DD143906A5 - Trianzin-derivate - Google Patents

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DD143906A5
DD143906A5 DD79213155A DD21315579A DD143906A5 DD 143906 A5 DD143906 A5 DD 143906A5 DD 79213155 A DD79213155 A DD 79213155A DD 21315579 A DD21315579 A DD 21315579A DD 143906 A5 DD143906 A5 DD 143906A5
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methyl
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DD79213155A
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Edward D Brown
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Ici Ltd
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Description

-λ- 2 1
.Verfahren ZUr111 Herst ellung ,von Triazinderivaten '
Anwendungsgebiet m der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Triazinderivaten und im besonderen von 6-Azyl-» aminotetrahydro-1,3» 5-triazin~2,4«dion-Derivaten0
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden als Arzneimittel angewandt« Sie verfügen über anaigetische Eigenschaften Außerdem besitzen bestimmte Verbindungen dieser Reihe ebenfalls Antientäündungseigenschaften und/oder stellen Hemmstoffe der Enzym«Prostaglandin~Syntheasen dar·
Charakteristik der bekannten tec^^^
Es ist bekannt, daß bestimmte 3~Alkyl~6~azylaminotetrahydro~ 1 i3?5"-triazin--2,4~dione über herbizide Eigenschaften verfügen (GB-PS Hr. 146424s).
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung von solchen Triazinderivaten, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. ,
Pariegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Ausgangskomponenten und geeignete Reaktionsbedingungen für die Herstellung solcher Triazinderivate 'aufzufinden.
Es wurde gefunden^ daß bestimmte 6«Azylaminotetrahydro-1i3f5-triazin~2,4-dlon-Derivate.j die eine aromatische oder hetero-
Berlin,de21«9*1979 AP C 07 D/213 153 55 '522/11/32
aromatische Gruppe in der Stellung 3 aufweisen, überraschenderweise über nützliche analgetisehe Eigenschaften verfugen und in einigen Fällen außerdem Anti'entzündungseigenschaften besitzen und/oder Hemmstoffe der Enzym^Prostaglandin-Synthease sind, und hierin liegt die Grundlage für unsere Erfindung* , .
Erfindungsgemäß werden 6~A2ylaminotetrahydro<~1 ,3*5«triazin-2,4*»dione der Formel:
hergestelltj wobei:
R einer Phenylgruppe oder einer Phenyl«(C^,)alkylgruppe wahlweise einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen-, Erifluormethyl«, (C^^)Alkyl-, (C^ ^)Alkoxy-, Methylendioxy-, (C0 jOAlkanoyloxy-, Nitro-j Azetyl =-· Phenyl
. 2 13155 -a-
Halogenphenyl~? Karboxy-, /""(Cj . )-Alkoxy<_7karbonyl-, (G-ic)--Alkenyloxy-», (Gp^ß)Dialkylamino- und (C- ^)AIlCyIthiosubstituenten, einer Phenylgruppe mit drei, vier" oder fünf Fluorsubstituenten oder einer monozyklischen oder bizyklischen heteroaromatischen Haphthyl- oder einer (monozyklisehen oder bizyklischen heteroaromatischen) (C. ,)Alkylgruppe mit wahlweise einem Substituenten, ausgewählt aus Halogen-, (C, ,_)Alkyl-" und (C- ,)Alkoxysubstituenten, entspricht;
ρ ·
und R für eine (Co o)Alkyl- oder eine (C- ,)Alkylgruppe mit ein oder zwei (C- ,)Alkoxysubstituenten oder mit einem 1,3-Dioxalanyl-, Tetrahydrofuryl- oder Tetrahydropyranylsubstituenten oder für eine (C^ß)Zykloalkyl-, jT(C, 8)Zykloalkyl_7-(Cjira(,)Alkyl-> (C^mg)Alkeny!gruppe oder für eine Phenyl-(Cj .)-alkyl- oder Phenylgruppe mit wahlweise einem Substituenten, ausgewählt aus Halogen-. Trifluormethyl-, X-C- ^)Alkyl- und (C^ .)Alkoxysubstituenten, steht;
und Pi einer (C- *)Alkylgruppe entspricht;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Basenadditionssalz davon;
