropylaminopropan som en olje.
EKSEMPEL 4 6
En blanding av 15 g (49,5 mmol) (S)-1-(2-hydroksyfenoksy)-2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropan, 30,6 g (150 mmol) 1,3-dibrompropan og 10,6 g kaliumkarbonat i 60 ml aceton ble rørt under tilbakeløpskjøling over natten. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid (4x). Metylenkloridekstraktene ble vasket med IN natriumhydroksydoppløsning og derpå forenet, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet i vakuum og ga 18,5 g av en olje. Oljen ble kromatografert på 200 g silikagel fremstilt i heksan. Kolonnen ble eluert suksessivt med heksan, benzen, benzen/eter (19:1), benzen/eter (9:1) og benzen/eter (3:1). Fraksjonene eluert med benzen/eter (9:1) og (3:1) ble forenet og inndampet til tørrhet og ga kro-matografisk rent (S)-1-[2-(3-brompropoksy)fenoksy]-2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropan, smp. 9 5-9 6°. Krystallisasjon fra etylacetat/heksan ga den rene forbindelse, smp.. 9 8.99°.
Den analytiske prøve, smp. 98-100°; [<x]D -4,99° (c, 1,0%, kloroform) ble erholdt fra mindre eksperimenter under anvendelse av det samme oppløsningsmiddelsystem.
EKSEMPEL 47
En blanding av 10,5 g (24,7 mmol) (S)-1-[2-(3-brompropoksy)fen-oksy] -2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropan og N-fenylpiperazin (4,42 g; 27,3 mmol) i 50 ml etanol fikk stå ved romtemperatur i ca. 3 dager. Tic viste at reaksjonen var ca. 50% fullført, men forholdet utgangsmaterialer til produkt forandret seg ikke etter 4 timer ved tilbakeløpsbehandling. 4,0 ml 4N natriumhy-droksydoppløsning ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet i 2 timer, og derpå ble ytterligere 1,5 ml 4N natriumhydroksydopp-løsning [ialt anvendt = 22 ekv. (95% av det teoretiske)] tilsatt. Etter ytterligere 60 minutter ved tilbakeløpskjøling ble blandingen kjølt og inndampet. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble tørket over kaliumkarbonat og inndampet til å gi en olje. Oljen ble kromatografert over 200 g silikagel. Kolonnen ble eluert med benzen og benzen/etylacetat-blandinger (19:1; 9:1; 3:1 og 1:1) og derpå ble produktet eluert fra kolonnen under anvendelse av etylacetat og ga (S)-1-[3-(2-(2-hydroksy-3-N-mesylisopropylamino-propoksyfenoksy)-propyl]-4-fenylpiperazin. Krystallisasjon fra eter ga produktet i to utbytter, smp. 84-85° og 82-84°.
Omkrystallisasjon av en liten mengde fra eter (2x) ga det analytisk rene materiale, smp. 85-86°; [ct]^ -1,0° (c, 1,0%, kloroform) .
!
i EKSEMPEL 4 8
22 ml 60% natrium bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid i benzen
ble tilsatt dråpevis først og deretter, når boblingen hadde opp-hørt, fortere til en rørt oppløsning av 6,2 g (12,25 mmol) (S)-1- [3-(2-(2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropoksyfenoksy)-propyl]-4-fenylpiperazin i 100 ml tørt benzen. Blandingen ble tilbakeløpskjølt i 5 timer under argon og derpå fikk:.den stå over natten ved romtemperatur. Overskytende reaksjonsmiddel ble spal-tet ved den dråpevise tilsetning av 25 ml 2N natriumhydroksydopp-løsning og ble deretter fortynnet med vann (25 ml). Benzensjiktet ble separert og det vandige sjikt ble ekstrahert med benzen (2x). Benzensjiktene ble vasket med 2N natriumhydroksydoppløs-ning (lx) og saltoppløsning (2x). De forenete ekstrakter ble tørket over kaliumkarbonat og inndampet under redusert trykk og ga det rå produkt. Krystallisasjon fra aceton/heksan ga faste stoffer i to utbytter, som når omkrystallisert fra det samme oppløsningsmiddelsystem ga rent (S)-1-[3-(2-(2-hydroksy-3-iso-propylaminopropoksyfenoksy)propyl]-4-fenylpiperazin, smp. 87-88°.
3,5 g (S)-1-[3-(2-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksyfenoksy)-propyl]-4-fenylpiperazin i 150 ml absolutt etanol ble behandlet med 2,2 mol ekvivalenter eterisk saltsyre, og deretter ble opp-løsningen fortynnet til 400 ml med eter. Det resulterende krystallinske faste stoff ble samlet opp ved filtrering og ga (S)-l-[3-(2-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksyfenoksy)propyl]-4-fenylpipe-razindihydroklorid, smp. 19 2-19 3°.
Det analytisk rene materiale, smp. 192-193°; talD 2 5 -5,39 o (c, 1,0 %, vann) ble erholdt ved omkrystallisasjon fra etanol.
EKSEMPEL 49
8,0 ml 4N natriumhydroksydoppløsning (32 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 9,5 g (31,35 mmol) (S)-1-(2-hydroksyfenoksy)-2- hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropan og 10,9 g (32 mmol) 1-(6-bromheksanoyl)-4-fenylpiperazin i 70 ml dimetylsulfoksyd og blandingen ble oppvarmet ved 80° under argon i 50 minutter.
Blandingen ble kjølt og helt i 500 ml vann og ekstrahert med benzen (2 x 250 ml). Benzenekstraktene ble vasket med IN na-' triumhydroksydoppløsning (2x) og vann (lx), og ble deretter forenet, tørket over kaliumkarbonat og inndampet og ga en olje. Oljen ble kromatografert på 200 g silikagel fremstilt i benzen. Fraksjonene eluert med etylacetat/benzen (1:1 og 3:2) ble forenet og inndampet og ga i det vesentlige rent (S)-1-[6-(2-(2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropoksy)fenoksy)heksanoyl]-4-fenylpiperazin som en olje.
En liten prøve ble renset for analyse ved preparativ tic.
EKSEMPEL 50
I en inert atmosfære ble 70 ml 70%'s natrium bis(2-metoksyetok-sy)aluminiumhydrid i benzen tilsatt først forsiktig og derpå fortere til en rørt oppløsning av 11,4 g (20,28 mmol) (S)-l--[6-(2-(2-hydroksy-3-N-mesylisopropylaminopropoksy)fenoksy)heksa-noyl ] -4-f enylpiperazin i 100 ml tørr benzen. Blandingen ble deretter oppvarmet og rørt under tilbakeløpskjøling i 90 minutter.
50 ml 2N natriumhydroksydoppløsning ble derpå tilsatt omhyggelig
til den kjølte reaksjonsblanding fulgt av 100 ml vann og 300 ml benzen. Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med benzen (2 x 300 ml). Benzensjiktene ble deretter ettervasket med vann (2 x 100 ml). De samlete organiske ekstrakter ble tørket over kaliumkarbonat og konsentrert og ga en olje som størknet når den ble inndampet i vakuum fra aceton. Resten ble krystallisert fra aceton/heksan og ga rent (S)-1-[6-(2-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)fenoksy)heksyl]-4-fenylpiperazin, smp. 69-71°. Omkrystallisasjon fra aceton/heksan ga den analytiske prøve, smp. 69-71°; [a]p<5>+ 3,5° (c, 1,0%, kloroform).
