NO791597L

NO791597L - Imidazolderivater, samt fremgangsmaate til deres fremstilling

Info

Publication number: NO791597L
Application number: NO791597A
Authority: NO
Inventors: Koichi Matsumura; Naoto Hashimoto; Yoshiyasu Furukawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1978-05-15
Filing date: 1979-05-14
Publication date: 1979-11-16
Also published as: DE2965062D1; US4207324A; EP0005528B1; EP0005528A2; AU4657379A; EP0005528A3; GR68432B; ES480542A1; DK197279A; JPS54148788A; JPS611022B2; CA1124244A; AU526302B2

Description

Imidazolderivater samt fremgangsmåte for deres fremstilling.

Foreliggende oppfinnelse angår nye og brukbare imidazolderivater.

Mange imidazolderivater er kjente, men man kjenner ikke et eneste derivat av 4 (eller 5)-haloimidazol-5(eller 4)-eddiksyre. Det har følgelig heller ikke vært noen angivelser angående slike derivaters fysiologiske aktivitet.

Man har nå greid å fremstille 1,2-di-substi-tuerte-4-haloimidazol-5-eddiksyrederivater med følgende formel:

1 • .2

hvor R er hydrogen, nitro eller arnmo, R er fenyl, furyl eller en tienylgruppe som kan være substituert med halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller di-laverealky'lamino, R er hydrogen eller laverealkyl og X er halogen, samt deres salter, og alle disse er nye forbindelser. Videre under-søkelser med disse forbindelser har uventet vist at de har utmerket diuretisk og hypotensiv virkning, og kan følgelig brukes som diuretika og i forbindelse med hypotensive til-stander.

Det er følgelig en prinsipiell hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye imidazolderivater samt deres salter som har utmerket farmakologisk virkning, og det er videre en hensikt å tilveiebringe farma-søytiske preparater som inneholder en eller flere av disse forbindelser. Videre er det en hensikt å tilveiebringe en industriell gjennomførbar fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser. Andre hensikter og fordeler vil fremgå av den etterfølgende beskrivelse og krav.

Nitro- eller aminogruppen R i formel (I) ovenfor, kan være tilstede i enhver ønsket stilling på benzen-ringen, skjønt det er foretrukket at den er tilstede i p-

2

stillingen. Furyl og tienylgruppen R er fortrinnsvis 2-furyl eller 2-tienyl. Fenyl, furyl eller tienylgruppen R kan være substituert, og slike kjernesubstituenter kan være halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller di-lavere-alkylamino. Nevnte halogenatom som nevnte substituent, er fortrinnsvis klor eller brom, og nevnte laverealkylgruppe kan være rett eller grenet og kan f.eks. være metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl eller tert.butyl, og alkyl-grupper med opptil 4 karbonatomer er spesielt foretrukket. Nevnte laverealkoksygruppe kan være rett eller grenet og

kan f.eks. være metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy eller isobutoksy, og spesielt foretrukket er alkoksy-grupper med opptil 4 karbonatomer. Nevnte di-lavere-alkyl-aminogruppe kan fortrinnsvis være en som inneholder 4 eller færre karbonatomer, f.eks. dimetylamino eller dietylamino. Disse substituenter kan være tilstede i forskjellige stil-linger på fenyl, furyl og tienylringene, og i forbindelse med fenyl, er det foretrukket at substitueringen skjer i p-stillingen. Nevnte laverealkylgruppe R"^ kan være rett eller grenet og kan inneholder opptil 4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl eller isobutyl, og metyl og etyl er foretrukket. Halogenatomet X kan f.eks. være klor eller brom.

Den ovennevnte forbindelsen kan fremstilles i godt utbytte f.eks. ved å solvolysere en forbindelse med følgende formel:

hvor R , R og X har samme betydning som angitt tidligere.

Solvolysen kan være en hydrolyse eller alkohol-lyse. Man får fremstilt en forbindelse med formélL (I) hvor R 3 er hydrogen, når man bruker en hydrolyse, mens en alko-holyse gir opphav til en forbindelse med formel (I) hvor R

er laverealkyl.