oder, wenn R eine Gruppe mit einem (C2_g)Dialkylaminosubsti~ tuenten darstellt, ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon»
"Es verateht sich, daß jene Verbindungen der Formel 1, in denen 12
R oder R ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, zum Beispiel jene Verbindungen, in denen R für eine 1-(Phenyl)-äthylgruppe oder R für eine 1-(Phenyl)äthyl- oder eine ise£-Butylgruppe steht, daher in einer razemischen Form oder in zwei optisch aktiven Formen isoliert werden können» Die vorliegende Beschreibung bezieht sich auf die razemische Form solcher Verbindungen der Formel 1 oder auf pharmazeutisch akzeptable Salze davon gemäß der obigen Definition, die ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom enthalten, und auf irgendein optisches Isomer, welches über die weiter oben erwähnten nützlichen Eigenschaften verfügt« Es ist eine Ange-
- it-
legenheit des Allgemeinswissens, wie razemische Formen aufzulösen sind oder wie ein optisches Isomer durch direkte Synthese aus einem optisch aktiven Ausgangsmaterial herzustellen ist und wie die biologischen Eigenschaften der optischen Isomere unter Verwendung von biologischen Standardversuchen zu bestimmen sind, über die weiter unten gesprochen wird·
Bestimmte Derivate der Formel 1 können in einer diskreten kristallinen Form oder in mehreren verschiedenen, diskreten kristallinen Formen vorkommen, deh«, sie können das gut bekannte Phänomen des Polymorphismus aufweisen, beispielsweise die Derivate in den Beispielen 79 und 80* Wie einzusehen ist, sind die physikalischen Eigenschaften einer Verbindung besonders wichtig, wenn das Material im großtechnischen Maßstab ge~ handhabt wird, beispielsweise während der Herstellung, Reinigung und Zubereitung.einer derartigen Verbindung« Es versteht sich, daß die vorliegende Beschreibung Verbindungen der Formel 1 oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon betrifft, wie weiter oben definiert wurde, und zwar in irgendeiner beliebigen festen Form oder als ein Gemisch derartiger Formen« Dabei ist auf diesem Gebiet der Technik gut bekannt, wie die physikalischen Eigenschaften, wie etwa der Schmelzpunkt und die Seilchengröße derartiger Formen, zu bestimmen sind«
Einen besonderen Viert für R stellt, wenn es sich um eine Phenyl«(C, .)alkylgruppe handelt, zum Beispiel eine Benzyl~? 1~(Phenyl)äthyl~ oder 2-(Phenyl)äthylgruppe dar; und wenn es sich um eine Phenylgruppe mit drei, vier oder fünf Fluorsubstituenten handelt, zum Beispiel eine 2,4»6-Trifluor~2,4,5,6s-Tetrafluor-» oder 2,3»4,5,6~Pentafluorphenylgruppe»
Einen besonderen Wert für R stellt, wenn wir es mit einer monozyklischen hereroaromatischen Gruppe zu tun haben, zum Beispiel eine Furyl~(2)-, Furyl«~(3)~, Thienyl-(2)-, . Thienyl-(3)- oder Pyridyl-(3)*™Gruppe dar; und wenn wir es mit einer bizyklischen he.teroaromatischen Gruppe zu tun haben, zum Bei~
spiel eine Chinolinyl~(6)~, Benzthienyl-»(2)- oder Benzthienyl-(3)-Gruppe*
Ein besonderer Wert für R ergibt sich, wenn es sich um eine (monozyklische oder bizyklische heteroaromatische) (C- »)-Alkylgruppe handelt, zum Beispiel durch eine (monozyklische oder bizyklische heteroaromatische) Methyl- t 1-Äthyl- oder 2-Äthylgruppe, wobei die monozyklische oder bizyklische heteroaromatische Komponente einem der Werte entspricht, wie sie unmittelbar weiter oben definiert wurden·
Einen besonderen Y/ert für R stellt, wenn es sich um eine (Co^g)Alkylgruppe handelt, zum Beispiel eine n-Propyl-, Isopropyl», Iqobutyl-, η-Butyl», £ec-Butyl-, n-Pentyl-, Pentyl-(2)-, Pen typ.-(3)- oder.Neopentylgruppe dar· ί *
