NO791413L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 5-(2-anilinoalkylamino-1-hydroxyalkyl)salicylamider - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 5-(2-anilinoalkylamino-1-hydroxyalkyl)salicylamiderInfo
- Publication number
- NO791413L NO791413L NO791413A NO791413A NO791413L NO 791413 L NO791413 L NO 791413L NO 791413 A NO791413 A NO 791413A NO 791413 A NO791413 A NO 791413A NO 791413 L NO791413 L NO 791413L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxyethyl
- salicylamide
- formula
- methylanilino
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- -1 trimethylene, tetramethylene Chemical group 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YKAVVWFTRZKVQQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[1-(n-methylanilino)propan-2-ylamino]ethyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1 YKAVVWFTRZKVQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DMSYDLSFECSZPJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[4-(n-methylanilino)butan-2-ylamino]ethyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCN(C)C1=CC=CC=C1 DMSYDLSFECSZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004955 1,4-cyclohexylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical group NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JCJIIRGLSFLORQ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(4-fluoro-n-methylanilino)butan-2-ylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCN(C)C1=CC=C(F)C=C1 JCJIIRGLSFLORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N Carbon-12 Chemical compound [12C] OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 15
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WOEISFSYHVAQTR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-1-hydroxyethyl)-2-hydroxybenzamide Chemical compound NCC(O)C1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 WOEISFSYHVAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UDSFWJDAWBZMIZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[5-(n-methylanilino)pentan-2-ylamino]ethyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCCN(C)C1=CC=CC=C1 UDSFWJDAWBZMIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUHGJYJXVQZQDW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(4-chloro-n-methylanilino)butan-2-ylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCN(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 LUHGJYJXVQZQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZLXKLMNJMALHM-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(n,4-dimethylanilino)butan-2-ylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCN(C)C1=CC=C(C)C=C1 XZLXKLMNJMALHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000005837 1,2-cyclopentylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005838 1,3-cyclopentylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:2])C([H])([H])C1([H])[*:1] 0.000 description 1
- COZRGYKMRBVBEK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)-5-[1-hydroxy-2-[4-(n-methylanilino)butan-2-ylamino]ethyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(OCCOCC)=CC=C1C(O)CNC(C)CCN(C)C1=CC=CC=C1 COZRGYKMRBVBEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFERIRWCHSOJJT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound ClCCCC1(C)OCCO1 OFERIRWCHSOJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVYVBENBIMEAJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(n-methylanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C1=CC=CC=C1 DVYVBENBIMEAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAYXSAURCFBBCW-OOCDHZDVSA-N 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[1-[(1r,2r)-2-[(n-methylanilino)methyl]cyclohexyl]ethylamino]ethyl]benzamide Chemical compound CC([C@H]1[C@@H](CCCC1)CN(C)C=1C=CC=CC=1)NCC(O)C1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 WAYXSAURCFBBCW-OOCDHZDVSA-N 0.000 description 1
- WAYXSAURCFBBCW-WRTRMQCZSA-N 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[1-[(1r,2s)-2-[(n-methylanilino)methyl]cyclohexyl]ethylamino]ethyl]benzamide Chemical compound CC([C@H]1[C@H](CCCC1)CN(C)C=1C=CC=CC=1)NCC(O)C1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 WAYXSAURCFBBCW-WRTRMQCZSA-N 0.000 description 1
- VRTIZNXHXSQWDL-FZQSFKQPSA-N 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[1-[(1s,3s)-3-[(n-methylanilino)methyl]cyclohexyl]ethylamino]ethyl]benzamide Chemical compound CC([C@@H]1C[C@@H](CN(C)C=2C=CC=CC=2)CCC1)NCC(O)C1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 VRTIZNXHXSQWDL-FZQSFKQPSA-N 0.000 description 1
- FXYPZSOSTNUEHK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[3-(n-methylanilino)butan-2-ylamino]ethyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(C)C(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 FXYPZSOSTNUEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQZOKQCDDWVGKJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[4-(3-hydroxy-n-methylanilino)butan-2-ylamino]ethyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCN(C)C1=CC=CC(O)=C1 DQZOKQCDDWVGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOJYGSFTEHKJBY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[4-(3-methoxy-n-methylanilino)butan-2-ylamino]ethyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=CC(N(C)CCC(C)NCC(O)C=2C=C(C(O)=CC=2)C(N)=O)=C1 VOJYGSFTEHKJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IITXQOQLXSAEAB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[4-(n-methylanilino)butan-2-ylamino]ethyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)NC)=CC(C(O)CNC(C)CCN(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 IITXQOQLXSAEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMZCJSDTFDOMNI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[4-(n-methylanilino)pentan-2-ylamino]ethyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CC(C)N(C)C1=CC=CC=C1 WMZCJSDTFDOMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOAQIQUNUXYID-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[4-(n-methylsulfonylanilino)butan-2-ylamino]ethyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCN(S(C)(=O)=O)C1=CC=CC=C1 RDOAQIQUNUXYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKWPREINFCIFOC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[4-[4-(methanesulfonamido)-n-methylanilino]butan-2-ylamino]ethyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCN(C)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 UKWPREINFCIFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQARLWMFDXLBTL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[4-[n-(2,2,2-trifluoroethyl)anilino]butan-2-ylamino]ethyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCN(CC(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JQARLWMFDXLBTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWTUFRZBQQAFSA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[6-(n-methylanilino)hexan-2-ylamino]ethyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCCCN(C)C1=CC=CC=C1 MWTUFRZBQQAFSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWGABIPSLLBGRN-QSJYAPKHSA-N 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[(1r,2s)-2-(n-methylanilino)cyclohexyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H]1CCCC[C@@H]1N(C)C=1C=CC=CC=1)CC(O)C1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 GWGABIPSLLBGRN-QSJYAPKHSA-N 0.000 description 1
- LHRZJTNKJFFKNM-NOORDXFBSA-N 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[(1s,3r)-3-(n-methylanilino)cyclohexyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@H]1CCC[C@H](C1)N(C)C=1C=CC=CC=1)CC(O)C1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 LHRZJTNKJFFKNM-NOORDXFBSA-N 0.000 description 1