4,0 g (8,55 mmol) (S)-1-[6-(2-(2-hydroksy-3-isopropylaminopro-poksy)fenoksy)heksyl]-4-fenylpiperazin og 0,99 g (8,55 mmol) fumarsyre ble oppløst i 25 ml metanol ved romtemperatur og derpå ble oppløsningen fortynnet med 50 ml etylacetat. Den resulterende felling som langsomt krystallisert fra oppløsning ble samlet opp ved filtrering og ble vasket med etylacetat og ga (S)-1-[6-(2-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksy)heksyl] -4-fenylpiperazinfumarat, smp. 163-165°.
i Det analytisk rene salt, smp. 164-165°, ble erholdt ved omkryf .
stallisasjon fra metanol/etylacetat. !
EKSEMPEL 51
En oppløsning av 5,00 g (0,0260 mol) 4-allyloksy-fenyleddiksyre i 25 ml aceton og 8 ml vann ble kjølt i et isbad og behandlet med 5,00 g (0,0362 mol) N-bromsuccinimid. Den resulterende blanding fikk bli oppvarmet langsomt til romtemperatur og etter 2,5 timer ble ytterligere 0,5 g N-bromsuccinimid tilsatt. Etter ialt 3,5 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med 150 ml vann og en liten mengde sitronsyre. Produktet ble ekstrahert med metylenklorid og etter inndampning av oppløsningsmidlet ga dette et rått fast stoff. Omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan ga en blanding av bromhydriner fra 4-allyloksyfenyleddiksyre, smp. 85-99°. Flere krystallisasjoner fra etylacetat/heksan ga en analytisk ren prøve av en av isomerene, smp. 128-133°.
EKSEMPEL 52
Metode A
En oppløsning av 1,66 g (5,74 mmol) av blandingen av bromhydriner fra 4-allyloksyfenyleddiksyre erholdt i eksempel 51 i 100 ml metanol og 5 ml 4N natriumhydroksydop<p>løsning ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med IM sitronsyre til pH 3 og ekstrahert med metylenklorid. Krystallisasjon av det rå produkt fra metanol/vann ga (R,S)-4-(2,3-epoksypropoksy)fenyleddiksyre. Omkrystallisasjon fra metanol/eter ga den analytiske prøve, smp. 73-77°.
Metode B
En oppløsning av 2,00 g (10,4 mmol) 4-allyloksyfenyleddiksyre og 1,6 g N-bromsuccinimid i 10 ml aceton og 4 ml vann ble rørt i 30 minutter ved 0° og fikk bli oppvarmet til romtemperatur. Etter en time ble 0,2 g N-bromsuccinimid tilsatt og etter ialt 2,5 timer ble blandingen kjølt i et isbad og 5,5 ml 4N natrium-hydroksydoppløsning ble tilsatt. Blandingen' ble oppvarmet til romtemperatur, rørt 1 time og fortynnet med vann, is og 10%'s sitronsyreoppløsning. Oppløsningen ble ekstrahert med metylenklorid og metylenkloridsjiktene ga (R,S)-4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyleddiksyre som et off-hvitt fast stoff, smp. 72-76°.
EKSEMPEL 53
En mekanisk omrørt suspensjon av 101,54 g (0,528 mol) 4-allyl-oksyf enyleddiksyre , 70 ml (1,12 mol) jodmetan og 100 g (0,756 mol) kaliumkarbonat i 210 ml heksametylfosforamid fikk henstå ved romtemperatur over natten. Den resulterende blanding ble fortynnet med 1 liter eter og den eteriske oppløsning ble vasket med 3 x 300 ml vann og 1 x 300 ml mettet saltoppløsning. Den eteriske oppløsning ble konsentrert og resten ble destillert og ga metyl 4-allyloksyfenylacetat som en fargeløs olje, kp. 120-135°/0,05 mm Hg.
EKSEMPEL 54
Metode A
Til en iskald oppløsning av 4,50 g (0,0216 mol) (R,S)-4-(2,3-epoksypropoksy)fenyleddiksyre i 20 ml tørr metanol ble tilsatt et overskudd av eterisk diazometan. Inndampning av den resulterende oppløsning til tørrhet ga (R,S)-mety1-4-(2,3-epoksypropok-sy ) fenylacetat.
Metode B
En oppløsning av 25,25 g (0,122 mol) metyl 4-allyloksyfenylacetat og 62 g (0,359 mol) m-klorperbenzosyre i 200 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen helt i 200 ml vann og gjort basisk med 4 5% natrium-hydroksydoppløsning. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 300 ml metylenklorid, og de forenete organiske sjikt ble vasket med 2 x 200 ml vann og 1 x 200 ml saltoppløsning. Det rå produkt ble destillert ved hjelp av damp og ga (R,S)-mety1-4-(2,3-epoksypropoksy)fenylacetat, kp. 180-185°/0,1 mm Hg. En del ble renset ved preparativ sjiktkromatografi og destillert.
EKSEMPEL 55
En oppløsning av 55,29 g (0,249 mol) (R,S)-metyl-4-(2,3-epoksy-propoksy) f enylacetat og 27,0 ml (0,334 mol) isopropylamin i 200 ml metanol ble rørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert og resten ble oppløst i overskytende IM sitronsyre. Den vandige oppløsning ble vasket med 3 x 100 ml metylenklorid og ble gjort basisk ved tilsetning av 45% natriumhydrok-sydoppløsning fulgt av ekstraksjon med 4 x 100 ml metylenklo-| : I
rid. De forenete ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløs-! ning og ble tørket over kaliumkarbonat. Inndampning ga metyl 4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenylacetat, smp. 72-74°. Omkrystallisas jon fra eter/heksan ga den analytiske prøve/smp. 72-74°.
EKSEMPEL 5 6
En suspensjon av 9,85 g (0,060 mol) fenylpiperazin, 11,6 g (0,060 mol) 6-bromheksanamid, og 6,35 g (0,060 mol) natriumkarbonat i 90 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløp over natten. Etter kjøling ble blandingen filtrert og filtratet ble vasket med vann. Inndampning og krystallisasjon av det rå produkt fra metylenklorid/heksan ga analytisk rent 6-(4-fenyl-l-piperazinyl)-heksanamid, smp. 129-130°.
EKSEMPEL 57
En suspensjon av 13,1 g (0,0795 mol) fenylpiperazin, 20,86 g (0,0795 mol) 11-brpmundekanamid og 8,45 g (0,0795 mol) natriumkarbonat i 120 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning over natten. Etter kjøling ble det faste stoff som skilte seg ut samlet opp og revet med vann og ga 11-(4-fenyl-l-piperazinyl)-undekanamid, smp. 120-129°. To omkrystallisasjoner fra etanol/ etylacetat/heksan ga den analytiske prøve, smp. 129-130°.
