NO791365L - Corticoid-17-alkylkarbonater og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents
Corticoid-17-alkylkarbonater og fremgangsmaate til deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO791365L NO791365L NO791365A NO791365A NO791365L NO 791365 L NO791365 L NO 791365L NO 791365 A NO791365 A NO 791365A NO 791365 A NO791365 A NO 791365A NO 791365 L NO791365 L NO 791365L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- prednisolone
- dexamethasone
- chloride
- alkyl
- deoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 title 1
- -1 methylphenyl- Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 36
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 10
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 125000003306 cortisone group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 3
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- CWVNDXWCEADDCU-ZJUZSDNKSA-N ethyl [(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] carbonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CWVNDXWCEADDCU-ZJUZSDNKSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 125000002324 prednisone group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMXSZSVDQJYDU-UHFFFAOYSA-N 1-(tripropoxymethoxy)propane Chemical compound CCCOC(OCCC)(OCCC)OCCC LFMXSZSVDQJYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC12C=CC(=O)C=C1C(C)CC1C2C(O)CC2(C)C(O)(C(=O)CO)CCC21 VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 11-deoxy-17-hydroxy-corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000546339 Trioxys Species 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical group CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 125000000017 cortisol group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003654 desoxycortone Drugs 0.000 description 1
- UIIVKVTYMFVUCL-UHFFFAOYSA-N diethoxymethanediol Chemical compound CCOC(O)(O)OCC UIIVKVTYMFVUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- CTIKAHQFRQTTAY-UHFFFAOYSA-N fluoro(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)F CTIKAHQFRQTTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000003015 phosphoric acid halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Inorganic materials [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Inorganic materials [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001897 prednisolone group Chemical group 0.000 description 1
- WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N prednylidene Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- KZLXBZDNRACERI-UHFFFAOYSA-M tributyl(hexadecyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC KZLXBZDNRACERI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-O tributylazanium Chemical compound CCCC[NH+](CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
- C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Corticoid-17-alkylkarbonater og fremgangsmåter
til deres fremstilling.
Oppfinnelsens gjenstand er nye.steroid-21-halogen-17-alkylkarbonater med den generelle formel I
hvori A betyr grupperingene
Y betyr hydrogen, fluor eller et klor,
Z betyr hydrogen, klor, fluor eller en metylgruppe,
R-^ betyr fluor, klor, brom, jod,
Ro betyr en forgrenet eller uforgrenet alkylrest med 1 til 10
C-atomer,
R^ betyr hydrogen, a- eller (3-plasert metyl, fluor, eller en eventuelt med et eller to fluoratomer substituert metylengruppe, idet det i 1,2- og/eller 2,3- og/eller 6,7- og/eller 9,11-stilling kan være tilstede ekstra dobbeltbindinger og ( ^
betyr en til stillingene 2 og 3 av 3-desoksy-steroidstrukturen annelert pyrazolring, som eventuelt på et av de to N-atomer kan ha en C-^-C^-alkylgruppe eller en eventuelt halogensubstitu-ert fenylgruppe.
Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat
a) et steroid-21-alkyl- resp. arylsulfonat-17-alkylkarbonat med den generelle formel I, hvori Rg, R„, A, Y, Z
og
har den i krav 1 nevnte betydning, R-, betyr imidlertid en rest med formel hvori R^" betyr C-^-C^-alkyl, fenyl, metylfenyl-, etylfenyl, fluor-, brom- eller klorfenyl eller nitrofenyl, idet i den angitte formel I kan det i 1,2- og/eller 2,3- og/eller 6,7- og/eller 9>11-stilling være tilstede ekstra dobbeltbindinger, omsettes med en halogenaioner leverende forbindelse i nærvær av inerte organiske opplosningsmidler, idet det eventuelt etter fasetransferfremgangsmåten også kan benyttes vandige medier, b) et corticosteroid-17,21-dialkylortokarbonat ;
med den generelle formel
,'2
hvori A, Y, Z, '.3 R?°S ^3nar ^en ^ krav 1 angitte
betydning, idet det i 1,2- og/eller 2,3- og/eller 6,7- og/eller 9,11-stilling kan være tilstede ekstra dobbeltbindinger, omsettes med halogenavgivende uorganiske eller organiske syrehalogenid-forbindelser, eller med trifenylmetylklorid i inerte organiske opplosningsmidler.
De som utgangsstoffer nodvendige stereoid-21-alkyl- resp. arylsulfonat-17-alkylkarbonater med den generelle formel I, hvori R-^ betyr en alkyl-, aralkyl- eller eventuelt substituert arylsulfonsyreesterrest er fremstillbar i henhold til DOS 2.735«HO. De for fremgangsmåtevariant b) som utgangsstoffer nodvendige steroid-17a-21-dialkylortokarbonater med .
den generelle formel II er vanligvis kjent og kan fremstilles ifolge tysk patent l6.68.O79.
Det kommer i betraktning sterois-21-alkyl-eller .arylsulfonat-17-alkylkarbonater resp. steroid-17a,21-aialkylortokarbonater av fSigende 17,21-dihydroksy-steroider resp. corticoider: cortison, hydrocortison, Reichsteins substans S, prednison, prednisolon, 6a-metylprednisolon, 16a- eller l6p-metyl-prednisolon, 9a-fluor- eller 9a-klor-prednisolon, l6-metylenprednisolon, 6a,9«-difluorprednisolon, 6a-metyl-9a-fluor-prednisolon, ba-fluor-prednisolon, 9a_fluor-l6a-metyl-prednisolon, 9a~fluor-prednisolon, tya- fluor-l6a-metyl-prednisolon, 9a-fluor-prednisolon, 9a-fluor-l6a-metyl-prednisolon, 6a-fluor-l6a-metyl-prednisolon', 6a-f luor-l6(3-metyl-prednisolon, 6a-fluor-l6-metylen-prednisolon, 6a,9a-difluor-l6a-metyl-prednisolon, 6a,9a-difluor-l6p-metyl-prednisolon, 6a,9a-difluor-l6-metylen-prednisoloh, 9a-fluor-6a,l6a-dimetylprednisolon, 9a,l6a-difluor-prednisolon, 6a,9a-trifluor-prednisolon, 17a,21-dihydroksy-^4(5) >9(ll)_pregnadien_dion_(3)-20), 17a,21-dihydroksy-9p-lip-oksido-^-pregnen-dion-(3,20), 17a,21-dihydroksy-9a, 11(3-diklor-/;,1' ^-pregnadien-dion-( 3,20) , 17a, 21-dihydroksy-/^ 5), pregnadien-dion-(3j20),desoksykorticosteron, corticosteron, l6a-metyl-corticosteron,' Ja- fluor-l6a-metyl-corticosteron, 6a,9a-difluor-l6a-metyl-corticosteron, 6a-fluor-l6a-metyl-corticosteron, 6,l6a-2-dimetyl-4,6-pregnadien-llp-17a, 2l-trion-/Jj2-c/-2'-fenylpyrazol resp. -2 f-p-fluorfenylpyrazol resp. deres i 9a_s"tilling med fluor substituert pendanter. Videre kommer det i betraktning slike corticoider med de ovennevnte betegnelser som i stedenfor en 6a-fluor- og/eller 9a-fluor- og/eller lip-hydroksygruppe har en i tilsvarende konfigurasjon orientert klorgruppe. Fortrinnsvis kommer det av de nevnte steroid-21-alkyl-eller -arylsulfonat-17-alkylkarbonater til anvendelse 17-metyl-, 17-etyl-, 17-n-propyl-, 17-n-butyl-, og 17-n-pentylkarbonater samt 21-metan-, 21-benzen-, 21-toluen-, 21-p-klorbenzen-, 21-p-nitrobenzen-sulfonsyreestere.: Av de nevnte stereoid 17,21-dialkylortokarbonater foretrekkes 17,21-dimetyl-, 17,21-dietyl-, 17,21-di-n-propyl-, 17}21-n-butyl-, 17,21-n-pentylortokarbonater.
Den ved forste fremgangsmåtevariant foretatte nukleofile utveksling av 21-alkyl- resp. 21-arylsulfonsyreester-gruppe mot et halogenatom som fluor, klor, brom eller jod gjennomfores etter i og for seg kjente metoder. Hertil omsettes steroid-21-sulfonsyre-17-alkylkarbonater med et alkali-, jordalkali-eller trialkylammoniumfluorid-, -klorid, -bromid eller-jodid, idet det som alkali fortrinnsvis kommer i betraktning litium, natrium eller kalium, som jordalkali, magnesium eller kalsium og som trialkylammonium trimetyl-, trietyl-, tripropyl-,. tributyl-ammonium i et inert, fortrinnsvis aprotisk og polart opplosningsmiddel, som f.eks. aceton, etylmetylketon, dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, acetonitril, N-metylpyrrolidon', heksametylfosforsyretriamid, dimetylsulfoksyd eller eventuelt i blandinger av disse opplosningsmidler under mest mulig vannfri reaksjonsbetingelser ved temperaturer fra 0°C inntil det anvendte opplosningsmiddel (resp. -blandinger), kokepunkter, fortrinnsvis ved temperaturer fra 70° - 120°C, 1 minutt til 7 dager, fortrinnsvis 0,5 til 16 timer, og isoleres resp. renses på vanlig måte ved innhelling i eventuelt kokesaltholdig vann, frafiltrering av den faste eller oljeaktige utfelling, resp. ekstrahering med et egnet organisk opplosningsmiddel, vasking med vann, eventuelt avdestillering av opplosningsmidlet og eventuelt omkrystallisering fra egnede opplosningsmidler (resp.-blandinger).