Ein besonderer Wert für R ergibt sich, wenn es sich um eine (C0eg)Zykloalkylgruppe handelt, zum Beispiel durch eine Zyklopropyl~ oder Zyklohexylgruppe, und wenn es sich um eine /""(C^ o)Zykloalkyl_7(C^ .)alkylgruppe handelt, zum Beispiel durch eine Zyklohexylmethylgruppe»
Einen besonderen Wert für R erhalten wir, wenn es sich um eine (C^ ^)Alkenylgruppe handelt, zürn Beispiel durch eine Allyl- oder 2~Methylallylgruppee
Einen besonderen Wert für R stellt, wenn wir es mit einer Phenyl-(C, *)alkylgruppe zu tun haben, zum Beispiel eine Benzyl-, 1-Phenyläthyl- oder 2-Phenyläthylgruppe dar*
Besondere Werte für Substituenten, die in Verbindung mit R
2 oder R vorhanden sein können, wie weiter oben definiert wurde, können wie folgt angegeben werden:
wenn der Substituent einer Halogen-, Fluor-, Chlor-- oder Bromgruppe entspricht;
wenn der Substituent eine (Cj ^) Alkyl-, eine Methyl- oder Äthylgruppe ist;
Rf ff
wenn der Substituent durch eine (C+ 4)Alkoxy-, durch eine Methoxy- oder Äthoxygruppe gegeben ist.;
wenn der Substituent eine (C2 cHlkanoyloxy-, eine Azstoxy-, Propionyloxy- oder Butyryloxygruppe.darstellt;
wenn der Substituent einer-Halogenphenyl», einer Chlorphenyl» gruppe, zum Beispiel einer 4-Chlorphenylgruppe, entspricht;
wenn der Substituent durch eine /~(C^ ^)alkoxyra>7kaii>bonyl-i eine Methoxykarbonyl- oder Äthoxykarbonylgruppe gegeben ist;
wenn der Substituent eine (C., g)Alkenyloxy-, eine Allyloxygruppe ist;
wenn der Substituent eine (Co„g)Dialkylamino-, eine Dimethylamino- oder eine Diäthylaminogruppe darstellt;
wenn der Substituent einer (C, ,)Alkylthio-, einer Methylthiogruppe entspricht;
und wenn der Substituent durch eine 1,3~Dioxalanyl-, Tetrahydrofuryl- oder Tetrahydropyranyl-, eine 1,3~Dioxalanyl-(2)-, Tetrahydrofuryl-(2)-, Tetral]ydropyranyl-(2)- oder Tetrahydropyranyl~(3)-Gruppe gegeben ist»
Einen besonderen Wert für R haben wir zum Beispiel in-einer Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe vor uns, von denen eine Methylgruppe im besonderen bevorzugt wird·
Spezifische Werte für R , die von besonderem Interesse sind, sind beispielsweise:
Phenyl-, 2-Chlorphenyl-, 4~Chlorphenyl~, 4-I'luorphenyl«, 2,4-Difluorphenyl-, 2,3«4,5,6»Pentafluorphenyl~, 3-Trifluormethylphenyl-j, 2-Metb.ylphenyl-, 3-Methylphenyl», 4-Methylphenyl-, 4-Äthylphenyl-, 2,6-pimethylphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4~Methoxyphenyl-, 4-Äthoxyphenyl-, 3,4-
Methylendioxyphenyl-, 4-Azetoxyphenyl·-, 4~Nitrophenyl-, 4-Zyanophenyl-, 4~(4-Chlorphenyl)phenyl-, 4-Karboxyphenyl~s 4-(Äthoxykarbonyl)phenyl-, 4-Allyloxyphenyl-, 4-Dimethylaminophenyl-, 4-Methylthiophenyl-, Benzyl-, 1-(Phenyl)äthyl-, 4-Methoxybenzyl-, Iaphthyl-(2)-, Furyl-(2)-, Thienyl-(2)~, .Thienyl-(3)-f 2-Chlorpyridyl-(3)-, Chinolinyl~(6)-, (Thieny.1-(2))methyl-, (Furyl-(2))methyl- und Benzthienyl-(2)-Gruppen*
Einen besonderen Viert für R stellt, wenn es sich um eine substituierte (Cj /) Alkyl gruppe handelt, zum Beispiel eine substituierte Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe dar·
•t
Bevorzugte Werte für R sind zum Beispiel, wenn es sich um eine Phenylgruppe handelt mit wahlweise einem Halogen-, (C-I-./)Alkyl-, (C-^)AIkOXy- oder Trifluormethylsubstituenten und.wenn es sich um eine Thienyl-(2)-Gruppe hand-elt·
Bevorzugte Gruppen von Verbindungen der Formel 1 bestehen aus solchen Verbindungen der Formel 1, in denen:
R einer Isopropyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- oder Pentyl-(3)-Gruppe entspricht,
R durch irgendeinen der weiter oben definierten allgemeinen oder besonderen Y/erte gegeben ist und
R für eine Methylgruppe steht; ·
zusammen mit den pharmazeutisch akzeptablen Basenadditionssalzen davon· ,
Ein besonderes, pharmazeutisch akzeptables Basenadditionssalz einer Iferbindung der Formel 1 ist zum Beispiel ein Alkalimetalloder Erdalkalimetallsalz, %um Beispiel eine7 Natrium-, Kalium-, Kalzium- oder Magnesiumsalz, ein Aluminiumsalz, zum Beispiel ein Aluminiumhydroxiddisalz, ein Kupfersalz oder ein Komplexsalz damit oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein pharmazeutisch akzeptables Kation liefert, zum Beispiel ein Triethanolamin oder ein Benzylamin»
Ein besonderes, pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel 1 ist zum Beispiel ein Salz mit einer anorganischen Säure, zum Beispiel ein Hydrochloric!, ein Hydrobromid oder ein Sulfat, oder ein Salz mit einer organischen Säure, wobei ein pharmazeutisch akzeptables Anion in Erscheinung tritt, beispielsweise ein Azetat oder Zitrat,
Einzelne erfindungsgemäße Verbindungen werden anschließend in den Beispielen näher beschrieben und von diesen sind die folgenden von besonderem Interesse:
3-(Thienyl-(2))«»6-/">(I-azetyl)pentyl-(3)-aminö_7tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion,
3-(Thienyl~i(2))-6-/""(li-azetyl)isobutylamino_7tetrahydro~ 1,3,5~triaz|ln-2,4~dion,
3-(4~MethyliDhenyl)-6-/~(!T-azetyl)±sobutylaminom7tetrahydro-1s3,5-triazin»2,4"dion und das ·
3~(4-Methoxyphenyl)-6~/~(li-azetyl)iäobutylamino__7tetrahydro-1»3,5"triazin~2,4~dion
oder ein pharmazeutisch akzeptables Basenadditionssal^; davon«
Die Verbindungen der Formel 1 können nach irgendeinem Verfahren erhalten werden, welches sich auf die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen in Anwendung bringen läßte Derartige Verfahren gelten als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung und werden im folgenden näher veranschaulicht, wobei
12 3
R , R 'und R irgendwelche Werte annehmen können, wie sie wei~ ter oben definiert wurden:
a«) Für eine Verbindung der Formel 1, in der R keinen Karboxysubstituenten aufweist, wird eine Verbindung der Formel:
- S~ Berlin,ά.21.9· 1979
AP C 07 D/213 153 55 522/11/32
•wobei R" der weiter oben angegebenen Bedeutung .entspricht
und Q denselben Wert wie R aufweist,· außer einer Karboxy-.phenyl- und (Karboxyphenyl)-(ö.. ,,)alkylgruppe, mit einem
Azylierungsmittel umgesetzt, abgeleitet von einer Säure der Formel R3
Ein geeignetes Azylieruügsmittel ist beispielsweise ein Säurechlorid, Säurebromid« Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid. mit Ameisensäure, abgeleitet von einer Säure der Formel >Λ(Λ w beispielsweise Azetylchlorid, Azetylbromid, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid8
Die Reaktion kann leicht in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder eines Lösungsmittels durchgeführt werden, z© B0 Kohlenwasserstoff oder Toluene Alternativ kann die Reaktion unter Anwendung eines Überschusses an azetylierten Mitteln als VerdünnuBgs~< oder Lösungsmittel durchgeführt werden» In beiden. Fällen kann die Reaktion bequem bei einer Temperatur von z« Bo 60 - 220.0C durchgeführt werden und vorzugsweise bei JOO bis 160 0C*
Die Ausgangsmaterialien der Formel 2 können bequemerweise gemäß der Darstellung in den weiter unten angegebenen Beispielen durch Umsetzung «ines Amins der Formel R «ITK« mit einem 6~Alkylthio-1,3»5~triazinderivat der Formel:
(3)
erhalten werden, wobei Q der weiter oben angegebenen Bedeutung entspricht und F. eine (C., .)Alkylgr-uppe darstellt» zum
ϊ| «/10- Berlin,d.21.9.1979
AP C 0? D/213 153 • 55 522/11/32
; ρ
Beispiel eine Methylgruppe* Das Amin der Formel R «HHg wird bequemerweise in der Form seines Salzes mit einer C .,^,-Alkane säure verwendet, beispielsweise in der Form eines Acetates» und die Umsetzung wird bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 100-*250 0C ausgeführte
Solche Ausgangsmaterialien der Formel 2, bei denen "Q einer Phenylgruppe mit einer Hydroxygruppe entsprichts können durch Dealkylierung des entsprechenden (C- .)Alkoxyderivates erhalten werden, beispielsweise durch eine Umsetzung mit Bromwasserstoff säure· bei einer Temperatur von 50-150 0C,
- AA -
Die 6~Alkylthio-Ausgangsmaterialien der Formel 3 können selbst durch bekannte Standardverfahren für die Synthese von analogen 1,3,5-Triazin-2,4~dionen erhalten werden, beispielsweise aus den entsprechenden Isozyanaten nach dem folgenden Schema:
Q ,IiCO
H2F -C = Έ.CO2CH3
1,2-Dimethoxyäthan 20-2.5 0C
Q KHi CO.NH.O =
a.) OCH,
20-25 C
bo) H . 20-25
SiT
/Ι-
einer £. enyl·
Wenn eine Verbindung der Formel 1, bei der R Cu.aci i.s gruppe mit einem (C0 (-)Alkanoyloxysubstituenten entspricht, verlangt wird, kann das Ausgangsmaterial beqUemerweise eine Verbindung der Formel 2 sein, bei der R für eine Bhenylgruppe mit einem Hydroxysubstituenten steht, da sowohl die O- als auch die K-Azetylierung einer solchen Verbindung während der Umsetzung stattfindet*
«) Eine Verbindung der Formel:
wird umgruppiert» .
Die Umgruppierung erfordert im allgemeinen eine erhöhte Temperatur j zum Beispiel 30-200 0C, aber in einigen Fällen erfolgt die Umgruppierung bei Raumtemperatur, zum Beispiel bei 15-28 °C« Das Verfahren kann wahlweise in Gegenwart eines hochsiedenden inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt werdenj beispielsweise mit Xylol»
Das Verfahren kann in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsoder Lösungsmittels durchgeführt werden, beispielsweise mit Hilfe eines Kohlenwasserstoffes, zum Beispiel mit Toluol oder Xylol, und vorzugsweise wird das Azylierungsmittel im Über-, schuß verwendet und kann bequemerweise als Verdünnungs- odes? Lösungsmittel dienen* Das Verfahren kann bei einer Temperatur in dem Bereich zum Beispiel von 60-200 0C durchgeführt werden, aber vorzugsweise im Temperaturbereich von 100-160 0Ce
Das Verfahren ist besonders geeignet für die Herstellung von Verbindungen der Formel 1. wobei R einer Methylgruppe entspricht und in welchem Falle die erforderlichen Ausgangsmaterialien der Formel 4 durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 mit einem Keten vorzugsweise bei Raumtemperatur oder in der Mhe der Raumtemperatur und in einem Verdünnungsoder Lösungsmittel erhalten werden, zum Beispiel unter Verwendung von Methylenchlorid* In vielen Fällen ist es vorzuziehen, die Verbindung der Formel 4 ,in .situ herzustellen und sie ohne Reinigung oder Reindarstellung in dem Verfahren be) zu verwenden« Die übrigen'Ausgangsmaterialien der Formel 4 können in
einer analogen Art und Weise unter Verwendung des entsprechend substituierten Ketens der Formel R ^CH=C=O erhalten werden, wobei R einer (C, ö)Alkylgruppe entspricht»
c·) Pur eine Verbindung der Formel I5 in der R einenKarboxysubstituenten aufweist, wird ein Anhydrid der Formel:
R3,CO.
wobei A für eine (C- ^) Alkylengruppe oder, eine Direktbindung steht, hydrolysiert«
Die Hydrolyse wird, vorzugsweise unter schonenden Bedingungen durchgeführt, die zu keiner Hydrolyse der 6~Azylaminogruppe führen* Das Verfahren kann daher bequemerweise in einem wassermischbaren Lösungsmittel durchgeführt werden, zum Beispiel unter Verwendung von Äthanol, 2-Propanol, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan in Gegenwart von Wasser bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 15-30 0C.
Die AUsgangsmaterialien der Formel 5 können durch Acylierung der entsprechenden Verbindung der Formel 2 erhalten werden, wobei aber Q einer Karboxyphenyl- oder (Karboxyphenyl)-(C, ,)-alkylgruppe entspricht. Da*bei wird von dem Verfahren a·) weiter oben Gebrauch gemacht.
Wenn ein pharmazeutisch akzeptables Basenadditionssalz verlangt wird, Wird eine Verbindung der Formel 1 mit einer geeigneten Base zur Umsetzung gebracht, die in einer bekannten Art und
Weise ein pharmazeutisch akzeptables Kation liefert» In ähnlicher Weise wird, wenn ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz verlangt wird, eine "Verbindung der Formel 1, in der R für eine Gruppe mit einer (C2^g)Dialkylaminogruppe steht, mit einer geeigneten Säure zur Umsetzung gebracht, die in einer bekannten Art und Weise ein pharmazeutisch akzeptables Anion liefert· '
Die analgetischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel 1 können in einem Standardversuch veranschaulicht werden, wobei die Hemmung der Schmerzempfindungen bei Mäusen, die durch eine intraperitoneale Injektion von Azetylcholin hervorgerufen wur- äens unter Verwendung des Verfahrens von Hackett und Bückett (European JL Pharmacology,* 19755 £Q} 280) gemessen wird« Im allgemeinen!zeigen die Verbindungen der Formel 1 bei diesem Versuch bei einer oralen Dosis von 50 mg/kg oder weniger ohne irgendwelche offensichtlichen giftigen Wirkungen bei der aktiven Dosis eine signifikante Aktivität und bevorzugte Verbindüngen der Formel 1 weisen bei einer oralen Dosis von 5 mg/kg oder viel weniger eine signifikante Aktivität auf» .
Alternativ können die analgetischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel 1 in einem Standardversuch veranschaulicht werden, bei dem die Hemmung von Schmerzen gemessen wird, hervorgerufen durch Druckausübung auf den Fuß einer Ratte, in den vorher Hefe injiziert worden ist, wobei von dem Verfahren von Randall und Selitto (Arch, ,int« ^£™S££äZS» 1957, IH, 409) Gebrauch gemacht wurde« Bei diesem Versuch zeigen die Verbindungen der Formel 1 im allgemeinen bei einer oralen Dosis von 200 mg/kg oder viel weniger ohne irgendwelche offensicht~ liehen giftigen Wirkungen bei der aktiven Dosis eine signifikante Aktivität·
Zusätzlich zu den analgetischen Eigenschaften verfugen bestimmte Verbindungen der Formel 1 über Antientzündungseigenschaften, die unter Verwendung eines der folgenden Standardversuche oder von beiden veranschaulicht werden können:
a«) Durch Adjuvanzien hervorgerufene Arthritis in Ratten unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie dem von B*B* Hewbould beschriebenen (British Journal of Pharmacology, 1963, 21, 127);
b«) durch Carrageen hervorgerufenes. Ödem in Ratten unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens} wie dem von C«A„ Winter und anderen beschriebenen (Proceedings of the Society of Experiment a I^ t Bi öl OgV-1 (Έ e w York), 1962, 11I1 544).