EKSEMPEL 58
En oppløsning av 38,3 g (0,139 mol) 6-(4-fenyl-l-piperazinyl)-heksanamid i 400 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 500 ml IM boran i tetrahydrofuran. Oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer og ble kjølt i et isbad og 42 ml 12N saltsyre ble tilsatt omhyggelig. Det overskytende tetrahydrofuran ble inndampet, den vandige oppløsning ble gjort basisk med kaliumkarbonat og ble ekstrahert med metylenklorid. Inndampning av de organiske sjikt ga en olje som besto av 1-(6-aminoheksyl)-4-fenylpiperazin som ga et enkelt flekk på silikagel TLC og ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensning. En del ble viderekarakterisertsom dets dihydrokloridsalt som krystalliserte fra
.etanol, smp. 251-253°.
i
1
I EKSEMPEL 59
1-(11-aminoundecyl)-4-fenylpiperazin ble fremstilt som beskrevet i eksempel 58, men ved å gå ut fra 11,2 g (0,0322 mol) 11-(4-fenyl-l-piperazinyl)undekanamid og ga en olje. Dihydroklorid-saltet krystalliserte fra etanol, smp. 197-202°.
EKSEMPEL 60
En intim blanding av 5,00 g (0,0178 mol) metyl 4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenylacetat og 4,00 g (0,0190 mol) l-(2-aminoetyl)-4-fenylpiperazin ble oppvarmet til en badtemperatur på 140-145° over natten; Det resulterende faste stoff ble revet med eter/benzen og ga 4-[(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenyl]-N-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)etyl]acetamid som et lyse-brunt fast stoff, smp. 100-106°. Omdannelse til hydrokloridsål-tet ga 4-[(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl]-N-[2-(4-fenyl-lpiperazinyl)etyl]acetamiddihydroklorid. smp. 173-177°. To omkrystallisasjoner fra etanol/etylacetat ga den analytiske prøve, smp.' 178-181°.
EKSEMPEL 61
En intim blanding av 10,0 g (0,0384 mol) 1-(6-aminoheksyl)-4-fenylpiperazin og 10,0 g (0,0355 mol) metyl 4-(2-hydroksy-3-isopropylarainopropoksy)fenylacetat ble oppvarmet til en badtemperatur på 140° over natten. Det rå brune faste stoff ble opp-løst i metylenklorid, og eter ble tilsatt for utfelling av et voksaktig fast stoff. Dette materiale ble ført gjennom 50 g basisk aluminiumoksyd, grad III, ved eluering med 1% metanol/ etylacetat og ga en fargeløs voks som oppviste en enkelt flekk på TLC. For omdannelse til hydrokloridsaltet ble ialt 9,1 g 4-[(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl]-N-[6-(4-fenyl-l-piperazinyl) heksyl] acetamid erholdt på samme måte som foran delt i porsjoner på 6 g og 3,1 g, og porsjonen på 6 g ble behandlet med overskytende saltsyre og inndampet til tørrhet under høy-vakuum. Denne olje ble tatt opp i alkohol og 3,1 g's porsjonen ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble konsentrert og resten ble krystallisert fra etanol/eter og ga 4-[(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl]-N-[6-(4-fenyl-l-piperazinyl)-h^syl]acetamiddihydroklorid, smp. 124-126° (spaltning). Den
V. ' O
analytiske prøve ble erholdt fra etanol/eter, smp. 123-126
/ cnal f ni nn)
EKSEMPEL 6 2 En intim blanding av 9,4 g (0,030 mol) 1-(11-aminoundecyl)-4-fenylpiperazin og 8,45 g (0,030 mol) metyl 4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenylacetat ble oppvarmet over natten ved en badtemperatur på 140°. Det resulterende brune faste stoff ble krystallisert fra metylenklorid/eter og ga 4-[(2-hy-droksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl]-N-[11-(4-fenyl-l-piperazinyl) undecyl] acetamid, smp. 107-109°. Et andre utbytte, smp. 101-105° ble erholdt fra filtratet. De to utbytter ble forenet og surgjort med saltsyre og ga et fast stoff som ble orakrystal-lisert fra isopropanol og ga 4-[(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)fenyl]-N-[11-(4-fenyl-l-piperazinyl)undecyl]acetamid-dihydroklorid, smp. 14 6-150°.
EKSEMPEL 6 3
Natrium (2,3 g; 0,1 mol) ble oppløst i 500 ml vannfri metanol og til dette ble tilsatt en oppløsning av 194,3 g (1,17 mol) metyl-4-hydroksyfenylacetat i 250 ml metanol fulgt av en oppløsning av 167,3 g (1,018 mol) (S)-1,2-epoksy-3-benzyloksypropan i 250 ml metanol. Oppløsningen ble rørt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Den kjølte oppløsning ble behandlet med 8,3 ml (0,1 mol) konsentrert saltsyre og metanolen ble fjernet i vakuum.Det rå produkt ble oppløst i benzen og vasket med 2 x 200 ml's porsjoner av kald IN natriumhydroksydoppløsning og med vann (1 x 300 ml). De vandige sjikt ble ettervasket med benzen (2 x 500 ml). De forenete organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum og ga rått (S)-metyl-4-(3-benzyloksy-2-hydroksypropoksy)fenylacetat.
Den rå ester ble deretter oppløst i 1 liter eddiksyre som inneholder 20 ml konsentrert saltsyre og blandingen ble hydrogenert over 10 g 10%'ig palladium på trekull ved normal temperatur og trykk. Etter ca. 100 minutter opphørte hydrogenabsorpsjonen brått (totalt opptak ca. 23,3 liter). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "Celite" og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Da produktet hadde undergått delvis acetylering under hydrogenolysen ble det oppløst i 1 liter
IN metanolisk saltsyre og fikk stå ved romtemperatur i 1 time. Inndampning av oppløsningsmidlet ga (S)-metyl 4-(2-dihydroksyf- propoksy)fenylacetat som et hvitt fast stoff.
Krystallisasjon av en liten prøve fra eter/heksan ga det analytisk rene materiale, smp. 64-66°; [Q]D +6,55° (c, 1,0%, etanol).
EKSEMPEL 64
En rørt blanding av 223,3 g (0,916 mol) (S)-metyl 4-(2-dihydrok-sypropoksy)fenylacetat, 3,0 g benzosyre (0,024 mol) og 165 g (1,375 mol) trimetylortoacetat ble oppvarmet i et oljebad ved 80°. Metanol ble destillert fra blandingen etterhvert som den ble dannet. Etter 30 minutter ble blandingen kjølt og produktet ble delt mellom 1 liter metylenklorid og 300 ml kold, mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske ekstraht ble vasket med ytterligere 200 ml natriumbikarbonatoppløsning og deretter ble de vandige sjikt ettervasket med metylenklorid (1 x 200 ml). De forenete metylenkloridekstrakter ble tørket og inndampet og ga det cykliske ortoacetat.
Uten ytterligere rensning ble dette materiale (0,895 mol) opp-løst i 750 ml tørt metylenklorid fulgt av tilsetningen av 151
ml (1,16 mol) trimetylklorsilan. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i ca. 4 5 minutter, hvoretter oppløsningsmidlet og overskytende reaksjonsmiddel ble fjernet i vakuum og ga (R)-metyl-4-(2-acetoksy-3-klorpropoksy)fenyl-acetat som en olje.
En liten porsjon av produktet (1 g) ble renset for analyse ved
2 5 kromatografi på silikagel og ga 950 mg rent materiale, [ot]D
-23,86° (c, 1,0%, metanol).