En spesielt gunstig og skånende gjennomforings-form av dette fremgangsmåtetrinn ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen består i at man komplekserer kationene av ovennevnte metallhalogenider med til kompleksdannelse egnede forbindelser fortrinnsvis med "kronetere" (Kryptatdannelse), hvorved det på grunn av den derved bevirkede okning av nukléofilgraden av de tilstedeværende halogenidionér foregår en tilsvarende utveksling av sulfonatresten mot halogen allerede ved en temperatur fra 0° til 30°C på godtagbar og.tilstrekkelig måte.
Herved opploser man i en eksempelvis utforelsesform hver gang steroid-17-alkylkarbonat-21-sulfonsyre-esteren i et av de ovennevnte opplosningsmidler resp. opplosnings-middelblandinger,; idet det i tillegg kan komme til anvendelse klorerte hydrokarboner som f.eks.\kloroform, metylenklorid samt ikke-klorerte hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, cykloheksan, og blander disse oppløsninger enten med 1 til 3 molekvivalenter av en.på forhånd tilberedt kryptatopplosning,
som på kjent måte fremstilles av et av de ovennevnte metallhalogenider ved omsetning med en kroneter (f.eks. l8-krone-6) eller en polyoksadiazamakrobicyklus (f.eks."Kryptofix" 211 eller. 221 eller 222) i nærvær av et av de ovennevnte opplosningsmidler
eventuelt under tilsetning av katalytiske mengder av en lavmolekylær alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol,
eller med 1 til 5 molekvivalent av et av de angitte
metallhalogenider under tilsetning av katalytiske mengder krone-etere eller polyoksadiazamakrobicykler av ovennevnte type (0,001 til 0,01 molekvivalent) lar det reagere 24 timer-til 14 dager, fortrinnsvis 7 dager ved temperaturer fra 0° til 60°C, fortrinnsvis værelsetemperatur, og opparbeider som vanlig.
Likeledes oppnås en sterk akselerering av
den nukleofile utveksling av steroid-21-sulfonsyreestergruppen mot et av de ovennevnte halogenidioner ved den såkalte "Fasetransfer-katalyse",.hvor de nukleofile utvekslingsreak-sjoner forloper på grenseflatene mellom et organisk opplosningsmiddel. resp. opplosningsmiddelblanding og en vandig fase i nærvær av katalytiske mengder av et kvaternært . ammonium- eller fosfoiiiumsalt eller også en kroneeter under tilsetning av halogenidionene som skal utveksles som salter.
Hertil opploser man eksempelvis steroid-21-sulfonat i et av de ovennevnte opplosningsmidler, fortrinnsvis, akrylnitril eller dimetylsulfoksyd, tilsetter en opplosning
av et av de ovennevnte alkali- eller jordalkalihalogenider,
som f.eks. kaliumfluorid, -klorid-, -bromid eller -jodid
i vann samt 0,01 til 1 molekvivalent av et kvaternært ammoniumhalogeriid resp. -sulfonat som katalysator, eksempelvis trikaprylmetyl-, tri-n-oktylmetylammoniumklorid, tributyl-heksadecylfosfoniumjodid eller -bromid eller i steden for dette som katalysator en kroneeter, eksempelvis "/l87Krone-6", og behandler reaksjonsblandingen i 10 minutter til 100 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 48 timer ved temperaturer fra 0 C til reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis ved temperaturer fra 60°C til 110°C.
Deretter ekstraheres en eller flere ganger
på vanlig måte, eksempelvis ved ekstråhering med fortrinnsvis klorerte organiske opplosningsmidler, f.eks. metylen-
klorid eller kloroform, vaskes med vann, og opplosningsmidlet avdestilleres. Residuet.opparbeides som vanlig til renstoff.
En ytterligere annen fremgangsmåte-variant
kan steroid-17-alkylkarbonat-21-halogenidene ifolge oppfinnelsen
også fåes fra fra de til grunn liggende steroid-17,21-dialkylortokarbonater, idet man omsetter sistnevnte med halogenavgivende uorganiske eller organiske syrehalogenidforbindelser,
eksempelvis med et silylhalogenid, fortrinnsvis trietyl- eller trimetylsilylklorid, -bromid, -jodid,-fluorid eller med et fosforsyrling- resp. fosforsyrehalogenid, fortrinnsvis fosforoksyklorid,fosfortri- og -pentaklorid, -bromid, eller med et acylklorid', fortrinnsvis acetyl- og oksalylklorid,
eller med et sulfonylhalogenid, fortrinnsvis p-toluensulfonsyre-og metansulfonsyreklorid, eller med et N-halogenamid eller
-imid, fortrinnsvis N-klorsuccinimid, N,N-dibrdmbenzensulfonamid, eller med et trifenylalkylhalogenid, fortrinnsvis trifenylmetylklorid, i et av de ovennevnte organiske opplosnings-
midler, resp. en opplosningsmiddelblanding i 1 minutt til 60 timer, fortrinnsvis 5 minutter til 24 timer, ved temperaturer fra 0°C til det angitte opplosningsmiddels kokepunkt, fortrinnsvis ved værelsetemperatur til 120°C. Herved foregår ringoppspalt-ning av 17,21-dialkylortokarbonater således at halogenet inntar 21-stilling og det cykliske ortokarbonat åpnes til lineært 17-alkylkarbonat.
De ifolge oppfinnelsen nodvendige steroid-17-alkyl-karbonat-21-sulfonsyreester resp. 21-oler fåes ifolge DOS 27 35 HO, mens de tilgrunn liggende steroid-17,21-dialkyl-ortokarbonat er kan fremstilles .ifolge tysk patent 16 68 079-Fremgangsmåteproduktene har verdifulle farmakologiske egenskaper. De er spesielt lokalt og topisk meget sterkt antiinflammatorisk virksomme og viser på fordelaktig måte et gunstig forhold fra lokal til systemisk antiinflammatorisk virkning, slik dekan utledes av farmakologiske standardprover.
På grunn av deres sterkt lokale og topiske antiflogistiske virkning kan fremgangsmåteproduktene fordelaktig finne anvendelse i veterinær - og humanterapien til behandling av betente dermatoser av forskjellig genese i form av suspensjoner, salver, kremer, oppløsninger, sprays osv. Som dosering kommer ved behandling av mennesker og dyr i betraktning tilberedninger med et konsentrasjonsområde'på 0,025 - !%• Derved er det som spesielt fordelaktig å fremheve for den lokale og topiske terapi-form at fremgangsmåteproduktene på grunn av deres gunstige forhold fra lokal til systemisk antiflogistisk virkning også ved. hoydosert og langvarig terapi praktisk talt bare frembringer små systemiske bivirkninger. Dessuten har de anvendte fremgangsmåteproduktene en tydelig bedre syrestabilitet enn de til grunn liggende cykliske corticoid-17,21-ortokarbonater. Dette faktum er av utslagsgivende relevans for en sikker og terapiriktig anvendelse av produktene.
Eksempler
Smeltepunktene er bestemt i apparatet ifolge
Tott oli .(firma Blichi) og er ikke korrigert.
IR-spektrene (i KBr) ble opptatt med gitter-spektrofotometer Perkin^-Eimer 521 • Det anfores hver gang bare de karakteristiske bånd. Opptak av UV-spektrene (i metanol) foregikk' med spektralfotometer. Beckman DK1A. De massespektroskopiske undersokelser (MS) ble gjennomført med apparatet MS 9 (firma' AEI).
For tynnskiktkromatografi (DC) tjente ferdigplater Kieselgel F254(firma Merck).
Når det ikke angis^ annet benyttes som eluering.smiddel metylenklorid : metanol = 19 :1. Det ble hver gang fremkalt en gang. Flekkene ble synliggjort ved . sproyting med 10%-ig metanolisk svovelsyre samt ved oppvarming til 100°C. R^,-verdiene er bare å forstå relativt.
Til soylekromatografi ble det anvendt
Kieselgel 60, kornstorrelse 0,063 - 0,2 mm (firma Merck).
Eksempel 1
a) En oppløsning av 1 g prednisolon-17-etyl--karbonat-21-metansulfonat i 20 ml absolutt dimetylformamid
blandes med 2,2 g'torr litiumklorid og omrores■i nitrogenatmosfære i 2.timer ved 100°C. Etter innhelling av reaksjonsopp- ; løsningen i ca. 150 ml kokesaltholdig vann ekstraheres uttømmende med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, torkes og befries deretter for opplosningsmiddel ved vakuumdestillering. Man får 1,2 g av et skum, som kromatograferes på 30 g kieselgel (soylemasse 2,5.x 10 cm) med metylenklorid. Eluatene, som i tynnskiktdiagram har en sterkt enhetlig R^-verdi på Rp = 0,60, forenes og befries for opplosningsmiddel. ved avdestillering.
