NO791722L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazinderivaterInfo
- Publication number
- NO791722L NO791722L NO791722A NO791722A NO791722L NO 791722 L NO791722 L NO 791722L NO 791722 A NO791722 A NO 791722A NO 791722 A NO791722 A NO 791722A NO 791722 L NO791722 L NO 791722L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- radical
- phenyl
- triazine
- dione
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 title 1
- -1 methylenedioxy- Chemical class 0.000 claims description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- WKTVZAYHDLSABI-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-methylphenyl)-4,6-dioxo-1,3,5-triazinan-2-yl]-n-(2-methylpropyl)acetamide Chemical compound O=C1NC(N(CC(C)C)C(C)=O)NC(=O)N1C1=CC=C(C)C=C1 WKTVZAYHDLSABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- XXEHMEDDASZWDN-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-methoxyphenyl)-4,6-dioxo-1,3,5-triazinan-2-yl]-n-(2-methylpropyl)acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)NC(N(CC(C)C)C(C)=O)NC1=O XXEHMEDDASZWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- XEPKXCYFJXYMSG-UHFFFAOYSA-N n-(4,6-dioxo-5-thiophen-2-yl-1,3,5-triazinan-2-yl)-n-(2-methylpropyl)acetamide Chemical compound O=C1NC(N(CC(C)C)C(C)=O)NC(=O)N1C1=CC=CS1 XEPKXCYFJXYMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000166 1,3-dioxalanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 8
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 7
- MMBDAJMDNVQFDV-UHFFFAOYSA-N methyl n-[amino(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound COC(=O)N=C(N)SC MMBDAJMDNVQFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMDQJNSUYIYJRB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-6-(2-methylpropylamino)-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(NCC(C)C)NC(=O)N1C1=CC=C(C)C=C1 VMDQJNSUYIYJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHGDIPNPERRYQO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-6-methylsulfanyl-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(SC)NC(=O)N1C1=CC=C(C)C=C1 HHGDIPNPERRYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NLHDOQOIENSLHU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methylpropylamino)-2,6-dioxo-1,3,5-triazinan-1-yl]benzonitrile Chemical compound O=C1NC(NCC(C)C)NC(=O)N1C1=CC=C(C#N)C=C1 NLHDOQOIENSLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QULBQNSPFSLYRO-UHFFFAOYSA-N 6-(butylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(NCCCC)NC(=O)N1C1=CC=C(O)C=C1 QULBQNSPFSLYRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVYKYBQDPODGCI-UHFFFAOYSA-N 6-(butylamino)-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(NCCCC)NC(=O)N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CVYKYBQDPODGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCIHVBCUEZQWAC-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(SC)NC(=O)N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QCIHVBCUEZQWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGBCCTCECBBGMF-UHFFFAOYSA-N acetyl 4-[4-[acetyl(2-methylpropyl)amino]-2,6-dioxo-1,3,5-triazinan-1-yl]benzoate Chemical compound O=C1NC(N(CC(C)C)C(C)=O)NC(=O)N1C1=CC=C(C(=O)OC(C)=O)C=C1 HGBCCTCECBBGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YARQFNHHOIYLAQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-methylphenyl)-4,6-dioxo-1,3,5-triazinan-2-yl]-n-(2-methylpropyl)acetamide;sodium Chemical compound [Na].O=C1NC(N(CC(C)C)C(C)=O)NC(=O)N1C1=CC=C(C)C=C1 YARQFNHHOIYLAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBDXOBAXNKCHTE-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-methylphenyl)-4,6-dioxo-1,3,5-triazinan-2-yl]-n-(2-methylpropyl)propanamide Chemical compound O=C1NC(N(CC(C)C)C(=O)CC)NC(=O)N1C1=CC=C(C)C=C1 LBDXOBAXNKCHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004277 1,3-dioxalan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)OC1([H])[H] 0.000 description 1
- SEHUDBUMAZHYGS-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-3-(4-methylphenyl)-6-(2-methylpropylamino)-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C(C)=O)C(NCC(C)C)NC(=O)N1C1=CC=C(C)C=C1 SEHUDBUMAZHYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatoethylbenzene Chemical compound O=C=NC(C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GEWRKGDRYZIFNP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,3,5-triazine-2,4-dione Chemical class OC1=NC=NC(O)=N1 GEWRKGDRYZIFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZYSJCMOPARYUTL-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)-6-methylsulfanyl-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(SC)NC(=O)N1C1=CC=CO1 ZYSJCMOPARYUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHRLUHRCZSUKAL-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-ylmethyl)-6-methylsulfanyl-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(SC)NC(=O)N1CC1=CC=CO1 IHRLUHRCZSUKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVKRVSRVDVWKGA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methylpropylamino)-2,6-dioxo-1,3,5-triazinan-1-yl]benzoic acid Chemical compound O=C1NC(NCC(C)C)NC(=O)N1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 TVKRVSRVDVWKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEKYZSISBGOBPF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[acetyl(2-methylpropyl)amino]-2,6-dioxo-1,3,5-triazinan-1-yl]benzoic acid Chemical compound O=C1NC(N(CC(C)C)C(C)=O)NC(=O)N1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DEKYZSISBGOBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PJHWTWHVCOZCPU-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=S)C=C1 PJHWTWHVCOZCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWPBFGWVZQGAHM-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenecarbothioyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=S)C=C1 NWPBFGWVZQGAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 4-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- UUZXOZXHIFNNNW-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methylpropylamino)-3-thiophen-2-yl-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(NCC(C)C)NC(=O)N1C1=CC=CS1 UUZXOZXHIFNNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPTISQFUECXIPL-UHFFFAOYSA-N 6-(butylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(NCCCC)NC(=O)N1C1=CC=C(OC)C=C1 PPTISQFUECXIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPZPYPLVSIPQH-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-3-(4-methylsulfanylphenyl)-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(SC)NC(=O)N1C1=CC=C(SC)C=C1 GMPZPYPLVSIPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRPHGQUIUSJMIU-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-3-thiophen-2-yl-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(SC)NC(=O)N1C1=CC=CS1 WRPHGQUIUSJMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- NJOBHIWMIAWSPG-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-methylphenyl)-4,6-dioxo-1,3,5-triazinan-2-yl]-n-(2-methylpropyl)butanamide Chemical compound O=C1NC(N(CC(C)C)C(=O)CCC)NC(=O)N1C1=CC=C(C)C=C1 NJOBHIWMIAWSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CHLFSNHXMILIMP-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-[4,6-dioxo-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,5-triazinan-2-yl]acetamide Chemical compound O=C1NC(N(CCCC)C(C)=O)NC(=O)N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CHLFSNHXMILIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VGARXUKVAKMUHV-UHFFFAOYSA-N n-diazonio-4-methylbenzenecarboximidothioate Chemical compound CC1=CC=C(C(=S)N=[N+]=[N-])C=C1 VGARXUKVAKMUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/38—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/42—One nitrogen atom
- C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av triazin-
derivater og spesielt 6-acylaminotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion-derivater som er i besittelse av smertestillende egenskaper. Dessuten har også noen av forbindelsene anti-inflammatoriske egenskaper og/eller er inihibitorer for enzymet prostaglandin syntetase.