EKSEMPEL 65
En kald oppløsning av 63 g (1,575 mol natriumhydroksyd i 200 ml vann ble tilsatt under røring i løpet av ca. 15 minutter til en på forhånd kjølt oppløsning (0°) av 135 g (0,45 mol) rått (R)-metyl 4-(2-acetoksy-3-klorpropoksy)fenylacetat i 500 ml metanol. Reaksjonstemperaturen oversteg ikke 10° under tilsetningen, og ble derpå holdt ved 0-5° i 5o minutter og 10-15° i ytterligere 20 minutter. Blandingen ble derpå gjenkjølt og surgjort under
i anvendelse av en oppløsning av 32 ml konsentrert svovelsyre !
(1,15 ekv.) i 200 ml vann. Noe metanol (ca. 250 ml) ble fjernet ved konsentrasjon av reaksjonsblandingen i vakuum (badtemperatur ca. 25°)/og derpå ble oppløsningen ekstrahert med benzen (4x1 liter). Benzensjiktene ble vasket med saltoppløsning (1
x 250 ml) og ble forenet,tørket over natriumsulfat og konsentrert til 500 ml i vakuum. Benzenoppløsningen ble oppvarmet til ca. 40° og fortynnet til tåkepunktet med varm heksan og ble derpå lagret ved 0° i flere timer. Det resulterende krystallinske materiale ble samlet opp ved filtrering og ga (R)-4-(2,3-epoksypro-poksy)fenyleddiksyre , smp. 70-72°; t0^^ +10,6° (c, 1,0%, metanol) . Konsentrasjon av modervæskene ga ytterligere produkt.
EKSEMPEL 6 6
20,8 g (0,1 mol) (R)-4-(2,3-epoksypropoksy)fenyleddiksyre ble suspendert i 30 ml kloracetonitril og kjølt til ca. 10° i et isvannbad. Trietylamin (16 ml) ble tilsatt til den rørte blanding med en hurtig dråpevis hastighet. Kjølebadet ble fjernet og etter 30 minutter hadde temperaturen steget til 30°. Temperaturen ble holdt ved 25-30° ved den intermittente anvendelse av kjøleba-det. Etter 90 minutter ble blandingen delt mellom toluen og vann. Den organiske fase ble vasket med mettet natriumbikarbonatopp-løsning og med vann og derpå ble de vandige sjikt ettervasket med toluen. Toluenekstraktene ble forenet, tørket over magnesiumsulfat og inndamp og ga (R)-4-(2,3-epoksypropoksy)fenyl-eddiksyrecyanometylester som en olje. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensning.
EKSEMPEL 6 7
En blanding av 10,7 g (52,1 mmol) 1-(2-aminoetyl)-4-fenylpiperazin og 13,5 g (54,6 mmol) (R)-4-(2,3-epoksypropoksy)fenyleddik-syrecyanometylester i 125 ml tørt tetrahydrofuran ble rørt ved romtemperatur i 40 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble revet med eter og ga det rå amid som et hvitt fast stoff. Det faste stoff ble oppløst i 35 ml metylenklorid og anbragt på en kolonne av 170 g Woelm basisk aluminiumoksyd (grad 3) fremstilt i metylenklorid.Eluering med 1 liter metylenklorid ga i det vesentlige rent materiale. Krystallisasjon fra
aceton ga (R)-4-(2,3-epoksypropoksy)fenyl-N-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)etyl]acetamid, smp. 124-125°. Et andre utbytte, smp. 121-
123°, ble erholdt fra modervæskene.
Den analytiske prøve var blitt oppnådd fra en tidligere sats ved omkrystallisasjon fra metanol/vann og ga rent materiale, smp. 123-124°; [a]^<5>+ 5,64 (c, 1,0%, metanol).
EKSEMPEL 68
En blanding av 9,4 g (38 mmol) (R)-4-(2,3-epoksypropoksy)fenyl-eddiksyrecyanometylester og 9,4 g (36 mmol) 1-(6-aminoheksyl)-4-fenylpiperazin i 75 ml tetrahydrofuran ble rørt i 60 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble revet med varm eter og ga det rå amid. 12,4 g av det rå amid i 25 ml metylenklorid ble anbragt på en kolonne av 125 g Woelm basisk aluminiumoksyd (grad 3). Eluering med 750 ml metylenklorid ga homogent (tic) materiale, som ble krystallisert fra aceton og ga rent (R)-4-(2,3-epoksypropoksy)fenyl-N-(4-fenyl-l-piperazinyl) heksyl]acetamid, smp. 108-110°.
Den analytiske prøve, smp. 108-110°, ble fremstilt i et tidligere forsøk ved krystallisasjon fra metanol/vann.
EKSEMPEL 69
En oppløsning av 10,86 g (27,5 mmol) (R)-4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl-N-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)etyl]acetamid i 200 ml metanol som inneholder 100 ml isopropylamin ble tilbakeløpsbehandlet i 90 minutter. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og revet med varm eter og ga (S)-4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenyl-N-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)etyl]acetamid, smp. 121-123°.
Krystallisasjon av en liten del fra etanol/etylacetat ga det analytisk rene materiale, smp. 123-124°; [a]D 2 5 -0,8° (c, 1,0%, metanol) .
En porsjon (S)-4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl-N-. [2-(4-fenyl-l-piperazinyl)etyl]acetamid (8 g) ble oppløst i 50 ml etanol og behandlet med 35 ml 1,73 N metanolisk saltsyre (60 mmol) og inndampet til tørrhet. Resten ble ' sedimentert to ganger fra etanoloppløsning hvilket fjernet den overskytende salt-
i
syre. Resten ble deretter gjenoppløst i 50 ml etanol og den J
gjenværende del av (S)-4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenyl-N-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)etyl]acetamid (4 g) ble tilsatt. Etter tilsetningen av 50 ml etylacetat begynte krystaller å danne seg for etter kjøling å gi rent (S)-4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenylr-N-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]acetamiddihydroklorid, smp. 160-162°; [a]^5 -12,75°. Et
andre utbytte, smp. 159-161°, ble oppnådd fra modervæskene.
EKSEMPEL 70
En oppløsning av 7,8 g (R)-4-(2,3-epoksypropoksy)fenyl-N-[6-(4-fenyl-l-piperazinyl)heksyl]acetamid i 175 ml metanol som inneholder 75 ml isopropylamin ble oppvarmet under tilbakeløpskjø-ling i 75 minutter. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og resten ble revet med eter og ga (S)-4-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)fenyl-N-[6-(4-fenyl-l-piperazinyl)heksyl]acetamid. Krystallisasjon av produktet fra metanol/etylacetat ga rent materiale, smp. 103-104°.
Den analytiske prøve, smp. 103-104°; [a]^<5>-0,68° (c, 1,0%, metanol) ble erholdt fra den samme oppløsningsmiddelblanding.
4,4 g (8,615 mmol) (S)-4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy) fenyl-N-[6-(4-fenyl-l-piperazinyl)heksyl]acetamid ble oppløst i aceton (100 ml) som inneholder 1,0 g (8,615 mmol) maleinsyre. Oppløsningen ble konsentrert til ca. 75 ml og deretter kjølt til 0°. Det resulterende krystallinske salt ble fjernet ved filtrering og ga (S)-4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl-N-[6-(4-fenyl-l-piperazinyl)heksyl]acetamidmaleat, smp. 107-108°. Omkrystallisasjon fra aceton ga det rene salt, smp. 107-108°; [ct]^<5>-10,19° (c, 1%, metanol).