Residuet omkrystalliseres fra metanol/diisopropyleter og gir- 69O mg 21-desoksy-prednisolon-17-etylkarbonat-21-klorid med smeltepunkt l67-l69°C.
b) Man kommer til samme fremgangsmåteprodukt med
de samme data som angitt under eksempel- 1 a), når man isteden
for prednisolons-17-etylkarbonat-21-metansulfonat anvender en ekvimolekylar mengde av prednisolon-17-etylkarbonat-21-toluensulfonat eller -21-p-klorbenzensulfonat i reaksjonen og omsetter på samme måte som angitt under eksempel la), og opparbeider.
Eksempel 2
Anvendes i reaksjonen ifolge eksempel 1 a)
eller 1 b) i steden for litiumklorid en ekvimolar mengde litiumbromid og ved å omsettes og opparbeides på samme måte.
som angitt der, så får man etter krystallisering fra metanol/
eter 490 mg 21-desoksy-prednisolon-17-etylkarbonat-21-bromid av smeltepunkt 164 - l66°C.
Eksempel 3
En opplosning av 2,3 g prednisolon-17-etylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat i 46 ml absolutt etylmetylketon blandes med 46O mg natriumjodid. Etter 2 timers tilbake-lopskokning (etter ca. 30 minutter.iakttas her en utfelling) innrores i 450 ml kokesalt-holdig vann og ekstraheres uttommende med metylenklorid. Etter vaskning av de forenede ekstrakter med vann, torkning og avdestillering av opplosningsmidlet får man et skumlignende residuum, som med dietyleter bringes til "krystallisasjon". Man får 2,1 g amorft 21-desoksy-prednisolon-17-etylkarbonat-21-jodid.
Eksempel 4
• 21-desoksy-21-f lupr-prednisolo.n-17-etylkarbonat
lg prednisolon-17-etylkarbonat-21-metansulfonat settes til en på. forhånd allerede ved 35 minutter ved værelsetemperatur. omrort suspensjon av 145 mg l8-krone-6
og 190 mg kaliumfluorid i 8 ml acetonitril. Deretter omrores i en Ng-atomosfære i 8 timer ved 80°C. Etter avkjoling innrores reaksjonsblandingen i 50 ml vann og opparbeides som vanlig (ekstrahering med metylenklorid, flere gangers vasking méd vann, avdestillering av opplosningsmidlet i vakuum, kromatografisk rensning som omtalt i eksempel 1, omkrystallisering av det DC-enhetlige eluat-residuum fra metanol/ diisopropyleter). Det fåes 310 mg 21-desoksy-21-fluor-prednisolon-17-etylkarbonat.
Smeltepunkt 170°C
IR:. 3520, 1735, 1720, 1650, 1270 cm"<1>^: ^maks.= 238 ?m' t=1480
- Fremstilling av . prednisolon- 17- etylkarbonat- 21- p^ klorbenzensulfonat
Til en opplosning av 3 g prednisolon-17-etylkarbonat i 35 ml absolutt aceton og 12 ml absolutt pyridin settes ved 0°C 1,8 g p-klorbenzensulfonsyreklorid. Etter 20 timers omroring ved 0° til 22°C (lar temperaturen oke etter hvert) helles i vann(den utfelte olje frafiltreres og denne opptas med metylenklorid, deretter vaskes og opplosningsmidlet inndampes i vakuum. Residuumet kromatograferes på kieselgel (soyle 4 x 14 cm) med metylenklorid som elueringsmiddel. De DC-rene fraksjoner med R^.. = 0,60 forenes og krystalliseres"'" fra etanol/eter. Man får 2,6 g prednisolon-17-etylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat med smeltepunkt l88°C.
Eksempel 5
a) En oppløsning av 1 g prednisolon-17-n-propylkarbonat-21-metansulfonat i 20 ml absolutt dimetylformamid
blandes med 2,2 g tort litiumklorid og omrores i nitrogenatmosfære i 2 timer ved 100°C. Etter innhelling av reaksjonsopplos-n.ingen i ca. 150 ml kokesaltholdigvann ekstraheres uttommende
med metylenklorid,.
Den organiske fase vaskes med vann, torkes
og befries deretter i vakuumdestillasjon for opplosningsmiddel.
Man får 1,2 g av et skum, som kromatograferes på kieselgel (soylemasse 2,5.x 10 cm) med metylenklorid. Eluatene, som i tynnskiktdiagram har en sterkt enhetlig R^-verdi på Rp = 0,60 forenes, og befries for opplosningsmidler ved avdestillering. Residuumet omkrystalliseres fra metanol/diisopropyleter og
gir 710 mg 21-desoksyprednisolon-17-n-propylkarbonat-21-klorid av smeltepunkt 128°-130°C.
b) Til samme fremgangsmåteprodukt med de samme data som angitt under eksempel 5 a) kommer man når man i steden
for prednisolon-17-n-propylkarbonat-21-metansulfonat anvender en.ekvimolar mengde av prednisolon-17-n-propylkarbonat-21-toluensulfonat eller -21-p-klorbenzensulfonat i reaksjonen og omsetter og opparbeider på samme måte som angitt under eksempel 5 a).
Eksempel 6
Anvendes i reaksjonen ifolge eksempel 5 a) eller
b) i steden for litiumklorid en ekvimolar mengde litiumbromid og omsettes og opparbeides på samme måte som angitt der, så får
man etter krystallisering fra metanol/eter 490 mg 21-desoksy- : prednisolon-17-n-propylkarbonat-21-bromid med smeltepunkt 102 - 105°C.
Eksempel 7
En opplosning av 2,3 g prednisolon-17-n-propylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat i 46 ml absolutt etylmetylketon blandes med 46O mg. natriumjodid. Etter 2 timers tilbakelops-kokning innrores1 i 450 ml koksaltholdig vann og. ekstraheres uttommende med metylenklorid. Etter vaskning av de forenede ekstrakter med vann, torkning og avdestillering av opplosningsmidlet, får man 2 g av et skumaktig residuum som er 21-desoksy-. prednisolon-17-n-propylkarbonat-21-jodid.
Karakteristisk IR- bånd : 3420, 1730, I65O, l6l0, 1255 cm"<1>
Eksempel, 8
På samme måte som angitt i eksempel 4>omsettes og opparbeides ett gram prednisolon-17-n-propylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat. ; Man får 2l-desoksy-prednisolon-17-n-butylkarbonat-21-fluorid.
UV: A. maks. = 238 nm; L= 13900
Fremstilling av prednisolon- 17- n- propylkarbonat- 21- p- klorbenzensulfonat
Til en opplosning av 3 g prednisolon-17-n-propylkarbonat i 35 ml abs. aceton og 12 ml abs. pyridin tildryppes ved 0°C 1,75 g p-klprbenzensulfonsyreklorid.
Etter 20 timers omroring ved 0 til 22°C (lar temperaturen oke etterhvert) helles i vann, ekstraheres med metylenklorid, vaskes og ekstraheringsmidlet inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes på kieselgel (soyle 4 x 14 cm) med metylenklorid som elueringsmiddel. De DC-rene fraksjoner med R^. = 0,60 forenes og krystalliseres fra etanol/eter.
Man får 2,5 g prednisolon-17-n-propylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat med smeltepunkt 105°C.
Massespektrum: M+ = 620
IR: 3430, 1730, 1655, 1610, 1600, I35O, 1265, 1170, 1030 cm"<1>
Eksempel 9
På samme måte som angitt i eksempel la)
omsettes 1 g prednisolon-17-n-butylkarbonat-21-metansulfonat med 2 g litiumklorid og opparbeides. Man får etter krystallisering av diisoprbpyleter (utrivning)- 67O mg 21-desoksy-prednisolon-17-n-butylkarbonat-21-klorid av smeltepunkt 151-155°C. Karakteristiske IR-bånd: 3430, 1740, l660, l6l0, 1270 cm"<1>
UV: X maks. = 238 nm; L= 14750
Beilsteinprove positiv
Eksempel 10
På samme måte som angitt i eksempel la),
omsettes 1 g prednisolon-17-n-butylkarbonat-21-metansulfonat med 4,5 g litiumbromid og opparbeides. Man får etter påsproytning med diisopropyleter 685 rng 21-desoksy-prednisolon-17-n-butylkarbonat-21-bromid av smeltepunkt .ca. 140°C (under spaltning).
Uli Amaks.. = 238 nm; L= 15200
Beilsteinprove positiv
På samme måte som angitt i eksempel 3 omsettes 2,3 g prednisolon 17-n-butylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat med 46O mg natriumjodid og opparbeides. Man får etter påsproytning med eter 2,3 g 21-desoksy-prednisolon-17-n-butylkarbonat-21-jodid. Smeltepunkt ca. 100°C under spaltning.
UV: Xmaks. = 237 nm; L= I36OO
Beilsteinprove positiv
På samme måte som angitt i eksempel 4,
omsettes 1 g prednisolon-17-n-butylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat og opparbeides. Man får 21-desoksy-prednisolon-17-n-butylkarbonat-21-fluorid.
UV: A maks. = 238 nm, 14400
Prednisolon-17-n-butylkarbonat-21-p-klorbenzén-sulfonat fremstilles på samme måte av prednisolon-17-n-butyl- karbonat og p-klorbenzensulfonsyreklorid, som er angitt i tilslutning til eksempel 4 for fremstilling av prednisolon-17-etylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat.
