MC1831A1

MC1831A1 - Derives de pyridine-ethalolamine

Info

Publication number: MC1831A1
Application number: MC871892A
Authority: MC
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-06-27
Filing date: 1987-06-26
Publication date: 1988-06-03
Also published as: CA1287061C; NO872701D0; NZ220793A; FI872589A7; DK166207C; PT85184A; FI872589A0; PT85184B; DK329587A; DE3772660D1; EP0254856A3; NO170973B; AU7455787A; NO872701L; US4988714A; ZW10587A1; EP0254856A2; PH25295A; DK329587D0; HUT44508A

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pyridinéthanolamine, des procédés pour leur préparation et des préparations pharmaceutiques à base de ces composés»

Les dérivés de la pyridinéthanolamine conformes à 1'invention sont des composés répondant à la formule dans laquelle n = 1 ou 2

X est H, un groupe alkyle inférieur, un groupe (alcoxy inférieur)(alkyle inférieur) ou un groupe Xa répondant à la formule

1

I

a

OR

a

X

z

CH

2

Z un groupe répondant à la formule

2

b d

R

c

R

ou

CH

2

Z

R'

un groupe

R

ou

R

o

R° est un groupe alkyle inférieur, COR4 ou C (R5 ) =CHCOR4

R est comme R° ou OR"

R" est H, un groupe alkyle inférieur, alcanoyle inférieur, (CH2) 1. 6"OH, (CH2) 1 . 6-0(CH2) 1 . 6-R6 ou (CILJ-^-COR4

R1 et Ra sont H, un groupe alcanoyle inférieur, benzoyle ou (CH2) 1 _ 6-OH

R2 et Rb H, Cl, Br ou CF3 R3 et R5 sont H ou CH3

R4 est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou N(R7 , R8)

R6 est H, R9 , OH ou COR4

R7 et R8 sont H ou un groupe alkyle inférieur R° et Re sont H, Cl, F, Br ou CF3 Rd est H ou NH2

Rf est H, CHj CONH, NH2 COCH2 ou R9 CH2 CH2 OCH2 CH2 0 Rg et R9 est un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par Cl, F ou Br,

ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables» L'expression "inférieur" à propos des groupes alklyle, alcoxy et alcanoyle, désigne des radicaux linéaires ou ramifiés ayant 1 à 6, de préférence 1 à 4

atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle,

!

éthyle, propyle, isopropyie, n~butyle et isobutyle ; méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy et isobutoxy ; ou acétyle propionyle et butyryle»

Les composés répondant à la formule I formant avec les acides des sels, qui sont également l'objet de l'invention. Des exemples d® ces sels sont des sels avec

des acides minéraux physiologiquement acceptables, tels que l'acide chlorhydrique, 1"acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques, tels que l'acide oxalique, l'acide méthanesulfonique, l'acide acétique, l'acide propionique, 1'acide citrique, l'aeid© maléique, l'acide succinique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide phénylacétique ou l'acide salicylique*

Les composés conformes à 111 invention contiennent au moins un atome de carbone asymétrique et peuvent donc être présents sous forme d8énantiomères optiquement actifs, sous forme de diastéréomères ou sous forme de racémates.

Les composés répondant à la formule I, dans laquelle un radical R4 présent dans le groupe Y est un groupe alcoxy inférieur ou N(R7,R8) ainsi que les composés dans lesquels n est le nombre 1, R1 est l'hydrogène, R2 est le chlore en position 6 d'un radical 2-pyridyle et Y est un groupe phényle substitué par R en position p, sont préférés» On préfère en outre les composés dans lesquels X est l'hydrogène ou un groupe Xa ; Ra est l'hydrogène ? Z est un groupe 6-chloro-2-pyridyle et Y est un groupe phényle substitué en position p par un groupe 2=éthoxyéthoxy, 2-phénéthoxyéthoxy ou méthoxycarbonylméthoxy» On préfère également les composés dans lesquels X est un groupe xa; Ra est 1'hydrogène ? Z est un groupe phénoxyméthyle substitué en position p par un groupe carbamoylméthyle, acétamide ou 2-phénéthoxyéthoxy, et Y est un groupe p-(2-éthoxyéthoxy)phényle»

Parmi les composés ci-dessus, on préfère particulièrment ceux dans lesquels R3 est l'hydrogène ou un groupe méthyle avec la configuration R0 Des exemples de ces composés sont :

le p-[(R)-2-[[(R)-2=(6=chloro=2=pyridyl)=2=

4

hydroxyéthyl]-amino]propyle]bensoate de méthyle,

le p-[(R)-2-[[(R)-2-(6~chloro~2-pyridyl)-2-hydroxyéthyl ] - [ ( S ) -m-chloro^B -hydroxyphénéthyl ] amino ] -propyl]benztïate de méthyle,

1 '« /«-[[' [ (R) -p- (2-éthoxyéthoxy) -méthylphén-éthy 1 ] imino]diméthy 1 ène]bis[ (RS) -6-ehloro-2-pyridine= méthanol],

le (RS) -6-chloro-w -[ [ [ (R) -p- (2-éthoxyéthoxy) =o; -méthy1-phénéthy1]amino]méthyl]~2-pyridineméthanol, l'« ,«-[[[p-(2-éthoxyéthoxy)phénéthyl]imino]= diméthylène]bis[(RS)-6-chloro~2~pyridin@méthanol,

le (R) -6-bromo-ix -[ [ [ (RS) -2= (6-bromo-2-pyridyl) -2-hydroxyéthyl ] [ (R) -p-(2-éthoxyéthoxy) =p< -méthylphénéthyl] amino]méthyl]-2-pyrimidinêméthanol,

le (R) -6-chloro-^x ~ [ [ [ (S) =2= (6-chloro-2=pyridyl) -2 hydroxyéthyl] [ (R) -tx -méthyl-p- (2-phénéthoxyéthoxy) phén-éthyl]amino]méthyl]-2-pyridineméthanol,

le 2-[p-[(RS)—3—[C(RS)=2=(6~chloro~2-pyridyl)-2-hydroxyéthyl][p-(2-éthoxyéthoxy)phénéthyl]amino]-2-hydroxypropoxy]phény1]acétamide,

le 41-[(RS)-3- [[(RS)=2-(6~chloro=2=pyridyl)=2= hydroxyéthyl][(R)-p-(2-éthoxyéthoxy) -méthylphénéthyl] amino]-2-hydroxypropoxy]acétani1ide, et le 6-chloro-rx -[ [ [ (R) -p-(2-éthoxyéthoxy) -a -méthyl-phénéthyl][(RS)-2-hydroxy=3-[p=[2=(phénéthoxy)éthoxy] =■ phénoxy]propyl]amino]méthyl]=2-pyridineméthanolo

Les composés conformes à l'invention peuvent se préparer en alkylant a) une aminé répondant à la formule

(X1 , X2)NC(H,R3) (CH2 )nY II

dans laquelle un des radicaux X1 et X2 est l'hydrogène et l'autre possède une des significations de X ou le groupe répondant à la formule

avec un agent introduisant le groupe X3 ou un des groupes X, et b) le cas échéant, on transforme fonctionnellement un substituant réactif contenu dans un groupe Y du 10 produit de la réaction, on estérifie si on le désire des groupes hydroxy présents en position j3 par rapport à l'atome d'azote aminé et on transforme si on le désire un composé répondant à la formule I en un sel.

Des exemples d'agents d»alkylation utilisables dans le procédé a) sont des composés répondant à la formule QT, Z°CHOHCH2T, Z°COCH2T ou

Z8-CH-CH,

V

dans laquelle

20 Q est un des groupes X ou X3,

Z° est un groupe Z ou

(Z4)

25

III

et

T est un halogène, en particulier le brome ou le chlore, ou un groupe sulfonate, tel que le groupe 30 méthylsulfonate.