Det er kjent at visse 3-alkyl-6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dioner er i besittelse av herbicide egen-
skaper (britisk patent 1.464.248). Vi har nu funnet at visse 6-acylaminotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion-derivater som bærer et. aromatisk eller heteroaromatisk radikal i 3-stilling, overraskende har nyttige smertestillende egenskaper og i noen tilfeller også antiinflammatoriske egenskaper og/eller er inhibitorer for enzymet prostaglandin syntetase.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles således et terapeutisk
aktivt 6-acylaminotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion med formelen:
hvor R"^ er et fenyl- eller fenyl-(1-4 C) alkyl-radikal som eventuelt bærer én eller to substituenter valgt fra halogen-, trif luormetyl-, (1-4 C)alkyl-, (1-4 Oalkoksy-, metylendioksy-,
(2-5 C)alkanoyloksy-, nitro-, acetyl-, cyano-, fenyl-, halogen-
fenyl-, karboksy-, [(1-4 C)alkoksy]karbonyl-, (3-6 C)alkenyloksy-,
(2-8 C)dialkylamino- og (1-4 C)alkyltio-substituenter, et
fenylradikal som bærer tre, fire eller fem fluorsubstituenter, eller et naftylradikal, et monocyklisk eller bicyklisk heteroaromatisk radikal eller et (monocyklisk eller bicyklisk heteroaromatisk)- (1-4 C)alkylradikal som eventuelt bærer en substituent valgt fra halogen-, (1-4 Oalkyl- og (1-4 Oalkoksy-substituenter; og R 2 er et (3-8 C)alkylradikal, eller et (1-4 G)-alkylradikal som bærer én eller to (1-4 C)alkoksysubstituenter eller bærer en 1,3-dioksalanyl-, tetrahydrofury1- eller tetrahydropyranyl-substituent, eller er et (3-8 C)cykloalkyl-, [(3-8 C) cykloalkyl]-(1-4 Oalkyl-, (3-6 C) alkenyl-radikal,
eller er et fenyl-(1-4 C)alkyl- eller fenyl-radikal som eventuelt bærer en substituent valgt fra halogen-, trifluormetyl-, (1-4 C)alkyl- og (1-4 C)alkoksy-substituenter; og R 3 er et (1-4 C)alkylradikal;
eller et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt derav;
eller når R er et radikal som; bærer en (2-8. C) dialkylamino-substituent, et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Det skal forstås at de forbindelser med formel I
hvor R 1 eller R 2 inneholder et asymmetrisk karbonatom, f.eks. de forbindelser hvor R er et 1-(fenyl)etyl-radikal, eller hvor R 2 er et 1-(fenyl)etyl- eller et sek.butyl-radikal kan isoleres
i en racemisk form eller to optisk aktive former. Ifølge oppfinnelsen kan man fremstille de racemiske former av slike forbindelser med formel I eller farmasøytisk godtagbare salter derav, som inneholder et asymmetrisk substituert karbonatom, og optiske isomerer som er i besittelse av de ovenfor angitte egenskaper. Det er vanlig kjent hvordan man skal spalte racemiske former eller fremstille en optisk isomer ved direkte syntese fra et optisk aktivt utgangsmateriale,.og å bestemme de biologiske egenskaper for de optiske isomerer under anvendelse av de nedenfor angitte standard biologiske prøver.
Visse av derivatene med formel I kan eksistere i én eller flere forskjellige, adskilte krystallinske former, dvs.
at de kan vise det velkjente fenomen polymorfi, f.eks. derivatene i eksemplene 79 og 80. Det skal forstås at de fysikalske egenskaper for en forbindelse er særlig viktige når man skal håndtere materialet i stor målestokk, f.eks. under fremstilling, rensning og tilberedning av preparater. Det skal forstås at oppfinnelsen angår fremstilling av forbindelser med formel I eller farmasøytisk godtagbare salter derav som definert ovenfor,
i enhver fast form eller en blanding av slike former, idet det er velkjent hvordan man skal bestemme de fysikalske egenskaper så som smeltepunkt og partikkelstørrelse for slike former.
En særlig betydning for R1 når den er et fenyl-(1-4 C)-alkylradikal, er f.eks. benzyl, 1-(fenyl)etyl eller 2-(fenyl)etyl; og når den er et fenylradikal som bærer 3, 4 eller 5 fluorsubstituenter, er den f.eks. 2 , 4 ,6-trif luor-, 2 ,4 , 5 ,6-tetraf luor-eller 2,3,4,5,6-pentafluorfenyl.
En særlig betydning for R"<*>" når den er et monocyklisk, heteroaromatisk radikal er f.eks. fur-2-yl, fur-3-yl, tien-2-yl, tien-3-yl eller pyrid-3-yl, og når den er et bicyklisk heteroaromatisk radikal, er den f.eks. kinolin-6-yl, benztien-2-yl eller benztien-3-yl.
En særlig betydning for R"'' når den er et (monocyklisk eller bicyklisk heteroaromatisk)- (1-4 C)alkylradikal er f.eks.
(monocyklisk eller bicyklisk heteroaromatisk)-metyl, -1-etyl eller -2-etyl hvor den monocykliske eller bicykliske hetero-aromatiske del har en av de umiddelbart ovenfor angitte betydninger.
En særligabetydning for R 2 når den er et (3-8 C)alkyl-radikal, er f.eks. n-propyl, isopropyl, isobutyl, n-butyl, sek-butyl, n-pentyl, pent-2-yl, pent-3-yl eller neopentyl.
En særlig betydning for R 2 når den er et (3-8 C)cyklo-alkylradikal, er f.eks. cyklopropyl eller cykloheksyl, og når den er et [(3-8 C)cykloalkyl]-(1-4 C)alkylradikal, er den f.eks. et cykloheksylmetylradikal.
En særlig betydning for R 2 når den er et.(3-6 C)alkenyl-radikal er f.eks. allyl eller 2-metylallyl.
En særlig betydning for R 2når den er et fenyl-(1-4 C)-alkylradikal, er f.eks. benzyl, 1-fenyletyl eller 2-fenyletyl.
Spesielle betydninger for substituenter som kan være til stede på R 1 eller på R 2som definert ovenfor, er som følger: når substituenten er et halogenradikal: fluor, klor eller brom; når substituenten er et (1-4 C)alkylradikal: metyl eller etyl;
når substituenten er et (1-4 C)alkoksyradikal: metoksy eller etoksy; når substituenten er et (2-5 C)alkanoyloksyradikal: acetoksy, propionyloksy eller butyryloksy;
når substituenten er et halogenfenylradikal: klorfenyl, f.eks. 4-klorfenyl;
når substituenten er et [(1-4 C)alkoksy]karbonylradikal: metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl; .
når substituenten er et (3-6 C)alkenyloksyradikal: allyloksy;
når substituenten er et (2-8 C)dialkylaminoradikal: dimetylamino eller dietylamino;
når substituenten er et (1-4 C)alkyltioradikal: metyltio;
og når substituenten er et 1,3-dioksalany1-, tetrahydrofuryl-eller tetrahydropyranylradikal: 1,3-dioksalan-2-yl, tetrahydro-fur-2-yl, tetrahydropyran-2-yl eller tetrahydropyran-3-yl.
En særlig betydning for R 3 er f.eks. et metyl-, etyl-eller propylradikal, av hvilke betydninger metyl er særlig fore-trukket .
Spesielle betydninger for R"1" som er av spesiell interesse, er f.eks.: fenyl, 2-klorfenyl, 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 4-acetoksyfeny1, 4-nitrofeny1, 4-cyano-fenyl, 4-(4-klorfenyl)fenyl, 4-karboksyfenyl, 4-(etoksykarbonyl)-fenyl, 4-allyloksyfenyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-metyltiofenyl, benzyl, 1-(fenyl)etyl, 4-metoksybenzyl, naft-2-yl, fur-2-yl, tien-2-yl, tien-3-yl, 2-klorpyrid-3-yl, kinol-6-yl, (tien-2-yl)-metyl, (fur-2-yl)metyl og benztien-2-y1.
En særlig betydning for R 2 når den er et substituert
(1-4 C)alkylradikal, er f.eks. substituert metyl, etyl eller propyl.
Foretrukne betydninger for R"*" er f.eks. et fenylradikai som eventuelt bærer en halogen-, (1-4 Oalkyl-, (1-4 C) alkoksy-eller trifluormetylsubstituent og et tien-2-yl-radikal.
Foretrukne grupper av forbindelser med formel I omfatter de hvor R 2 er isopropyl, isobutyi, sek.butyl eller pent-3-yl,
R"*" har en av de ovenfor angitte generelle eller spesielle verdier, og R 3 er et metylradikal; og de farmasøytisk godtagbare baseaddisjonssalter derav.
Et spesielt farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt
av en forbindelse med formel I er f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt, f.eks. et natrium-, kalium-, kalsium-
eller magnesiumsalt, et aluminiumsalt, f.eks. et aluminiumhydroksyd-disalt, et kobbersalt eller et kompleks med dette, eller et salt
med en organisk base som danner et farmasøytisk godtagbart kation, f.eks. trietanolamin eller benzylamin.
Et særlig farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel ' I er f.eks.- et salt med en uorganisk syre, f.eks. et .hydroklorid-, hydrobromid- eller sulfatsalt, eller et salt med en organisk syre som gir et farmasøytisk godtagbart anion, f.eks. et acetat- eller citratsalt.
Enkeltforbindelser med formel I er beskrevet i eksemplene, og av disse er de følgende av særlig interesse: 3-(tien-2-yl)-6-[(N-acetyl)pent-3-ylamino]tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion, 3-(tien-2-yl)-6-[(N-acetyl)isobutylamino]-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion, 3-(4-metylfenyl)-6-[(N-acetyl)-isobutylamino]tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion og 3-(4-métoksy-fenyl)-6-[(N-acetyl)isobutylamino]tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion, og farmasøytisk godtagbare baseaddisjonssalter derav.
Forbindelsene med formel I fremstilles ved de følgende fremgangsmåter hvor R 1, R 2 og R 3har en hvilken som helst av de ovenfor angitte betydninger:
(a) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R"'" ikke bærer en karboksysubstituent, omsettes en forbindelse med formelen:
hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning, og Q har samme betydning som R"*" bortsett fra karboksyfenyl- og (karboksyfenyl)-(1-4 C)alkyl-radikaler, med et acyleringsmiddel avledet fra en syre med formelen R 3COOH.
Et egnet acyleringsmiddel er f.eks. et syreklorid, syrebromid, anhydrid eller blandet anhydrid med maursyre,
3
avledet fra en syre med formelen R COOH, f.eks. acetylklorid, acetylbromid, eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid eller smørsyreanhydrid.
Omsetningen kan hensiktsmessig utføres i nærvær av et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. et hydrokarbon. så som toluen. Alternativt kan omsetningen utføres under anvendelse av et overskudd av acyleringsmidlet som' fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel. I ethvert tilfelle kan omsetningen hensiktsmessig utføres ved en temperatur på f.eks. 60-220°C, og fortrinnsvis ved 100-160°C.
Utgangsmaterialene med formel II kan hensiktsmessig fremstilles som illustrert i eksemplene, ved omsetning av et amin med formelen R 2Nt^ med et 6-alkyltio-l,3,5-triazin-derivat med formelen:
hvor Q har den ovenfor angitte betydning, og R 4 er et (1-4 C)-alkylradikal, f.eks. et metylradikal. Aminet med formel R 2Nf^ anvendes hensiktsmessig i form av sitt salt med en C^_^-alkan-syre, f.eks. i form av acetatsaltet, og omsetningen utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området 100-250°C.
De utgangsmaterialer med formel II hvor Q er et fenyl-radikal som bærer et hydroksyradikal, kan erholdes ved de-alkylering av det tilsvarende (1-4 C)alkoksyderivat, f.eks. ved omsetning med bromhydrogensyre ved en temperatur fra 50-150°C.
6-alkyltio-utgangsmaterialene med formel III kan selv erholdes ved kjente standardmetoder for syntese av analoge 1,3,5-triazin-2,4-dioner, f.eks. fra de passende isocyanater.
i henhold til følgende skjema:
Når det ønskes en forbindelse med formel I hvor R"*" er et fenylradikal som bærer en (2-5 C)alkanoyloksysubstituent, kan utgangsmaterialet hensiktsmessig være en forbindelse med formel II hvor R<1>er et fenylradikal som bærer en hydroksy-substituent, ettersom både 0- og N-acetylering av en slik forbindelse finner sted under omsetningen.
(b) En forbindelse med formelen:
omleires.
Omleiringen krever vanligvis forhøyet temperatur, f.eks. 30-200°C, men finner i noen tilfeller sted ved romtemperatur, f.eks. ved 15-28°C. Fremgangsmåten kan eventuelt utføres i nadrvær av et høytkokende inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. xylen.
Fortrinnsvis anvendes et overskudd av acyleringsmiddel,
og det kan hensiktsmessig tjene som fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel. Fremgangsmåten kan utføres ved en temperatur i området fra f.eks. 60-200°C, men utføres fortrinnsvis i området 100-160°C.
Fremgangsmåten er særlig egnet for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R 3 er et metylradikal, og de nød-vendige utgangsmaterialer med formel IV kan da erholdes ved omsetning av en forbindelse med formel II med keten, fortrinnsvis ved eller nær romtemperatur og i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid. I mange tilfeller foretrekkes det å fremstille forbindelsen med formel IV in situ og å anvende den uten rensning eller isolering for fremgangsmåte (b). De øvrige utgangsmaterialer med formel IV kan erholdes på
analog måte under anvendelse av det passende substituerte keten med formelen R<5->CH=C=0, hvor R5 er et (1-3 C)alkylradikal.
(c) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R^" bærer en karboksysubstituent, hydrolyseres et anhydrid med formelen:
hvor A er et (1-4 C)alkylenradikal eller en direkte binding.
Hydrolysen utføres fortrinnsvis under milde betingelser som ikke resulterer i hydrolyse av 6-acylaminoradikalet.
.Fremgangsmåten kan derfor hensiktsmessig utføres i et vannblandbart
■oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, 2-propanol, tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan, i nærvær av vann ved en temperatur i området fra f.eks. 15-30°C.
Utgangsmaterialene med formel V kan erholdes ved acylering av den passende forbindelse med formel II, men hvor Q er et karboksyfenyl- eller (karboksyfenyl)-(1-4 C)alkyl-radikal under anvendelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte (a).
Når farmasøytisk godtagbare baseaddisjonssalter ønskes, omsettes en forbindelse med formel I med en passende base som gir et farmasøytisk godtagbart kation, på vanlig måte. Når
man ønsker et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt,
■omsettes på samme måte en forbindelse med formel I hvor R"<*>" er
et radikal som bærer et (2-8 C)dialkylaminoradikal, med en passende syre som gir et farmasøytisk godtagbart anion, på vanlig måte.
De smertestillende egenskaper hos forbindelsene med formel I kan vises ved en standard prøve som måler hemningen av vridning hos mus fremkalt ved en intraperitoneal injeksjon av acetylcholin, under anvendelse av fremgangsmåten ifølge Hackett og Buckett (European J. Pharmacology, 1975, 30, 280). Generelt oppviser forbindelser med formel I betydelig aktivitet ved denne prøve i en oral dose på 50 mg/kg eller mindre, uten noen betydelige toksiske virkninger ved den aktive dose, og foretrukne forbindelser med formel I viser betydelig aktivitet ved en oral dose på 5 mg/kg eller mye mindre.
Alternativt kan de smertestillende egenskaper for forbindelsene med formel I vises ved en standardprøve som omfatter måling av hemningen av smerte fremkalt ved trykk på
en rottefot som gjær på forhånd er injisert inn i, basert på fremgangsmåten ifølge Randall og Selitto (Arch. int. pharmacodyn. 1957, 111, 409). Ved denne prøve oppviser forbindelser med formel I i almindelighet betydelig aktivitet ved en oral dose på 200 mg/kg eller mye mindre, uten noen betydelige toksiske virkninger ved den aktive dose.
I tillegg til smertestillende egenskaper har noen
av forbindelsene med formel I anti-inflammatoriske egenskaper som kan vises under anvendelse av en av eller begge de følgende standardprøver:
(a) Hjelpestoff-fremkalt artritt hos rotter under anvendelse •av en fremgangsmåte lik.den som er beskrevet av B.B. Newbould (British Journal of Pharmacology, 1963, 2_1, 127), (b) Karragenin-fremkalt ødem hos rotter under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet av CA. Winter et al [Proceedings of the Society of Experimental Biology (New York), 1962, 111, 544].
Forbindelser med formel I som har antiinflammatoriske egenskaper, viser vanligvis aktivitet ved en av eller begge
de ovennevnte prøver ved eh oral dose på 50 mg/kg eller mindre, gitt sem <§m a& qlig de<g>© i 14 dager ve å purcSv© (a)©Iler §effi *an enkeltdose ved prøve (b), uten merkbare toksiske virkninger ved den aktive dose. Et illustrerende eksempel på en forbindelse som har slike gode ytterligere antiinflammatoriske egenskaper, er den som er beskrevet i eksempel 4.
Visse av forbindelsene med formel I har også den egenskap at de hemmer enzymet prostaglandin-syntetase. Denne egenskap kan påvises ved en standard in vitro prøve som omfatter anvendelse av prostaglandin-syntetase isolert fra sædblæren hos en vær. De forbindelser med formel I som hemmer prostaglandin-syntetase, gjør dette vanligvis ved en in vitro konsentrasjon på 10 -4 M eller mye mindre, f.eks. ved 10 -6M. Det er kjent at inhibitorer for prostaglandin-syntetase, f.eks. indometacin eller flufenaminsyre, er klinisk effektive ved behandling av skadelige tilstander knyttet til unormalt høye vevsspeil av prostaglandiner, f.eks. dysmenoré eller menoragi.
Ved anvendelse for å fremkalle de ovennevnte farma-kologiske virkninger i varmblodige dyr, kan de nye forbindelser administreres som følger: (a) for smertestillende virkning, i en daglig oral dose på f.eks. 0,1-25 mg/kg av en forbindelse med formel I (hos mennesker kan en daglig dose på f.eks. 5-1500 mg anvendes); (b) for antiinflammatorisk virkning, i en daglig oral dose på f.eks. 1-50 mg/kg for en forbindelse med formel I med anti-inf lammatoriske egenskaper; (på mennesker kan f.eks. en daglig dose på 50-3000 mg anvendes); (c) for å hemme prostaglandin-syntetase in vivo, i en daglig dose på f.eks. 1-50 mg/kg av en forbindelse med formel I som har den egenskap at den hemmer prostaglandin-syntetase;
(på mennesker kan en daglig dose på f.eks. 50-3000 mg anvendes).
De ovennevnte totale daglige doser kan hensiktsmessig
gis i oppdelte, men ikke nødvendigvis like doser.
De nye forbindelser administreres hensiktsmessig i form av farmasøytiske preparater, og slike preparater kan fremstilles ved at en forbindelse med.formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav blandes med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.
For fremstilling av farmasøytiske preparater kan' man anvende vanlige fortynningsmidler og bæremidler, og preparatet kan være i en form som er egnet for oral administrering, f.eks.
i form av en tablett, kapsel, sirup eller eliksir; eller for parenteral administrering, f.eks. i form av en steril, injiserbar vandig suspensjon eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon;, eller for rektal administrering, f.eks. i form av en stikkpille; eller for vaginal administrering, f.eks. i form åv en tampong ■ eller et pessar.
Passende enhetsdoseformer av et preparat kan f.eks. inneholde 5, 10, 50, 100 eller 200 mg av en aktiv bestanddel med formel I eller et salt derav.
Preparater som administreres for å oppnå smertestillende eller antiinflammatorisk virkning, f.eks. ved behandling av smertefulle inflammatoriske leddsykdommer,
så som reumatoid artritt eller osteoartritt, kan også inneholde ett eller flere midler som kan ha en gunstig virkning på syk-dommen eller på ledsagende tilstander, f.eks. acetylsalicylsyre, paracetamol, dekstropropoksyfen, kodein, klorokin, fenylbutazon, D-pencillamin, indometacin, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, sulindac, et anti-inflammatorisk steroid, f.eks. prednisolon,
et organogullderivat, eller et middel som fremmer utskillelsen av urinsyre, f.eks. probenecid.
Oppfinnelsen illustreres, men begrenses ikke av de følgende eksempler hvor: (i) alle inndampninger, hvis. ikke annet er angitt, ble utført ved rotasjonsinridampning i vakuum; (ii) NMR-spektraldata (hvor angitt) ble erholdt ved 60 MHz i dg-DMSO som oppløsningsmiddel under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard; . (iii) hvis ikke annet er angitt, ble alle operasjoner foretatt ved romtemperatur, dvs. ved en temperatur i området 18-25°C; og (iv) utbytter (hvor angitt) er bare illustrerende og skal ikke oppfattes som det maksimalt oppnåelige for den illustrerte fremgangsmåte.
Eksempel 1-
En blanding av 3-(3-trifluormetylfenyl)-6-n-butylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (4,0 g) og eddiksyreanhydrid (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble derefter destillert ved atmosfærisk trykk i
2 timer, idet frisk eddiksyreanhydrid ble tilsatt for å opprett-holde det opprinnelige volum. Blandingen ble derefter destillert ved atmosfærisk trykk slik at det endelige volum var ca. 10 ml. Eter (60 ml) og petroleter (k.p. 40-60°C)
[i det følgende betegnet som "40-60 bensin"] (20 ml) ble derefter tilsatt. Det hvite, faste stoff som ble utfelt, ble vasket med eter (2 x 30 ml) og lufttørret for å gi 3-(3-trifluormetylfenyl)-6-[(N-acetyl)-n-butylamino]-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (3,7 g, 66%), sm.p. 146-148°C.
Utgangsmaterialet ble erholdt som følger:
Metyl-N-[1-(amino)-1-(metyltio)metylen]-karbamat
(14,8 g) ble oppløst i metylenklorid (150 ml). 3-trifluormetyl-fenylisocyanat (18,7 g) ble satt til oppløsningen i løpet av 5 minutter, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer.
Én nyfremstilt oppløsning av natrium (2,3 g) i metanol (20 ml) ble derefter tilsatt i løpet av 5 minutter, og den erholdte blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble derefter inndampet, og residuet ble oppløst i vann (400 ml). Den erholdte, vandige oppløsning ble ekstrahert med etylacetat
(2 x 400 ml) for å fjerne nøytrale biprodukter, og ble derefter surgjort med konsentrert saltsyre til pH 1. Det utfelte, faste stoff ble fraskilt ved filtrering, vasket med vann (3 x 500 ml) og tørret (over fos forpentoksyd) for å gi 3-(3-trifluormetylfenyl)-6-metyltio-tetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion (25,9 g, 86%)
som et hvitt, fast stoff, sm.p. 225-228°C.
n-butylamin (3,92 ml) ble i løpet av 15 minutter
satt til omrørt eddiksyre (2,4 ml). Efter 30 minutter ved romtemperatur ble 3-(3-trifluormetylfenyl)-6-metyltio-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (6,1 g) satt til eddiksyreoppløsningen. Den erholdte blanding ble derefter behandlet ved 145°C i 4 timer.
(Det frigjorte metylmerkaptan ble absorbert i en felle inneholdende et overskudd av vandig natriumhydroksyd og natrium-hypokloritt). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og derefter ble-vann (75 ml) ..tilsatt. Blandingen ble derefter
omrørt i 15 minutter, og det dannede, hvite, fast stoff ble fraskilt ved filtrering, vasket med vann (3 x 150 ml) og tørret (over fosforpentoksyd) for å gi 3-(3-trifluormetylfenyl)-6-n-butylamino-tetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion (6,0 g, 95%), sm.p. 245-247°C.
Eksempler 2- 11
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med den passende 4-amino-forbindelse med formel II, ble de følgende forbindelser med formel I (R 3 = metyl) oppnådd:
De følgende utgangsmaterialer med formel II ble erholdt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel I, ved å omsette det passende amin med formelen R 2-NH„ med den ønskede forbindelse med formel III hvor R 4er et metylradikal:
Fotnote A-: sm.p. >300°C, NMR (6) : .0,90- (6 protoner, d,
-CH(CH3)2); 1,85 (1 proton, m, -CH(CH3)2); 3,15 (2 protoner,
t, N-CH^-CH); 7,3-7,6 (4 aromatiske protoner, m).
Fotnote B: sm.p. >300; NMR (6): 4,5 (2 protoner, d, CH2Ph);
7,28 (s), 7,32 (s), 7,47 (d) [aromatiske protoner: totalt 9 protoner]; 7,5-7,6 (bred, 1 proton, NH.)'.
De nødvendige utgangsmaterialer med formel III
4
(R = metyl) ble selv erholdt som beskrevet i eksempel 1 ved omsetning av det passende isocyanat med metyl-N-[1-(amino)-1-(metyltio)metylen]karbamat, og hadde de følgende egenskaper:
Eksempel 12
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, ble 3-(4-acetoksyfenyl)-6-[N-(acetyl)-. n-butylamino]-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion erholdt i et. utbytte på 51% som et fast stoff med sm.p. 20.6-208°C, men ved anvendelse av 3-(4-hydroksyfenyl)-6-n-butylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion.
Utgangsmaterialet ble erholdt som følger:
En blanding av 3-(4-metoksyfenyl)-6-n-butyl-amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (1,0 g) og bromhydrogensyre (48% vekt/volum, 20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann (100 ml), og den vandige oppløsning ble regulert til pH 6-7 ved tilsetning av vandig natriumhydroksydoppløsning.
Det hvite, faste stoff ble fraskilt ved filtrering, vasket med vann (3 x 70 ml) og tørret (over fosforpentoksyd) for å gi 3-(4-hydroksyfenyl)-6-n-butylamino-tetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion (0,5 g, 63%), sm.p. 263-265°C.
Eksempel 13
En blanding av 3-(tien-2-yl)-6-isobutylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (1,4 g) og eddiksyreanhydrid (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen ble derefter destillert til halvt volum ved atmosfærisk trykk, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann (20 ml).
Det dannede, faste stoff ble fraskilt ved filtrering, vasket med vann og derefter krystallisert fra etanol for å gi 3-(tien-2-yl)-6-[N-(acetyl)isobutylamino]-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion som et hvitt, fast stoff (0,6 g, 37%), sm.p. 138-139°C.
De nødvendige utgangsmaterialer med formel III og II ble erholdt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med tien-2-y1-isocyanat: (i) 3-(tien-2-yl)-6-metyltio-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion: erholdt i 53% utbytte som et fast stoff,
sm.p. 220-222°C; (ii) 3-'(tien-2-yl) -6-isobutylamino-tetrahydro-1, 3 ,5-triazin-2,4-dion: erholdt i 52% utbytte som et fast stoff, sm.p. 265-268°C.
Eksempler 14- 16
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 13, men ved å starte med den passende forbindelse med formel II, ble de følgende forbindelser med formel I
3
(R metyl) oppnådd:
De nødvendige utgangsmaterialer med formel II ble erholdt fra det passende amin og forbindelse med formel III ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, og hadde de følgende egenskaper:
Det øvrige utgangsmateriale med formel III, 3-(fur-2-yl)-6-metyltio-tetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion, ble erholdt i 45% utbytte som et fast stoff, sm.p. 188-190°C, ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med fur-2-y1-isocyanat.
Eksempel 17- 2 3
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 13, blé de følgende forbindelser med formel I (R<3>= metyl) oppnådd:
Fotnoter:
isolert som et glass med tilfredsstillende mikroanalyse, og NMR-spektrum som følger:
(a) : 6, 1,2-1,4 [6 protoner, d, -CH(CH3)2]; 2,2 (3 protoner,
5, COCH3) 4,3-4,67 [1 proton, septuplett, CH(CH3)2];
6,38-6,63 (2 aromatiske protoner); 7,6-7,7 (1 aromatisk proton). (b) : (100 MH2) : 6, 0,78-1,0 [3 protoner, t, -CH (CH2CH_3) ] ;
1,25-1,4 [3 protoner, d, CH(CH3)]; 1,5-2,03 [2 protoner, m, CH(CH2CH3)]; 2,28 (3 protoner, s, C0CH3); 4,17-4,57 (1 proton, m, CH(CH2CH3)]; 7,53-7,7 (1 aromatisk proton, dd) ;• 8,0-8,16
(1 aromatisk proton, dd); 8,43-8,53 (1 aromatisk proton, dd).
De nødvendige utgangsmaterialer med formel II ble erholdt i et utbytte på 65-80% ved en fremgangsmåte lik den som er
.beskrevet i eksempel 1, ved å omsette det passende amin med formelen R 2-NH„ med den nødvendige forbindelse med formel III
(hvor R 3 er et metylradikal):
De nødvendige ytterligere utgangsmaterialer med
4 1
formel III (R = metyl) hvor R er et tien-3-yl-radikal og et 2-klorpyrid-3-yl-radikal ble erholdt som faste stoffer,• sm.p. henholdsvis 159-160°C og 257-258°C, i 60-70% utbytte ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet for den analoge. forbindelse i eksempel 1.
Eksempel 24- 38
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, ble de følgende forbindelser med formel I (R<3>- metyl) erholdt:
Fotnoter: isolert som et glass med tilfredsstillende mikroanalyse, og NMR-spektrum som følger: (a) (100 MH2, CDC13): 6, 0,82-1,04 [3 protoner, t, CH(CH2CH3)]; 1,52-1,66 [3 protoner, d, CH(CH3)]; 1,78-2,38 [2 -rotoner,
m, CH(CH2CH3).] ; 2,41 (3 protoner, s, C0CH3) j 4,12-4,52
[1 proton, m, CH(CH2CH3)]; 7,4-7,72 (4 aromatiske protoner).
(b) 6 , 0,72-1,03 [3 protoner, t, CH (CH2CH_3) ] ; 1,2-1,43
[3 protoner, d, CH(CH3)']; 1,5-2,02 [2 protoner, m, CH(CH2CH3)]; 2,26 (3 protoner, s, C0CH3); 3,85 (3 protoner, s, CH30); 4,07-4,60 [1 proton, m, CH(CH2CH3)]; 6,93-7,47 (4 aromatiske protoner). (c) (100 MH2): 6, 0,78-1,00 [6 protoner, s, CH(CH2CH3)]; 1,47-2,04 [4 protoner, m, CH(CH2CH3)]; 2,30 (3 protoner, s, C0CH3) r - 4,02-4,40 [1 proton, m, CH (CH2CH3) ] ; 3,80 (3 protoner, s, CH30); 6,92-7,34 (4 aromatiske protoner).
Utgangsmaterialene med formel II ble erholdt i utbytter på 50-75% ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, og hadde de følgende egenskaper:
De ytterligere utgangsmaterialer med formel III
(R<4>= metyl) ble erholdt i 40-45% utbytte ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet for den analoge forbindelse i
eksempel 1, og hadde de følgende karakteristiske egenskaper:
Eksempel 39- 40
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 ble de følgende forbindelser med
3
formel I (R = metyl) oppnådd:
Begge forbindelser hadde det følgende NMR-spektrum:
(CDC13) : 5, 0,94 [6 protoner, d, CH2CJH (CH3) 2 ] ; 1,85 (3 protoner,
d, PhCHCH3); 2,0-2,3 [1 proton, m,■CH2CH(CH3)2]; 2,39 (3 protoner, s, C0CH3) ; 3,83 [2 protoner, d, NCf^CH (CH3) 2 ] 6,07 (1 proton,
q, PhCHCH3); 7,2-7,5 (5 aromatiske protoner); 12,3 (1 amid-proton).
De nødvendige utgangsmaterialer med formel II
hadde de følgende egenskaper:
og ble erholdt fra de tilsvarende forbindelser med formel III (R 3 = metyl) ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1. for de analoge mellomprodukter. Mellomproduktene med formel III (R<4>= metyl) hadde de følgende egenskaper: og ble erholdt fra henholdsvis (+)- og (-)-1-fenyletylisocyanat, og metyl-N-[1-amino-l-(metyltio)metylen]karbamat under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. Eksempel 41 En blanding av 3-(4-metylfenyl)-6-isobutylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (20 g) og eddiksyreanhydrid (150 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med langsom .destillasjon i 6 timer, avkjølt og inndampet. Den gjenværende olje stivnet efter 20 timer og ble omkrystallisert fra etanol (100 ml) for å gi 3-(4-metylfenyl)-6-[(N-acetyl)-isobutylamino]-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (19,4 g, 83%), sm.p. 159-160°C.
De nødvendige utgangsmaterialer med formel II og III
ble erholdt som følger:
4-metylfenylisocyanat (19,0 g) ble i løpet av 10 minutter satt til en oppløsning av metyl-N-[1-amino-l-(metyltio)metylen]-karbamat (21,2 g) i metylenklorid (200 ml) .. Efter 2 timers om-røring ble natriummetoksyd [erholdt ved å oppløse natrium (3,5 g) i metanol (30 ml)] tilsatt ved 15-20°C. Den erholdte blanding ble omrørt ved denne temperatur i 18 timer, og det resulterende, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i vann (200 ml).
Den erholdte oppløsning ble surgjort med konsentrert saltsyre,
og det dannede, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket . godt med vann og tørret for å gi 3-(4-metylfenyl)-6-metyl-tiotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (29 g, 81%), sm.p. 276-278°C.
Isobutylamin (1,60 g) ble satt til eddiksyre (1,20 g)
ved 20-25°C i løpet av 15 minutter. 3-(4-metylfenyl)-6-metyl-tiotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (4,98 g) ble derefter tilsatt, og hele blandingen ble omrørt ved 120-125°C i 5 timer og
derefter avkjølt. Vann (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omhyggelig omrørt. Det dannede, faste stoff ble' oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret for å gi 3-(4-metylfenyl)-6-isobutylaminotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion (4,90 g, 89%), sm.p. 297-301°C.
Eksempel 42- 88
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 13, ble de følgende forbindelser med formel I (R<3>= metyl) oppnådd:.
Fotnote (A): blanding av polymorfer; mikroanalyse,
funnet: C 65,4, H 6,1, N 15,1,
krevet: C 65,6, H 6,0, N 15,3%.
Fotnote (B): blanding av polymorfer; mikroanalyse,
funnet: C 61,1, H 5,3, N 19,8,
krevet: C 61,2, H5,4, N 19,8%.
De.nødvendige utgangsmaterialer med formel II ble oppnådd i utbytter i området 50-9 5% under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet for de analoge utgangsmaterialer i eksemplene 1 og 41, og hadde de følgende karakteristika:
De nødvendige utgangsmaterialer med formel III
(R 4= metyl) ble. erholdt ved å omsette det passende isocyanat med formelen R .NCO med metyl-[1-amino-l-(metyltio)-metylen]-karbamat som beskrevet i eksempel 1. Når de nødvendige isocyanater ikke var kommersielt tilgjengelige, ble de enten fremstilt ved omsetning av det tilsvarende amin med formelen R NH2 med fosgen (vei A) eller ved termisk spaltning av det tilsvarende syreazid med formelen R^.CO.N^(vei B). I hvert tilfelle ble de dannede isocyanater anvendt in situ uten isolering.
Vei A illustreres ved følgende fremstilling:
En oppløsning av furfurylamin (22,0 g) i tørr toluen (40 ml) ble ved romtemperatur i løpet av 45 minutter satt til en omrørt oppløsning av fosgen (12,5% vekt/vekt) i toluen (230 ml) Blandingen ble gradvis oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i
løpet av 90 minutter, og ble derefter oppvarmet under tilbakeløps-kjøling like lenge. Blandingen ble avkjølt og separert ved filtrering. Det sorte residuum ble kastet, og filtratet som inneholdt furfurylisocyanat ble satt til en omrørt oppløsning av metyl-N-[1-amino-l-(metyltio)metylen]karbamat (33,6 g) i tørr metylenklorid (750 ml) i løpet av 45 minutter. Den på-følgende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1,75 timer,
og derefter ble en frisk oppløsning av natrium (6,0 g) i metanol
(60 ml) tilsatt, og den basiske blanding ble omrørt i 60 timer. Det utfelte, hvite, faste stoff ble oppsamlet og oppløst i vann (700 ml). Oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 300 ml), og ekstraktene ble kastet. Den vandige fase ble surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre for å gi 3-furfury1-6-metyltio-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion som et hvitt, fast stoff (20,8 g), sm.p. 209-211°C.
Vei B illustreres ved følgende fremstilling:
Natriumazid (9,0 g) ble satt til en omrørt oppløsning
av 4-metyltiobenzoylklorid (23,3 g) [erholdt som et fast stoff, sm.p. 48-40°C, ved omsetning av 4-metyltiobenzoesyre med overskudd av tionylklorid katalysert med dimetylformamid, fulgt av av-dampning av gjenværende tionylklorid] i tørr 1,2-dimetoksyetan (DME) (100 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18'timer. Det faste stoff (natriumklorid) som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering og vasket med DME (15 ml). De samlede vaskevæsker øg filtrat (som inneholdt 4-metyltiobenzoylazid)
ble oppvarmet til 80°C under oppvarmning i 4 timer,'og gass-utviklingen hadde da stanset, bg omdannelse til 4-metyltiofeny1-isocyanat var fullstendig. Oppløsningen ble derefter behandlet med metyl-N-[1-amino-l-(metyltio)-metylen]karbamat (16,3 g),
og blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. En frisk oppløsning av natrium (2,9 g) i metanol (45 ml) ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 18 timer. Den resulterende blanding ble inndampet, og residuet ble behandlet med vann (250 ml) og etylacetat (100 ml). Blandingen ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (100 ml). Den vandige fase ble derefter separert<p>g surgjort til pH 1-2 med konsentrert saltsyre for å gi 3-(4-metyltiofenyl)-6-metyltiotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion som et hvitt, fast stoff (26,7 g), sm.p. 243-246°C.
De følgende utgangsmaterialer med formel III
(R 4 = metyl) ble erholdt ved generelt like fremgangsmåter, bortsett fra at i noen tilfeller ble kommersielle prøver.av isocyanat anvendt som beskrevet- i eksemplene 1 og 13 (betegnet som vei C i følgende tabell):
Utgangsmaterialet med formel. II for eksempel 88 ble fremstilt som følger: En blanding av 3- (4-cyanofenyl)-6-isobutylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (15,0 g) og etanol (800 ml) mettet med hydrogenklorid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Blandingen ble inndampet, og vann (200 ml) ble satt til residuet fulgt av mettet, vandig natriumacetatoppløsning .inntil man oppnådde en pH på 4. Det dannede, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret for å gi 3-[(4-etoksykarbonyl)fenyl]-6-isobutylaminotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion (14,2 g), sm.p. 260-262°C.
' Eksempel 89
En oppløsning av 3-[4-(acetoksykarbonyl)fenyl]-6-[(N-acetyl)isobutylamino]tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (2,6 g) i 1,2-dimetoksyetan (20 ml) inneholdende vann (2 ml) fikk stå i 20 timer og ble derefter inndampet. Residuet ble trykk-kromatografert på silikagel under anvendelse av en blanding av 44 volumdeler etylacetat og 1 volumdel eddiksyre for å gi 3-(4-karboksyfenyl)-6-[(N-acetyl)isobutylamino]-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (0,9 g, 39%), sm.p. 191-193°C.
Utgangsmaterialet ble erholdt som følger:
En blanding av 3-(4-cyanofenyl)-6-isobutylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (2,5 g) og konsentrert saltsyre (100 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 16 timer og ble derefter inndampet. Vann ble satt til residuet, og det resulterende, farveløse, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret for å gi 3-(4-karboksyfenyl)-6-isobutylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (2,0 g, 75%), sm.p. >300°C. Dette faste stoff ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med overskudd av eddiksyreanhydrid i 8 timer, og derefter ble blandingen inndampet. Omkrystallisering av residuet fra metylenklorid og 40-60 bensin ga 3-[4-(acetoksykarbonyl)fenyl]-6-[(N-acetyl)isobutylamino]tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion i 28% utbytte, sm.p. 134-137°C.
Eksempel. 90- 91
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 41, men ved å erstatte eddiksyreanhydridet méd propionsyreanhydrid eller smørsyreanhydrid, kan man fremstille henholdsvis 3-(4-metylfenyl)-6-[(N-propionyl)isobutyl-amino] tetrahydro-1 , 3 ,5-triazin-2 , 4-dion (eksempel 90) som et fast stoff, sm.p. 122-123°C, i 48% utbytte, og 3-(4-metylfenyl)-6-[(N-butyryl)isobutylamino]tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion
■(eksempel 91) som et fast stoff, sm.p. 152-153°C, i 35% utbytte.
S Eksempel 92
Ketengass (dannet ved pyrolyse av aceton ved 600-700°C under anvendelse av et apparat basert på det som er beskrevet av Williams og Hurd, J. Org. Chem., 1946, 5, 122-125] ble boblet inn i en omrørt suspensjon av 3-(4-metylfenyl)-6-isobutyl-aminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (2,0 ml) i metylenklorid (100 ml) i løpet av 50 minutter for å gi 1-acetyl-3-(4-metylfenyl)-6-(isobutylamino)tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion in situ. Blandingen ble derefter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Overskudd av keten ble derefter fjernet ved å føre argongass gjennom
reaksjonsblandingen i 1 time, og blandingen ble inndampet. Det erholdte residuum ble omkrystallisert fra 1,2-dimetoksyetan for å gi 3-(4-metylfenyl)-6-[(N-acetyl)isobutylamino]-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion som et fast stoff (0,87 g), sm.p. 159-160°C.
Eksempel 93- 96
IM natriumhydroksydoppløsning (2,4 ml, 2,4 mM) ble satt til en omrørt oppløsning av 3-(4-metylfenyl)-6-[(N-acetyl)-isobutylamino]tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (0,79 g, 2,5 mM) i aceton (15 ml). Blandingen ble derefter omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og ble så inndampet. Residuet ble ut-gnidd med tetrahydrofuran (5-10 ml) for å gi 3-(4-metylfenyl)-6-[(N-acetyl)isobutylamino]-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion-natriumsalt (eksempel 93) som et hvitt, fast stoff (0,46 g), sm.p. 192-195°C (efter tørring over fosforpentoksyd).
Under anvendelse av en lignende fremgangsmåte ble natriumsaltet av 3-(4-metoksyfenyl)-6-[(N-acetyl)isobutylamino]-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (eksempel 94) erholdt som et hvitt, fast stoff, sm.p. 185-188°C,- i 55% utbytte.
'Under anvendelse av en analog fremgangsmåte, men ved å erstatte natriumhydroksydoppløsningen med■IM kaliumhydrogen-karbonatoppløsning, ble det fremstilt: .a) kaliumsaltet av 3-(4-metylfenyl)-6-[(N-acetyl)isobutyl-amino ] tetrahydro-1 , 3 , 5-triazin-2 , 4-dion (eksempel 95) som et fast stoff, sm.p. 257-259°C, i 22% utbytte, og
b) kaliumsaltet av 3-(4-metoksyfenyl)-6-[(N-acetyl)-isobutylamino]tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (eksempel 96)
som. et fast stoff, sm.p. 268-269°C, i 86% utbytte.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt 6-acylamino-tetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion med.
den generelle formel:
hvor R er et fenyl- eller fenyl-(1-4 C) alkyl-radikal som eventuelt bærer én eller to substituenter valgt fra halogen, tri f luormety 1-, (1-4 Oalkyl-, (1-4 O alkoksy-, metylendioksy-,
(2-5 C)alkanoyloksy-, nitro-, acetyl-, cyano-, fenyl-, halogen-fenyl-, karboksy-, [(1-4 C)alkoksy]karbonyl-, (3-6 C)alkenyloksy-,
(2-8 C)dialkylamino-- og (1-4 C)alkyltio-substituenter,
et fenylradikal som bærer 3, 4 eller 5 fluorsubstituenter,
eller et naftylradikal, et monocyklisk eller bicyklisk heteroaromatisk radikal eller (monocyklisk eller bicyklisk heteroaromatisk)- (1-^ 4 C) alkylradikal som eventuelt bærer en substituent valgt fra halogen-, (1-4 Oalkyl- og (1-4 C) alkoksy-subs tituenter;
R <2> er et (3-8 C)alkylradikal eller et (1-4 C)alkylradikal som bærer én eller to (1-4 C)alkoksysubstituenter eller bærer en 1,3-dioksalanyl-, tetrahydrofuryl- eller tetrahydropyranyl-substituent, eller er et (3-8 C)cykloalkyl-, [(3-8 C)cykloalkyl]-(1-4 Oalkyl-, (3-6 C) alkenylradikal, eller er et fenyl-(1-4 C)-alkyl- eller fenylradikal som eventuelt bærer en substituent valgt fra halogen-, trifluormety1-, (1-4 C)alkyl- og (1-4 C)alkoksy-substituenter ; og
R <3> er et (1-4 C)alkylradikal;
eller et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt derav;
eller når R"^ er et radikal som bærer en (2-8 C) dialkylamino-substituent, et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at
(a) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R" <*> " ikke bærer en karboksysubstituent, omsettes en forbindelse med formelen:
hvor Q har samme betydning som R"*" bortsett fra et karboksyfenyl-eller (karboksyfenyl)-(1-4 C)alky1-radikal, med et acylerings-3 middel avledet fra en syre med formelen R COOH; eller(b) en forbindelse med formelen:
omieires; eller(c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R"*" bærer en karboksysubstituent, hydrolyseres et anhydrid med formelen:
hvor A er et (1-4 C)alkylenradikal eller en direkte binding,
og når et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt ønskes, omsettes en forbindelse med formel I med en passende base som gir et farmasøytisk godtagbart kation, på vanlig måte;
og når et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel I hvor R"<*>" bærer en (2-8 C) dialkylamino-substituent ønskes, omsettes en slik forbindelse med en syre som gir et farmasøytisk godtagbart anion, på vanlig måte.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) og b) for fremstilling av 3- (tien-2-yl)-6-[(N-acetyl)pent-3-ylamino]-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R"*" betyr tien-2-yl, 2 3
R betyr pent-3-yl og R betyr metyl.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav la) og b) for fremstilling av 3-(tien-2-yl)-6-[(N-acetyl)-isobutylamino]-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R" <*> " betyr tien-2-yl, 2 3
R betyr isobutyl og R betyr metyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) og b) for fremstilling av 3-(4-metylfenyl)-6-[(N-acetyl)isobutylamino]-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R"*" betyr 4-mety 1-2 3
fenyl, R. betyr isobutyl og R betyr metyl.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) og b) for fremstilling av 3-(4-metoksyfenyl)-6-[(N-acetyl)isobutylamino]-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R betyr 4-metoksy-2 3
fenyl, R betyr isobutyl og R betyr metyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2293878 | 1978-05-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO791722L true NO791722L (no) | 1979-11-27 |
Family
ID=10187501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO791722A NO791722L (no) | 1978-05-26 | 1979-05-25 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazinderivater |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4254122A (no) |
| EP (1) | EP0005911B1 (no) |
| JP (1) | JPS54154779A (no) |
| AT (1) | ATE698T1 (no) |
| AU (1) | AU529948B2 (no) |
| CA (1) | CA1108138A (no) |
| CS (1) | CS213377B2 (no) |
| DD (1) | DD143906A5 (no) |
| DE (1) | DE2962124D1 (no) |
| DK (1) | DK213179A (no) |
| ES (1) | ES480932A1 (no) |
| FI (1) | FI66180C (no) |
| GR (1) | GR68185B (no) |
| HU (1) | HU180252B (no) |
| IE (1) | IE49170B1 (no) |
| IL (1) | IL57324A (no) |
| MW (1) | MW1379A1 (no) |
| NO (1) | NO791722L (no) |
| NZ (1) | NZ190402A (no) |
| PH (1) | PH14793A (no) |
| PT (1) | PT69650A (no) |
| ZA (1) | ZA792247B (no) |
| ZM (1) | ZM4579A1 (no) |
| ZW (1) | ZW9179A1 (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8629567D0 (en) * | 1986-12-10 | 1987-01-21 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US6348216B1 (en) * | 1996-06-10 | 2002-02-19 | Knoll Pharmaceutical Company | Ibuprofen and narcotic analgesic compositions |
| US6361794B1 (en) | 1996-06-12 | 2002-03-26 | Basf Corporation | Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition |
| WO1998049150A1 (en) * | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Triazine derivatives, their production and agrochemical composition |
| US6335339B1 (en) | 1998-01-13 | 2002-01-01 | Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. | Triazine antiviral compounds |
| US20060166872A1 (en) * | 2002-04-17 | 2006-07-27 | Jabbour Henry N | Fp receptor antagonists or pgf2 alpha antagonists for treating menorrhagia |
| US20080152640A1 (en) * | 2003-07-29 | 2008-06-26 | Peter Prehm | Means and Methods For Treating a Disease Which is Associated With an Excess Transport of Hyaluronan Across a Lipid Bilayer |