Hydrolysen utføres vanligvis med en syre eller et alkali. Syren er fortrinnsvis en mineralsyre såsom svovelsyre eller saltsyre. Konsentrasjonen av svovelsyren i reaksjonssystemet er fortrinnsvis mellom 40% og 60%, mens den for saltsyren er mellom 10% og 20%. Når forbindelsen med formel (II) er vanskelig oppløselig, kan 30 til 50% eddiksyre tilsettes med fordel. Nevnte alkali kan være et alkalimetallhydroksyd såsom natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller litiumhydroksyd, og som oppløsningsmiddel kan man med fordel anvende vandig metanol, vandig etanol eller lignende. Denne hydrolysen skjer under oppvarming, og det er normalt fordelaktig å utføre reaksjonen ved temperaturer mellom 50 og 150°C, fortrinnsvis nær kokepunktet for det brukte opp-løsningsmidlet, og i tidsrom fra 2 til 10 timer. Den resulterende forbindelsen med formel (I) hvor R^ er hydrogen, kan forestres over en forbindelse hvor R^ er laverealkyl. Denne forestringen kan lett utføres ved f.eks. å oppvarme forbindelsen hvor R^ er hydrogen, i et oppløsningsmiddel inneholdende en alkohol som tilsvarer den forønskede alkylgruppen (alkoholen som sådan eller en blanding av alkoholen med benzen, 1,2-dimetoksyetan eller lignende) og i nærvær av en syre-katalysator (f.eks. hydrogenklorid, svovelsyre eller metan-sulfonsyre), og hvis det er ønødvendig, ved at man fjerner det fremstilte vann fra reaksjonssystemet.

Alkoholysen skjer vanligvis ved at man oppvarmer forbindelsen med formel (II) i en alkohol som tilsvarer den laverealkylgruppen R 3 under tilsetning av en syre. Syren er fortrinnsvis en mineralsyre såsom svovelsyre eller saltsyre, og mengden er fortrinnsvis fra 1 til 10 molekvivalenter basert på mengden av forbindelsen med formel (II). Vanligvis utføres reaksjonen ved temperaturer mellom 50 til 100°C, fortrinnsvis nær kokepunktet for den brukte alkoholen, og i tidsrom fra 1 til 10 timer. Den resulterende forbindelsen hvor R 3 er laverealkyl kan ved hydrolyse omdannes til en forbindelse med formel (I) hvor R^ er hydrogen. Hydrolysen skan skje ved alkali eller syre, og et alkali er foretrukket. Et alkali for dette formål er fortrinnsvis et alkalimetallhydroksyd som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller litiumhydroksyd.

Ved å bruke vandig metanol, vandig etanol eller lignende som oppløsningsmiddel, kan denne reaksjonen skjer ved temperaturer mellom 20 og 100°C i fra 5 til 20 timer.

Når R1 i den resulterende forbindelsen er

nitro, så kan denne reduseres til en forbindelse hvor R"^ er amino. Denne reduksjonen kan skje på vanlig måte, f.eks. i tinn-HCl, jern-HCl eller sink-eddiksyresystem eller ved en katalytisk reduksjon ved hjelp av 5-10% palladium på karbon, Raney-nikkel eller platina for å nevne et par foretrukne katalysatorer.

Den resulterende forbindelsen med formel (I)

kan lett skilles fra reaksjonssystemet på vanlig måte,

f.eks. ved ekstraksjon, konsentrasjon, nøytralisering, fil-trering, omkrystallisering, kolonnekromatografi etc. Avhengig

12 3

av substituentene R , R og R kan forbindelsen oppnås som et salt med en base eller som et syreaddisjonssalt. Således kan forbindelsen (I) hvor R 3 er hydrogen omdannes på en i seg selv kjent måte til et fysiologisk akseptabelt salt med en base såsom et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kalium-salt etc), alkalijordmetallsalt (f.eks. kalsiumsalt etc). Forbindelsen hvor R"<*>"er amino og/eller har en di-lavere-alkylaminogruppe på sin ring R 2, kan omdannes på en kjent måte til fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter med en mineralsyre (f.eks. til et hydroklorid, sulfat etc).