EKSEMPEL 71
En oppløsning av 42,0 g (0,259 mol) 1-fenylpiperazin og 40,0 g (0,245 mol) N-(4-hydroksyfenyl)-2-propenamid i 600 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling over natten og deretter kjølt. Det resulterende bunnfall ble samlet opp og omkrystallisert fra metanol og ga N-(4-hydroksyfenyl)-4-fenyl-l-piperazin-propanamid som fargeløse krystaller, smp. 172-174°. Den analytiske prøve ble erholdt ved omkrystallisasjon fra etanol og j
hadde et smeltepunkt pø 174-176°.
EKSEMPEL 7 2
Til en oppløsning av 33,0 g (0,102 mol) N-(4-hydroksyfenyl)-4-fenyl-l-piperazinpropanamid i 120 ml IN natriumhydroksydoppløs-ning ble tilsatt 50 ml epiklorhydrin. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og derpå ekstrahert tre ganger, med kloroform. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og den krystallinske rest ble oppløst i 100 ml konsentrert saltsyre; Etter henstand ved romtemperatur i 15 minutter ble oppløsningen konsentrert til tørrhet under vakuum. Resten ble omkrystallisert fra metanol under anvendelse av en Soxhlet-hylse og ga.(R,S)-N-[4-(3-klor-2-hydroksypropoksy)fenyl]-4-fenyl-l-piperazinpropan-amidhydroklorid som fargeløse krystaller , smp. 242-244°. Ytterligere omkrystallisasjon ga den analytiske prøve, smp. 243-245°.
EKSEMPEL 7 3
En oppløsning, av 2,00 g (0,0044 mol) (R, S)-N-[4-(3-klor-2-hy-droksypropoksy)fenyl]-4-fenyl-l-piperazinpropanamidhydroklorid og 20 ml isopropylamin i 20 ml metanol ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 3 dager og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble blandet med fortynnet saltsyre og den resulterende oppløsning ble vasket flere ganger med kloroform og deretter gjort basisk med natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert flere ganger med kloroform og ekstraktene ble tørket og konsentrert og ga (R,S)-N-[4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-f enyl]-4-f enyl-l-piperazinpropanamid som et amorft fast stoff. Til en metanoloppløsning av 0,80 g (0,0018 mol) av dette faste stoff ble tilsatt 0,42 g (0,0036 mol) maleinsyre. Metanolen ble fjernet under vakuum og resten ble omkrystallisert flere ganger fra acetonitril og ga (R,S)-N-[4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)fenyl]-4-fenyl-l-piperazinpropanamid bis-maleat som
fargeløse krystaller, smp. 159,5-161,5°.
EKSEMPEL 74
En blanding av 39,0 g (0,20 mol) 6-bromkapronsyre. og 39,0
ml tionylklorid ble oppvarmet med et 90°'s oljebad inntil temperaturen for blandingen hadde nådd 80° og den opprinnelig gass-utvikling i alt vesentlig hadde stoppet. Overskytende tionyl-j
klorid ble destillert fra reaksjonsblandingen under aspiratorvakuum. Toluen (25 ml) ble tilsatt og dette ble også destillert under aspiratorvakuum. Den kjølte reaksjonsblanding ble derpå tilsatt til en oppslemning av 43,6 g (0,40 mol) 4-aminofenol i 500 ml dioksan. Etter røring i 30 minutter ble blandingen filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble omkrystallisert fra kloroform under anvendelse av .en Soxhlet-hylse og ga 6-brom-N-(4-hydroksyfenyl)heksanamid som lysebrune krystaller, smp. 127-129°. Den analytiske prøve ble erholdt fra ' metylenklorid med trekull som fargeløse krystaller, smp. 126-128°.
EKSEMPEL 75
En oppløsning av 45,7 g (0,16 mol) 6-brom-N-(4-hydroksyfenyl)-heksanamid, 26,0 g (0,16 mol) 1-fenylpiperazin og 22,4 ml (16,3 g, 0,16 mol) trietylamin i 400 ml etanol ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling over natten og derpå konsentrert under vakuum. Resten ble blandet med natriumbikarbonatoppløsning og kloroform. Den resulterende suspensjon ble filtrert. Det faste.stoff ble omkrystallisert fra etanol/vann og deretter fra acetonitril og ga N-(4-hydroksyfenyl)-4-fenyl-l-piperazin-heksanamid som lysebrune krystaller, smp. 157-159°.
EKSEMPEL 76
En blanding av 38,1 g (0,104 mol) N-(4-hydroksyfenyl)-4-fenyl-1-piperazinheksanamid og 500 ml 3N natriumhydroksydoppløsning ble rørt ved romtemperatur i 4 5 minutter. Til .den resulterende oppløsning ble tilsatt 76 ml epiklorhydrin og røring ble fortsatt over natten.. Den heterogene reaksjonsblanding ble ekstrahert med metylenklorid og ekstraktene ble tørket og konsentrert og ga 4 5,0 g av en olje. Denne ble absorbert på en kolonne av 500 g silikagel. Eluering med 7%'s og 10%'s etylacetat i metylenklorid ga et fargeløst faststoff. En oppløsning av 8,8 g av dette fargeløse faste stoff og 50 ml isopropylamin i 50 ml metanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer og konsentrert under vakuum. Resten ble blandet med metylenklorid og na-triumbikarbonatoppløsning og det organiske sjikt ble tørket og
konsentrert. Resten ble felt ut flere ganger fra metylenklorid/ eter og ga (R,S)-N-[4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-
fenyl]-4-fenyl-l-piperazinheksanamid som et fargeløst amorft fast stoff, smp. 125-130°.
EKSEMPEL 77
En metanoloppløsning av 4,10 g (0,0085 mol) (R,S)-N-[4-(2-hy-droksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl]-4-fenyl-l-piperazinhek-sanamid og 0,986 g (0,0085 mol) maleinsyre ble konsentrert og resten ble omkrystallisert fra acetonitril/etylacetat og ga (R,S)-N-[4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl]-4-fenyl-1-piperazinheksanamidmaleat som fargeløse krystaller, smp. 144,5 -146,5°.
EKSEMPEL 78
En blanding av 94,7 g (0,357 mol) 11-bromundekanoinsyre og 70 ml tionylklorid ble oppvarmet med et 90°<1>s oljebad inntil gassut-viklingen i det vesentlige hadde stanset. Overskytende tionylklorid ble destillert fra reaksjonsblandingen under aspirator-■ vakuum. Toluen (50 ml) ble tilsatt og dette ble også destillert under aspiratorvakuum. Den kjølte reaksjonsblanding ble derpå tilsatt til en oppslemning av 78,0 g (0,715 mol) 4-aminofenol i 500 ml dioksan. Etter røring i 30 minutter ble blandingen filtrert og det faste stoff ble vasket med varmt dioksan. De forenete filtrater ble konsentrert og resten ble omkrystallisert fra kloroform og ga 11-brom-N-(4-hydroksyfenyl)undekanamid som farge-løse krystaller, smp. 116-117°.