Eksempel ' 12
På samme måte som angitt i eksempel 4>
omsettes 1 g predhisolon-17-n-butylkarbonat-21-p-klorbenzen-. sulfonat og opparbeides. Man får 21-desoksy-prednisolon-17-n-butylkarbonat-21-fluorid.
UV: X maks. = 238. nm, £. = I44OO
Prednisolon-17-n-butylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat fremstilles på.samme måte av prednisolon-17-n-butylkarbonat og p-klorbenzensulfonsyreklorid,.som angitt i tilslutning til eksempel 4 for"fremstilling av.prednisolon-17-etylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat.
Eksempel 13
På samme måte som angitt i eksempel 1 a) omsettes 1 g prednisolon-17-n-valerylkarbonat-21-metansulfonat med 2 g litiumklorid og opparbeides. Man får etter krystallisering fra diisopropyleter (utdrivning) 540 mg 21-desoksy-prednisolon-17-n-butylkarbonat-21-klorid av smeltepunkt ll8 - 124°C.
Karakteristiske IR-bånd: 3430, 17 40, l660, l6l0, 1270 cm"<1>
UV: .A maks. = 238 nm, I44OO
Beilsteinprove positiv
Eksempel 14
På samme måte som angitt i eksempel la) omsettes 1 g predhisolon-17-n-valerylkarbonat-21-metansulfonat med 4,56litiumbromid og opparbeides. Man får etter påsproytning med diisopropyleter 525 mg 21-desoksy-prednisolon-17-n-valerylkarbonat-21-bromid med smeltepunkt ca. 100°C under spaltning.
UV: \maks. = 238 nm, £= I48OO
Beilsteinprove positiv
Eksempel 15
På samme måte som angitt i eksempel 3 omsettes' 2,3 g prednisolon-17-n-valerylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat med 46O Mg natriumjodid og opparbeides. Man får etter digerering med eter 2,0 g amorft 21-desoksy-prednisolon-17-n-valerylkarbonat-21-jodid.
UV: maks. = 238 nm, = 13000
Beilsteinprove positiv
Eksempel 16
På samme måte som angitt i eksempel 4
omsettes 1 g prednisolon-17-n-valerylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat og opparbeides. Man får 21-desoksy-prednisolon-17-n-valerylkarbonat-21-fluorid..
UV: Xmaks. = 238 nm, i= 14100
Prednisolon-17-n-valerylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat fremstilles på samme måte av prednisolon-17-n-valerylkarbonat og p-klorbenzensulfonsyreklorid, som angitt
i tilslutning til eksempel 4 for fremstillingen av prednisolon-.17-etylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat.
Eksempel l8
a) En opplosning av 1 g deksametason-17-etylkarbonat-21-p-klorbenzen-sulfonat i 20 ml absolutt dimetyl-.formamid blandes med 2,2 g torr litiumklorid og omrores i nitrogenatmosfære i 2 timer ved 100°C. Etter innheldning av
reaksjonsopplosningen i ca. 100 ml kokesaltholdig vann ekstraheres uttommende med metylenklorid. Den organiske fase
vaskes med vann, torkes og deretter fries for opplosningsmiddel
ved vakuumdestillering. Man får 1,0 g av et skum som kromatograferes på 30 g kieselgel (soylemasse 2,5 x 10 cm) med metylenklorid. Eluatene som i tynnskiktdiagram har en sterkt enhetlig R^-verdi på Rp = 0,60,. forenes og befries, for opplosningsmiddel ved avdestillering. Residuumet omkrystalliseres fra metanol/diisopropyleter' og gir 620 mg 21-desoksy-deksametason-17-etylkarbonat-21-klorid av smeltepunkt 222°C.
Omkrystalliseres ikke, men digereres bare med diisopropyleter, så utgjor vanligvis smeltepunktet 140-145°C
Karakteristiske IR- bånd: 3420, 1730, 1655, 1600, 1260 cm"<1>
Massespektrum: M (B= 482
DC: Rp = 0,35 (Eddikester/toluen = 1:1)
UV: Amaks.' = 238 nm; 15000
b) . Man kommer til samme fremgangsmåteprodukt med samme data som.angitt under eksempel l8a), når man
isteden for deksametason-17-etylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat anvender- en ekvimolar mengde av deksametason-17-etylkarbonat-21-toluensulfonat eller 21-metansulfonat i reaksjonen og omsetter og opparbeider, på samme måte som an-
gitt under eksempel 18 a.
Eksempel 19 Anvendes i reaksjonen ifolge eksempel 18 a) eller l8 b) i stedenfor litiumklorid en ekvimolar mengde litiumbromid og omsettes på samme måte som angitt der ( i steden for 2 timers reaksjonst.id ter imidlertid 3>5timers reaksjonstid) så får man etter innhelning av reaksjonsblandingen i vann, frafiltrering og utfelling, vasking med vann og torkning av utfellingen over fosforpentoksyd i hoyvakuum, ved 70°C 710 mg 21-desoksy-deksametas.on-17-etyl-karbonat-21-bromid av smeltepunkt 165°C.
IR- bånd: 3430, 1725, I655, 1610, 1270 cm"<1>
DC: RF = .0,32 (toluol/eddikester = 55 : 45)
MS- spektrum: M<+>= 416
Beilsteinprove positiv
UV: \maks. = 238 nm, t = 15400
Eksempel 20
En opplosning av 2,3 g deksametason-17-' etylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat i 45 ml absolutt etylmetylketon blandes med 800 mg natriumjodid.. Etter 2 timers tilbakelopskoking innrores i 450 ml kokesaltholdig vann, idet det faller ut en utfelling som frafiltreres. Etter vasking med vann, torkning i vakuum over Pg^'digereres utfellingen med dietyleter. Man får .2,1 g 21-desoksy-deksametason-17-etylkarbonat-21-jodid.
Karakteristisk IR- bånd: 3420, 1730, l660, l6l0, 1270 cm"<1>
DC: Rp. = 0,50 (Elueringsmiddel = toluen: metanol: aceton = 80 : 20 : 5)
Beilsteinprove positiv
UV: \maks. = 237 nm; = I46OO
Eksempel 21
På samme måte som angitt i eksempel 4?
omsettes 1 g deksametason-17-etylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat og opparbeides. Man får 21-desoksy-deksametason-17-etylkarbonat-21-fluorid.
UV: \maks. = 238 nm, I46OO
Fremstilling av deksametason- 17- etylkarbonat- 21- p- klorbenzensulfonat
Til en opplosning av 3 g deksametason-17-etylkarbonat i 35 ml absolutt aceton og 12 ml absolutt
pyridin tilsettes ved 0°C 1,8 g p-klorbenzensulfonsyreklorid.
Etter 20 timers omroring ved 0° til 22°C (lar temperaturen stige etterhvert) helles i vann, den utfelte olje frafiltreres og denne opptas med metylenklorid; deretter vaskes,opplosningsmidlet inndampes. i vakuum. Residuet utdrives med diisopropyleter og gir 3,8 g deksametason-17-etylkarbonat-21-p-klorbenzolsulfonat'
av smeltepunkt 123°C (under oppskumming).
Massespektrum: M+ = 638
IR: 3430, 1730, I655, I62O, l600, 1370, 1260, Il80 cm"<1>,
UV:- \maks. = 232 nm; 24500
Eksempel 22
21- desoksy- 21- klor- deksametason- 17- propylkarbonat
a) Deksametasonr-17-propylkarbonat-21-metansulf onat
46,8 g deksametason-17-propylkarbonat opploses i en blanding av 470 ml aceton og 173 ml pyridin. - Deretter inndryppes etter avkjoling til 0°C 33 ral mesylklorid
under omroring. Etter 5 l/2 timers omroring ved 0 - 5°C
helles reaksjonsblanding i ca. 4 1 vann. Etter noen henstand„ frasuges den dannede utfelling og opptas i metylenklorid.
Etter vasking med vann og torkning over natriumsulfat inndampes metylenkloridekstraktet i vakuum til torrhet. Di§til3=åi^eriiril-W-lAumit©mkryitåtlliiiiPti frå toluen/ diisopropyleter. Det fåes således 49,3 g deksametason-17-propylkarbonat-21-metansulfonat av smeltepunkt l6l - l63°C.
b) 40,0 g deksametason-17-propylkarbonat-21-metansulfonat settes til en blanding av 400 ml absolutt
dimetylformamid og 80,0 g litiumklorid, som var'blitt torket i vakuum ved 120°C. Deretter omrores reaksjonsblandingen under nitrogen 6 timer ved 100°C indre temperatur. Deretter inndampes i vakuum ved ca. 50°C ytre temperatur til torrhet.. Det utrores med en blanding av 100 ml toluen og 100 ml eddikester og utrores for fjerning av litiumsaltet med 200 ml vann. Etter adskillelse av den vandige fase og torkning inndampes igjen og ved digerering med toluen i eddikester skilles fra tungt oppløselige deler. Moderluten innroteres og kromato-graf eres på en soyle av 1,6 kg kieselgel med toluen/eddikester 4:1 som elueringsmiddel. Kromatografien kontrolleres ved hjelp av DC elueringsmiddel toluen/eddikester 65: 35 under hjelp av autentisk material. Det fåes således etter omkrystallisering fra eddikester og deretter fra etanol 10,2 g 21-desoksy-deksametasori-17-propylkarbonat-21-klorid av smeltepunkt 189-190°C.