Forbindelsene med formel (I) og deres fysiologisk akseptable salter har utmerket diuretisk og hypo tensiv virkning i dyr, da spesielt pattedyr (f.eks. mennesker, hunder, kaniner, rotter etc), og disse virkninger samt deres lave toksisitet gjør at forbindelsene kan brukes for behandling av ødem og hypertensjon som kan være frembragt på forskjellige måter. For slike medisinske formål kan forbindelsen eller salter av denne tilføres i opparbeidet form, f.eks. med passende farmasøytisk akseptable bærestoffer, fortynningsmidler etc, i forskjellige doseringsformer såsom pulvere, granulater, tabletter, kapsler, oppløsninger for injeksjon etc En passende dose vil være avhengig av fak-torer såsom en lidelse som skal behandles, pasienten og hans tilstand samt tilførselsmåte. Når forbindelsen med formel (I) eller et salt av denne brukes for behandling av vanlig hypertensjon hos voksne pasienter, blir forbindelsen fortrinnsvis tilført i daglige doser på fra 10 til 100 mg oralt, eller i doser på fra 5 til 50 mg intravenøst oppdelt i 2 til 3 doser.

Utgangsforbindelsen med formel (II) kan lett fremstilles ved følgende kombinasjon av kjente reaksjoner. Reaksjonsskjemaene vil også kort bli forklart i det etter-følgende .

1 2

I de ovennevnte formler har R , R og X samme betydning som definert tidligere, og Y er halogen.

Ved en fremgangsmåte som er analog til den som er beskrevet i "Chemical and Pharmaceutical Bulletin" 24,

960 (1976), ble 2-amino-3,3-diklorakrylonitril (III) omsatt med et aldehyd med formel (IV), hvorved man fikk et 5-formyl-imidazolderivat med formel (VI) via en Schiff-base med formel (V). Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (VI) og et benzylhalogenid med formel (VII) utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel og i nærvær av en syreakseptor. Sist-nevnte er fortrinnsvis et alkalimetallkarbonat såsom kaliumkarbonat eller natriumkarbonat. Oppløsningsmidlet er fortrinnsvis dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller lignende. Normalt utføres denne reaksjonen ved oppvarming til 100 til 150°C i tidsrom fra 1 til 2 timer. Skjønt denne reaksjonen gir l-benzyl-5-formylimidazol med formel (VIII) som hoved-produkt, så vil man normalt også få fremstilt en isomer med formelen (VIII').

En separasjon av disse to forbindelser utføres ved en vanlig fysisk-kjemisk fremgangsmåte, f.eks. omkrystallisering eller kromatografi. Reduksjon av forbindelsen (VIII) gir opphav til l-benzyl-5-hydroksymetylimidazol med formel (IX). En foretrukken reduksjon innbefatter at man omsetter en forbindelse med formel (VIII) med fra 0,5 til 1 molekvivalenter med natriumborhydrid i et oppløsningsmiddel av en alkohol ved temperaturer omkring romtemperatur i fra 1 til 2 timer. Klorinering av forbindelsen med formel (IX) gir l-benzyl-5-klormetylimidazol med formel (X). En foretrukken klorinering innbefatter at man reagerer forbindelsen'med formel (IX) med tionylklorid i et inert oppløsningsmiddel såsom kloroform eller benzen ved romtemperatur i fra 1 til 2 timer. Vanligvis trenger man ikke å rense forbindelsen med formel (X), men etter at oppløsningsmidlet og overskuddet av tionylklorid er avdestillert, så kan denne omsettes med natriumcyanid hvorved man får det forønskede utgangsmateriale med formel (II). Reaksjonen utføres ved at man rører reak-tantene kraftig i dimetylsulfoksyd ved romtemperatur til 50°C i fra 2 til 3 timer. Isoleringen av forbindelsen med formel (II) kan utføres på vanlig kjent måte, f.eks. ved at man fjerner uorganiske stoffer og underkaster residuet en omkrystallisering eller kromatografi.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

I den foregående beskrivelse så vel som i de-' etterfølgende eksempler betyr (mg',' g, ml, 1, °C og N hen-holdsvis milligram, gram, milliliter, liter, grader Celsius og normal.