- QLSDLLNPACQERT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-n-methylanilino)butan-2-one Chemical compound CC(=O)CCN(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 QLSDLLNPACQERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHCHNKCKOHBNB-UHFFFAOYSA-N 4-(n,4-dimethylanilino)butan-2-one Chemical compound CC(=O)CCN(C)C1=CC=C(C)C=C1 GYHCHNKCKOHBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINGYLGYQVZMQW-UHFFFAOYSA-N 4-(n-methylanilino)butan-2-one Chemical compound CC(=O)CCN(C)C1=CC=CC=C1 XINGYLGYQVZMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LUQQESVFZAPODX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoacetyl)-2-phenylmethoxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LUQQESVFZAPODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMBREELHTFNCQP-UHFFFAOYSA-N 5-(n-methylanilino)pentan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCN(C)C1=CC=CC=C1 BMBREELHTFNCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKIPSUPAWOPBLL-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(1-anilinopropan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CNC1=CC=CC=C1 FKIPSUPAWOPBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQBALCSTXVRISA-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-anilinobutan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCNC1=CC=CC=C1 WQBALCSTXVRISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANBWICUSKAHAPJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(5-anilinopentan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCCNC1=CC=CC=C1 ANBWICUSKAHAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYSQEHZKMUICZ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(6-anilinohexan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCCCNC1=CC=CC=C1 AJYSQEHZKMUICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEDJKWHKKHAKGC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[1-(n,4-dimethylanilino)propan-2-ylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CN(C)C1=CC=C(C)C=C1 WEDJKWHKKHAKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUZSMCAGWXHWCR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(2-chloro-n-methylanilino)butan-2-ylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCN(C)C1=CC=CC=C1Cl LUZSMCAGWXHWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONFDBHXJCCCVCF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(4-amino-n-methylanilino)butan-2-ylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCN(C)C1=CC=C(N)C=C1 ONFDBHXJCCCVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFVNVAVXZJDWFA-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(4-ethoxy-n-methylanilino)butan-2-ylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N(C)CCC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 JFVNVAVXZJDWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHPVZAMSZBKNEP-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(n,2-dimethylanilino)butan-2-ylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCN(C)C1=CC=CC=C1C DHPVZAMSZBKNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISCCVXDXKRLLMK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[5-(n,4-dimethylanilino)pentan-2-ylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCCN(C)C1=CC=C(C)C=C1 ISCCVXDXKRLLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTKOUYSNKRCMRB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[6-(n,4-dimethylanilino)hexan-2-ylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCCCN(C)C1=CC=C(C)C=C1 YTKOUYSNKRCMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSGOMBLZDSDLRK-NRAVZPKASA-N 5-[2-[[(1s,3s)-3-anilinocyclopentyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)N)=CC(C(O)CN[C@@H]2C[C@H](CC2)NC=2C=CC=CC=2)=C1 RSGOMBLZDSDLRK-NRAVZPKASA-N 0.000 description 1
- AEVUVUGVYDLDEK-UHFFFAOYSA-N 5-n-benzyl-1-n-methyl-1-n-phenylhexane-1,5-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(C)CCCCN(C)C1=CC=CC=C1 AEVUVUGVYDLDEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- AZGLGJIGJJJPCJ-NRCGHCQOSA-N C(C)N(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1CC[C@H](CC1)NCC(O)C1=CC=C(C(C(=O)N)=C1)O Chemical compound C(C)N(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1CC[C@H](CC1)NCC(O)C1=CC=C(C(C(=O)N)=C1)O AZGLGJIGJJJPCJ-NRCGHCQOSA-N 0.000 description 1
- LBBYOPCNBZWYFK-VQBBVECFSA-N C1=C(O)C(C(=O)N)=CC(C(O)CN[C@@H]2CC[C@H](CC2)NC=2C=CC=CC=2)=C1 Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)N)=CC(C(O)CN[C@@H]2CC[C@H](CC2)NC=2C=CC=CC=2)=C1 LBBYOPCNBZWYFK-VQBBVECFSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- RPAKGBBJQBABDM-NEDBQFRUSA-N N([C@H]1CC[C@@H](CC1)N(C)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)CC(O)C1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 Chemical compound N([C@H]1CC[C@@H](CC1)N(C)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)CC(O)C1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 RPAKGBBJQBABDM-NEDBQFRUSA-N 0.000 description 1
- AZGLGJIGJJJPCJ-RYKNDIGVSA-N N([C@H]1CC[C@H](CC1)N(CC)C=1C=CC=CC=1)CC(O)C1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 Chemical compound N([C@H]1CC[C@H](CC1)N(CC)C=1C=CC=CC=1)CC(O)C1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 AZGLGJIGJJJPCJ-RYKNDIGVSA-N 0.000 description 1
- GYOAXAXJQZQNAL-XYLLIRKQSA-N N([C@H]1C[C@H](C1)N(C)C=1C=CC=CC=1)CC(O)C1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 Chemical compound N([C@H]1C[C@H](C1)N(C)C=1C=CC=CC=1)CC(O)C1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 GYOAXAXJQZQNAL-XYLLIRKQSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYQFYOZZAXFFDK-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[4-(n-methylanilino)butan-2-ylamino]ethyl]benzamide Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)NCC)=CC(C(O)CNC(C)CCN(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 GYQFYOZZAXFFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003010 sodium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye 5-(2-anilinoalkyl-amino-l-hydroxyalkyl)-salicylamider med verdifulle farmakologiske egenskaper, i særdeleshet antihypertensiv aktivitet, fremgangs-
måte for fremstilling av disse og farmasøytiske komposisjoner inneholdende disse.
Oppfinnelsen tilveiebringer således 5-(2-anilino-alkyl-amino-l-hydroxyalkyl)salicylamider av formelen
13
hvori R og R er uavhengige hydrogenatomer eller lavere alkylgrupper,
2
R er et hydrogenatom eller en lavere alkyl-, lavere alkoxylavere-alkyl- eller hydrolavere alkylgruppe-,
Alk er en acyklisk eller cyklisk alkylenbro inneholdende 2-10 carbonatomer, forutsatt at det er 2 - 6 carbonatomer som skiller nitrogenatomene som danner bro,
Z er et hydrogenatom eller en lavere alkyl, lavere alkanoyl,
lavere alkylsulfonyl, arylsulfonyl, laverealkoxylaverealkyl, 2,2,2-trifluorethyl eller benzylgruppe,
1 2
Y og Y er uavhengig hydrogen eller halogenatomer eller hydroxy, trifluormethyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, amino, monolaverealkylamino, di-laverealkylamin, laverealkanoylamino, laverealkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, N-laverealkyl-N-laverealkanoylamino eller N-lavérealkyl-N-laverealkylsulfinylaminogrupper,
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
De lavere alkylgrupper som angitt ovenfor inneholder 1-6 carbonatomer og eksemplifiseres ved methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl og de tilsvarende forgrenede isomerer derav. De lavere alkoxygrupper inneholder likeledes 1-6 carbonatomer
og kan typisk være methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sek-butoxy og t-butoxy.
De lavere alkanoylgrupper inneholder 1-6 carbonatomer og eksemplifiseres ved formyl, acetyl, butyryl og valeryl.
1 2
Halogenatomene representert ved Y og Y innbefatter fluor, klor, brom og jod.