Eksempel 23
21- desoksy- urbason- 17- propylkarbonat- 21- klorid
1,1 g urbason-17-propylkarbonat opploses i 4 ml absolutt piperidin. og blandes ved 0°C under omroring med-1 ml mesylklorid. ■ Deretter etteromrores ennu en time ved værelsetemperatur-. Deretter innrores reaks jonsblandingen i ' ca. 50 ml iskold 1 n saltsyre.
Den dannede utfelling suges fra, vaskes med vann og omkrystalliser.es etter torkning i vakuum over kalsiumklorid ved 30 - 40°C av metanol og litt eter. Det fåes 1,21 g urbason-17-propylkarbonat-21-metansulfonat av smeltepunkt 143 - 145°C.
1,0 g urbason-17-propylkarbonat-21-mesylat
opploses i 20 ml absolutt dimetylformamid, blandes med 2 g vannfritt litiumklorid og omrores 4 timer ved 95°C innvendig temperatur i en nitrogenatmosf ære..' Deretter'innrores reaks jonsblandingen i. 100 ml koldt vann, den dannede utfelling frasuges, vaskes med noe vann, filterresiduet opptas i metylenklorid, vaskes igjen med vann, torkes over natriumsulf at,' inndampes til lite volum i vakuum og kromatograferes på en soyle av 50 g kieselgel ved hjelp av toluen/eddikester (3;l) som elueringsmiddel. På samme måte som angitt i.eksempel lb) fåes således etter omkrystallisering fra metylenklorid/heksan jQO mg 21-desoksy-urbason-17-propylkarbonat-21-klorid av smeltepunkt 117 - 120°C.
Eksempel 24
l6a- metyl- 21- desoksy- prednisolon- 17- n- propylkarbonat- 9a, 21-diklorid
0,544 S 9a-klor-l6oc-metyl-prednisolon-17-n-propylkarbonat ble opplost i 2 ml absolutt pyridin,•deretter blandet ved 0°C med 0,5 ml metansulfonsyreklorid. Deretter omrores ennu 30 minutter ved værelsetemperatur og deretter innrores reaksjonsblandingen i 25 ml iskold 1 n saltsyre.
Den dannede utfelling frasuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra metanol. Det fåes 470 mg 9a-klor-l6a-metyl-prednisolon-17-n-propylkarbonat-21-metansulfonat av smeltepunkt 203-204°C. 200 mg av dette 21-metansulfonat opploses i 4 ml absolutt .dimetylformamid. Etter tilsetning av 400 mg torr litiumbromid oppvarmes 6 timer,under omroring og i en nitrogenatmosfære ved 100°C. Deretter innrores i 25 ml vann, den utskilte utfelling frasuges, opptas i metylenklorid og vaskes med noe vann. Etter torkning over natriumsulfat inndampes i vakuum til torrhet,
og destillasjonsrésiduet opploses i méget lite metylenklorid,' påfores på en soyle av 20 g kieselgel og kromatograferes med metylenkorid som elueringsmiddel (som omtalt i eksempel 22 kontrollert ved hjelp av DC).. De autentiske fraksjoner ble samlet, inndampet i vakuum.
Etter omkrystalliseringen fra diisopropyleter/ petroleter fåes 115 mg l6a-metyl-21-desoksy-prednisolon-17-n-propylkarbonat-9cc, 21-diklorid av smeltepunkt 193 196°C •
Det som utgangsmaterial anvendte 9a-klor-l6oc-metylprednisoloh-17-n-propylkarbonat kan fåes i tilknytning til DOS l668079 og fortrinnsvis som folger: 3,3 g 9a-klor-l6oc-met<y>l-prednisolon ble opplost i 97 ml absolutt dioksan og omrort ved tilsetning av 3,5 g tetrapropylortokarbonat og 190 mg p-toluensulfonsyre i 4 timer ved værelsetemperatur. Deretter innrores i ca. ^ 00 ml ca. 1%- ig vandig natriumhydrogenkarbonatopplosning. Den dannede utfelling frasuges" og omkrystalliseres fra etanol/petroleter. Det opploses i litt metylenklorid som inneholder 1% metanol og kromatograferes på 20 g kieselgel med samme opplosningsmiddelblanding som elueringsmiddel. Det fåes således likeledes igjen ved hjelp av kontroll av de enkelte fraksjoner ved DC, 2,68 g 9a~klor-l6a-metyl-prednisolon-17, 21-dipropylortokarbonat av smeltepunkt 222 - 225°C.
2,5 g av dette ortokarbonat has til 136 ml iseddik, som inneholder 0,6l ml vann, og omrores 4 timer ved
værelsetemperatur. Etter innroring i 500 ml koksaltopplosning frasuges den dannede utfelling, vaskes med noe vann og torkes ved 80°C i hoyvakuum. Det fåes 2,2 g 9a-klor-l6a-metylprednisolon-17-n-propylkarbonat av smeltepunkt 23O - 235°C,
som er av tilstrekkelig renhet for de videre omsetninger.
Eksempel 25
. 6a- metyl- 21- desoksy- 21- klor- prednisolon- 17- propylkarbonat
1 g urbason-17-propylkarbonat-21-metansulfonat opploses i 27 ml .aceton. Hertil tildryppes ved 0°C og en Ng-atomosfære langsomt under omroring 0,7 ml av.en CrO^-opplosning ifolge Jones (fremstillet ved opplosning av 6,67 g kromtrioksy.d i en blanding av .25 ml vann og 5,33 ml konsentrert svovelsyre).
Deretter etteromrores 2 timer ved 0°C og
ennu 1 time ved værelsetemperatur. Deretter ekstraheres med-
en blanding av diisopropyleter og eddikester og den organiske fase vaskes godt med vann og torkes over natriumsulfat. Etter inndampning i vakuum bringes den resulterende olje til krystallisasjon med diisopropyleter. Det fåes således 0,78 g. 6a-metyl-prednisolon-17-propylkarbonat-21-metansulfonat av smeltepunkt 92-95°C.
Herav ble 700 mg satt til en blanding av
7 ml absolutt dimetylsulformamid og 1,4 g torr litiumklorid under streng fuktighetsutelukkelse og oppvarmet 4 timer ved 90°C i en torr nitrogenatmosfære under omroring. Forovrig opparbeides som angitt i eksempel 1 (kromatografi på 30 g kieselgel). Det fåes 175 mS 6a-metylen-21-desoksy-21-klor-prednison-17-propylkarbonat av smeltepunkt 123 - 126°C.
Eksempel 26
9oc-f luor-l6a-metyl-21-desoksy-21-klorprednison-17-propylkarbonat 2,7 g deksametason-17-propylkarbonat-21-metansulfonat opplost i 8l ml aceton (se eksempel 9)»
ble behandlet som angitt under eksempel /[, med 2,l6 ml reagens ifolge Jones. Etter den vanlige opparbeidelse' fåes 2,27 g 9a-f luor-l6oc-metylprednison-17-propylkarbonat-21-metansulf onat av smeltepunkt 100 - 105°C (under spaltning.
Herav opploses 1,5 g i en blanding av 55 ml aceton (vannfri) og-34 ml torr dimetylformamid og kokes etter tilsetning av 3 g"tort litiumklorid i 6 timer under tilbakelop og omroring. Deretter inndampes under nitrogen i vakuum til ca. l/3 av volumet og deretter opparbeides som angitt i eksempel 3-
Det fåes 84O mg 9a-fluor-l6a-metyl-21-desoksy-21-klor-prednison-17-propylkarbonat av smeltepunkt 152-155°C
Eksempel 27
På samme måte som angitt i eksempel.l8a
omsettes 1 g deksametason-17-n-butylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat med 2 g litiumkorid og opparbeides. Man får etter krystallisering fra diisopropyleter (utdrivning) 600 mg 21-desoksy-deksametason-17-n-butylkarbonat-21-klorid med smeltepunkt 136°C.
Karakteristiske IR-bånd: 3430, I73O, l660, l6l0, 1260 - 1280 cm"<1>UV:. \maks. = 238 nm, 15200
MS: M+ = 510
Eksempel 27
På samme måte som angitt i eksempel 18 a omsettes 1 g deksametason-17-n-butylkarbonat-21-metansulfonat med 4>5g litiumbromid og opparbeides. Man får etter påsproytning med diisopropyleter 5.85 mg 21-desoksy-desoksy- . deksametason-17-n-butylkarbonat-21-bromid med smeltepunkt 120-125°C under spaltning.
UV: X maks = 238 nm, = 14750
Eksempel 28
På samme.måte som angitt i eksempel 20, omsettes 2,3 g deksametason-17-n-butylkarbonat-21-p-klorbenzol-sulfonat med 46O mg natriumjodid og opparbeides. Man får etter påsproytning med .eter 2,0 g 21-desoksy-deksametason-17-n-butylkarbonat-21-jodid.