Eksempel 1

I 120 ml 60% svovelsyre,utrørte man 20 g 1-benzyl-2-fenyl-4-klor-5-cyanometylimidazol ved l45°C over natten. Under isavkjøling ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Det resulterende bunnfall ble så omkrystallisert fra acetonitril, hvorved man fikk 18,9 g l-benzyl-2-fenyl-4-klorimidazol-5-eddiksyre som fargeløse nåler, smeltepunkt l6l-l63°C.

Elementæranalyse for C^gH^I^C^Cl

Eksempel 2

2,8 g l-benzyl-2-(p-metoksyfenyl)-4-klor-5_ cyanometylimidazol ble kokt under tilbakeløp i en blanding av 15 ml konsentrert saltsyre, 15 ml vann- og 15 ml iseddik i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 1 liter vann og hensatt, hvorved man fikk 2,5 g l-benzyl-2-(p-metoksyfenyl)-4-klor-imidazol-5-eddiksyre som fargeløse prismer, smeltepunkt 192-194°C.

Elementæranalyse for C-qH 7N„0 Cl'|HpO

Eksempel 3

5 g l-benzyl-2-(p-dimetylaminofenyl)-4-klor-5-cyanometylimidazol ble kokt under tilbakeløp i en blanding av 25 ml konsentrert saltsyre, 25 ml vann og 25 ml iseddik i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til tørr-het under redusert trykk, residuet ble oppløst i 50 ml vann og oppløsningen justert til pH 3 med natriumhydrogenkarbonat. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og omkrystallisert fra vandig etanol. Ved hjjelp av denne fremgangsmåte fikk man 4 g l-benzyl-2-(p-dimetylaminofenyl)-4-klorimidazol-5-eddiksyre som blekt gule nåler, smeltepunkt 170-l80°C.

Elementæranalyse for O^H^N^C^C!

Eksemplene 4' til 12

De følgende forbindelser ble syntetisert ved de fremgangsmåter som er beskrevet i eksemplene 1 til 3.

Eksempel 13

I 100 ml etanol oppløste man 2 g 1-(p-nitro-benzyl)-2-fenyl-4-klorimidazol-5-eddiksyre og tilsatte deretter 300 mg 10% palladium på karbon. Oppløsningen ble så rystet i en hydrogenstrøm i 2 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og residuet omkrystallisert fra etanol og heksan. Ved hg>elp av denne fremgangsmåte fikk man fremstilt 1,4 g 1-(p-aminobenzyl)-2-fenyl-4-klorimidazol-5-eddiksyre som fargeløse nåler, smeltepunkt l4l-l45°C (dekomponering).

Elementæranalyse for C]_8Hi6N3°2C1

Eksempel 14

I 100 ml etanol oppløste man 6,53 g 1-benzyl-2-fenyl-4-klorimidazol-5-eddiksyre og under isavkjøling tilsatte man hydrogenklorid inntil metning. Oppløsningen ble videre rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og konsentratet påsatt en kolonne av 200 g silisiumdioksydgel idet eluering ble utført med benzen-kloroform (1:1). Ved hjLelp av denne fremgangsmåte fikk man fremstilt 2,28 g l-bensyl-2-fenyl-4-klor-5_etoksy-karbonylmetylimidazol som urene krystaller som så ble omkrystallisert fra dietyleter-héksan. Man fikk fargeløse nåler med et smeltepunkt på 72-73°C.

Elementæranalyse for C^qH^N^^CI

Eksempel 15

3,08 g l-benzyl-2-fenyl-4-klor-5_cyanometylimidazol ble oppløst i 20 ml etanol inneholdende 0,3 g hydrogenklorid, og i en lukket rørreaktor ble oppløsningen oppvarmet til 80°C i Ho timer. Blandingen ble så konsentrert til tørrhet under redusert trykk og behandlet som beskrevet i eksempel 14. Ved hjelp av denne fremgangsmåte fikk man fremstilt 0,9 g l-benzyl-2-fenyl-4-klor-5_etoksy-karbonyl-metylimidazol, smeltepunkt 72-73°C.