Alk-broene med 2-6 carbonatomer som skiller nitrogenatomene er representert ved acykliske grupper slik som ethylen, trimethylen, tetramethylen og pentamethylengrupper eventuelt sub-stituert med lavere alkylgrupper. Således er representative acykliske Alk-grupper ifølge oppfinnelsen ethylen, 1-methylethylen, trimethylen, 2-methylethylen, 1-methyltrimethylen, tetramethylen, 1-methyltetramethylen, 1,1-dimethyltrimethylen, 1,2-dimethyltrimethylen, 1-ethyltrimethylen, l-methyl-2-ethyltetramethylen,-pentamethylen og 1,l-dimethyl-3-methylpentamethylen. (Nummererin-gen av Alk-broen starter ved carbonatomet bundet til nitrogenatomet i ethanolaminresten i 5-stilling av salicylamiddelen i formel
I.)
En gruppe av foretrukne forbindelser med en acyklisk
bro Alk kan representeres ved formelen:
hvori n er 1 - 4, og R<1>, R<2>, R<3>, z, Y<1>og Y<2>er som tidligere definert. En særlig foretrukket bro er av formelen:
dvs. n er 2 i formel II.
En gruppe av foretrukne forbindelser med en cyklisk bro Alk kan representeres ved formelen
hvori n-j^ er 0 - 2, n2er 1 - 5, n-^+ n2er 2 - 6, n^og n4er uavhengig 0 eller 1, R, R og R er uavhengig hydrogenatomer eller lavere alkylgrupper, forutsatt at det totale antall carbonatomer i Alk-broen ikke overstiger ti,
12 3 12
og R , R , R , Z, Y og Y er som tidligere definert.
Det er en direkte binding fra nitrogenatomet til carbonatomet i ringen når ng eller n^er lik'null, og en direkte binding mellom to ringcarbonatomer som bærer radikalene R og R^ når n^er lik null.
Cykliske Alk-broer kan ha lavere alkylsubstituenter og innbefatter 1,2-cyclopentylen, 1,3-cyclopentylen, 1,2-cyclohexylen, 1,3-cyclohexylen, 1,4-cyclohexylen, 1-methyl-l,4-cyclohexylen og 1,4-cycloheptylen, i deres trans- og cis-former. Cykliske Alk-broer som inneholder acykliske deler innbefatter de av føl-gende formler (i deres cis- og trans-former):
I en foretrukket gruppe av forbindelser av formel I 2 3 1 er R og R hydrogenatomer og R er en methylgruppe eller spesielt 1 2 et hydrogenatom, Y er et hydrogenatom, Y er en methylgruppe eller et hydrogen- eller halogenatom, Z er et hydrogenatom eller en methyl- eller benzylgruppe og Alk er en trimethylen, tetramethylen eller 1,4-.cyclohexylengruppe (spesielt i trans-f ormen) eller en gruppe av formelen
hvori n er 1 - 4.
Spesielt foretrukneforbindelser ifølge oppfinnelsen er 5-{2-[3-(N-methylanilino)-2-propylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[4-(N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[5-(N-methylanilino)-2-pentylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[4-(4,N-dimethylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid,
5-{2-[4-(4-fluor-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid, og
5-{2-[4-(4-klor-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel I kan avledes fra organiske og uorganiske syrer slik som svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrobromsyre, sulfamsyre, sitronsyre, melkesyre, oljesyre, ravsyre, vinsyre,0cinnaminsyre, eddiksyre, benzoesyre, gluconsyre, ascorbinsyre og beslektede syrer.
Forbindelsene av formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan fremstilles for eksempel ved føl-gende metoder:
a) Reduksjon av en forbindelse av formel
hvori X er et ocygenatom eller (H,OH), Alk, R og R<3>er som ovenfor definert, Pg er et hydrogenatom eller en reduktivt fjernbar
2a a 2
beskyttende gruppe, R og Z er respektivt R og Z som ovenfor definert eller en reduktivt f jernbar beskyttende gruppe, og Y"<*>"<a>2a 12
og Y er Y og Y som ovenfor angitt,
eller en hydroxy eller en aminogruppe (innbefattet usubstituerte og mono-substituerte aminogrupper, men ikke innbefattet di-substituerte aminogrupper, tidligere definert for Y 1 og Y 2), bærende en reduktivt fjernbar beskyttende gruppe,
forutsatt at når R 2a , Pg, Z a, Y la og Y 2a er gruppene R 2, H, Z,
1 2
Y og Y , er X et oxygenatom,
i et egnet løsningsmiddel.
Reduksjonen av gruppen CX når X er et oxygenatom til gruppen CHOH kan utføres med et utall reduksjonsmidler. Reduk-sjonsmidlet er fortrinnsvis et borhydrid, f.eks. lithiumborhydrid, kaliumborhydrid eller spesielt- natriumborhydrid. Reduksjonen utføres fortrinnsvis i en vann-blandbar alkohol som løsningsmid-del, f.eks. methanol, ethanol eller isopropanol.
Gruppen CX kan også reduseres ved hjelp av hydrogen og en katalysator, f.eks. palladium, spesielt 5 - 10 % Pd-C, i nær vær av et organisk løsningsmiddel slik som en lavere alkanol, f.eks. methanol eller ethanol.
Det skal bemerkes at mange reduksjonsprosesser, spesielt de som anvender hydrogen og en katalysator, ikke er egnet for fremstilling av forbindelser hvori Y 1 og/eller Y 2 er en nitrogruppe. Envidere er prosesser som gjør bruk av hydrogen og en katalysator ikke egnet for fremstilling av forbindelser hvori Z er en benzylgruppe.
Reduktivt fjernbare beskyttende grupper som kan fore-
la 2a 2a
ligge i Y eller Y eller kan være til stede som R , Pg eller Z innbefatter benzyl, benzhydryl, trityl og benzyloxycarbonyl. Disse grupper kan alle fjernes ved hjelp av hydrogen og en kata-lystor, fortrinnsvis som ovenfor beskrevet.
En særlig foretrukket utførelsesform av denne prosess omfatter reduksjonen av en forbindelse av formel
hvori R<1>,R<2a>, R<3>, Pg, Alk, X, Y"1" og Y<2>er som ovenfor definert, og Z° er gruppen Z definert ovenfor unntatt en benzylgruppe,
2a 2
forutsatt at når R<2>a og Pg er R og et hydrogenatom, er X et oxygenatom. Når X er et oxygenatom og R<2a>og/eller Pg er en reduktivt fjernbar beskyttende gruppe, kan denne utførelsesform utføres i et trinn ved hjelp av hydrogen og en katalysator, eller i to trinn ved hjelp av et borhydrid og deretter hydrogen og en katalysator, idet reaksjonsbetingelsene er som ovenfor definert. Når mer enn én reduktiv fjernbar gruppe er til stede, er alle slike grupper fortrinnsvis identiske, f.eks. alle er benzyl-grupper eller alle er benzyloxycarbonylgrupper.