| US7199156B2 (en) * | 2003-10-10 | 2007-04-03 | Milos Chvapil | Composition and method to treat solid tumors |
| TW200517114A (en) * | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| MX2008014828A (es) * | 2006-05-22 | 2009-02-06 | Combinatorx Inc | Metodos y composiciones para el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con niveles incrementados de proteina c-reactiva, interleucina-6 o interferon-gamma. |
| CA2737131A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Zalicus Inc. | Therapeutic regimens for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| CA2709561A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Combinatorx, Incorporated | Therapeutic regimens for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| SG173647A1 (en) * | 2009-02-13 | 2011-10-28 | Shionogi & Co | Novel triazine derivative and pharmaceutical composition containing same |
| WO2012020742A1 (ja) | 2010-08-10 | 2012-02-16 | 塩野義製薬株式会社 | 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
| US9718790B2 (en) | 2010-08-10 | 2017-08-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Triazine derivative and pharmaceutical composition having an analgesic activity comprising the same |
| JP6124351B2 (ja) | 2012-02-09 | 2017-05-10 | 塩野義製薬株式会社 | 複素環および炭素環誘導体 |
| TWI637949B (zh) | 2013-06-14 | 2018-10-11 | 塩野義製藥股份有限公司 | 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物 |
| WO2022162689A1 (en) * | 2021-01-26 | 2022-08-04 | Council Of Scientific And Industrial Research | Triazine-based self-assembling system |
| TW202302541A (zh) * | 2021-03-17 | 2023-01-16 | 美商翰森生物有限責任公司 | 含氮雜環酮、其製備方法和醫藥用途 |
| CN120574183B (zh) * | 2025-07-31 | 2025-11-21 | 潍坊鑫洋化工有限公司 | 一种溴代三嗪的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3983116A (en) * | 1973-04-05 | 1976-09-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal triazines |
| US4035365A (en) * | 1973-11-01 | 1977-07-12 | Imperial Chemical Industries Limited | Triazinediones |
| GB1464248A (en) | 1973-11-01 | 1977-02-09 | Ici Ltd | Substituted triazinediones their preparation and use as herbicides |
| GB1543037A (en) * | 1975-02-05 | 1979-03-28 | Ici Ltd | Selective herbicidal triazine-diones |
| US4082536A (en) * | 1973-11-01 | 1978-04-04 | Imperial Chemical Industries Limited | Heterocyclic compounds and their use as pesticides |
| GB1504304A (en) * | 1974-02-15 | 1978-03-15 | Ici Ltd | Process of combating fungal and bacterial infections of plants with triazine dione derivatives |
| GB1599518A (en) * | 1977-02-21 | 1981-10-07 | Ici Ltd | 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof |
-
1979
- 1979-05-02 DE DE7979300756T patent/DE2962124D1/de not_active Expired
- 1979-05-02 AT AT79300756T patent/ATE698T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-02 EP EP79300756A patent/EP0005911B1/en not_active Expired
- 1979-05-07 CA CA327,103A patent/CA1108138A/en not_active Expired
- 1979-05-07 US US06/036,508 patent/US4254122A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-05-09 NZ NZ190402A patent/NZ190402A/xx unknown
- 1979-05-09 ZA ZA792247A patent/ZA792247B/xx unknown
- 1979-05-10 AU AU46949/79A patent/AU529948B2/en not_active Ceased
- 1979-05-15 ZW ZW91/79A patent/ZW9179A1/xx unknown
- 1979-05-17 MW MW13/79A patent/MW1379A1/xx unknown
- 1979-05-17 IL IL57324A patent/IL57324A/xx unknown
- 1979-05-19 GR GR59133A patent/GR68185B/el unknown
- 1979-05-21 PH PH22523A patent/PH14793A/en unknown
- 1979-05-22 HU HU79IE875A patent/HU180252B/hu unknown
- 1979-05-22 PT PT69650A patent/PT69650A/pt unknown
- 1979-05-23 ZM ZM45/79A patent/ZM4579A1/xx unknown
- 1979-05-23 DK DK213179A patent/DK213179A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-05-25 DD DD79213155A patent/DD143906A5/de unknown
- 1979-05-25 FI FI791670A patent/FI66180C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-25 CS CS793623A patent/CS213377B2/cs unknown
- 1979-05-25 ES ES480932A patent/ES480932A1/es not_active Expired
- 1979-05-25 JP JP6407279A patent/JPS54154779A/ja active Pending
- 1979-05-25 NO NO791722A patent/NO791722L/no unknown
- 1979-08-08 IE IE889/79A patent/IE49170B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0005911B1 (en) | 1982-02-17 |
| IE49170B1 (en) | 1985-08-21 |
| ATE698T1 (de) | 1982-03-15 |
| ZA792247B (en) | 1980-05-28 |
| JPS54154779A (en) | 1979-12-06 |
| IL57324A (en) | 1983-10-31 |
| AU529948B2 (en) | 1983-06-30 |
| DD143906A5 (de) | 1980-09-17 |
| DK213179A (da) | 1979-11-27 |
| CS213377B2 (en) | 1982-04-09 |
| NZ190402A (en) | 1982-05-31 |
| FI791670A7 (fi) | 1979-11-27 |
| GR68185B (no) | 1981-11-09 |
| CA1108138A (en) | 1981-09-01 |
| ES480932A1 (es) | 1980-02-01 |
| ZM4579A1 (en) | 1981-05-21 |
| ZW9179A1 (en) | 1981-01-21 |
| US4254122A (en) | 1981-03-03 |
| FI66180C (fi) | 1984-09-10 |
| IL57324A0 (en) | 1979-09-30 |
| IE790889L (en) | 1979-11-26 |
| PH14793A (en) | 1981-12-09 |
| EP0005911A1 (en) | 1979-12-12 |
| FI66180B (fi) | 1984-05-31 |
| HU180252B (en) | 1983-02-28 |
| AU4694979A (en) | 1979-11-29 |
| PT69650A (en) | 1979-06-01 |
| DE2962124D1 (en) | 1982-03-25 |
| MW1379A1 (en) | 1981-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0005911B1 (en) | Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture | |
| FI114099B (fi) | Pyrrolitsiini- ja pyrrolo[2,1-b] tiatsolijohdannaiset ja niiden käyttö farmasiassa | |
| FI89911B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva hydroxi- och alkoxipyrimidiner | |
| FR2538392A1 (fr) | Derives de type carboxamido de 5h-1,3,4-thiadiazolo (3,2-a) pyrimidine, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant et presentant un effet analgesique et anti-inflammatoire | |
| EP0181136B1 (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
| HU194166B (en) | Process for preparing 3-acyl-2-oxindole derivatives | |
| US6025390A (en) | Heteroaromatic pentadienoic acid derivatives useful as inhibitors of bone resorption | |
| FI64152B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-n-acetyl)-aminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dioner | |
| EP0319170B1 (en) | Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines | |
| Gunda et al. | 2-Amino-1-phenyl-propan-1, 3-diol as chiral auxiliary. Application in the synthesis of cis 3-Phthalimido-4-styryl-2-azetidinones | |
| NO174928B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive enoletere av 6-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-1,1-dioksyd | |
| NO154493B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1-substituerte-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-derivater. | |
| JPS58188868A (ja) | オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類 | |
| FI74470C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-pyridyletenylderivat av 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner. | |
| WO2001058901A1 (en) | Pyrrolopyridazine compound | |
| NO148490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av medisinsk virksomme 1,2-tiazino(5,6-b)indoler | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| DK150158B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenylthieno-(2,3-c)piperidiner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| JPH04221386A (ja) | ４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピンの新規誘導体、それらの製造方法及びこれらを含有する医薬品組成物 | |
| NO880088L (no) | 2,1-benzotiazepin-2,2-dioksyd-5-karboksylsyrederivater. | |
| NO783529L (no) | Nye derivater av tiazolin. | |
| FI81796B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en 1,3-disubstituerad 2-oxindolfoerening som fungerar som ett analgetiskt och anti-inflammatoriskt aemne. | |
| FI80460C (fi) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat. | |
| Kochikyan et al. | Synthesis of new α-spiroheteryl-fused butanolides | |
| NO159490B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolin-3-karboksylsyrederivater. |