I 20 ml etanol oppløste man 1 g av det ovennevnte produkt og tilsatte deretter 5 ml av en 2N vandig oppløsning av natriumhydroksyd og kokte oppløsningen i 5 timer. Den ble så tilsatt 5 ml 2N saltsyre og etanolen ble avdestillert under redusert trykk. Ved hjelp av denne fremgangsmåten fikk man 0,5 g l-benzyl-2-fenyl-4-klorimidazol-5-eddiksyre som fargeløse nåler, smeltepunkt l6l-l63°C.

Eksempel 16

I 20 ml etanol oppløste man 3,27 g 1-benzyl-2-fenyl-4-klorimidazol-5_eddiksyre og" så tilsatte man en oppløsning av 0,4 g natriumhydroksyd i 2 ml vann. Blandingen ble så tilsatt 20 ml aceton og tilsatt 20 ml dietyleter.

Den ble så hensatt og man fikk 3,5 g av natriumsaltet av l-benzyl-2-fenyl-4-klorimidazol-5_eddiksyre som et hvitt krystallinsk pulver, smeltepunkt 288-292°C.

Eksempel 17

Som en hypotensiv ingrediens kan f.eks. forbindelser med formel (I) brukes i de følgende sammensetninger.

1. Tabletter

Hele mengden av komponentene (1), (2) og (3) og 2/3 av komponent (4) og 102 parten av komponent (5) ble blandet og blandingen ble så granulert. De gjenværende mengder av komponentene (4) og (5) ble tilsatt granulatene hvoretter hele blandingen ble presset til tabletter.

2. Kapsler

Mengdene av komponentene (1), (2) og (3) ble blandet med halvparten av ingrediens (4) og blandingen ble så granulert. Den gjenværende del av komponent (4) ble så tilsatt granulatene, og blandingen ble lukket i en gelatin-kapsel.

3. Injeksjoner

Hele mengden av komponentene (1), (2) og (3) ble oppløst i en tilstrekkelig mengde av destillert vann for injeksjon slik at man fikk totalt 2 ml, og oppløsningen ble lukket inn i en ampulle. Hele fremgangsmåten ble utført under sterile betingelser.

Referanseeksempel 1

I et reaksjonskar utstyrt med en vannutskyllings-trakt, kokte man under tilbakeløp 15 g 2-amino-3,3-diklor-akrylonitril og 17 j 8 g p-butoksybenzaldehyd i 200 ml toluen i 9 timer, og det fremstilte vann ble tatt ut kontinuerlig. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til tørrhet under redusert trykk, man tilsatte 100 ml metanol og residuet ble avkjølt, hvorved man fikk utfelt 25 g 2-(p-butoksybenzyliden)-amino-3,3-diklorakrylonitril som gule nåler, smeltepunkt 74°C. Dette produkt ble oppløst i 500 ml dietyleter, og etter metning med hydrogenklorid under isavkjøling, hensatt ved romtemperatur i 3 døgn. De resulterende krystaller ble frafiltrert og oppvarmet med 300 ml vann ved 90-100°C i en time. Etter avkjøling ble bunnfallet frafiltrert og omkrystallisert fra vandig etanol. Ved hjelp av denne fremgangsmåte fikk fman fremstilt 20 g 2-(p-butoksyfenyl)-4-klor-5-formylimidazol som lysebrune nåler, smeltepunkt l85-l87°C.

Referanseeksempel 2

I et reaksjonskar utstyrt med en vannutskyllings-trakt oppvarmet man under tilbakeløp 40 g 2-amino-3,3-di-klorakrylonitril og 40 g p-dimetylaminobenzaldehyd i 400 ml toluen i 13 timer. Blandingen ble konsentrert til ca. 50 ml og så avkjølt. Ved hjelp av denne fremgangsmåte fikk man 60 g 2-(p-dimetylaminobenzyliden)amino-3j3-diklorakrylonitril som gule nåler, smeltepunkt 134-135°C. Produktet ble oppløst i 800 ml dioksan, og etter metning med hydrogenklorid ved romtemperatur ble den rørt ved 50-60°C i 2 døgn. Etter av-kjøling ble bunnfallet frafiltrert og suspendert i 600 ml vann. Suspensjonen ble rørt ved 90°G i en time og natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt for nøytralisering. Ved av-kjøling fikk man et svartaktig, brunt bunnfall av 2-(p-dimetylaminofenyl)-4-klor-5-formylimidazol som ble frafiltrert. Utbytte 27 g.