Forbindelsene av formel V eller VI kan fremstilles etter standard metoder. Eksempelvis kan forbindelser av formel
VI fremstilles ved en.kondensasjon av en forbindelse av formel med en forbindelse av formel
hvori R"*",R<2a>,R<3>,Alk,Pg, Y"*", Y2 og Z*3 er som ovenfor definert og Hal er et klor- eller bromatom. Denne kondensasjon utføres i nærvær av en syreakseptor og et organisk løsningsmiddel. En organisk base, f.eks. pyridin eller triethylamin, kan tjene som
løsningsmiddel og syreakseptor. Hvis et nøytralt løsningsmiddel slik som et dialkylamid, f.eks. dimethylformamid eller alkohol anvendes, kan en uorganisk base slik som natrium eller kaliumcarbonat anvendes som syreakseptor.
I særdeleshet de etterfølgende forbindelser kan fremstilles ved denne prosess: 5-{2-[4-(N-methylanilino)-2-(2-methyl)-butylamino]-1-hydroxye ethyl}salicylamid, 5-{2-[trans-4-(N-methylanilino)-1-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl } salicylamid , sm.p. 159 - 161° C,
5-{2- [cis-4-(N-methylanilino)-1-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl} salicylamid ,
5-{2-[trans-4-(N,4-dimethylanilino)-1-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl } salicylamid ,
5-[2-(trans-4-anilino-l-cyclohexylamino)-1-hydroxyethyl]-salicylamid,
5-{2-[trans-3-(N-methylanilino)-1-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl} salicylamid ,
5-{2-[cis-3-(N-methylanilino)-1-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid,
5-{2-[trans-3-(N-methylanilino)-1-cyclopentylamino]-1-hydroxyethyl} salicylamid,
5-{2-[cis-3-(N-methylanilino)-1-cyclopentylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid,5-{2-[trans-3-(N,4-dimethylanilino)-1-cyclopentylami-no] -1-hydroxyethyl} sjjiicylamid,
5-[2-(trans-3-anilino-l-cyclopentylamino)-1-hydroxyethyl]-salicylamid,
5-{2-[trans-3-(N-methylanilino)-1-cyclobutylamino]-1-hydroxyethyl } salicylamid ,
5-{2-[cis-3-(N-methylanilino)-1-cyclobutylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid,
5-{2-[trans-3-(N,4-dimethylanilino)-1-cyclobutylamino]-1-hydroxyethyl } salicylamid ,
5-[2-trans-3-anilino-l-cyclobutylamino)-1-hydroxyethyl]salicylamid ,
5-{2-[trans-2-(N-methylanilino)-1-cyclopentylamino]-1-hydroxyethyl }salicylamid,
5-{2-[cis-2-(N-methylanilino)-1-cyclopentylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid,
5-{2-[cis-4-(N-methylanilino)-1-cycloheptylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid,
5-{2-[trans-4-(N-methylanilino)-1-cycloheptylamino]-1-hydroxyethyl } salicylamid ,
5-{2-[trans-2-(N-methylanilino)-1-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl } salicylamid ,
5-{2-[cis-2-(N-methylanilino)-1-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid,
5-{2-[trans-2-(N-methylanilino)-1-methyl-l-r-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[cis-2-(N-methylanilino)-1-methyl-l-r-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[trans-4-(4-fluor-N-methylanilino)-1-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[cis-4-(4-fluor-N-methylanilino)-1-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[trans-4-(4-trifluormethyl-N-methylanilino)-1-cyclohexyl-amino] -1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[cis-4-(4-trifluormethyl-N-methylanilino)-1-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[trans-4-(N-acetylanilino)-1-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl }salicylamid,
5- {2- ["Cis-4- (N-acetylanilino) -1-cyclohexylamino] -1-hydroxyethyl }-salicylamid, 5-{2-[trans-4-(N-ethylanilino)-1-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl }salicylamid ,
5-{2-[cis-4-(N-ethylanilino)-1-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid,
5-{2-[trans-4-(N-methansulfonylanilino)-1-cyclohexylamino)-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[cis-4-(N-methansulfonylanilino)-1-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[cis-4-(N-methylanilino)-methyl-l-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid.
5-{2-[trans-4-(N-methylanilino)-methyl-l-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl)salicylamid,
5-{2-[cis-3-(N-methylanilino)-methyl-l-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[trans-3-(N-methylanilino)-methyl-l-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[cis-2-(N-methylanilino)-methyl-l-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[trans-2-(N-methylanilino)-methyl-l-cyclohexylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[cis-3-(N-methylanilino)-methyl-l-cyclopentylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[trans-3-(N-methylanilino)-methyl-l-cyclopentylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[cis-2-(N-methylanilino)-methyl-l-cyclopentylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[trans-2-(N-methylanilino)-methyl-l-cyclopentylamino]-1-hydroxyethyl)salicylamid,
5-{2-[cis-3-(N-methylanilino)-methyl-l-cyclobutylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[trans-3-(N-methylanilino)-methyl-l-cyclobutylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[cis-4-(N-methylanilino)-methyl-l-cycloheptylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[trans-4-(N-methylanilino)-methyl-l-cycloheptylamino(-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[1-(cis-4-(N-methylanilino)methyl-l-cyclohexyl)ethylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[l-trans-4-(N-methylanilino)methyl-l-cyclohexyl)ethylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[l-cis-3-(N-methylanilino)methyl-l-cyclohexyl)ethylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[1-(trans-3-(N-methylanilino)methyl-l-cyclohexyl)ethylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[1-(cis-2-(N-methylanilino)methyl-l-cyclohexyl)ethylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[1-(trans-2-(N-methylanilino)methyl-l-cyclohexyl)ethylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid ,
5-{2-[1-(cis-3-(N-methylanilino)methyl-l-cyclopentyl)ethylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[1-(trans-3-(N-methylanilino)methyl-l-cyclopentyl)-ethylamino] -1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2- [1- (cis-2- (N-methylanilino)meth.yl-l-cyclopentyl) ethylamino] - 1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[1-(trans-2-(N-methylanilino)methyl-l-cyclopentyl)-ethylamino (-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[1-(cis-3-(N-methylanilino)methyl-l-cyclobutyl)ethylamino] - 1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2- [1-(trans-3-(N-methylanilino)methyl-l-cyclobutyl)ethylamino] -1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[1-(cis-4-(N-methylanilino(methyl-l-cycloheptyl)ethylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[1-(trans-4-(N-methylanilino)methyl-l-cycloheptyl)ethylamino ]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2- [1- (cis-4- (N-methylanilino) -1-cyclohexyl).-ethylamino] -1-hydroxyethyl}salicylamid,
5- 2-[1-(trans-4-(N-methylanilino)-1-cyclohexyl)ethylamino]-1-hydroxyethyl salicylamid,
5- 2-[3-(N-methylanilino)-1-propylamino]-1-hydroxyethy11-salicylamid, sm.p. 149 - 150° C og
5- 2-[4-(N-methylanilino)-butylamino]-1-hydroxyethyl salicylamid, sm.p. 156 - 158° C.