On peut effectuer 1»alkylation a) d'une manière connue en soi, par exemple comme il est décrit dans les demandes de brevets européens 101069A1 et 140243A1, avantageusement en chauffant dans un solvant approprié. Ainsi, on fait réagir une aminé II et un époxyde III, de

préférence sous une atmosphère inerte, telle que l'argon, dans un solvant organique inerte, par exemple le suifoxyde de diméthyl (DMSO), 1'acétonitrile ou un éther, tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le dioxane, ou un alcool tel que l'éthanol, à une température comprise entre 60°C et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Lorsqu'on utilise à la place de l'époxyde un halogénure Z0 CHOHCH2 T ou Z°COCH2T, on peut opérer dans un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme, à une température allant jusqu'à 200°C. Lorsqu'on utilise un halogénure d'alkyle inférieur QT, on peut opérer dans un solvant tel que 1•acétonitrile, en présence d'une base, telle que le carbonate de sodium, à une température allant jusqu'à 60°C. Lorsqu'on utilise un halogénure répondant à la formule Z"COCHET, il se forme un produit intermédiaire, dans lequel le groupe céto Z°C0 doit être réduit en groupe alcool Z°CH0Ho On peut effectuer cette réaction avec un hydrure métallique complexe, tel que NaBH4 dans un solvant tel qu'un alcool, par exemple le méthanol, aux environs de 20=30"C.

Si on le désire, on peut transformer fonctionnellement d'une manière connue en soi, un substituant réactif contenu dans un groupe Y du produit réactionnel répondant à la formule L Ainsi, par exemple, un phénol répondant à la formule I, dans laquelle R est un groupe hydroxy, peut être mis à réagir avec un agent introduisant un groupe R"0 Des exemples de ces agents sont des composés répondant à la formule TR" dans laquelle T et R" ont la signification ci-dessus» On peut effectuer la réaction d'une manière connue en soi, par exemple daris un solvant tel que le DMSO, l'acétone, le THF ou le n-propanol, en présence d'une base telle que 1'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, le t-butylate de potassium ou la triéthylamine, le cas

échéant sous argon, à une température allant jusqu'à la température de reflux du mélange réactionnel»

Un radical carbalcoxy inférieur présent dans le groupe Y peut être hydrolysé d'une manière connue en soi en radical carboxy, par exemple avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou avec une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, avantageusement à une température allant jusqu'à 110°C environ et dans un solvant tel que l'eau ou un alcool inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, dans lé cas de l'hydrolyse acide, ou d'un alcanol inférieur aqueux dans le cas de l'hydrolyse basique.

Si on le désire, on peut estérifier un des groupes hydroxy en position j3 par rapport à l'atome d'asote aminé d'un alcool ou d'un diol de formule I, ou les deux, d'une manière connue en soi, avec un agent introduisant l^s groupes R1 ou Ra, par exemple avec un anhydride d'acide (alcane inférieur)carboxylique, tel que l'anhydride acétique, ou un halogénure de l'acide benzoique, tel que le chlorure de bensoyle»

Les aminés répondant à la formule II et les agents d'alkylation utilisables dans le procédé a) peuvent être préparés d'une manière connue en soi dans la mesure où ce ne sont pas des composés connus» C'est ainsi que l'on peut préparer une époxyéthylpyridine III par réaction du pyridinecarbaldéhyde correspondant avec le méthylure de triméthylsulfonium dans de l'ammoniac liquide»

Les dérivés de la pyridyléthanolamine conformes à l'invention, peuvent être utilisés comme substance active dans des préparations pharmaceutiques pour le traitement de 1'obésité et/ou du diabète sucré, en particulier du diabétique adulte obèse» Dans l'expérience sur 1'animal, on a observé par administration des dérivés de la pyridinéthanolamine

8

conformes à 11 invention, une augmentation du catabolisme, principalement des graisses» On a observé en outre que les dérivés de la pyridinéthanolamine conformes à 1•invention stimulent la formation de tissus

I

adipeux bruns chez les rats et les souris obèses-hyperglycémiques. On sait qu'un rôle important est attribué à des défauts du tissu adipeux brun dans l'apparition de l'obésité» Sur des souris obèses-hyperglycémiques et sur des rats diabétiques à la streptozotocine, les dérivés de la pirydinéthanolamine conformes à 1'invention ont un effet anti-diabétique prononcé, en ce qu'ils se comportent comme des hypoglycémiants et réduisent la glycosurie» Les dérivés de la pyridinéthanolamine conformes à l'invention ne présentent qu'une faible action sur l'activité cardiaque et la circulation» La posologie peut, suivant l'intensité de l'effet des divers composés et l'exigence individuelle des patients, être de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 2 à 200 mg par jour pour un adulte, la dose pouvant être administrée comme dose unique ou en plusieurs doses réparties sur la journée»

Avec les dérivés de la pyridinéthanolamine conformes à 1 * invention, on a pu en outre mettre en évidence dans une expérimentation sur 1'animal, une élévation de la teneur en protéines et un abaissement de la teneur en lipides dans le corps» Les dérivés de la pyridinéthanolamine conformes à l'invention conduisent donc à une élévation de la masse corporelle maigre au dépens de la fraction grasse» Par suite, les dérivés de la piridinéthanolamine conformes à 11 invention peuvent être utilisés en médecine humaine pour le traitement d'états qui sont associés à une dégradation protéinique accrue, par exemple dans le cas de la convalescence après les opérations. Dans ce cas, les doses administrées sont les mêmes que dans le cas du

traitement de l'obésité et/ou du diabète sucré»

Les dérivés de la piridinéthanolamine conformes à 11 invention peuvent également être utilisés dans l'alimentation d'animaux à l'engrais, tels que des bovins, des porcins, des ovins et des volailles» Dans ce cas, les doses d'administration et les formes d'administration sont les mêmes que pour les vitamines» Les dérivés de la piridinéthanolamine conformes à l'invention peuvent également être utilisés comme additif à 1'alimentation à des doses de 0,01 à 100 mg/kg suivant la substance, l'espèce animale et l'âge»

Les préparations pharmaceutiques contiennent la substance active en même temps qu'une matière de support organique ou minérale, pharmaceutiquement acceptable, telle que l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des polyalkylèneglycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques sont de préférence administrées par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de pilules, de poudres, de granulés, de solutions, de sirops, de suspensions, d'élixirs, etc. L'administration peut également être effectuée par voie parentérale, par exemple sous la forme de solutions, suspensions ou émulsions stériles» Les préparations pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des constituants tels que des conservateurs, des stabilisants, des mouillants, des émulsionnants, des sels, pour faire varier la pression osmotique, et des substances tampons»

L'activité des nouveaux composés répondant à la formule I ressort des résultats d'essais ci-dessous s Action sur la consommation d'oxygène Des rats albinos mâles, d'un poids de 160-180 g sont placés au bout de 24 heures de jeûne, dans des cages à métabolisme. Les cages sont aérées avec un débit

10

constant d'air ambiant de 6 litres/minute, qui a été mis en équilibre à un point de rosée de 11"C. Sur l'air sortant, après une nouvelle mise en équilibre, on rassemble les échantillons pendant des périodes de 14 minutes chacune, et on détermine la teneur en oxygène et en C02. Après un temps d'adaptation de 4 heures, les animaux répartis en groupe de 6 reçoivent soit un placebo (gomme arabique à 5 %), soit la substance d'essai (en suspension dans de la gomme arabique à 5 %), par voie orale. Puis on effectue les déterminations pendant 12 heures. Le tableau I donne le pourcentage de la consommation d'oxygène déterminée après administration du médicament pendant les trois premières heures et la durée totale de l'essai (12 heures) par rapport à la consommation d'oxygène de la période d'adaptation, en effectuant des corrections appropriées pour les modifications dans le groupe placebo»