Referanseeksempel 3

De følgende forbindelser ble fremstilt ved de fremgangsmåter som er beskrevet i referanseeksemplene 1 og 2.

Réferaris e eksempe1 4

I 150 ml dimetylformamid utrørte man 206,5 g 2-fenyl-4-klor-5-formylimidazol, 133 g benzylklorid og 103,5 g vann- fritt kaliumkarbonat og holdt blandingen på 110-120°C i en time. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, og det resulterende bunnfall ble frafiltrert og omkrystallisert fra acetonitril to ganger. Ved hjelp av denne fremgangsmåte fikk man 143 g l-benzyl-2-fenyl-4-klor-5-formylimidazol som fargeløse nåler, smeltepunkt 117-ll8°C.

Referanseeksempel 5

I 50 ml dimetylformamid utrørte man 10,3 g 2-fenyl-4-klor-5_formylimidazol, 11,3 g p-nitrobenzylbromid og 5,2 g vann.fri kaliumkarbonat ved 110-120°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, og bunnfallet påsatt en kolonne av 100 g silisiumdioksydgel og eluering ble utført med kloroform. Den første fraksjonen ble konsentrert til tørrhet og omkrystallisert fra etanol. På denne måten fikk man 13,6 g 1-(p-nitrobenzyl)-2-fenyl-4-klor-5-formylimidazol som fargeløse nåler, smeltepunkt 150-152°C.

Referanseeksempel 6

De følgende forbindelser ble fremstilt som beskrevet i referanseeksempehéne 5 og 6.

Referanseeksempel 7

I 300 ml metanol oppløste man 29,65 g 1-benzyl-2-fenyl-4-klor-5-formylimidazol og under røring ved romtemperatur tilsatte man 1,23 g natriumborhydrid i porsjoner og man fikk en reaksjon under utvikling av varme. Etter en time ble oppløsningsmidlet avdestillert og kaldt vann tilsatt residuet. De uoppløselige stoffer, dvs. fargeløse krystaller av l-benzyl-2-fenyl-4-klor-5-hydroksymetylimidazol ble frafiltrert. 30,36 g, smeltepunkt 175-177°C

Referanseeksempel 8

I 45 ml metanol oppløste man 4 g l-benzyl-2-(p-metoksyfenyl)-4-klor-5-formylimidazol og tilsatte så 0,l8 g natriumborhydrid og rørte oppløsningen ved romtemperatur i 2 timer. Den ble så tilsatt 10 ml vann og 0,3 ml iseddik.

f

Blandingen ble hensatt til avkjøling, og man fikk 3 g 1-benzyl-2-(p-metoksyfenyl)-4-klor-5-hydroksymetylimidazol som fargeløse nåler, smeltepunkt l48-l49°C.

Referanseeksempel 9

De følgende forbindelser ble fremstilt ved hjelp av de fremgangsmåter, som er beskrevet i referanseeksemplene 7 og 8.

Referanseeksempel 10

I 150 ml kloroform suspenderte man 29,88 g 1- benzyl-2-fenyl-4-klor-5-hydroksymetylimidazol og under røring tilsatte man 23,8 g tionylklorid dråpevis og man fikk en reaksjon under utvikling av varme. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og residuet vasket med benzen og man fikk 35,4 g av et blekt gult pulver av l-benzyl-2-fenyl-4-klor-5-klormetylimidazol. 25,2 g finpulverisert natriumcyanid ble tilsatt i små porsjoner til 85 ml dimetylsulfoksyd og man fikk en suspensjon og under røring ble 85 ml av denne dimetylsulfoksydoppløsningen dråpevis tilsatt den ovennevnte klormetylforbindelsen. Deretter ble blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer og så helt over i isvann. Den ble så ekstrahert med 500 ml etylacetat, og ekstraktet ble vasket med vann og tørket. Opp-løsningsmidlet ble avdestillert, og residuet ble kjørt på en kolonne av 200 g silisiumdioksydgel og eluering ble utført med benzen-etylacetat (19:1). Ved hjelp av denne fremgangsmåten fikk man 21,2 g av l-benzyl-2-fenyl-4-klor-5_cyanometylimidazol som et gult pulver. En del av dette produkt ble omkrystallisert fra dietyleter, smeltepunkt 121-122°C.