b) Forbindelser av formel IA:
12 3 12
hvori R , R , R , Y , Y og Z er som ovenfor definert og Alk<1>
H
er en acyklisk eller cyklisk alkylenbro som ovenfor definert for Alk forutsatt at det angitte hydrogenatom i Alk' og nitrogenato-t
H
met i ethanolamindelen -CHOH.CHR"'" er bundet til samme carbonatom,
kan fremstilles ved reduktiv kondensasjon av en forbindelse av formel
hvori Alk', Y 1 , Y 2 og Z er som ovenfor definert, med en forbindelse av formel hvori R<1>, R2 og R<3>er som ovenfor definert, i nærvær av et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en lavere alkanol slik som methanol, ethanol eller propanol. Reduksjonen kan utføres ved hjelp av katalytisk hydrogenering (som beskrevet for prosess a)), eller lithium-thexyllimonyl-borhydrid eller 9-borbicyclo[3,3,1]-nonan, men fortrinnsvis ved hjelp av natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid. Ved'en særlig foretrukket utførelsesform av denne prosess fremstilles en forbindelse av formel II ved reduktiv kondensasjon av en forbindelse av formel med en forbindelse av formel X, hvori R<1>, R<2>, R<3>, Y1, Y2, Z og n er som definert for formel II. Denne prosess er foretrukket fremfor fremgangsmåte a) for fremstilling av forbindelser av formel II; i særdeleshet kan følgende forbindelser fremstilles ved denne prosess: 5-{2-[5- (4-fluor-N-methylanilino)-2-pentylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid, sm.p. (kvart-hydrat), 160 - 162° C,
5-{2-[5-(N-benzylanilino)-2-pentylamino]-1-hydroxyethyl}salicylramid, sm.p. (hemihydrat) 144 146° C,
5-{2-[4-(N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid, sm.p. 150 - 152° C,
5-{2-[4-(4,N-dimethylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}-salycylamid, sm.p. 123 - 126° C,
5-{2-[4-(4-klor-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxy-ethyl}-salicylamid, sm.p. 127° C,
5-{2-[4-(3-klor-4-methoxy-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[4-(4-fluor-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid,
5-{2-[4-(4-hydroxy-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl } salicylamid ,
5-{2-[4-(4-methoxy-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[4-(4-nitro-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid,
5-{2-[4-(4-amino-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid,
5-{2-[4-(4-acetamido-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl } salicylamid ,
5-{2-[4-(4-methylamino-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl } salicylamid ,
5-{2-[4-(4-methansulfonamido-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid,
5-{2-[4-(4-trifluormethyl-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethy1}salicylamid,
5-{2-[4-(3-trifluormethyl-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethy1}salicylamid,
5-{2-[4-(3-methoxy-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl }salicylamid,
5-{2-[4-(3-hydroxy-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl }salicylamid, 5-{2-[4-(2,N-dimethylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid,
5-{2-[4-(2-klor-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid,
5-{2-[4-(4-ethoxy-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid,
5-{2-[4-(4-isopropyl-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl } salicylamid
5-{2-[4-(N-methylanilino)-2-butylamino]-l-hydroxy-2-methylethyl}-salicylamid,
5-[2-(4-anilino-2-butylamino)-1-hydroxyethyl]salicylamid, 5-{2-[4-(N-methansulfonylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid,
5-{2-[4-(N-acetylanilino)-2-butylamino]-l-hydroxyethyll-salicylamid,
5-{2-[4-(N-(2,2,2-trifluorethyl)anilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl }salicylamid,
5-{2-14-(N-ethylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethylIsalicylamid, 5-{2-[3-(N-methylanilino)-2-propylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid, sm.p. 143 - 145° C,
5-{2-[3-(N,4-dimethylanilino)-2-propylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid,
5-[2-(3-anilino-2-propylamino)-1-hydroxyethyl]salicylamid, 5-{2-[5-(N-methylanilino)-2-pentylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid, sm.p. 155 - 157° C,
5-{2-[5-(N,4-diméthylanilino)-2-pentylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid,
5-[2-(5-anilino-2-pentylamino)-1-hydroxyethyl]-salicylamid, sm.p. 138 - 140° C,
5-{2-[6-(N-methylanilino)-2-hexylamino]-1-hydroxyethyl }salicyl-' amid, sm.p. 15 7 - 160° C,
5-{2-[6-(N,4-dimethylanilino)-2-hexylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid,
5- [2-(6-anilino-2-hexylamino)-1-hydroxyethyl]salicylamid, 5-{2-[4-(N-methylanilino)-2-(3-methy1)butylamino]-1-hydroxyethyl }salicylamid,
5-{2-[4-(N-methylanilino)-2-pentylamino]-1-hydroxyethyl}-salicylamid,
5- {2-[3-(N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl }salicylamid,
2-methoxy-5- {2-[4-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}-benzamid,
2-(2-ethoxy)ethoxy-5- {2-[4-(N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl }benzamid,
2-(2-hydroxy)ethoxy-5-{2-[4-(N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl }benzamid,
5-{2-[4-(N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}-N-methyl-salicylamid, og
5-{2-[4-(N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}N-ethyl-salicylamid..
Forbindelsene av formel I kan isoleres fra de ovenfor angitte prosesser som de fri baser eller som deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser en eller flere asymmetriske carbonatomer og fremstilles ved de ovenfor angitte fremgangsmåter som stereoisomere blandinger. Forbindelsene kan anvendes som slike blandinger eller separeres i deres enantiomere og diastereoisomere rene former under anvendelse av vanlige metoder for separering av slike blandinger, slik som fraksjonert krystallisering og kromatografi, f.eks. på silicagel. I tillegg kan en ønsket diastereoisomer erholdes ved syntese under anvendelse av rene chirale forbindelser.
De etterfølgende' eksempler illustrerer oppfinnelsen. Enkelte av de anilino-alkanoner som anvendes som utgangsmateria-ler i eksemplene ble fremstilt ifølge Craig et al., J.Org. Chem. 29 , 410 (1964) .
Eksempel 1
5-{ 2-[ 4-( N- methylanilino)- 2- butylamino]- 1- hydroxyethyl} salicylamid
Tilsett til en løsning av 3,92 g (20 mmol) 5-(2-amino-1-hydroxyethyl)-salicylamid og 3,54 g (20 mmol) 4-(N-methylanilino) -2-butanon i 100 ml ethanol, 1,26 g (20 mmol) natriumcyanoborhydrid. Omrør i 16 timer, konsentrer og del blandingen mellom ethylacetat og IN natriumbicarbonatløsning. Tørk og konsentrer det organiske lag. Omkrystalliser residuet fra methanol under dannelse av et hvitt fast materiale med sm.p. 150 - 152° C.
Eksempel 2
5-{ 2-[ 3-( N- methylanilino)- 2- propylamino]- 1- hydroxyethyl} salicylamid
Tilsett til en løsning av 20 mmol 5-(2-amino-l-hydroxyethyl)-salicylamid og 3,26 g (20 mmol) N-methylanilino-acetat i 100 ml methanol, 2,51 g (40 mmol) natriumcyanoborhydrid. Omrør i 16 timer, konsentrer og del blandingen mellom ethylacetat og IN natriumbicarbonatløsning. Tørk og konsentrer det organiske lag. Oppløs det resulterende skum i kloroform og vask med vann. Filtrer fra det faste materiale som dannes og omkrystalliser dette fra ethylacetat under' dannelse av et hvitt fast materiale med sm. p. 143 - 145° C.