11

Tableau

10

15

20

25

30

Consommation d!02 % de la valeur de la osé préparé

période préliminaire

11 exemple

Dose

1ère - 3ème

1ère- 1 2ème n°

^iM/kg heure heure

2Fb

0, 3

152

121

4B

0,1

165

124

4C

0,3

180

133

4Fa

0,1

139

109

4G

0,3

123

105

41a

1

183

137

4 Jb

1

185

140

4 Je

0,3

143

. 117

4Ka

0,1

158

118

4Kb i

0,3

156

116

5a

0,1

139

113

5b

1

172

127

7

1

156

115

8A

1

176

132

8B

0,1

135

107

9

1

185

143

11

1

174

134

35

Exemple 1

On chauffe pendant 24 heures sous argon à 100°C une solution de 1,51 g de p~[(R)=2=aminopropyl]phénol et 1,33 g de 2-(époxyéthyl)pyridine (obtenue par réaction du pyridine-2-carbaldéhyde avec l'éthylure de triméthyl-sulfonium dans de l'amoniac liquide, bandes IR à 3056, 3012, 1593, 1474, 1483, 1148, 995, 878, 781 cm'1) dans 40 ml de DMSO. On fait ensuite évaporer à sec le mélange réactionnel sous un vide poussé à 70°, et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec du

12

chloroforme/n-propanol/ammoniaque saturé (1000; 100s5). On obtient :

a) 0,8 g d'« ,«'-[[[ (R) -p=hydroxy=tx -méthylphén-

I

éthyl]imino]diméthylène]bis[(RS)-2-pyridineméthanol], [<x]S°" = - 21° (c = 0,3 dans MeOH) et b) 1,4 g de (RS) -w-[ [ [ (R) -p-hydroxy-ï* -méthylphén-

n

éthyl]amino]méthyl]-2-pyridineméthanol, [oOd° = ~ 29° (c = 0,5 dans le méthanol)«

Exemple 2

D'une manière analogue à l'exemple 1, on obtient 2A) à partir de 1,70 g de 2-chloro-6-époxyéthyl~ pyridine (préparée à partir de 6-chloro-2~pyridine-carbaldéhyde par méthylénation avec du méthylénure de diméthylsulfonium dans de l'ammoniac liquide, bandes IR à 1587, 1563, 1448, 1416, 1158, 1135, 888, 798 cm"1) et 1,51 g de p-[(R)-2-amino-propyl]phénol a) 0,94 g d'o<,« 1 - [ [ [ (R) ~p~hydroxy=o< -méthylphényl-éthyl]imino]diméthylène]bis[(RS)~6=chloro=2-pyridineméthanol , [a]*0 =-21° (c = 0,5 dans MeOH) et b) 2,3 g (RS) -tx-[ [[ (R) -p-hydroxy=o< -méthylphénéthyl ]amino]méthyl]-6-chloro-2-pyridineméthanol,

[« ]p0 =-24° (c = 0,5 dans du méthanol)

2B) à partir de 1,60 g de 2=époxyéthylpyridine et de 1,50 g de tyramine a) 0,84 g d'ex ,o< ! ~[ [ [p-hydroxyphénéthyl] imino] = diméthylène]bis[(RS)-2-pyridineméthanol], bandes IR à 1612, 1596, 1571, 1515, 1242, 1106, 1075, 826 et 770 cm'1 et

• b) 1,34 g de (RS) -w= [ [ [p=hydroxyphénéthyl]amino]-méthyl]2-pyridineméthanol, bandes IR à 1612, 1594, 1571 1515, 1250, 828, 769 cm" 1

2C) à partir de 1,71 g de 2=chloro=6=époxyéthyl= pyridine et de 1,51 g de tyramine a) 1,1 g d'« ,«-[ [ [p-hydroxyphénéthyl] imino] -diméthylène]bis[(RS)-6-chloro~2-pyridineméthanol],

13

bandes IR à 3276, 1613, 1585, 1561, 1515, 1232, 829, 798 cm'1 et b) 1,9 g (RS) -6-chloro=B< = [ [ [p~hydroxyphénéthyl]= amino]méthyl-2-pyridineméthanol, bandes IR à 1612, 1585, 1561, 1515, 1252, 1158, 1138, 1108, 1047, 828, 798 cm'1

2D) à partir de 3,0 g de p-=[ (R) -2-aminopropyl]-phénol et 6,0 g de 2-bromo-6-époxyéthylpyridine (préparé par réaction du 2-bromopyridine~6-carbaldéhyde avec le méthylure de triméthylsulfonium dans l'ammoniac liquide, bandes IR à 1585, 1556, 1444, 1412, 1159, 1119, 882, 796 cm'1 )

a) 7,39 g d'ex ,« '-[ [ [ (R) -p=hydroxy=c* -méthylphén-éthyl]imino]diméthylène]bis[(RS)-6=bromo =2-pyridineméthanol], [oi]p° =-13° (c - 0,7 dans MeOH) et b) 2,0 f de (RS) -ix -[[[ (R) -p-hydroxy-^ -méthylphénéthyl.] amino]méthyl]-6-bromo=2-pyridineméthanol, [oi ]q °' = - 19° (c = 1,0 dans MeOH)

2E) à partir de 3,6 g de 2-chloro-6=époxyéthyl= pyridine et de 3,3 g de p-[(R)=3-aminobutyl]phénol a) 2,50 g d'à ,« '-[ [ [ (R) =3= (p-hydroxyphényl) -1= méthylpropyl]imino]diméthylène]bis[(RS)-6-chloro=2-pyr idineméthanol ], [«]p° =+62° (c = 0,7 dans MeOH)

et b) 3,5 g de (RS)-6-chloro=oi = [[[ (R)-3-(p-hydroxyphényl )-1-méthylpropyl]amino]méthyl]=2-pyridineméthanol, [o<]p0 = + 4° (c = 0,6 dans MeOH)

2F) à partir de la 2-chloro~6~époxyéthylpyridine et du p-[(R)-2-amino-propyl]benzoate de méthyle a) P~[(R)-2-[[(S)-2-(6=chloro=2-pyridyl)-2= hydroxyéthyl]amino]propyl]benzoate de méthyle, F = 140-142° (dans le chlorure de méthylène-hexane), [«]*° = + 38° (c = 0,4 dans MeOH)

k) p-[(R)-2-[[(R)-2=(6-chloro-2=pyridyl)-2-hydroxyéthyl]-amino]propyl]benzoate de méthyle, F =

o

67-68° (dans l'éther), [ck]&° = - 73° (c = 0,7 dans

14

MeOH) et c) p-[ (R) -2-[Bis[ (RS) -2 = (6=chloro=2-pyridyl) =2 =

o hydroxyéthyl]amino]propyl]benz oate de méthyle, [K]02 0 = - 33° (c = 0/3 dans le méthanol)

5

2G) à partir de 2-chloro~6=époxyéthylpyridine et de p-[ (R) -2-aminopropyl]-j3 =méthylcinnamat@ de méthyle a) oxalate du p-[(R)~2 = [[(R)=2=(6-chloro-2-pyridyl)-2-hydroxyéthyl]amino]propyl] -méthylcinnamate de méthyle, F = 127-129°, [<x]j;0° = - 39° (c = 0,9 dans