EKSEMPEL 79
En oppløsning av 66,8 g (0,187 mol) 11-brom-N-(4-hydroksyfenyl)-undekanamid, 30,3 g (0,187 mol) 1-fenylpiperazin og 27,0 ml (19,6 g, 0,19 4 mol) trietylamin i 600 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og derpå kjølt. Det resulterende faste stoff ble rystet med natriumbikarbonatoppløsning og metylenklorid og suspensjonen ble filtrert. Det faste stoff ble omkrystallisert fra 95% etanol og ga N-(4-hydroksyfenyl)-4-fenyl-l-piperazinundekanamid som fargeløse krystaller, smp. 160,5-162,5°.
EKSEMPEL 80
Til en rørt oppløsning av 14,0 g (0,20 mol) kaliummetoksyd i
400 ml metanol ble tilsatt 44,8 g (0,10 mol) N-(4-hydroksyfenyl)-
I
4-fenyl-l-piperazinundekanamid. 15 minutter senere ble 90 ml epiklorhydrin tilsatt og røring ble fortsatt over natten. Blandingen ble konsentrert under vakuum og resten ble blandet med natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble tørket og konsentrert og den faste rest ble omkrystallisert fra kloroform og fra etylacetat og ga 34 g fargeløst fast stoff. Dette ble oppløst i 200 ml metanol, 200 ml isopropylamin ble tilsatt og oppløsningen ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling over natten og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble blandet med natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble tørket og konsentrert og ga et fargeløst fast stoff. Dette ble oppløst i kloroform og absorbert på 500 g silikagel. Eluering med metanol/kloroform (1:1) ga materiale som etter omkrystallisasjon fra metanol ga (R,S)-N-[4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl]-4-fenyl-l-piperazinundekanamid som fargeløse krystaller, smp. 141,5-142,5°.
EKSEMPEL 31'
En blanding av 0,200 g (0,36 mmol) (R,S)-N-[4-(2-hydroksy-3-iso-propylaminopropoksy)fenyl]-4-fenyl-l-piperazinundekanamid og 42 mg (0,36 mmol) maleinsyre ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat og ga (R,S)-N-[4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenyl]-4-fenyl-l-piperazinundekanamidmaleat som fargeløse krystaller, smp. 141-142°.
EKSEMPEL 82
Hydrogenklorid ble boblet inn i en oppløsning av 5,53 g (0,010 mol) (R,S)-N-[4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl]-4-fenyl-lpiperazinundekanamid i en blanding av metylenklorid og kloroform. Blandingen ble konsentrert under vakuum og resten ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat og ga (R,S)-N-[4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl]-4-fenyl-l-piperazinun-dekanamidhydroklorid, smp. 210-212°.
EKSEMPEL 83
Til en hurtig rørt oppløsning av 2,243 g (0,01 mol) 4-(2-hydrok-sy-3-isopropylaminopropoksy)anilin i 100 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis en oppløsning av 0,80 ml (0,91 g, 0,01 mol)
I
l
2-propenoylklorid. Blandingen ble rørt inntil mellomproduktet |
hadde avsatt seg etterlatende en klar ovenstående væske som ble dekantert. Resten ble oppløst i 25 ml etanol, 5,0 ml (5,3 g, 0,033 mol) 1-fenylpiperazin ble tilsatt, og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonsblandingen ble kjølt og filtrert. Det faste stoff ble oppløst i vann, og oppløsningen ble gjort basisk med natriumbikarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble tørket og konsentrert og den amorfe rest ble gjenutfelt flere ganger fra eter og ga (R,S)-N-[4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenyl]-4-fenyl-1-piperazinpropanamid som et fargeløst amorft fast stoff, smp. 151-157°. Analyser ble utført med dette amorfe faste stoff og derpå ble materialet erholdt krystallinsk og omkrystallisert fra eter og ga (R,S)-N-[4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenyl-l-piperazinpropanamid som fargeløse krystaller, smp. 250-252°.
EKSEMPEL A
Tablettformuleringer som inneholder
kan fremstilles som følger:
Bland de første 5 bestanddeler i en egnet blandeanordning. Gra-nuler med vann, tørk i en ovn og mal. Tilsett magnesiumstearatet og bland. ■ , i 5 minutter og komprimer- på en egnet tablettpresser.
!
I ■
ii EKSEMPEL B
Tablettformuleringer som inneholder
kan fremstilles som følger:
De første fire bestanddeler blandes i en egnet blandeanordning. Magnesiumstearatet tilsettes deretter og blandes i 5 minutter. Blandingen komprimeres på en egnet tablettpresser.
EKSEMPEL C
Kapselformuleringer som inneholder:
kan fremstilles som følger:
De første tre ingredienser blandes i en egnet blandeanordning og deretter tilsettes talkum. Blandingen blandes i 5 minutter og fylles på en egnet kapselmaskin.
EKSEMPEL D
Ved å følge fremgangsmåtene i eksemplene A-C kan de følgende I
foretrukne forbindelser og deres farmasøytisk fordragelige sal-
j
ter formuleres til tabletter eller kapsler: (S)-4-(2-hydroksy—3-isopropylaminopropoksyfenyl)-N-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl) etyl]-acetamid,
(S)-4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksyfenyl)-N-[6-(4-fenyl-l-piperazinyl ) heksyl ] acetamid.
(S)-1-[6-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksy)heksyl]-4-fenylpiperazin.

Claims (21)

1. Fremgangsmåte ved fremstillingen av fenylpiperazinderivater av den generelle formel
* hvori R betegner lavere-alkyl, en av R og R betegner hydrogen og den andre betegner gruppen
-R NHbC jl -et(CegHn- 2 e) n r - en og aJ v -CgHru2-Cpii NpHen(Ce H-2~0') n--(C, HR06 )nb~e,tegner 0 0 hydrogen eller lavere-alkoksy og n betegner et heltall på 2 til 20, racematene derav og de farmsøytisk fordragelige syreaddisjons- ■ j salter av disse forbindelser, karakterisert<:> ved at fremgangsmåten består ia) omsette en forbindelse av den generelle formel
2 2 1 hvori R og R har de forannevnte betydninger, eller et tilsvarende racemat, med et amin av den generelle formel
hvori R har forannevnte betydning, eller b) for fremstilling av en forbindelse av formel I foran eller et tilsvarende racemat, hvori R <8> betegner gruppen -0(CH2)n- og de gjenværende symboler har forannevnte betydninger, reduktivt å spalte av den beskyttende gruppe i en forbindelse av den gene- relle formel
3 1 hvori R betegner en beskyttende gruppe og R , R <6> og n har forannevnte betydninger, eller i et tilsvarende racemat, eller I c) for fremstilling av en forbndelse av formelen I foran ' eller et tilsvarende racemat, hvori R Q betegner gruppen -OCCCI^)^ og de gjenværende symboler har forannevnte betydnin- ger, å behandle en forbindelse av den generelle formel
13 6 hvori R , R , R og n har forannevnte betyd ninger , eller et tilsvarende racemat, med et egnet reduksjonsmiddel, eller d) for fremstilling av en forbindelse av formelen I foran eller et tilsvarende racemat, hvori R betegner gruppen -0(CH2 )n — og de gjenværende symboler har forannevnte betydninger, å be- handle en forbindelse av den generelle formel
hvori R"*" har den forannevnte betydning, eller et tilsvarende racemat, med en forbindelse av den generelle formel
hvori X betegner en avgående gruppe, og R 6 og n har forannevnte betydninger, eller e) for fremstilling av en forbindelse av formelen I foran eller et tilsvarende racemat, hvori R g betegner gruppen-CH2CONH(CH2) - og de gjenværende symboler har forannevnte betydninger, å behandle en forbindelse av den generelle formel
hvori Z betegner hydrogen eller cyano og R"*" har forannevnte betydning, eller et tilsvarende racemat, med en forbindelse av den generelle formel
hvori R^ og n har de forannevnte betydninger, eller f) for fremstilling av en forbindelse av formelen I foran eller et tilsvarende racemat, hvori R' 3 betegner gruppen -NHCO(CH2) - og de gjenværende symboler har forannevnte betydnin- ger, å behandle en forbindelse av den generelle formel
hvori R <1> og n har forannevnte betydninger, eller et tilsvarende racemat, med en forbindelse av den generelle formel
hvori R 6 har forannevnte betydning, eller g) for fremstilling av en forbindelse av formelen I foran eller et tilsvarende racemat, hvori R g betegner gruppen -NHCO ((^2)2" 0<3 de gjenværende symboler har forannevnte betyd- ninger, å behandle en forbindelse av den generelle formel
hvori R"*" har forannevnte betydning, eller et tilsvarende racemat, med en forbindelse av den generelle formel XI foran, ellerh) for fremstilling av racematet av en forbindelse av formel I foran, hvori R^ betegner gruppen -OfCI^^-°9 d.e gjenværende symboler har forannevnte betydninger, å behandle en forbindelse av den generelle formel
hvori R"*" har forannevnte betydning, med en forbindelse av formelen XI foran, og i) hvis ønsket, oppløse en erholdt racemisk blanding i de optiske antipoder, og j) hvis ønsket, omdanne en erholdt forbindelse til et farma-søytisk fordragelig syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at i fremgangsmåtevariant a) anvendes en forbindelse av formel II, hvori en av R 2 og R 2 ' representerer gruppen
eller en forbindelse av formel II, hvori R 2 representerer gruppen
eller et racemat av en forbindelse av formel II, hvori R 9 representerer gruppen
i fremgangsmåtevariant b) en forbindelse av formel IV, i fremgangsmåtevariant c) en forbindelse av formel V, i fremgangsmåtevariant d) en forbindelse av formel VI eller et racemat av en forbindelse av formel VI, hvori hydroksygruppen er i para-stilling, i fremgangsmåtevariant e) et racemat av en forbindelse av formel VIII, hvori gruppen -CI^CC^CI^-Z, hvori Z er hydro gen, er i para-stillingen, i fremgangsmåtevariant g) et racemat av en forbindelse av formel XII, hvori gruppen -NHC0CH=CH2 er: i para-stillingen, og i fremgangsmåtevariant h) en forbindelse av formel XIII, hvori gruppen -OCI^CH^ lalo er i para-stillin- i gen, som utgangsmateriale, og hvis ønsket, utføres fremgangs-måtevariantene i) og j).
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at man velger R 2 ' = hydrogen.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at R betegner en forgrenet alkylgruppe med 3 eller 4 karbonatomer, R <c> betegner gruppen -OfCI^) - eller -CH2 CONH(CH2 )n -, n betegner et heltall fra 2 til 10 og R <6> betegner hydrogen.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at. betegner isopropyl eller tertiært butyl og n betegner heltallet 2.
6. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 3-5, karakterisert ved at forbindelsene har den absolutte S-konfigurasjon.
7. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 1-6, karakterisert ved at (S)-1-[2-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin fremstilles. 0.
Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 1-5, karakterisert ved at (R,S)-1-[2-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksy)etyl]-4-fenylpiperazin fremstilles.
9. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 1 - 6, karakterisert ved at (S)-1-[6-(4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksy)heksyl]-4-fenylpiperazin fremstilles .
10. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 1-5, karakterisert ved at 4-[(2-hydroksy-3-iso-propylaminopropoksy)fenyl]-N-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)etyl]-■ acetamid fremstilles.
11. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 1-5, karakterisert ved at 4-[(2-hydroksy-3-isopro-pylaminopropoksy)fenyl]-N-[6-(4-fenyl-l-piperazinyl)heksyl]acetamid fremstilles.
12. Fremgangsmåte for fremstillingen av et medikament,, spesielt for anvendelse som et a- og p-adrenergisk blokkerende eller anti-sekretorisk middel, karakterisert ved at man bringer et fenylpiperazinderivat av formel I angitt i krav 1, et tilsvarende racemat eller et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt derav, i en galenisk doseringsform.
13. Forbindelser av den generelle formel
og racematene derav, 2 2' karakterisert ved at en av R og R beteg- ner hydrogen og den andre betegner gruppen
R<8> betegner en av gruppene -0-(C <H>2 )n~ , -NHCO(CH2 )n - og -CH2CONH (CH2) n-, R6 betegner hydrogen eller lavere alkoksy, og n betegner et heltall fra 2 til 20,
14. Forbindelser av den generelle formel i
og racematene derav,2 21 karakterisert ved at en av R og R betegner hydrogen og den andre betegner gruppen
R betegner en av gruppene -0-(CH^) -, -NHC0(CH„) - og g ( XI £t XI -CH2 C0NH(CH2 ) -, R betegner hydrogen eller lavere-alkoksy og n betegner et heltall på 2 til 20.
15. Forbindelser av den generelle formel
og racematene derav, karakterisert ved at betegner lavere-alkyl, R^ betegner en beskyttende gruppe, R^ betegner hydrogen eller lavere-alkoksy og n betegner et heltall fra 2 til 20.
16. Forbindelser av den generelle formel
og racematene derav, karakterisert ved at R <1> betegner lavere-alkyl, R 3 betegner en beskyttende gruppe, R fi betegner hydrogen eller lavere-alkoksy og n betegner et heltall fra 2 til 20.
17. Forbindelser av den generelle formel
og racematene derav, karakterisert ved at R betegner lavere-alkyl.
18. Forbindelser av den generelle formel
og racematene derav, karakterisert ved at R <1> betegner lavere alkyl og Z betegner hydrogen eller cyano. I
19. Forbindelse av den generelle formel
og racematene derav, karakterisert ved at R <1> " betegner lavere-alkyl..
20. Forbindelser av den generelle formel
og racematene derav, karakterisert ved at R^ betegner lavere-alkyl.
21. Forbindelser av den generelle formel
karakterisert ved at R"^ betegner lavere-alkyl .