Eksempel 3
5-{ 2-[ 5-( N- methylanilino)- 2- pentylamino]- 1- hydroxyethyl}-salicylamid
(a) 5-( N- methylanilino)- 2- pentanon
Tilsett til 49,4 g (0,30 mol) 5-klor-2-pentanon-ethylen-ketal og 64,2 g (0,60 mol) N-methylanilin i 100 ml toluen, 27,7 g (0,33 mol) natriumbicarbonat og 2,0 g kaliumjodid. Kok under tilbakeløpskjøling med en vannseparator over natten. La blandingen avkjøles, filtrer og konsentrer. Destiller ved 50°C/0,1 mm for å fjerne N-methylanilin. Omrør restvæsken med 175 ml IN saltsyre i 2 timer. Nøytraliser med natriumbicarbonat og ekstraher med ether. Tørk, konsentrer og destiller for å oppsamle en frak-sjon med k.p. 103 - 110° C/0,1 mm.
b) 5-{ 2-[ 5-( N- methylanilino)- 2- pentylamino]- 1- hydroxyethyl } salicylamid
Kombiner det ovenfor angitte keton (4,3 g, 21 mmol)
med 20 mmol 5-(2-amino-l-hydroxyethyl)salicylamid og 2,0 g 10 %-ig Pd/C i 200 ml methanol. Hydrogener ved 4,2 kg cm i 2 timer. Fiitrer fra katalysatoren, konsentrer og del residuet mellom ethylacetat og IN natriumbicarbonatløsning. Det organiske lag avsettes som et fast materiale. Filtrer fra og omkrystalliser .dette fra methanol under dannelse av et hvitt fast materiale med sm.p. 155 - 157° C.
Eksempel 4
5-{ 2- [ 4- ( 4- klor- N- methylanilino)- 2- butylamino]- 1- hydroxyethyl}-salicylamid
Tilsett til en løsning av 20 mmol 5-(2-amino-l-hydroxy-. ethyl)-salicylamid og 4,22 g (20 mmol) 4-(4-klor-N-methylanilino)-2-butanon (sm.p. 60 - 61° C) i 100 ml methanol, 2,52 g (40 mmol) natriumcyanoborhydrid. Omrør 1 6 dager, konsentrer og del blandingen mellom ethylacetat og IN natriumbicarbonatløsning. Vask det organiske lag med IN saltsyre. Nøytraliser den vandige del med natriumbicarbonat og ekstraher med ethylacetat. Tørk, konsentrer og omkrystalliser residuet fra ethylacetat-hexan under dannelse av et hvitt fast materiale mes sm.p. 127 - 129° C.
Eksempel 5
5-{ 2-[ 4-( 4, N- dimethylanilino)- 2- butylamino]- 1- hydroxyethyl}-salicylamid
Tilsett til en løsning av 20 mmol 5-(2-amino-l-hydroxyethyl)-salicylamid og 5,7 g (30 mmol) 4-(N,4-dimethylanilino)-2-butanon (k.p. 93 - 96°C/0,1 mm) i 150 ml methanol, 1,9 g (30 mmol) natriumcyanoborhydrid. Konsentrer etter 20 timer og del blandingen mellom ethylacetat og IN natriumbicarbonatløsning. Tørk og konsentrer. Varm skummet med ethylacetat under dannelse av et hvitt fast materiale med sm.p. 123 - 126° C.
Eksempel 6
5-{ 2-[ 6-( N- methylanilino)- 2- hexylamino]- 1- hydroxyethyl}-salicylamid
(a) 2- benzyloxy- 5-{ 2-[ N- benzyl- 6-( N- methylanilino)- 2-hexylamino]- 1- hydroxyethylIbenzamid
Tilsett til N-(5-benzylaminohexyl)-N-methylanilin (3,06 g = 10 mmol) og 3,48 g (10 mmol) 2-benzyloxy-5-bromacetylbenzamid i 35 ml dimethylformamid, 2,70 g (20 mmol) kaliumcarbonat. Om-rør i 20 timer og hell over 150 ml vann. La gummien avsettes, dekanter og oppløs gummien i ether. Ekstraher med IN saltsyre og nøytraliser deretter med natriumbicarbonat og ekstraher med ethylacetat. Tørk og konsentrer og oppløs oljen i 50 ml ethanol. Tilsett 0,3 g (8 mmol) natriumborhydrid, omrør i 20 timer, og konsentrer. Oppdel residuet mellom ethylacetat og IN natriumbicarbonat. Tørk det organiske lag og konsentrer under dannelse av et gult skum.
(b) 5-{ 2-[ 6-( N- methylanilino)- 2- hexylamino]- 1- hydroxyethyl}-salicylamid
Tilsett det ovenfor angitte amin til 250 ml ethanol
_2 inneholdende 1,0 g 5 % Pd/C. Hydrogener ved 4,2 kg cm i 20 timer, filtrer og konsentrer. Omkrystalliser det klebrige faste materiale, fra methanol under dannelse av et hvitt fast materiale med sm.p. 157 - 160° C.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendbare ved behandling av cardiovasculære forstyrrelser og i særdeleshet ved behandling av hypertensjon i pattedyr. De administreres fortrinnsvis oralt men kan også administreres ved injeksjon. Laboratorietester indikerer at den effektive dose (ED^q) ved oral administrering for en forbindelse ifølge oppfinnelsen typisk vil ligge innen området 0,05 til 10 mg/kg kroppsvekt.
Oppfinnelsen tilveiebringer således farmasøytiske komposisjoner inneholdende som aktiv bestanddel én eller flere forbindelser av formel I eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, sammen med en farmasøytisk bærer eller eksipient. Komposisjonene er fortrinnsvis i form av enhetsdoser, f.eks. tabletter, kapsler eller injiserbare preparater i ampuller. Komposisjonene kan også foreligge i form av siruper, eliksirer eller suspensjoner. Den nødvendige daglige dose kan administreres i en enkel eller oppdelt dose. Den nøyaktige dose som skal administreres vil selvsagt være avhengig av forskjellige faktorer slik som den bestemte forbindelse som anvendes, alder og vekt på ..patte-dyret og den individuelle respons. Enhetsdoser inneholder fortrinnsvis fra 2 til 500 mg, helst fra 25 til 250 mg aktiv bestanddel av formel I (eller farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav).