10 le méthanol)

b) p-[(R)-2-[[(S)-2-(6=chloro=2~pyridyl)-2= hydroxyéthyl]amino]propyl]^3-méthyl-cinnamate de o

méthyle, F = 101-102°, [ex]*0 = - 41° (c == 0,4 dans MeOH) et

15 c) p-[ (R) -2-[bis[ (RS) =2= (6-ehloro-2-pyridyl) =2 =

hydroxyéthyl ] amino ] propyl ] -j3 -méthyl-einnamate de o

méthyle, [<x ]q 0 = - 26° (c - 0,3 dans MeOH)

2H) à partir de 1,0 g de (R)=1-méthyl-3-(4= aminocarbonylphényl)propylamine et de 695 g de 2= 2 0 (époxyéthyl)pyridine a) 200 mg d'o*,« ®-[ [ [ (R) =3= (p-carbamoylphényl) -1= méthylpropyl]imino]diméthylène]bis[RS)=2-pyridine-

0

méthanol ], [ex ] jj0 =1,0 dans MeOH et b) 829 mg de p-[(R)-3-[[(RS) ~hydroxy~2-pyridyl-25 éthyyl]amino]butyl]benzamide, [<x]p° = + 10° (c = 1,0

dans MeOH),

v

21) à partir de 1,0 g de (R)-l-méthyl-3-(4-amino-carbonylphényl)propylamine et de 695 mg de 4 - ( époxy éthyl ) pyridine, 480 mg de p~[ (R) -=3-[ [ (RS) -30 hydroxy-4-pyridyléthyl]amino]butyl]benzamide, [<x]p° = +6° (c = 1,0 dans MeOH).

Exemple 3

On chauffe sous reflux pendant 24 heures sous argon une solution de 500 mg de (RS) =tx -[ [ [ (R) -p-hydroxy-ex -méthylphénéthyl]amino]méthyl-2-pyridineméthanol

C I

15

(exemple lb), 280 mg de 2-éthoxy- éthylméthanesulfonate et 185 mg de KOH dans 20 ml de n-propanol» Pour la poursuite du traitement,, on verse sur de l'eau glacée et on extrait par l'acétate d'éthyle» On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur Na2 S04 et on la fait évaporer à sec sous video On chromatographie le résidu sur Si02. Avec du chloroforme/n-propanol/ ammoniaque saturé (1000:20;2), on élue 340 mg de (RS) -tx-[ [ [ (R) -p-(2-éthoxyéthoxy) =o< = méthylphénéthyl]amino]méthyl]=2-pyridineméthanol, [o<]p0 = - 20° (c = 0,3 dans le méthanol)»

Exemple 4

D'une manière analogue à l'exemple 3, on obtient s 4A) A partir de 600 mg d '« ,« 11 - [ [ [ (R) -p-hydroxy-o< -méthylphénéthy1]imino]diméthylène]bis[(RS)-2-pyridine-méthanol] (Exemple la) et de 282 mg de 2-éthoxyéthylméthanesulfonate, 325 mg d®« ,« "=■[[[ (R)-=p=(2-éthoxy-éthoxy) -a -méthylphénéthyl]imino]diméthylène]bis[(RS)-2 = pyridineméthanol]^ [<x]^° = ~ 23° (c = 0,5 dans le méthanol),

4B) à partir de 810 mg d»* ,« 0-[ [ C (R) -p-hydroxy=o< = méthylphénéthyl]imino]diméthylène]bis[(RS)-6-chloro-2= pyridineméthanol] (exemple 2Aa) et de 33 6 mg de 2-éthoxyéthylméthanesulfonate, 450 mg d»« ,« ' - C C C (R) -P-(2-éthoxyéthoxy) -w -méthylphénéthyl]imino]diméthyl]bis-

o

[(RS)-6-chloro-2-pyridineméthanol], [o*]*0 = - 23° (c = 0/5 dans le MeOH)/

4C) à partir de 1, 0 g de (RS) =©<-[[[ (R) -p=hydroxy-a-méthylphénéthyl]amino]méthyl]= 6=chloro=2-pyridineméthanol (exemple 2Ab) et de 610 mg de 2-éthoxyéthylméthanesulfonate, 900 mg de (RS)-6~chloro=o<-[ [ [ (R) ~p= ( 2 -éthoxyéthoxy) -t* -méthylphénéthyl ] amino ] méthyl ] -2 -pyridineméthnaol/ [o<]p° = - 10° (c = 1,0 dans MeOH), 4D) à partir de 1,23 g de (RS)

"o*= [ [ [p-hydroxy-phénéthyl]amino]méthyl]-2-pyridineméthanol (exemple 2Bb)

et de 0/95 g de 2-éthoxyéthylméthanesulfonate,

a) 0/64 g de (RS) -c; -=• [ [ [p~(2-éthoxyéthoxy) phénéthyl ] amino ] méthyl ] -2-pyridineméthnaol, bandes IR à 3296, 1611, 15Ô1, 1571/ 1511 cm"1 et b) 280 mg de (RS) -w-[[(2-éthoxyéthyl)[p-(2-éthoxyéthoxy) -phénéthyl]amino]méthyl]=2-pyridineméthanol, bandes IR à 3414/ 1610/ 1590/ 1571/ 1511, 1246/ 1120/ 1065, 823/ 770 cm" 1 ,

4E) à partir de 780 mg d"o<,« " = [ [ [p-hydroxyphén-éthy1]imino]diméthylène]bis[(RS)=2-pyridineméthnaol] (exemple 2Ba) et de 368 mg de 2=éthoxyéthylméthane= sulfonate, 540 mg d'«/«'-[[EP=(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl] imino] diméthylène] bis [ (RS)=2-pyridineméthanol, bandes IR à 3364/ 3233, 1610/ 1591, 1571, 1511 , 1245, 1123, 1067, 823, 771 cm"1/

4F) à partir de 83 0 mg de (RS)-6=chloro=a -[[[p-hydroxyphénéthyl]-amino]méthyl]=2-pyridineméthanol (exemple 2Cb) et de 584 mg de 2-éthoxyéthylméthane-sulfonate a) 500 mg de (RS)-6-chloro=^ = [[[p~(2-éthoxyéthoxy) phénéthyl]amino]méthyl]=2-pyridineméthanol,

bandes IR à 2927/ 2870/ 1610, 1583/ 1561, 1511, 1438, 1247, 1121, 800 cm'1 et b) 252 mg de (RS) -6-chloro=o< = [ (2=éthoxyéthyl) [ [p-(2-éthoxyéthoxy)phénéthyl]amino]méthyl]-2-pyridineméthanol, bandes IR à 3410, 2868/ 1611, 1584, 1561, 1511, 1246, 1124, 1065, 824, 799 cm'1,

4G) à partir de 1,0 g d°o<,« 1 = [ [ [p~hydroxyphén~ éthyl]imino]diméthylène]bis[(RS)=6_chloro=2-pyridineméthanol] (exemple 2Ca) et de 433 mg de 2-éthoxyéthylméthanesulfonate/ 520 mg d'à ' = [[ [p=2-éthoxyéthoxy) -phénéthyl]imino]diméthy1ène]b is[(RS)-6-chloro=2~ pyridineméthanol], bandes IR à 3385, 1610, 1584, 1561, 1511, 1245, 1157/ 1133/ 825/ 799 cm'1,

4H) à partir de 1/80 g de (RS)■=« = [[[ (R) =p=hydroxy=

17

ex -méthylphénéthyl]amino]méthyl] ~6=bromo=2=pyridine~ méthanol (exemple 2Dd) et le 1,14 g de éthoxyéthyl-méthanesulfonate, 1,1 g de (RS) ~6~bromo=tx ~[ [ [ (R) -p=(2-éthoxyéthoxy) -a -méthylphénéthyl]amino]méthyl]=2= pyridineméthanol, F - 71° (dans 11acétone-hexane), [oi]p° = - 5° (c = 0,5 dans le méthanol)»