UV: Amaks. = 238 nm; £= I36OO
Beilsteinprove positiv
Deksametason-17-n-butylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat fremstilles på samme måte av deksametasan-17-n-butylkarbonat og p-klorbenzensulfonsyreklorid, som det. er angitt i tilknytning til eksempel 4 for fremstilling av
.<p>rednisolon-17-et<y>lkarbonat-21-p-klorbenzol<s>ulfonat.
Eksempel 29
På samme måte som angitt i eksempel 18 a omsettes 1 g deksametason-17-n-valerylkarbonat-21-metansulfonat med 2 g litiumklorid og opparbeides. Man får etter krystallisering fra diisopropyleter + cykloheksan (utdrivning) 48O mg amorft 21-desoksy-deksametason-17-n-butylkarbonat-21-klorid,
Karakteristiske IR-bånd: 3430, 1740, 1660, l6l0, 1270 cm"<1>
UV: ymaks. = 238 nm, £.= I36OO
Beilsteinprove positiv
Eksempel 30.
På samme måte som angitt i eksempel l8 a omsettes 1 g deksametason-17-n-valerylkarbonat-21-metansulfonat med 4,5 S litiumbromid og opparbeides. Man får etter påsproytning med diis.opropyleter/heksan 520 ml amorft 21-desoksy-deksametason-17-n-valerylkarbonat-21-bromid.
UV: Xmaks. = 238 nm, £ = I340O
Beilsteinprove positiv
Eksempel 31
På samme måte som angitt i eksempel 20, omsettes 2,3 g deksametason-17-n-valerylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat med 46O mg natriumjodid og opparbeides. Man får etter digerering med diisopropyleter 2,0 g amorft 21-desoksy-deksametason-17-n-valerylkarbonat-21-jodid.
UV: Xmaks. = 238 nm, £.= .12800
Beilsteinprove positiv
Deksametason-17-n-valerylkarbonat-21-p-klorbenzol-sulfonat fremstilles på samme måte av deksametason-17-n-valerylkarbonat cg p-klorbenzolsulfonsyreklorid, som angitt i tilknytning til eksempel 4 for fremstilling av prednisolon-17-etylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat.
Eksempel 32
a) .En opplosning av 10 deksametason-17-n-•propylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat i 200 ml absolutt
dimetylformamid blandes med 22 g tort litiumklorid og omrores i nitrogenatmosfære 1/2 til 1 time ved 100°C. Etter innhelling av reaksjonsopplosningen i ca. 1 liter koksaltholdig vann, får man en utfelling som frafiltreres, vaskes med vann.og torkes over P20^i vakuum. Den dannede torre utfelling (7,4 g) kromatograferes på 500 g kieselgel (soylemasse 4,5 x 70 cm)
med toluen/eddikester = 4;1« Eluatene som i tynnskiktdiagram. har. sterkt enhetlig Rp-verdi på R^ 0,60, forenes og befries ved avdestillering for opplosningsmiddel. Residuet omkrystalliseres fra metanol/diisopropyleter og gir 5,2 g 21-desoksy-' deksametason-.17-n-propylkarbonat-21-klorid av smeltepunkt 190°C.
b) Til samme fremgangsmåteprodukt med samme data som angitt under eksempel 32 a, kommer man når det i steden
for Deksametason-17-n-propylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat • anvendes en ekvimolekylar mengde av deksametason-17-n-propylkarbonat-21-toluensulfonat i reaksjonen og omsettes og opparbeides på samme måte som angitt under eksempel 32«a.
Eksempel 33
Anvendes i reaksjonen ifolge eksempel 32 a
i steden for litiumklorid en ekvimolar mengde litiumbromid
og omsetter på samme måte som angitt der, så fåes etter inn-, . helling av reaksjonsblandingen i vann, frafiltrering og utfelling, vasking med vann og torkning av utfellingen over fosforpentoksyd i hoyvakuum ved " J0OC /\., Q g 21-desoksy-deksametason-. 17-n-propylkarbbnat-21-bromid av smeltepunkt 175° - l80°C.
IR-bånd: 343O, 1730, I66O, l6l0, 1270 cm"<1>
UV: /--maks. = 238 nm, L = 15700.
Beilsteinprove positiv
Eksempel. 34
En opplosning av 2,3 g deksametason-17-n-propylkarbonat-21-p-klo'rbenzensulfonat i 46 ml absolutt etylmetylketon blandes med. 800 mg natriumjodid. Etter 2 timers tilbakelopskoking innrores i 450 ml koksaltholdig vann, idet det dannes en utfelling som f raf Utreres. Etter vasking med vann, torking i vakuum over ?2®5>digereres utfelningen med dietyleter. Man får 2,0 g 21-desoks<y>-deksametason-17-n-pro<p>ylkarbonat-21- • jodid.
Karakteristiske IR-bånd: 3420, 1730, 1660, 1610, 1270 cm<-1>
■DC: Rp^ 0,50 (elueringsmiddel = toluen:
metanol : aceton = 80 : 20 : 5)
UV: Xmaks. = 238 nm,. £= I49OO Beilsteinprove positiv.
Eksempel 35
På samme måte som angitt i eksempel. 4 omsettes
1 g deksametason 17-n-propylkarbonat-21-p-klorbenzensulfonat
og opparbeides. Man f år 21-desoksy-deksametaso.n-17-n-propylkarbonat-21-fluorid.
■UV: ",\maks. = 238 nm, 15100
Fremstilling av deksametason- 17- n- propylkarbonat- 21- p- klorbenzensulfonat
Til en opplosning av 3 g deksametason-17-n-propylkarbonat i 35 ml absolutt aceton og 12 ml absolutt pyridin settes ved 0°C 2,6g p-klorbenzensulfonsyreklorid. Etter
20 timers omroring ved 0° til 22°C (lar temperaturen oke etterhvert)
helles det inn i vann, den utfelte olje frafiltreres og den opptas med metylenklorid, deretter vaskes pg opplosningsmidlet inndampes i vakuum.
Man får 3, Q g deksametason-17-n-propylkarbonat-21-p-klor-benzensulfonat som skum med mykningspunkt 87°C.
Massespektrum: M = 652
IR: . 3430, I7.3O, I66O, I62O - 1600, 1370, 1260,
II80 cm"<1>
UV: Xmaks. = 232 nm, t= 279OO
Eksempel 36
21-deoksy-21-fluor-deksametason-17-etylkarbonat
:a) En opplosning av 0,5 g deksametason-17,21- . dietylortokarbonat i 5. ml absolutt dimetylf ormamid omrores etter tilsetning av 0,7 ml trimetylsilylfluorid i 3 timer ved 25°C Deretter innrores ytterligere 30 ml vann og ekstra-
heres med metylenklorid. Etter flere gangers vasking av de forenede metylenkloridekstrakter med vann inndampes den organiske fase i vakuum til torrhet. Destillasjonsresidumet opploses i meget lite metylenklorid og kromatograferes på en soyle av 20 g kieselgel med metylenklorid som elueringsmiddel som vanlig.
Det fåes etter omkrystallisering fra aceton/heksan l60 mg 21-desoksy-21-fluor-deksametason-17-etylkarbonat av smeltepunkt 167 - 170°C.
b) 500 mg deksametason-17-etylkarbonat-21-metansulfonat ble satt til en på forhånd allerede i 35 minutter
ved værelsetemperatur omrort suspensjon av 73 mg 8-krone-6
og 95 mg kaliumfluorid i 4 ml acetonitril. Deretter omrcJres i en Ng-atmosfære i 8 timer ved 80°C. Etter avkjoling innrores reaksjonsblandingen i 20 ml vann og opparbeides som angitt under punkt a). :Det fåes 140 mg 21-desoksy-21-fluor-déksametason-17-etylkarbonat som er identisk med det under
a) dannede produkt.
Eksempel 37
Anvender i eksempel 18 a) i steden for deksametason-17-etylkarbonat-21-p-klorbezensulfonat 17- etylkarbonat eller 17- n- propylkarbonat eller 17- n.- butyl-karbonat av prednison-, kortisol-, kortison-, 6a-metylprednisolon-, betametason-, beklometason-, 6a-fluor-deksametason-, 6,l6a-2-dimetyl-4,6-pregnadien-ll(3-17a-21-triol-3,2-C-2-f enylpyrazol (=bimedrazol)-, 6a-fluor-prednisolon-, l6oc-
eller l6p-metylprednisolon-, 6a,l6a- eller P-dimetylprednisolon-resp. 9^-klor-prednisolon- 21- p- klorbenzen- sulfonat i reaksjonen og bringes likeledes til reaksjon, opparbeides og isoleres, som angitt der, så får man de tilsvarende 21- klor-desoksy-17-alkylkarbonat-kortikoider av de angitte kortikosteroider.
Eksempel 38
Blir det i eksempel 19) i steden for :deksametason-17-etyl-karbonat-21-p-klorbenzen-sulfonat anvendt 17- etylkarbonat^eller 17- n- propylkarbonat eller 17- n- butyl-karbonat av prednison-, kortisol-, kortison-, 6a-metylprednisolon-, betametason-, beklometason-, 6a-fluor-deksametason- , 6, l6a-2-dimétyl-4, 6-pregnadien-ll|3-17a,-21-triol-3,2-c-2-fenylpyrazol (=bimedrazol)-, 6a-fluor-prednisolon-,
l6a- eller l6|3-metylprednisolon-, 6a, l6a- eller p-dimetyl-prednisolon- resp<1>. 9a-klor prednisolon- 21- p- klorbenzensulf onat •
i reaksjonen og likeledes bragt i reaksjon', opparbeidet og isolert, som angitt der, så får man de tilsvarende 21- brom-21-desoksy-17-alkylkarbonat-kortikoider av de angitte, kortikosteroider.
Eksempel 39
Blir det'i eksempel 20) i steden for deksametason-17-etylkarbonat-21-p-klorbenzen-sulfonat anvendt 17- et<y>lkarbonat eller 17- n- propylkarbonat eller 17- n- butyl-karbonat av prednison-, kortisol-, kortison-, 6a-metyl-.prednisolon-, betametason-, beklometason-, 6a-fluor-deksametason-, 6, l6a-2-dimetyl-4, 6-pregnadien-ll|3-17a-, 21-triol-3,2-c-2-fenylpyrazol (=bimedrazol)-, 6a-fluor-prednisolon-,
l6a- eller l6|3-metylprednisolon-, 6a, l6a- eller (3-dimetyl-prednisolon- resp. 9a-klorprednisolon- 21- p- klorbenzen-
sulf onat i reaksjonen og likeledes bragt til reaksjon, opparbeidet og isolert,'som angitt der, så får man 21-, jod- 21-desoksy-17-alkylkarbonat-kortikoider av de angitte kortikosteroider.
Eksempel 40
21-deoksy-21-klor-deksametason-17-etylkarbonat og analog-preparater
En opplosning av 0,5 g deksametason-17,21-dietylortokarbonat i 5 ml abs. dimetylformamid eller acetonitril omrores etter tilsetning av 1 ml trimetylsilylklorid i 16 timer ved 25°C. Deretter innrores i 30 ml vann og ekstraheres'med metylenklorid. : Etter flere gangers vasking av de forenede metylenkloridekstrakter med vann inndampes den.organiske fase i vakuum til torrhet. Destillasjonsresidumet opploses i meget lite metylenklorid og kromatograferes på en soyle av 20 g kieselgel med metylenklorid som elueringsmiddel som vanlig..Det fåes etter.omkrystallisering fra aceton/heksan 170 mg 21-desoksy-21-klor-deksametason-17-etylkarbonat med samme data som angitt under eksempel 18 a).
■Anvendes i reaksjonen en tilsvarende mengde;
deksametason-17,21-di-n-propylortokarbonat og gjennomføres på samme måte reaksjonen med trimetylsilylklorid og opparbeides som omtalt, fåes etter krystallisering 21-desoksy-21-klor-deksametason-17-n-propylkarbonat med samme smeltepunkt som angitt i eksempel 22 b).
På samme måte får man, når man i reaksjonen
i steden for deksametason-17,21-dialkylortokarbonater hver gang anvender 0,5 g av prednisolon-17,21-dietyl-resp. av -di-n-propylkarbonat, etter analog reaksjonsforing, opparbeidelse og
isolering 21-desoksy-21-klor-prednisolon-17-etylkarbonat resp. 21-desoksy-21-klor-prednisolon-17-n-propylkarbonat,
som hver gang i alle data er identisk med de tilsvarende fremgangsmåteprodukter som fåes ifolge eksemplene 1 resp. eksempel 5a).
Eksempel 41
Til en opplosning av 2,5 g 21-desoksy-deksametason-l7-etylkarbonat-21-klorid, fremstillet ifolge eksempel l8a) i' 75 ml aceton p. analyse tildryppes ved 0°C under omroring '2 ml av en CrO^-oksydasjonsopplosning (fremstilling: 13,36 g CrD^-opploses i 30 ml vann og tildryppes under isavkjoling
11,5 ml konsentrert svovelsyre, deretter oppfyller man til 50 ml). Etter 1 times omroring ved 0°C og 1,5 times omroring ved 20°C heller man reaksjonsblandingen i vann, som inneholder en f or -.nøytralisering nøytralisering nodvendig pyridinmengde, ekstraherer flere ganger med metylenklorid, vasker med vann, torker og inndamper i vakuum. Det.dannede skum omkrystalliseres fra acetbn/diisopropyleter og gir 2,0 g 21-desoksy-ll-dehydro-deksametason-17-etylkarbonat-21-klorid av smeltepunkt.214°C.
IR: 1720 - 1740, .1660, 1625, 1280, 1260-cm"1' ingen bånd er tilstede i området rundt 3420 cm<_1>(0H)!.
UV: Xmaks. = 238 ™, t=15200
Blir det i steden for 21-desoksy-ll-dehydro-deksametason-17-etyl-21-klorid hver gang anvendt de i de foregående eksempler fremstilte kortikoid-17-alkylkarbbnater, som i 11-stilling har en hydroksylgruppe og i 21-stilling enten et halogenatom (F, Cl, Br, J) eller en alkyl- resp. arylsulfon-syreestergruppe, i den nettopp omtalte oksydasjonsreaksjon, så får man etter analog reaksjonsforing og opparbeidelsen de tilsvarende 11-dehydroderivater av 21-desoksy-ll-dehydro-kortikoid-17-alkylkarbonat-21-halogenider resp. -21-alkylsulfonsyreestere, resp. -21-arylsulfonsyreestere.
Claims (1)
1. Kortikoid-21-halogen-17-alkylkarbonat.er med
den generélle formel I
hvori A betyr grupperingene
Y betyr hydrogen,- fluor eller klor, Z betyr hydrogen, klor, fluor eller en metylgruppe,
R^betyr fluor, .klor, brom, jod,
Rg betyr en forgrenet eller uforgrenet alkylrest med 1 til 10
C-atomer,
R^ betyr hydrogen, a- eller (3-plassert metyl, fluor eller en eventuelt med en eller to fluoratomer substituert metylengruppe, idet det i 1,2- og/eller 2,3- og/eller 6,7- og/eller 9,11-stil-.
ling kan det i tillegg være tilstede dobbeltbindinger og'v ^ betyr en i stillingene 2 og 3 av 3-desokso-steroidstrukturen annelert pyrazolring, som eventuelt ved et av de to N-atomer kan ha en C-^-C^-alkylgruppe eller en eventuelt halogen-substituert fenylgruppe.
.'2.' Fremgangsmåte til fremstilling av kortikoid-17-alkyl-karbonater med den generelle formel I, karakterisert veda) et steroid-21-alkyl- resp. arylsulfonat-17-alkylkarbonat med den generelle formel I,' hvori R9 , RQ , A, Y, Z og'. ^ har den i. krav 1 angitte betydning, R-^ betyr imidlertid en rest med formel
hvori R <4> betyr C-^-C^-alkyl, fenyl, metylfenyl-, etylfenyl, fluor-, brom- eller klorfenyl eller nitrofenyl, idet i den angitte formel I i 1,2- og/eller 2,3- og/eller 6,7- og/eller 9,11-stilling kan være tilstede ekstra dobbeltbindinger,
omsettes med et halogen-anionleverendé forbindelse i nærvær av inerte organiske opplosningsmidler, idet eventuelt også etter fasetransferfremgangsmåten kan det også benyttes vandige medier, ellerb) .- . et kortikosteroid-17,21-dialkylortokarbonat med den generelle formel II
-2 hvori A, Y, Z, v3, Rp og har den i krav 1 angitte betydning, idet i 1,2- og/eller 2,3- og/eller 6,7- og/eller 9 >11-stilling kan i tillegg være tilstede dobbeltbindinger, omsettes med halogenavgivende uorganiske eller organiske syrehalogenidforbindelser eller med trifenylmetylklorid i inerte organiske opplosningsmidler.
3» Fremgangsmåter til fremstilling av legemidler, karakterisert ved at en forbindelse av den i kravl nevnte formel I, eventuelt med vanlig farmasøytiske bære og/eller stabilisatorer bringes i en terapeutisk egnet administreringsform'.
4. Legemiddel, karakterisert ve; d et innhold av en .forbindelse av den i krav 1 nevnte formel 1.
5. Anvendelser av forbindelser av de i krav 1 nevnte formel I, ved bekjempelse av betente dermatoser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782817988 DE2817988A1 (de) | 1978-04-25 | 1978-04-25 | Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO791365L true NO791365L (no) | 1979-10-26 |
Family
ID=6037909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO791365A NO791365L (no) | 1978-04-25 | 1979-04-24 | Corticoid-17-alkylkarbonater og fremgangsmaate til deres fremstilling |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4377575A (no) |
| EP (1) | EP0004975B1 (no) |
| JP (1) | JPS54144357A (no) |
| AR (1) | AR226157A1 (no) |
| AT (1) | AT372094B (no) |
| AU (1) | AU529172B2 (no) |
| CA (1) | CA1130276A (no) |
| DE (2) | DE2817988A1 (no) |
| DK (1) | DK157880C (no) |
| ES (2) | ES479709A1 (no) |
| FI (1) | FI791307A7 (no) |
| GR (1) | GR72886B (no) |
| HU (1) | HU180788B (no) |
| IE (1) | IE48328B1 (no) |
| IL (1) | IL57114A (no) |
| NO (1) | NO791365L (no) |
| NZ (1) | NZ190256A (no) |
| PT (1) | PT69544A (no) |
| ZA (1) | ZA791941B (no) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4996335A (en) * | 1980-07-10 | 1991-02-26 | Nicholas S. Bodor | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| SE449106B (sv) * | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| JPS5835199A (ja) * | 1981-08-26 | 1983-03-01 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | モノヨ−ドステロイドおよびその製造法 |
| JPS58103400A (ja) * | 1981-12-11 | 1983-06-20 | Ota Seiyaku Kk | ６α−メチルプレドニゾロン誘導体 |
| JPS6056997A (ja) * | 1983-09-07 | 1985-04-02 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 新規な６−酸素化コルチコイド／７α−カ−ボネ−ト誘導体およびその製法 |
| AU558725B2 (en) * | 1983-09-07 | 1987-02-05 | Mitsubishi Kasei Corporation | Corticoid derivatives |
| DE4025342A1 (de) | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE4328819A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21/0/-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4333920A1 (de) | 1993-10-05 | 1995-04-13 | Hoechst Ag | Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4433374A1 (de) * | 1994-09-20 | 1996-03-21 | Hoechst Ag | 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6750210B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| CA2417826A1 (en) * | 2000-08-05 | 2002-02-14 | Glaxo Group Limited | 17.beta.-carbothioate 17.alpha.-arylcarbonyloxyloxy androstane derivative as anti-inflammatory agents |
| US6787532B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858593B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| UA77656C2 (en) * | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| AR033290A1 (es) * | 2001-04-30 | 2003-12-10 | Glaxo Group Ltd | Derivados antiinflamatorios de androstano |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) * | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US7208485B2 (en) * | 2003-01-13 | 2007-04-24 | Chemagis Ltd. | Crystalline forms of halobetasol propionate |
| US20040138192A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-15 | Chemagis Ltd. | Crystalline forms of halobetasol propionate |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| MX2010003698A (es) * | 2007-10-04 | 2010-04-21 | Astrazeneca Ab | Compuestos de [3,2-c]pirazol esteroides con actividad glucocorticoide. |
| US20110160167A1 (en) * | 2007-12-20 | 2011-06-30 | Astrazeneca Ab | Steroid Derivatives Acting As Glucocorticosteroid Receptor Agonists |
| UY32520A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides |
| UY32523A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticosteroides |
| UY32521A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Combinación para emplear en el tratamiento de enfermedades respiratorias |
| UY32525A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticosteroides |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1668451U (de) | 1953-09-22 | 1953-12-10 | Heinrich Loos | Naehmaschinen-antrieb. |
| GB885092A (en) | 1958-05-15 | 1961-12-20 | Upjohn Co | Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof |
| GB1253831A (en) * | 1968-01-19 | 1971-11-17 | Glaxo Lab Ltd | 9alpha,21-DIHALOPREGNANE COMPOUNDS |
| GB1281689A (en) * | 1968-10-14 | 1972-07-12 | Glaxo Lab Ltd | Steroid 21-phosphates |
| US3558675A (en) * | 1969-06-30 | 1971-01-26 | Merck & Co Inc | Steroid carbonates and process |
| GB1440063A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids |
| DE2432408A1 (de) | 1973-07-05 | 1975-01-30 | Squibb & Sons Inc | 21-chlor-11 beta, 16 alpha, 17 alphatrihydroxypregnen-3,20-dion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| US3832366A (en) * | 1973-07-30 | 1974-08-27 | Squibb & Sons Inc | Process for preparing 21-chloro-17-acyloxy-20-ketosteroids |
| YU54476A (en) | 1975-03-31 | 1982-05-31 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Process for obtaining 17-ester 21-halo-pregnane |
| US4021459A (en) * | 1975-08-14 | 1977-05-03 | Schering Corporation | Process for the preparation of 21-halogeno-21-desoxy-17α-acyloxy 20-keto-pregnenes |
| DE2735110A1 (de) * | 1977-08-04 | 1979-02-15 | Hoechst Ag | Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1978
- 1978-04-25 DE DE19782817988 patent/DE2817988A1/de not_active Ceased
-
1979
- 1979-04-06 GR GR58830A patent/GR72886B/el unknown
- 1979-04-19 ES ES479709A patent/ES479709A1/es not_active Expired
- 1979-04-20 EP EP79101200A patent/EP0004975B1/de not_active Expired
- 1979-04-20 DE DE7979101200T patent/DE2962122D1/de not_active Expired
- 1979-04-23 IL IL57114A patent/IL57114A/xx unknown
- 1979-04-23 NZ NZ190256A patent/NZ190256A/xx unknown
- 1979-04-23 AR AR276277A patent/AR226157A1/es active
- 1979-04-23 FI FI791307A patent/FI791307A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-04-24 AU AU46398/79A patent/AU529172B2/en not_active Ceased
- 1979-04-24 HU HU79HO2145A patent/HU180788B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-04-24 CA CA326,264A patent/CA1130276A/en not_active Expired
- 1979-04-24 NO NO791365A patent/NO791365L/no unknown
- 1979-04-24 AT AT0307479A patent/AT372094B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-24 JP JP5198879A patent/JPS54144357A/ja active Granted
- 1979-04-24 ZA ZA791941A patent/ZA791941B/xx unknown
- 1979-04-24 DK DK168579A patent/DK157880C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-24 PT PT69544A patent/PT69544A/pt unknown
- 1979-08-08 IE IE831/79A patent/IE48328B1/en unknown
-
1980
- 1980-01-31 ES ES488120A patent/ES488120A1/es not_active Expired
- 1980-12-15 US US06/216,258 patent/US4377575A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES479709A1 (es) | 1980-08-16 |
| HU180788B (en) | 1983-04-29 |
| EP0004975B1 (de) | 1982-02-17 |
| ES488120A1 (es) | 1980-09-16 |
| DK168579A (da) | 1979-10-26 |
| AR226157A1 (es) | 1982-06-15 |
| IL57114A (en) | 1983-11-30 |
| DK157880C (da) | 1990-07-30 |
| DK157880B (da) | 1990-02-26 |
| DE2962122D1 (en) | 1982-03-25 |
| JPS6252759B2 (no) | 1987-11-06 |
| ATA307479A (de) | 1983-01-15 |
| ZA791941B (en) | 1980-04-30 |
| US4377575A (en) | 1983-03-22 |
| IE790831L (en) | 1979-10-25 |
| IL57114A0 (en) | 1979-07-25 |
| CA1130276A (en) | 1982-08-24 |
| IE48328B1 (en) | 1984-12-12 |
| AU529172B2 (en) | 1983-05-26 |
| JPS54144357A (en) | 1979-11-10 |
| AT372094B (de) | 1983-08-25 |
| FI791307A7 (fi) | 1981-01-01 |
| DE2817988A1 (de) | 1979-11-08 |
| NZ190256A (en) | 1981-03-16 |
| PT69544A (de) | 1979-05-01 |
| EP0004975A2 (de) | 1979-10-31 |
| GR72886B (no) | 1984-01-02 |
| EP0004975A3 (en) | 1979-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0004975B1 (de) | Corticoid-17-Alkylcarbonate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel gegen Dermatosen | |
| DK154145B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af corticoid-17-alkylcarbonater | |
| JPH0242840B2 (no) | ||
| CH668599A5 (de) | Substituierte androsta-1,4-dien-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung. | |
| NO137321B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere | |
| DK162770B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17alfa-ol-17-heteroaromatiske carboxylater | |
| US4822528A (en) | 4-substituted 6-alkylidenandrosteine-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| DK165838B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17,17-bis(substitueret thio)-3-ketoandrostenforbindelser | |
| DE4338316A1 (de) | Neue Steroide mit radikophilen Substituenten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0061416B1 (en) | Process for the preparation of delta 9(11)- and delta 16-21-chloro-20-keto steroids of the pregnane and d-homopregnane series and their use as intermediates for the synthesis of highly effective corticoids | |
| IE55771B1 (en) | 6,16-dimethyl corticoids,their preparation and use | |
| JPS5931800A (ja) | １９−チオ−アンドロスタン誘導体 | |
| HU186020B (en) | Process for preparing halogenated corticoid derivatives | |
| EP0054786B1 (de) | Neue 6-alpha-Methylhydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| GB2105724A (en) | Corticoid 17-ester 21-thioesters | |
| US3639392A (en) | Cardioactive oxido-bufatrienolides | |
| US4331663A (en) | 4α,5α-Epoxy-3,20-dioxopregnane-2α,16α-dicarbonitrile and intermediates and process for preparation, method of use and compositions thereof | |
| US4011316A (en) | Cyclohexa-2,5-diene-1-thiones | |
| DE2550458A1 (de) | 9,11 beta-dihalogen- eckige klammer auf 16 alpha, 17-b eckige klammer zu -1,4-dioxan-steroide der pregnanreihe | |
| JPS6044319B2 (ja) | 新規なステロイド誘導体の製造法 | |
| US4155917A (en) | Process for preparing D-homo oxasteroids | |
| KR830000084B1 (ko) | 코르티코이드-17-(알킬 카보네이트)의 제조방법 | |
| NO780867L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av steroid-spiro-oxazolidion-derivater | |
| EP0164298A2 (de) | Neue 6alpha-Methyl-D-homo-kortikoide | |
| CA2139549A1 (en) | Corticoid derivatives and pharmaceutical and cosmetic compositions |