Typiske farmasøytiske akseptable bærere for bruk i for-muleringene som ovenfor beskrevet eksemplifiseres ved: sukker slik som lactose, sucrose, mannitol og sorbitol, stivelse slik som maisstivelse, tapioca-stivelse og potetstivelse, cellulose og derivater slik som natriumcarboxymethylcellulose, ethylcellulose og methylcellulose, kalciumfosfater slik som dikalciumfosfat og trikalciumfosfat, natriumsulfat, kalciumsulfat, polyvinylpyrroli-don, polyvinylalkohol, stearinsyre, jordalkalimetallstearater slik som magnesiumstearat og kalciumstearat, vegetabilske oljer slik som peanøttolje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje og maisolje, ikke-inoniske, kationiske og anioniske overflateaktive midler, ethylenglycolpolyme-rer, (3-cyclodextr in , f ettalkoholer , hydrolyserte cerealmaterialer og andre ikke-toksiske forenlige fyllstoffer, bindemidler, oppløsnende midler og smøremidler som vanligvis anvendes i farmasøytiske formuleringer.
Ved behandling av visse pasienter med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan det væreønskelig å innbefatte andre farmasøytiske aktive bestanddeler i samme komposisjon. Ved behandling av for eksempel pasienter for hvilke salt og vannreten-sjon er et problem, kan effektive mengder av et diureticum, for eksempel hydroklorthiazid eller triklormethiazid innbefattes.
Farmasøytiske formuleringer
I de etterfølgende eksempler er den aktive bestanddel fortrinnsvis 5-{2-[5-(N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl }salicylamid eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, men en ekvivalent mengde av en annen forbindelse (eller mer enn én forbindelse) av formel I, spesielt en forbindelse som angitt heri, kan anvendes i stedet:
Fremstillingsprosedyre:
Oppløs p-hydroxybenzoat i en del av vann for injeksjon ved 60 - 70° C og avkjøl løsningen til 25 - 35° C. Tilsett og oppløs alle de andre eksipienter og den aktive bestanddel. Bring løsningen til et sluttvolum, filtrer den gjennom en steriliseren-
de membran og fyll den i sterile beholdere.
Orale formuleringer:
a) Kapsler:
Fremstillingsprosedyre:
Bland den aktive bestanddel, lactose og maisstivelse inntil det oppnås en jevn blanding, og bland deretter magnesiumstearat i det resulterende pulver. Innkapsl blandingen i egnede todelte harde gelatinkapsler. b) Tabletter
Fremstillingsprosedyre
Bland den aktive bestanddel med lactosen inntil det oppnås en jevn blanding. Bland den mindre mengde av maisstivelsen med vann og tilsett den resulterende maisstivelsepasta, bland deretter inntil det oppnås en jevn fuktet masse. Tilsett den gjenværende del av maisstivelsen til den resulterende fuktige masse og bland inntil jevne granuler erholdes. Sikt granulene gjennom en egnet målemaskin under anvendelse av en 19,05 mm's rustfri stålsikt. Tørk de malte granuler i en egnet tørkeovn inntil den ønskede fuktighetsirinhold oppnås. Mal de tørkede granuler gjennom en egnet målemaskin under anvendelse av en 16 mesh rustfri stålsikt. Bland i magnesiumstearatet og press den resulterende blanding til tabletter med ønsket form, tykkelse hardhet og oppløsning.
Claims (36)
1. En forbindelse av formelen
hvori R 1 og R 3 uavhengig er hydrogenatomer eller lavere alkylgrupper,
R 2er et hydrogenatom eller en lavere alkyl, laverealkoxylaverealkyl eller hydroxylaverealkylgrupper,
Alk er en acyklisk eller cyklisk alkylenbro inneholdende 2 - 10 carbonatomer, forutsatt at det er 2 - 6 carbonatomer som skiller nitrogenatomene som danner bro,
Z er et hydrogenatom eller en lavere alkyl, lavere alkanoyl, lavere alkylsulfonyl, arylsulfonyl, laverealkoxylaverealkyl, 2,2,2-trifluorethyl eller benzylgruppe,
og Y 1 og Y 2 er uavhengig hydrogen eller halogenatomer eller hydroxy, trifluormethy1, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, usub-stituert amino, monolaverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkanoylamino, laverealkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, N-laverealkyl-N-laverealkanoylamino eller N-laverealkyl-N-lavere-alkylsulfonylaminogrupper,
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, idet de lavere alkyl, lavere alkoxy og lavere alkanoylgrupper inneholder fra 1 til 6 carbonatomer.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at Alkbroen er en acyklisk alkylengruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 1, med formel 12 3 1 2
hvori n er 1 - 4, og R , R , R , Z, Y og Y er som definert i krav 1.
4. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisertved at n er 2.
5. Forbindelse ifølge krav 1 av formelen
hvori er 0 - 2, n 2 er 1 - 5, + n 2 er 2 - 6, n 3 og n . er uavhengig 0 eller 1, R, R 4 og R 5 er uavhengige hydrogenatomer eller lavere alkylgrupper forutsatt at det totale antall carbon-12 3 1 2 atomer i Alk-broen ikke overstiger ti, og R , R , R , Z, Y og Y er som definert i krav 1.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5,karakterisert vedat R 2 og R er hydrogenatomer og R"'" er et hydrogenatom eller en methylgruppe.
7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert12 3 1 2
ved at R , R , R og Y er hydrogenatomer, Y er en methylgruppe eller et hydrogen- eller halogenatom, Z er et hydrogenatom eller en methyl- eller benzylgruppe og Alk er en trimethylen-, tetramethylen- eller 1,4-cyclohexylengruppe eller en gruppe av formel hvori n er 1 - 4.
8. 5-{2-[3-(N-methylanilino)-2-propylamino]-1-hydroxyethyl} salicylamid .
9. 5-{2-[5-(N-methylanilino)-2-pentylamino]-1-hydroxyethyl} salicylamid.
10. 5-{2-[4-(N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl } salicylamid .
11. 5- £2-[4-(4,N-dimethylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl }salicylamid .
12. 5-{2-[4-(4-klor-N-methylanilino)-2-foytylamino]-1-hydroxyethyl }salicylamid.
13. 5-{2-[4-(4-fluor-N-methylanilino)-2-butylamino]-1-hydroxyethyl}salicylamid.
14. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 - 13,
i form av et syreaddisjonssalt med svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrobromsyre, sulfamsyre, citronsyre, melkesyre, oljesyre, ravsyre, vinsyre, cinnaminsyre, eddiksyre, benzoesyre, gluconsyre eller ascorbinsyre.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I som definert i krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt syre-
addis jonssalt derav,karakterisert vedat en forbindelse av formelen
hvori X er-et oxygenatom eller (H,OH), Alk, R 1 og R 3 er som definert i krav 1, Pg er et hydrogenatom eller en reduktivt fjernbar . beskyttende gruppe, R 2 a og Z a er respektivt R 2 og Z som definert i krav 1 eller en reduktivt fjernbar beskyttende gruppe, og Y<la>2 a 1 2
og Y er Y og Y som definert i krav 1, eller en hydroxy- eller aminogruppe (innbefattet usubstituerte og mono-substituerte aminogrupper, men ikke innbefattet di-substituerte aminogrupper, defi-1 2
nert i krav 1 for Y eller Y ) bærende en reduktivt fjernbar beskyttende gruppe, 2 cl cl 1 cl 2 cl
forutsatt at når R , Pg, Z , Y a og Y er respektivt gruppene 2 12
R , H, Z, Y og Y , er X et oxygenatom,
reduseres i et egnet løsningsmiddel.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15,karakterisertved at X er et oxygenatom og at reduksjonen av gruppen CX til gruppen CHOH utføres med et borhydrid i en vannblandbar alkohol som løsningsmiddel.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16,karakterisertved at reduksjonen utføres med natriumborhydrid i methanol, ethanol eller isopropanol.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 15,karakterisertved at X er et oxygenatom og/eller minst én reduktivt fjernbar be-
la 2a 2a skyttende gruppe er til stede i Y og Y eller som R , Pg og
a12
Z , forutsatt at hverken Y- eller Y er en nitrogruppe og Z ikke er en benzylgruppe, og hvori reduksjonen utføres ved hjelp av hydrogen og en katalysator i nærvær av et organisk løsningsmiddel.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 17,karakterisertved at reaksjonen utføres ved hjelp av hydrogen og palladium i en lavere alkanol.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 18 eller 19,karakterisert vedat de reduktivt fjernbare beskyttende grupper som
la 2a 2a kan være til stede i Y eller Y eller være til stede som R ,
Pg eller Za er valgt fra benzyl, benzhydryl, trityl og benzyloxycarbonylgrupper.
21. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 15 - 20,karakterisert vedat en forbindelse av formelen 1 3 1 2 b hvori R , R , Alk, Y og Y er som definert i krav 1, Z er gruppen Z som definert i krav 1 unntatt en benzylgruppe, og X,R<2a>ogPg er som definert i krav 15,
forutsatt at når R 2a og Pg er R 2 og et hydrogenatom, er X et oxygenatom, reduseres.
22. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel IA:
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, 12 3 12
hvori R , R , R , Y , Y og Z er som definert i krav 1 og Alk'
H er en acyklisk eller cyklisk alkylenbro som definert i krav 1 for Alk forutsatt at det angitte nitrogenatom i Alk<1>og nitrogenatomet
I
H
i ethanolamindelen -CHOH .CHR"'"- er bundet til samme carbonatomer,karakterisert vedat en forbindelse av formel hvori Alk<1>er som ovenfor definert og Y 1 , Y 2 og Z er som definert i krav 1, reduktivt kondenseres med en forbindelse av formelen
hvor R 1, R 2 og R 3 er som definert i krav 1, i nærvær av et organisk løsningsmiddel.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 22,karakterisertved at reduksjonen utføres ved hjelp av katalytisk hydrogenering, eller lithium-thexyllimonyl-borhydrid eller 9-borbicyclo[3,3,1]-nonan.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 22,karakterisertved at reduksjonen utføres ved hjelp av natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid i methanol, ethanol eller propanol.
25. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 22 - >24,karakterisert vedat en forbindelse av formel II som definert i krav 3, fremstilles ved reduktiv kondensasjon av en forbindelse av formel
med en forbindelse av formel X som definert i krav 22, hvori R ,
2 3 12
R , R , Y , Y , Z og n er som definert for formel II i krav 3.
26. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 15 - 25,karakterisert vedat produktet av formel I isoleres som den fri base.
27. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 15 - 25,karakterisert vedat produktet av formel I isoleres som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
28. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, hovedsakelig som her beskrevet med referanse til hvilket som helst av eksemplene 1 - 6.
29. Forbindelser av formel I som definert i krav 1, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, fremstilt ved en fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 15 - 28.
30. Farmasøytiske komposisjoner inneholdende som aktiv bestanddel minst én forbindelse eller salt ifølge hvilket som helst av kravene 1 - 14 og 2 9 sammen med en farmasøytisk bærer eller eksipient.
31. Komposisjoner ifølge krav 30, i form av enhetsdoser.
32. Komposisjoner ifølge krav 31, i form av tabletter, kapsler eller injiserbare preparater i ampuller.
33. Komposisjoner ifølge krav 31 eller 32, inneholdende fra 2 til 500 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdose.
34. Komposisjoner ifølge krav 30 i form av suspensjoner, siruper eller eliksirer. •
35. Komposisjoner ifølge krav 30, hovedsakelig som her beskrevet i hvilket som helst av formuleringseksemplene.
36. Metode for behandling av hypertensjon og dets symptomer,karakterisert vedat det til et pattedyr som lider av hypertensjon, administreres en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 - 14 og 29.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO791413A NO791413L (no) | 1979-04-27 | 1979-04-27 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 5-(2-anilinoalkylamino-1-hydroxyalkyl)salicylamider |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO791413A NO791413L (no) | 1979-04-27 | 1979-04-27 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 5-(2-anilinoalkylamino-1-hydroxyalkyl)salicylamider |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO791413L true NO791413L (no) | 1980-10-28 |
Family
ID=19884840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO791413A NO791413L (no) | 1979-04-27 | 1979-04-27 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 5-(2-anilinoalkylamino-1-hydroxyalkyl)salicylamider |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO791413L (no) |
-
1979
- 1979-04-27 NO NO791413A patent/NO791413L/no unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5399702A (en) | Cycloalkylthiazoles | |
| CA1086317A (en) | Aminoalkyl heterocycles | |
| CA1338012C (en) | Pharmaceutically active amines | |
| EP0091748B1 (en) | Antihypertensive benzopyranols | |
| US4358455A (en) | Aralkylamindethanol heterocyclic compounds | |
| US5120843A (en) | Pharmaceutically active amines | |
| HUT54673A (en) | Process for producing benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US4341778A (en) | 3,1 Benzoxazin-2-ones and use thereof | |
| DK166584B1 (da) | Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| US4496579A (en) | Benzodioxinopyrrole derivatives and processes for their preparation | |
| AU2006228787A2 (en) | Substituted aminoalkyl- and amidoalkyl-benzopyran derivatives | |
| CA1231950A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole et des compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0002867A1 (en) | 5-(2-Anilinoalkylamino-1-hydroxyalkyl)salicylamides, their preparation and anti-hypertensive compositions containing them | |
| US4845096A (en) | Benzofuran derivatives and antiulcerogenic agents containing same | |
| JPH0372061B2 (no) | ||
| US4448777A (en) | 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4526893A (en) | Isocarbostyril derivatives | |
| EP0105053A1 (en) | Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds | |
| US4816457A (en) | Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds | |
| KR890000021B1 (ko) | 아릴옥시사이클로알칸올 아미노 알킬렌 아릴케톤 및 이의 제조방법 | |
| EP1192152B1 (fr) | Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| CA1061343A (en) | Substituted n-(1-(3,4-methylendioxyphenyl)-propyl(2))-n'-substituted phenylpiperazines | |
| US4810712A (en) | Bicyclic lactams, processes for their use, and formulations containing these compounds |