Referanseeksempel 11

I 31 ml kloroform suspenderte man 7S5g 1-benzyl-2- (p-dimetylaminofenyl)-4-klor-5-hydroksymetylimidazol hvoretter man dråpevis- tilsatte 3,1 ml tionylklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og så konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble tilsatt 30 ml toluen og blandingen igjen konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Produktet ble så oppløst i 25 ml dimetylsulfoksyd og ved fra 40-50°C ble oppløsningen dråpevis og under røring tilsatt en suspensjon av 6,2 g natriumcyanid i dimetylåul'foksyd. Blandingen ble rørt ved nevnte temperatur i 2 timer, hvoretter den ble tilsatt 300 ml kloroform og vasket to ganger med 400 ml vann. Kloroformlaget ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og residuet påsatt en kolonne av 80 g silisiumdioksydgel og eluering ble utført med kloroform. Hovedfraksjonen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og man fikk 5 g av l-benzyl-2-(p-dimetylaminofenyl)-4-klor-5-cyanometylimidazol som blekt gule krystaller.. En del av dette produkt ble omkrystallisert fra metanol til blekt gule nåler som smeltet mellom 147-149°C.

Referanseeksempel 12

De følgende forbindelser ble fremstilt ved hjelp av de fremgangsmåter, som er beskrevet i referanseeksemplene 10 og 11.

Eksperimentelle data

De diuretiske virkninger av visse representative forbindelser med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse,

er angitt i tabell 6. Prøven ble utført med rotter ved hjelp av den fremgangsmåte, som er beskrevet av W.L. Lipschitz,

J. Pharmacol. Exp. Ther. 79, 97 (1943). Tabell 6 viser verdiene for doserte grupper, mens verdiene for kontrollgruppene er satt til 1,00. Således er

Claims

1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved formelen

1 ..2 hvor R er hydrogen, nitro eller amino, R er fenyl, furyl eller énntienylgruppe som kan være substituert med halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller di-lavere-alkylammo, R <3> er hydrogen eller laverealkyl og X er halogen, eller salter av denne forbindelse.

2. _ Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at saltet er et fysiologisk akseptabelt salt.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at saltet er et fysiologisk akseptabelt salt med en base og R^ er hydrogen.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R 2 er fenyl som kan være substituert med halogen, laverealkyl, laveralkoksy eller di-lavere-alkylamino.

6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at fenylgruppen er usubstituert.

7. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at fenylgruppen er substituert med di-lavere-alkylamino i sin p-stilling.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at furylgruppen er 2-furyl.

9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at tienylgruppen er 2-tienyl.

10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er klor.

11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved 4 være l-benzyl-2-(p-dimetylaminofenyl)-4-klorimidazol-5-eddiksyre.

12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å være l-benzyl-2-fenyl-4-klorimidazol-5-eddiksyre.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med følgende formel

1 ..2 hvor R <g> it hydrogen, nitro eller ammo, R er fenyl, furyl eller en tienylgruppe som kan være substituert med halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller di-lavere-alkylamino, R^ er hydrogen eller laverealkyl og X er halogen, eller salter av disse forbindelser, karakterisert ved at man solvolyserer en forbindelse med følgende formel

12 . hvor R , R og X har samme betydning som angitt ovenfor.

14. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved å inneholde som en aktiv ingrediens en effektiv mengde av forbindelsen med følgende formel 1 ..2 hvor R er hydrogen, nitro eller amino, R er fenyl, furyl eller en tienylgruppe som kan være substituert med halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller di-lavere-alkylamino, R^ er hydrogen eller laverealkyl og X er halogen, eller dets fysiologisk akseptable salter, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærestoff.