JPH0441481A - イミダゾール類のハロゲン化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、イミダゾール類をハロゲン化してヒスタミン
、ヒスチジン、アルカロイドのピロカルピン等の医薬原
料であるハロゲン化イミダゾール類を製造する方法に関
するものである。

［従来の技術］ 上記の如く、従来よりハロゲン化イミダゾール類はヒス
タミン、ヒスチジン、アルカロイドのピロカルピン等の
医薬原料てあり、広く利用されていることはよく知られ
ている。しかし、ハロゲン化イミダゾール類の製法につ
いての公知文献はあまりなく、水溶媒中でイミダゾール
類をハロゲン化して該化合物を製造する方法が一般的で
あると考えられ、ハロゲン化剤としてＮ−ハロゲノサク
ノンイミドを使用してハロゲン化を行う方法かます試み
られるところである。

［発明が解決しようとする課題Ｅ しかしながら、Ｎ−クロロサクンンイミト等のハロゲン
化剤は高価な試薬で１あり、又凡−ハロゲノサクノンイ
ミドによるイミダゾール類のハロゲン化は、生成物であ
るハロゲン化物の他に副生成物として多量のコハク酸を
生じる。このコハク酸とハロゲン化物の分離が非常に困
難であるため純度の高いハロゲン化物が得られ番こくく
、又分離操作等の製造工程が複雑であり、経費面、工程
面等を考えると工業的に不利である。

これ故に、安価でしかも副生成物を生じない、又は生じ
ても分離操作が容易であるハロゲン化剤によるイミダゾ
ール類のハロゲン化方法が開発されると産業上非常に有
利になると言える。

［課題を解決するための手段］ 本発明者は上記問題点を解決するために鋭意研究を重ね
た結果、イミダゾール類を第４級アンモニウム塩触媒の
存在下で、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩又は次亜ハロ
ゲン酸アルカリ土類金属塩によりハロゲン化を行う方法
を見出し、本発明を完成した。

本発明は第４級アンモニウム塩触媒の存在下ハロゲン化
剤として次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩又は次亜ハロゲ
ン酸アルカリ土類金属を使用することを特徴とする。

これらのハロゲン化剤は安価であり、しかも反応生成液
が油層と水層の２層に別れた際にイミダゾール類は油層
に、副生成物等の不純物は水層にそれぞれ相溶して分離
するためイミダゾール類は殆ど純粋なものが得られるの
である。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明は、溶剤にイミダゾール類と第４級アンモニウム
塩を仕込み、続いてハロゲン化剤である次亜ハロゲン酸
アルカリ金属塩又は次亜ハロゲン酸アルカリ土類金属塩
を供給して反応を行う。

本願においてイミダゾール類とは、イミダゾールの１位
、２位、４位、５位の水素原子がメチル基、エチル基、
プロピル基などのアルキル基及び他の官能基に置換した
誘導体であってもよく、それぞれ対応して目的とするハ
ロゲン化イミダゾールが得られる。

ハロゲン化剤である次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩とし
ては、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次
亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、次亜ヨウ素
酸カリウム、次亜フッ素酸カリウム等が使用され、又次
亜ハロゲン酸アルカリ土類金属としては、次亜塩素酸カ
ルシウム、次亜臭素酸カルシウム、次亜ヨウ素酸バリウ
ム、次亜フッ素酸バリウム等が使用される。

該ハロゲン化剤の使用量は、原料イミダゾール類１モル
に対して１．０〜２．０モル、特に好ましくは１．１０
〜１，５０モルが適している。

第４級アンモニウム塩は、相間移動触媒として作用して
おり、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド（又
はブロマイド）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロ
ライド（又はブロマイド）、テトラメチルアンモニウム
クロライド（又はブロマイド）、テトラエチルアンモニ
ウムクロライド（又はブロマイド）、テトラプロピルア
ンモニウムクロライト（又はブロマイド）、テトラエチ
ルアンモニウムクロライド（又はブロマイド）、トデン
ルトリメチルアンモニウムクロライド（又はブロマイド
）トデノルトリエヂルアンモニウムクロライド（又はブ
ロマイド）、セチルトリメチルアンモニウムクロライド
（又はブロマイド）、セチルトリエチルアンモニウムク
ロライド（又はブロマイド）、テトラ−ｎ−プチルアン
モニウムハイドロノエンサルフエイト等が挙げられる。

該触媒の使用量は、原料イミダゾール類に１モルに対し
て０００１〜１０モル、好ましくは０．０１０〜０１０
モルか適している。

溶剤としては、原料のイミダゾールを溶解して水に難溶
のものであればよい。例えば、塩化メチル、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１−クロルエタン、１
．２−ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素、ヘンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の飽和炭化水素、
ベンゼン、トルエン、キソレン等の芳香族炭化水素、酢
酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル等が単独、又
は二種以上併用して使用され、特に好ましくはベンゼン
、トルエン、キルン等のハロゲン化炭化水素が適当であ
該溶剤の使用量は、原則的には各溶剤に対する原料イミ
ダゾール類の溶解度まで使用可能であるが、実用的には
原料イミダゾール類に対して５〜ＩＯ重量倍程度までの
範囲で使用される。

本発明で使用される薬剤の仕込み方法は任意であるか、
ハロゲン化剤の仕込み方法は滴下仕込み、又は−括仕込
みが特に好ましい。

反応温度は５〜６０℃、好ましくは３０〜５０℃が打利
であり、反応時間は１．０〜５０時間、好ましくは２０
〜４０時間が特に適している。

反応終了後は、反応液を冷却し、油層と水層に２層分離
している反応液の油層部分（下層）を分取し、濃縮、乾
燥して目的物を得るのである。得られた目的物は原料の
イミダゾール類の種類及びハロゲン化の条件によってモ
ノハロゲン化イミダゾール、ジハロゲン化イミダゾール
、トリハロゲン化イミダゾールの混合物である場合が多
く、これらは沸点及び融点がそれぞれ異なり、蒸留法や
再結品法等により容易に分離が可能である。勿論混合物
のままで実用に供することも可能である。

かくして得られたハロゲン化イミダゾールはヒスタミン
、ヒスチジン、アルカロイドのピロカルピン等の医薬原
料として広く有用される。

［作　　用コ イミダゾール類を第４級アンモニウム塩触媒の存在下で
、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩又は次亜ハロゲン酸ア
ルカリ土類金属塩によりハロゲン化することによって医
薬原料であるハロゲン化イミダゾール類を容易に得るこ
とができる。

［実施例及び対照例］ 以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。

実施例１ クロロホルム５０９に２−エチル−４−メチルイミダゾ
ール１１ｇ（０，１モル）及びテトラブチルアンモニウ
ムハイドロゲンサルフェート０．０４９（０，０００１
２４モル）を供給して撹拌して溶解した。次に反応温度
を４０℃に保ちつつ、次亜塩素酸ナトリウムを４時間連
続滴下して反応を行った。反応終了後は反応液を冷却し
た後放置して水層と油層に２層分離させ、油層部（下層
）を分取し、濃縮、乾燥すると黒色の乾固物Ｉ４．２９
を得た。この乾固物を高速液体クロマトグラフィーによ
る分析によって、消費した原料イミダゾール類に対する
ノ＼ロゲン化物の収率は８１．３％であることを確認し
た。乾固物をガスクロマトグラフ法によって分取して、
ＮＭＲ分析、ＩＲ分析、質量分析等を行うと、２−エチ
ル−４メチル−５−クロロイミダゾールであることを確
認した。

実施例２ 実施例１において、原料のイミダゾール類としてｌブチ
ル−２−メチル−イミダゾールを使用した以外は実施例
１の方法に準じて実験を行うと１３．ｌｉの乾固物が得
られ、イソプロピルアルコールにより再結晶を行うと１
−ブチル−２−メチル−４−クロロイミダゾール、ｌブ
チル−２−メチル−５−クロロイミダゾール及びｌブチ
ル−２−メチル−４，５−ジクロロイミダゾールが得ら
れ、消費した原料イミダゾールに対するそれぞれの収率
はｌ−ブチル−２−メチル−４−クロロイミダゾールが
６０％、■−ブチルー２−メチルー５−クロロイミダゾ
ールが１８％、ｌ−ブチル−２−メチル−４，５ノクロ
ロイミダゾールが１０％であった。

実施例３ 実施例Ｉにおいて、ハロゲン化剤として次亜臭素酸カリ
ウムを使用した以外は実施例１の方法に準じて実験を行
うと１２．９９の乾固物が得られ、消費した原料のイミ
ダゾール類に対するハロゲン化物の収率は７３５％であ
った。乾固物をガスクロマトグラフ法によって分取して
、ＮＭＲ分析、ＩＲ分析、質量分析等を行うと２−エチ
ル−４−メチル−５−ブチル−イミダゾールであること
を確認した。

実施例４ 実施例１において、原料のイミダゾール類として１−一
メチルー２−エチルイミダゾールを使用して、／Ｓロゲ
ン化剤として次亜ヨウ素酸カルシウムを使用した以外は
実施例１に準じて実験を行った結果１３．１ｇの乾固物
が得られ、ＮＭＲ分析、ＩＲ分析、質量分析等を行うと
１−メチル−２−エチル−４−ヨードイミダゾール、１
−メチル−２−エチル−５−ヨードイミダゾール、及び
１メチル−２−エチル−４，５−ショートイミダゾール
であることがわかった、消費した原料イミダゾール類に
対するそれぞれの収率はｌ−メチル−２−エチル−４−
ヨードイミダゾールが５４．６％、ｌ−メチル−２−エ
チル−５−ヨードイミダゾールか２３２％、ｌ−メチル
−２−エチル−４，５−ショートイミダゾールが１１５
％であった。

対照例Ｉ 実施例１において第４級アンモニウム塩触媒を使用什ず
に実施例Ｉに準して実験を行うとハロゲン化イミダゾー
ルは全く得られなかった。

［効　　果Ｉ 前記の如く、本発明は第４級アンモニウム塩触媒の存在
下で、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩又は次亜ハロゲン
酸アルカリ土類金属塩によりイミダゾール類のハロゲン
化を行うことによって、医薬原料として有用であるハロ
ゲン化イミダゾールを工業的有利に製造出来るという効
果を有する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. イミダゾール類を第４級アンモニウム塩触媒の存在下で
   、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩又は次亜ハロゲン酸ア
   ルカリ土類金属塩によりハロゲン化することを特徴とす
   るイミダゾール類のハロゲン化方法。