41) à partir de 6,7 g d'ex ,« " = [ [ [ (R) ~p-hydroxy=^ -méthylphénéthyl] imino]diméthylène]bis[ (RS) =6=>bromo=2 = pyridineméthanol] (exemple 2Ba) et de 2,35 g de 2-éthoxyéthylméthanesulfonate a) 2,0 g de (R) -6-bromo=oi = [ [ [ (RS) =2= (6=bromo=2 = pyridyl) -2-hydroxyéthyl] [ (R) -p- (2-éthoxyéthoxy) =tx -méthyl phénéthyl]amino]méthyl]-2-pyridineméthnaol, [<x]p°° =

- 61° (c = 1,0 dans le MeOH), rapport des diastéréomères RSRîRRR = 2:1 et b) 1,0 g d'o< ,o; * - [ [ [ (R) =p= ( 2, éthoxyéthoxy) =o< •= méthylphénéthyl]imino]diméthy1ène]bis[=[(S)=6=bromo=2=

o pyridineméthanol, [cx]p° - + 58° (c = 1,0 dans MeOH)

4J) à partir de 2,3 g d'ex ,o< " = [ [ [ (R) -p-hydroxy=tx -méthylphénéthyl]imino]diméthylène]bis[ (RS) =6=chloro~2*= pyridineméthanol] (exemple 2Aa) et de 1,47 g de 2-phénéthoxyéthylméthanesulfonate a) 360 mg d'ex,« '-[ [ [ (R) =p= (2-phénéthoxyéthoxy) -e* = méthyIphénéthyl]imino]diméthylène]bis[(R)-6-chloro=2=

o pyridineméthanol], [cx]^0 - = 94° (c=l,0 dans MeOH),

b) 590 mg de (R)-6-ehloro=o< = [ [ [ (S) -2~ (6~chloro=2 = pyridyl) -2-hydroxyéthyl] [ (R) =d< -méthyl=p= (2-phénéthoxyéthoxy) phénéthyl]amino]méthyl]-2-pyridineméthanol, [<x]*°° = - 48° (c = 1,0 dans MeOH) et c) 520 mg d'<* ,<x'-[[[ (R)=p=[2= (phénéthoxy) éthoxy]-ex -méthylphénéthyl] imino]diméthylène]bis [ (S) ~6~chloro~2= pyridineméthanol], [ex]*0 ~ / 31° (c = 1,0 dans MeOH)

4K) à partir de 3,0 g d'ex ,ex " = [ [ [ (R) -p-hydroxy=tx -méthylphénéthyl]imino]diméthylène]bis[(RS)-6-chloro=2-pyridineméthanol] (exemple 2Aa)

18

a) 869 mg de mélange 1:2 d'« ,«'•=[[[ (R)~p= (2-éthoxyéthoxy) -ix -méthylphénéthyl]imino]diméthylène]bis-

[ (R) -6-chloro-2-pyridineméthanol] et de (R) -ix = [ [ [ (S) =2-(6-chloro-2-pyridyl)-2-hydroxyéthyl][(R)-p-(2-éthoxy-éthoxy) -tx -méthylphénéthyl] amino]méthyl~2-=pyridine-

o méthanol, [<x]jj° = - 62° (c-= 0,3 dans le méthanol) et b) 280 mg d'ex ,cx '-[ [ [ (R) =p= (2=éthoxyéthoxy) =c* = méthylphénéthyl] imino]diméthylène]bis[ (S) -6~chloro~2~ pyridineméthanol, [<x]*° - + 43° (c = 0,4 dans le méthanol)

4L) à partir de 1,60 g de (RS) ~6=chloro=o< =CCC(R)= 3-(p-hydroxyphényl)-1-méthylpropyl]amino]méthyl]-2= pyridineméthanol (exemple 2Eb), 0,970 de (RS)=6=chloro~ o; — [ [ [ (R) -3 - (2-éthoxyéthoxy) -phényl] -1-méthylpropyl] -amino]méthyl]-2-pyridineméthanol, F - 66°, [0!]p° 6°

(c = 0,8 dans MeOH)

Exemple 5

On agite à la température ambiante sous argon une solution de 2,15 g d '« ,« ® - [ [ [ (R) ~p~hydroxy=îx -méthylphénéthyl] imino] diméthylène] bis [ (RS)=6-chloro~2-pyridineméthanol (exemple 2Aa) dans 95 ml d'acétone après addition de 314 mg de KOH pulvérisé, 860 mg de bromacétate de méthyle et une trace d'iodure de calcium pendant 5 heures à la température ambiante» Pour la poursuite du traitement, ©n verse sur de l'eau glacée et on extrait à l'acétate d'éthyle» On lave l'extrait organique à l'eau jusqu'à neutralité, on le sèche sur sulfate de sodium et on le fait évaporer sous vide» On chromatographie le résidu sur 300 g de Si02 » Avec du chloroforme/hexane/n-propanol/ammoniaque saturé (1000:1000:5:0,5), on élue d'abord a) 600 mg de [p-[(R)-2=[fois[(RS)=2=(6=chloro=2= pyridyl)-2-hydroxyéthyl]amino]propyl]phénoxy]acétate de méthyle, [<x]p° - ~ "70° (c - 1,0 dans le méthanol»

b) Les autres fractions ont fourni 310 mg de [p=

19

[(R)-2-[bis[(S)-2-(6-chloro=2-pyridyl)=2-hydroxyéthyl]=

o amino] propyl]phénoxy]acétate de méthyle, [« ]02 0 = + 17 • (c = 1,0 dans le méthanol)=

Exemple 6

D'une manière analogue à 1°exemple 5, on obtient à partir du ex '-[ [ [ (R) -3-(p-hydroxyphényl) =l~méthyl-propyl]imino]diméthylène]bis[(RS)-6-chloro~2-pyridineméthanol] (exemple 2EA)

a) le [p-[(R)-3-[bis[(RS)-2-(6=chloro»2-pyridyl)-2-hydroxyéthyl]amino]buty1]phénoxy]acétate de méthyle,

G

[tx]*0 = - 24° (c = 0,5 dans MeOH) et b) le [p-[(R)-3-[bis[(R)-2-(6~chloro-2-pyridyl)=2= hydroxyéthyl]amino]buty1]phénoxy]acétate de méthyle,

[ex ]*°e = - 112° (c est 0,2) »

Exemple 7

On chauffe pendant 18 heures à 100° en agitant un mélange de 800 ,mg de (RS)-6-chloro=o< = [ [ [p-(2-éthoxyéthoxy) phénéthyl]amino]méthyl]=2-pyridineméthanol (exemple 4Fa), 40 ml de DMSO et 912 mg de 2-[p-(2,3-époxypropoxy)phényl]acétamide0 On fait évaporer à sec sous vide le mélange réactionnel et on chromatographie le résidu sur gel de siliceo Avec du chloroforme/ n-propanol/ammoniaque saturé (1000s20s2), on peut éluer 690 mg de 2-[p-[(RS)-3-[[(RS)-2=(6-chloro-2-pyridyl)-2-hydroxyéthyl][p-(2-éthoxyéthoxy)phénéthyl]amino]-2-hydroxypropoxy]phényl]acétamide, bandes IR à 3347, 3203, 1668, 1611, 1584, 1561, 1511, 1246, 1124, 822, 800 cm'1»

Exemple 8

D'une manière analogue à l'exemple 7, on obtient

A) en utilisant le 48 -(2,3-époxypropoxy) = acétanilide à partir de 1,0 g de (RS) -6~chloro=tx -C C C (R) ~P" (2-éthoxyéthoxy) -o< -méthylphén-éthyl ] amino] = méthyl-2-pyridineméthanol (exemple 4C), 530 mg de 41-[(RS)-3-[[(RS)-2-(6-chloro=2=pyridyl)-2-hydroxy~ éthyl][(R)-p-(2-éthoxyéthoxy) -méthylphén éthyl]-

20

o amino]-2-hydroxypropoxy]acétanilide, [o*]*0 = = 39° (c = 0,4 dans MeOH)

b) en utilisant le l,2-époxy-3-[p~(phénéthoxy)= éthoxy]phénoxy]propane à partir de 1,0 g de (RS)=6= chloro-w -[[[(R)-p-(2-éthoxyéthoxy) -méthylphénéthyl]-amino]méthyl]-2-pyridineméthanol (exemple 4C), 269 mg de 6-chloro-w -[[[(R)-p-(2-éthoxyéthoxy) =« -méthylphénéthyl] = [(RS)-2-hydroxy-3-[p-[2-(phénéthoxy)éthoxy]phénoxy]-propyl]amino]méthyl]-2-pyridineméthanol, [« ] * 0 =-41° (c = 0,3 dans MeOH)

C) à partir de 500 mg de p=[(R)-2-[[(R)-2-(6= chloro-2-pyridyl)-2-hydroxyéthyl]amino]propyl]benzoate de méthyle (exemple 2Fb) et de 442 mg d'oxyde de (S)-3-chlorostyrène, 280 mg de p~[(R)-2=[[(R)-2-(6-chloro~2= pyridyl)-2-hydroxyéthyl][(S)=m=chloro^3-hydroxyphén-

o

éthyl]amino]propyl]benzoate de méthyle, fc]*0 = ~ 59° (c = 0,5 dans MeOH).

Exemple 9

A une solution chauffée à 50° de 1,89 g de (RS) -6-chloro-c* -[ [ [ (R) -p-(2-éthoxy) -méthylphénéthyl]= amino]méthyl]-2-pyridineméthanol (exemple 4c), dans 100 ml de chloroforme, on ajoute sur une durée de 3 0 minutes, par portions successives, 1,56 g de bromure de 4-amino-3,5-dichloro-phénacétyle et on la chauffe ensuite pendant 20 heures sous reflux» On concentre alors le mélange réactionnel à sec sous vide» On dissout le résidu dans 75 ml de méthanol, on l'additionne de 25 ml d'eau et on refroidit la solution à 5°» On ajoute goutte à goutte une solution de 400 mg de borohydrure de sodium dans 5 ml d'eau à 0-5° et on agite le mélange réactionnel pendant 90 min» Pour la poursuite du traitement, on verse sur de l'eau glacée et on extrait trois fois avec du chlorure de méthylène» On lave les extraits organiques avec de l'eau, on les sèche sur Na2 S04 et on les fait évaporer sous vide» On obtient 2,9

21

g de produit brut que l'on chromatographie sur 2 00 g de gel de silice. Avec de 1'hexane/acétone 4si, on peut éluer 850 mg de (RS) -d; -[ [ [ (RS) =4~amino~3 , 5-dichloro^ = hydroxyphénéthyl] [ (R) -p» (2-éthoxyéthoxy) =tx -méthylphénéthyl] amino] méthyl ]-6-chloro=2-pyridineméthanol, [« ]jj° - 39e (c = 0,5 dans MeOH)«

Exemple 10

On chauffe à 50° en agitant pendant 7 heures un mélange de 900 mg de (RS)-6-chloro=o< = [[ [p- (2-éthoxyéthoxy )phénéthyl]amino]méthyl]-2-pyridineméthanol (exemple 4Fa), 25 ml d'acétonitrile, 0,41 ml d'iodure d'éthyle et 262 mg de carbonate de sodium,, Après addition de 0,21 ml d'iodure d'éthyle, on chauffe à 50° pendant 44 heures. Pour la poursuite du traitement, on filtre le mélange réactionnel et on fait évaporer le filtrat à sec sous vide. On chromatographie le résidu sur 50 g de gel de silice. Avec du chloroforme/ n-propanol/ammoniaque saturé (1000s10s1) on peut éluer 700 mg de (RS)-6-chloro-cx-[ [éthyl[p-(2-éthoxyéthoxy) -phénéthyl]amino]méthyl]-2-pyridineméthanol, bandes IR à 3426, 1611, 1584, 1562, 1511, 1246, 1127, 822, 800 cm"1

Exemple 11

D'une manière analogue à 1°exemple 10, on obtient en utilisant 1'iodure de méthyle à la place de 1® iodure d'éthyle, à partir de 870 mg de (RS)-6-chloro=t*-[ [ [ (R) -p-(2-éthoxyéthoxy) -tx -méthylphénéthyl]amino]méthyl-2-pyridineméthanol (exemple 4C), 580 mg de (RS)-6-chloro-« - C [ [ (R) ~P~ (2-éthoxyéthoxy) -méthylphénéthyl]méthyl] -

o amino]méthyl]-2-pyridineméthanol, [o*]*0 = = 8,5 0 (c = 0,4 dans le MeOH).

Exemple 12

On agite sous argon à la température ambiante pendant 90 minutes un mélange de 1,39 g de ex ,« tœ[ [ [ (R) -p-hydroxy-w -méthylphénéthyl]imino]diméthylène]bis[(RS)-6-chloro-2-pyridineméthanol] (exemple 2Aa) , .600 mg de

22

6-bromo-l-hexanol, 370 mg de t=butylate de potassium et 15 ml de DMSO. Pour la poursuite du traitement, on fait évaporer sous vide et on chromatographie le résidu sur Si02 . On isole :

a) 440 mg d"<x ,<x •-[ [ [ (R) ~p~(6-hydroxyhexyloxy) =

« -méthylphénéthyl] imino]diméthylène]bis [ (RS) -=6=chloro=

6

2-pyridineméthanol, [<x ]*0 - - 18° (c = 0,3 dans le méthanol) et b) 370 mg de (RS)-6-chloro^=[[[(RS)=2=(6-ehloro-2-pyridyl)-2-(6-hydroxy hexyloxy)éthyl][(R)=p=(6= hydroxyhexyloxy) -w -méthylphénéthyl ] amino ] méthyl ] =2=

o pyridineméthanol, [c< ]o0 - = 21° (c = 0,5 dans MeOH).,

Exemple 13

On maintient à la température ambiante pendant 2 heures, une solution de 0,50 g de ex ,« ° - [ [ [ (R) ~p~hydroxy~ «-méthylphénéthyl]imino]diméthylène]bis[(RS)»6~chloro~2-pyridineméthanol (exemple 2Aa) dans 5 ml de pyridine et 5 ml d'anhydride acétique. On fait ensuite évaporer le mélange réactionnel sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice. On obtient 480 mg de p-acétoxy-[(R)-2-[bis[(RS)=2=(6=chloro=2-pyridyl)=2»

o acétoxyéthyl]amino]propyl]benzène, [ex]*0 - - 34° (c -0,6 dans le MeOH).

Exemple 14

On fait bouillir sous reflux pendant 20 heures 484 mg de 3-[(RS)-2-oxiranyl]pyridine et 549 mg de tyramine dans 10 ml d'acétonitrile» On fait évaporer le mélange réactionnel sous vide et on chromatographie le résidu avec MeOH sur gel de silice. Après décoloration avec du charbon actif et recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 200 mg de (RS) -tx-[ [ (p-=hydroxyphénéthyl) -amino]méthyl]-3-pyridineméthanol, F = 112=1149=

Exemple 15

D'une manière analogue à l'exemple 14, on obtient A) à partir de 1,3 g de p~(2-éthoxyéthoxy)~phén~

23

éthylamine (préparée par réaction de la N-carbobenzoxy-tyramine dans du DMSO, en présence d8hydroxyde de potassium avec de 1'éthoxyéthylméthanesulfonate et hydrogénation catalytique du [p-(2-éthoxyéthoxy)]~ phénéthylcarbamate de benzyle obtenu dans du méthanol en présence de Pd/C et 726 mg de 3=[(RS)-2~oxiranyl]~ pyridine a) 670 mg de (RS) -k-[ [ [p~(2-éthoxyéthoxy) -phén-éthyl]amino]méthyl]-3-pyridineméthanol, e224 - 11900, c26i = 3200 et b) 150 mg d'à ,a '-[[[p-(2-éthoxyéthoxy)phénéthyl]-imino]diméthylène]bis[(RS)-3-pyridineméthanol], RMN (dans CDC13) 1,23 ppm (t) CH2-CH3 ? 2,6-3,1 ppm (m) CH2N, CH2Ar ; 3,59 ppm (q) CH2-CH3 i 3,77 et 4,10 ppm (t) 0-CH2-CH2-0 ; 4,75 ppm (m) CH-OH 6,9 ; 7,1 / 7,26 ; 7,7 ; 8,5 ppm (m) H. aromatique,

B) à partir de 309 mg de 3=[(RS)-2-oxiranyl]= pyridine et de 570 mg de (R) °p-(2-éthoxyéthoxy) =d< -méthylphénéthylamine, préparée par réaction de la (R)-p-hydroxy-K-méthylphénéthylamine, avec du chloroformiate de benzyle dans du dioxane et de 11 eau en présence de bicarbonate de sodium, réaction de la (R) -N-carbobenzoxy-p-hydroxy=o< -méthylphénéthylamine dans du DMSO avec de 11éther chloréthyléthylique et de 1'hydroxyde de potassium, suivie d'une hydrogénation catalytique dans MeOH en présence de Pd/C du (R)=[p-(2= éthoxyéthoxy) -ex -méthylphénéthylearbamate] de benzyle, 248 mg de (RS) -tx - [ [ [ (R) -p°- (2-éthoxyéthoxy) =c< -méthyl-

o phénéthyl ] amino ] méthyl ] -3 -pyridineméthanol, [ex ] \0 -- 23,2° (c = 0,4 % dans le MeOH)«

Exemple 16

On chauffe pendant 25 heures à 100°, 606 mg de 3-[(RS)-2-oxiranyl]pyridine et 991 mg d'amide de l'acide (RS)-5-(3-aminobutyl)-2-thiophènecarboxyliqueo On dilue le mélange réactionnel avec de 1'eau et on 1'extrait

24

trois fois avec du chlorure de méthylène- On lave à l'eau les solutions dans le chlorure de méthylène, on les sèche et on les fait évaporer sous vide» La chromatographie du résidu sur gel de silice avec de 1'éther/méthanol donne 149 mg d'amide de l'acide 5-[(RS)-3-[[(RS)-2-hydroxy~2-(3-pyridyl)éthyl]amino]-butyl]-2-thiophènecarboxylique, c2oi ~ 14420 S €268 = 11310.

Exemple 17

A) On agite pendant 15,5 heures à 1008 778 mg de 2-chloro-6-[(RS)-époxyéthyl]pyridine et de 1,34 g de (E) -<-[ (RS) -3-aminobutyl]-j3 =méthyl~2-thiophènacrylate d'éthyle. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on 11 extrait trois fois avec du chlorure de méthylène. On lave avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium les solutions dans le chlorure de méthylène, on les sèche et on les fait évaporer sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice» L'éther élue 481 mg de (E)-5-[(RS)-3-[bis[(RS)=2~(6~ chloro-2-pyridyl) -2-hydroxyéthyl]amino]butyl]=j3 -méthyl-2-thiophènacrylate d'éthyle, £211 = 21650, s268 = 13230 S 3 2 2 = 1*7540.

B) L1éther/méthanol 9s1 élue ensuite 1,14 g de (E)—5-C(RS)-3-[[(RS)-2-(6~chloro~2-pyridyl)~2-hydroxy~ éthyl ] amino]buty 1 ] -J3 -méthyl-2=thiophèneacrylate d'éthyle, e213 = 16500, e267 = 97110, e321 = 17740»

Exemple 18

D'une manière analogue à l'exemple 17, on obtient à partir de 1,01 g de 3-[(RS)-2-oxiranyl]pyridine et de 2,23 g de (E)-5-[(RS)-3-aminobutyl]=j3 =méthyl~2~thiophèn acrylate d'éthyle, 1,13 g d"(E)=5=[(RS)-3-[[(RS)-2= hydroxy-2 - (3-pyridyl) éthyl]amino]buty 1] =13 -méthyl=2~ thiophènacrylate d'éthyle, e202 = 13510 ? €261 - 6750 ? s267 = 6630 ; €320 = 16450.

25

Exemple 19

D'une manière analogue à l'exemple 17, on obtient

A) le (E)-5-[(RS)-2-[bis[(RS)=2=(6-chloro-2-pyridyl) -2-hydroxyéthyl]amino]propyl] =j3 -méthyl-2-thiophènacrylate d'éthyle, e210 = 22270 ; e268 = 13820 ; S j 2 5 ~ 17800,

B) le (E)-5-[(RS)-2 = [[(RS)=2 =(6~chloro~2-pyridyl)-2-hydroxyéthyl]amino]propyl] -p ~méthy1-2-thiophènacrylate d'éthyle, s212 = 16640, e267 = 9720, e319 = 17670,

C) le (RS) -4-chloro-o! = [ [ [p~(2-éthoxyéthoxy)phénéthyl ]amino]méthyl]-2-pyridineméthanol, e268 = 3880 et

D) 1 'o< ,œ ' -[ [ [p- (2-éthoxyéthoxy) phénéthyl] imino] » diméthylène]bis[(RS)-4-chloro°2~pyridineméthanol], e 2 6 2 = 6630, €269 = 6380.

On prépare la 4-chloro~2~(2=oxiranyl)pyridine, utilisée comme matière de départ, e201 = 15240, g263 = 2850, s268 = 460, par réaction du 4=chloro-2=pyridin= aldéhyde dans un mélange de chlorure de méthylène et de lessive de soude à 50 % avec du méthylsulfate de triméthylsulfonium.

Exemple 20

D'une manière analogue à l'exemple 14, on obtient le (RS) -2-chloro-c< -[ [ [p-(2-éthoxyéthoxy)phénéthyl]-amino]méthyl]-4-pyridineméthanol, F = 76=780c ? €201 = 25940, € g 24 ~ 13300, S263 = 3740, e269 = 3690°

On prépare la 2-chloro=4=(2=oxiranyl)pyridine utilisée comme matière de départ, s201 = 15080, e265 = 2790, par réduction du 2-chlorisonicotinate de méthyle avec de l'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène et réaction du 2-chlorisonicotinaldéhyde obtenu, F = 46-48 °C ; £264 = 2810, e2oo ~ 9950 dans du chlorure de méthylène/NaOH à 50 % avec du méthylsulfate de triméthylsulfonium.

Exemple 21

A) On chauffe à 50° sous argon en agitant pendant

3 heures, une solution de 958 mg d'oxalate de p-[(R)]-2-[[(R)-2-(6-chloro-2-pyridyl)-2-hdroxyéthyl]amino]= propyl] -j3 -méthylcinnamate de méthyle (exemple 2Ga) , 60 ml de KOH méthanolique à 5 % et 10 ml d'eau. Pour la poursuite du traitement, on dilue à l'eau, on ajuste le pH à 5 avec de 1'acide chlorhydrique 2N et on extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle» On sèche les extraits réunis et on les fait évaporer sous vide» On obtient 550 mg de chlorhydrate de l'acide p-[(R)=2= [[(R)-2-(6-chloro-2-pyridyl)=2-hydroxyéthyl]amino]-

o propyl ] -J3 -méthyl cannamique amorphe, [o<]D20 = = 45' (c = 0,5 dans MeOH).

B) D'une manière analogue à l'exemple 21A, on obtient à partir de 697 mg de p~[ (R) -=2-[[(S)-2~(6= chloro-2-pyridyl)-Z-hydroxyéthyl]amino]propyl]benzoate de méthyle, 420 mg de chlorhydrate de l'acide p-[(R)-2-[[(S)-2-(6-chloro-2-pyridyl)=2-hydroxyéthyl]-

o amino]propyl]benzoique amorphe, [a]*0 - + 33° (c = 0,5 dans MeOH).

Exemple 22

On prépare de la manière habituelle des comprimés ayant la compositon suivante §

éthyl]amino]méthyl]-2-pyridineméthanol

250

mg

Lactose

200

mg

Amidon de mais

300

mg

Pâte d'amidon de mais

50

mg

Stéarate de calcium

5

mg

Phosphate dicalcique

45

mg

27

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés de la pyridinéthanolamine répondant à la formule

dans laquelle n est égal à 1 ou 2

X est H, un groupe alkyle inférieur, (alcoxy inférieur)(alkyle inférieur) ou un groupe Xa répondant la formule

OR

CH.

Z un groupe répondant à la formule

,,b<o

(z1)

ou

Re-

(Z2)

Y un groupe N >

R

R£A /r'^CH.

(z3)

ou

/ ^ -o kS'

R° est un groupe alkyle inférieur, COR4 ou C (R5 ) =CHCOR4

R est comme R° ou OR"

R" est H, un groupe alkyle inférieur, alcanoyle inférieur, (CH2)1.6-OH, (CH2 ) 1 . 6 ~0 (CH., ) 1 . 6 ~R6 ou (CH2), . 6-COR 4

r r»

28

15

R1 et Ra sont H, un groupe alcanoyle inférieur, benzoyle ou (CH2) 1.6-OH

R2 et Rb H, Cl, Br ou CF3 R3 et R5 sont H ou CE^

^ R4 est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou

N(R7, R8)

R6 est H, Rs g OH ou COR4

R7 et R8 sont H ou un groupe alkyle inférieur Rc et Re sont H, Cl, F, Br ou CF3 10 Rd est H ou NH2

Rf est H, CH3 CONH, NH2COCH2 ou R9 CH2 CH2 OCH2 CH2 O R3 et R9 est un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par Cl, F ou Br,

ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables, caractérisé en ce que on alkyle a) une aminé répondant à la formule

(X1, X2 )NC(H,R3 ) (CH2 )nY II

dans laquelle un des radicaux X1 et X2 est l'hydrogène et l'autre possède une des significations de X ou le 20 groupe répondant à la formule

X3

25

avec un agent introduisant le groupe X3 ou un des groupes X, et b) le cas échéant, on transforme fonctionnellement 30 un substituant réactif contenu dans un groupe Y du produit de la réaction, on estérifie si on le désire des groupes hydroxy présents en position j3 par rapport à l'atome d'azote aminé et on transforme si on le désire un composé répondant à la formule I en un sel» ^ 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel

29

un radical R4 présent dans le groupe Y est un groupe alcoxy inférieur ou N(R7,R8)»

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel n est le nombre 1, R1 est l'hydrogène, R2 est un chlore en position 6 d'un radical 2~pyridyle et Y est un groupe phényle substitué par R en position p»

4. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, dans lequel X est l'hydrogène ou un groupe Xa ? Ra est l'hydrogène ; Z est un groupe 6-chloro=2-pyridyle et Y est un groupe phényle susbtitué en position p par les groupes 2-éthoxyéthoxy, 2-phénéthoxyéthoxy ou méthoxy-carbonylméthoxy.

5. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, dans lequel X est un groupe Xa ? Ra est l'hydrogène ; Z est un groupe phénoxyméthyle substitué en position p par un groupe carbamoyIméthyle, acétamide ou 2-phénéthoxyéthoxy, et Y est un groupe p~(2-éthoxyéthoxy)phényle»

6. Procédé selon la revendication 1, 2, 3, 4 ou 5, dans lequel R3 est l'hydrogène ou un groupe méthyle ayant la configuration R»

7. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on prépare un composé du groupe ds composés suivants ;

le p-[ (R) -2-[ [ (R) -2œ(6-chXoro<=2~pyridyX) =2 = hydroxyéthyl]-amino]propyle]bensoate de méthyle,

le p-[(R)-2-[[(R)-2-(6-chloro~2=pyridyl)-2-hydroxyéthyl]-[(S)-m-chloro^3-hydroxyphénéthyl]amino]-propyl]benzoate de méthyle,

1 '«,«-[[ [ (R) -p- (2-éthoxyéthoxy) •=« -méthylphénéthyl] imino] diméthylène] bis [ (RS) -6-chioro-=2-pyridineméthanol ],

le (RS) -6-chloro-« -[ [ [ (R) -p- (2-éthoxyéthoxy) =tx ~ méthyl-phénéthyl]amino]méthyl]-2-pyridineméthanol,

l'oc,«-[[ [p-(2-éthoxyéthoxy)phénéthyl]imino]-diméthylène]bis[(RS)-6-chloro-2-pyridineméthanol,

30

10

15

20

25

le (R) -6-bromo-w -[ [ C (RS) =2 = (6~bromo~2-=pyridyl) =2 = hydroxyéthyl] [ (R) -p- (2-éthoxyéthoxy) =» -méthylphénéthyl] amino]méthyl]-2-pyrimidineméthanol,

le (R) -6-chloro-c< - [ [ [ (S) =2=(6~chloro-2-pyridyl) =2 = hydroxyéthyl] [ (R) -« -méthyl-p~(2=phénéthoxyéthoxy) phén-éthyl]amino]méthyl]-2-pyridineméthanol,

le 2 — C p— [ (RS) -3-[ [ (RS) =2= ( 6=chloro==2-pyridyl ) -2 -hydroxyéthyl][p-(2-éthoxyéthoxy)phénéthyl]amino]=2-hydroxypropoxy]phényl]acétamide,

le 4•-[(RS)-3-[[(RS)=2=(6=chloro-2-pyridyl)-2~ hydroxyéthyl] [ (R) -p- (2-éthoxyéthoxy) =o< -méthylphénéthyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]acétanilide, et le 6-chloro-ci -[ [ [ (R) ~p~ (2-éthoxyéthoxy) =o< -méthylphénéthyl] [ (RS) -2-hydroxy~3~[p=[2~(phénéthoxy) éthoxy]-phénoxy]propyl]amino]méthyl]-2-pyridineméthanol»

8. Procédé de préparation de médicaments, en particulier pour le traitement de l'obésité, du diabète sucré et d'états gui sont associés à une augmentation de la dégradation des protéines, caractérisé en ce qu'on amène sous une forme d'administration galénique un composé répondant à la formule I ou un de ses sels physiologiquement acceptables„

9. Utilisation d'un composé répondant à la formule I, selon l'une des revendications 1 à 7, ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables dans la confection d'une préparation pharmaceutique pour le traitement de l'obésité, du diabète sucré et d'états qui sont associés à une augmentation de la dégradation des protéines, ou d'un additif alimentaire pour animaux à l'engrais»

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Conseil ery Prapîwe Industrielle 26 bu, BpiîC Princesse Charlotte MONTE-CARLO

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