NO790397A 1978-02-08 1979-02-07 Piperazinderivater. NO790397L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/875,966 US4202978A (en) 1978-02-08 1978-02-08 (S)-1-[2-(4-(2-Hydroxy-s-(1-alkylaminopropoxy)phenylalkyl]-4-phenylpiperazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO790397L true NO790397L (no) 1979-08-09

Family

ID=25366682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO790397A NO790397L (no) 1978-02-08 1979-02-07 Piperazinderivater.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4202978A (no)
EP (1) EP0005142A1 (no)
JP (1) JPS54117488A (no)
AU (1) AU4402979A (no)
BR (1) BR7900752A (no)
CU (1) CU35033A (no)
DE (1) DE2904799A1 (no)
DK (1) DK50779A (no)
ES (4) ES8306125A1 (no)
FI (1) FI790381A7 (no)
FR (2) FR2416888A1 (no)
GB (1) GB2014145A (no)
GR (1) GR72416B (no)
IE (1) IE790233L (no)
IL (1) IL56600A0 (no)
LU (1) LU80887A1 (no)
MC (1) MC1252A1 (no)
NL (1) NL7900975A (no)
NO (1) NO790397L (no)
PT (1) PT69194A (no)
SE (1) SE7901099L (no)
ZA (1) ZA79397B (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3857588A (en) * 1973-02-05 1974-12-31 H Curtin Pipe coupling
US4301300A (en) * 1979-09-06 1981-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Sulfonamide intermediates for adrenergic blocking agents
US4281189A (en) * 1979-09-06 1981-07-28 Hoffmann-La Roche Inc. Sulfonamide intermediates for adrenergic blocking agents
JPS6224254Y2 (no) * 1979-09-17 1987-06-20
DE2937595A1 (de) * 1979-09-18 1981-04-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 1-azolyl-1-phenoxy-alkan-2-onen
US4387103A (en) * 1980-11-28 1983-06-07 American Hospital Supply Corporation Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
CA1262128A (en) * 1981-08-27 1989-10-03 Christian N. Hubschwerlen .beta.-lactams
GB8303946D0 (en) * 1983-02-12 1983-03-16 Recordati Chem Pharm Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides
DE3319027A1 (de) * 1983-05-26 1984-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
FR2585355B2 (fr) * 1985-07-26 1988-11-25 Cortial Nouvelles n1-((aminoalcoxy)-4 isopropyl-5 methyl-2 phenoxy)-2 ethyl n4-phenyl piperazines, leur methode de preparation et leur application therapeutique
FR2570376B1 (fr) * 1984-09-19 1987-09-25 Cortial Nouveaux (isopropyl-5 (((methoxy-2 phenyl) piperazinyl)-2 ethoxy)-4 methyl-2 phenoxy)-1 alkylamino-3 propanols-2, leur methode de preparation et leur application therapeutique
EP0179009A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-23 Cortial S.A. Nouvelles n1-(aminoalcoxy)-4 isopropyl-5 phénoxy)-2 éthyl n4-phényl pipérazines, leur méthode de préparation et leur application thérapeutique
US4990668A (en) * 1985-12-04 1991-02-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Optically active aryloxypropanolamines and arylethanolamines
EP0248879A4 (en) * 1985-12-04 1990-02-26 Du Pont PRODUCTION OF ARYLOXYPROPANOLAMINES AND ARYLÄTHANOLAMINES.
DE3715482A1 (de) * 1987-05-08 1988-11-24 Bayer Ag Schaedlingsbekaempfungsmittel auf basis von substituierten aminomethylheterocyclen
US5047540A (en) * 1987-12-17 1991-09-10 Shionogi & Co., Ltd. Lipid derivatives
US5179124A (en) * 1988-01-25 1993-01-12 University Of Iowa Research Foundation Anti-inflammatory for use in external and internal eye inflammations
US4968718A (en) * 1988-01-25 1990-11-06 University Of Iowa Research Foundation Topically effective, nonsteroidal drug for use in external and internal eye inflammations
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
US5380755A (en) * 1992-07-24 1995-01-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Alkyl and alkylbenzyl ethers of substituted hydroquinones
US5661163A (en) * 1995-06-07 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
ZA98900B (en) * 1997-02-07 1998-08-03 Shell Int Research Process for the manufacture of epoxy compounds
US20050215801A1 (en) * 2002-06-28 2005-09-29 Kumi Kitajima Process for preparation of optically active 1-substituted amino-2,3-epoxypropanes, intermediates for synthesis thereof and process for preparation of the intermediates
JP4953754B2 (ja) * 2006-10-19 2012-06-13 株式会社トクヤマ ハロヒドリン化合物
WO2017066705A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use against stress granules
PT117440B (pt) 2021-09-03 2024-04-26 Hovione Farm S A Processo para a preparação de aminas cíclicas cloroaquilo substituídas
JP2025510288A (ja) * 2022-03-28 2025-04-14 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 異性体的に純粋なポリオール系ホスホロアミダイトの合成

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1349636A (fr) * 1962-02-26 1964-01-17 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux dérivés de la pipérazine, et procédé de préparation
GB1058822A (en) * 1963-07-30 1967-02-15 Ici Ltd 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives
US3524851A (en) * 1966-10-21 1970-08-18 Merck & Co Inc 1-phenoxy-3-morpholino alkylamino-2-propanols
GB1185045A (en) * 1966-11-03 1970-03-18 Ici Ltd Amine Derivatives
DE1670200A1 (de) * 1967-03-22 1972-03-02 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue arylsubstituierte Piperazinylcarbonsaeureanilide und Verfahren zu deren Herstellung
CA956632A (en) * 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
CH585693A5 (no) * 1974-02-08 1977-03-15 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
PT69194A (en) 1979-03-01
CU35033A (en) 1981-12-04
LU80887A1 (de) 1980-09-24
DK50779A (da) 1979-09-19
ES477509A0 (es) 1982-09-01
GR72416B (no) 1983-11-03
BR7900752A (pt) 1979-09-04
JPS54117488A (en) 1979-09-12
ES8306125A1 (es) 1982-09-01
GB2014145A (en) 1979-08-22
ES485273A1 (es) 1980-07-01
IL56600A0 (en) 1979-10-31
IE790233L (en) 1979-08-08
NL7900975A (nl) 1979-08-10
SE7901099L (sv) 1979-10-08
ZA79397B (en) 1980-02-27
AU4402979A (en) 1979-08-16
ES485272A1 (es) 1980-07-01
FI790381A7 (fi) 1979-08-09
ES485274A1 (es) 1980-07-16
MC1252A1 (fr) 1980-01-14
FR2416888A1 (fr) 1979-09-07
FR2490645A1 (fr) 1982-03-26
EP0005142A1 (de) 1979-11-14
US4202978A (en) 1980-05-13
DE2904799A1 (de) 1979-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO790397L (no) Piperazinderivater.
EP0004920B1 (de) Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FI63398C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antifungala och antibakteriala medel anvaendbara azolderivat
US3712927A (en) Alkanolamine derivatives
CA2195427A1 (fr) Nouvelles piperazides derivees d&#39;aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
BE899448A (fr) Derives de phenethanol-amine.
US4282251A (en) Trans-n-cinnamyl-n-methyl-(1-naphthylmethyl)amine
MC1831A1 (fr) Derives de pyridine-ethalolamine
RU2198873C2 (ru) Производные азетидина и пирролидина
US4304721A (en) Adrenergic blocking agents
FI62052B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta 2-mimetisk och/eller alfa 1-blockerande verkan
NO126734B (no)
NO128653B (no)
US4247710A (en) Intermediate in the production of adrenergic blocking agents
US4329289A (en) Adrenergic blocking agents
US4278608A (en) Adrenergic blocking agents
US4285873A (en) Adrenergic blocking agents
US4281189A (en) Sulfonamide intermediates for adrenergic blocking agents
DE2401374A1 (de) Tetrahydronaphthyloxyaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
US4017631A (en) Imidazolium salts
DE69403795T2 (de) Imidazole als lipoxygenase inhibitoren
US4336382A (en) 1,4-Disubstituted piperazine compounds
EP0041233B1 (de) Substituierte Phenoxy-aminopropanol-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
US4314085A (en) Intermediates for preparing adrenergic blocking agents
US3997608A (en) N-substituted-dihydroxyphenethylamines