Im allgemeinen zeigen die Verbindungen der Formel 1, die über Antientzündungseigenschaften verfugen, bei einem der obigen Versuche oder bei beiden bei einer oralen Dosis von 50 mg/kg oder wenigar ihre Wirksamkeit* Dabei erfolgt die Verabreichung <bei einer täglichen Dosis 14 Tage lang bei dem Versuch a*) oder als Einzeldosis bei dem Versuch b»), und zwar ohne offensichtliche giftige Wirkungen bei der aktiven Dosis· Ein/ anschauliches Beispiel für eine Verbindung, die über solch gute zusätzliche Antientzündungseigenschaften verfügt, ist in Beispiel 4 weiter unten beschr :ieben«
Bestimmte Verbindungen der Formel 1 weisen ebenfalls die Eigenschaft auf, die Enzym-Prostaglandin-Synthea.se zu hemmen« Diese Eigenschaft kann in einem Standard-in-vitro-Versuch veranschaulicht werden, bei dem es sich um die Verwendung der Prostaglandin-Synthease handelt, die aus Wjdiersamenbläschen isoliert wurde« Jene Verbindungen der Formel 1, die die Prostaglandin Synthease hemmen, sind im allgemeinen bei einer in-vitro-Konzentration von 10"^ M oder viel weniger wirksam, zum Beispiel bei 10 M* Es ist bekannt, daß Hemmstoffe.der Prostaglandin Synthease, beispielsweise das Indomethacin oder das Flufenamid, bei der Behandlung von Erkrankungen in Verbindung mit anomal hohen Gewebekonzentrationen der Prostaglandine klinisch wirksam sind, zum Beispiel bei der Behandlung von Dysemenorrhoea oder von Menorrhägie«
Im Rahmen einer Verwendung .zur Hervorrufung der weiter oben
1 3155 -^- Berlin, de 21 e-9* 1979
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erwähnten phannakologi sehen Wirkungen in Warmblütern können' die erfinaungsgemäßen Verbindungen wie folgt verabreicht werden : .
a«) PUr anaigetische Wirkungen bei einer täglichen oralen Dosis einer Verbindung der Formel 1 von beispielsweise 0s1«25 mg/kg; (beim Menschen kann eine tägliche Dosis von beispielsweise 5"-15OO mg verwendet werden); ·
b«) für Antientzündungswirkungen bei einer täglichen oralen Dosis einer Verbindung der Formel 1 von beispielsweise 1-50 mg/kgj die über Antientzündungseigenschaften verfügt; (beim Menschen kann eine tägliche Dosis von beispielsweise . 50-3000 rag verwendet werden);
C9) zur Hemmung der Prostaglandin Synthease in vivo bei einer täglichen Dosis einer Verbindung der Formel 1 von beispiels-* weise 1-50 mg/kg, die über die Eigenschaft der Hemmung der Prostaglandin Synthease verfügt; (beim Menschen kann eine tägliche Dosis von beispielsweise 5O--3OOO mg verwendet werden)«
Die obigen täglichen Gesamtdosen können bequemerweise in un« .terteilten? aber nicht notwendigerweise gleichen Dosen verabreicht werden« v
Die erfinaungsgemäßen Verbindungen werden bequemerweise in der PoCTi von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht und entsprechend einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung handelt es sich um eine pharmazeutische Zusammensetzung , die aus einer Verbindung der Formel 1 oder aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon besteht, wie weiter oben definiert wurde 9 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungs« oder !rägermittel© Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in bekannter Weise unter Verwendung von
- Ή— Berlin, d*21 «9*1979 AP C 07 D/213 153 55 522/11/32
bekannten Verdünnungs~ und Trägermitteln erhalten werden und in einer Form, die sich zur oralen Verabreichung eignet« beispielsweise in der Form einer Tablette, Kapsel, eines Sirups oder Elixiers-; oder zur parenteralen Verabreichung, zum Beispiel in der Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen Suspension oder elartigen Lösung oder Suspension; oder zur rektalen Verabreichung, zum Beispiel in der Form eines Suppositoriums; oder zur vaginalen Verabreichung, beispielsweise in der Form eines Tampons oder PesjparSg "
Geeignete IJo sis einheit en einer Zusammensetzung können beispielsweise 5, 10, 50, 100 oder 200 mg eines aktiven Bestandteiles der Formel 1 oder ein Salz davon enthalten, wie weiter oben definiert wurde,
Zusammensetzungen^ die verabreicht werden, um anaigetische Wirkungen oder Antientzündungswirkungen zu erzielen, zum Beispiel bei der Behandlung von schmerzhaften Gelenkentzündungen, wie etwa der rheumatoiden Arthritis oder der Osteoarthritis, können ebenfalls ein anderes oder mehrere andere Mittel enthalten, die einen günstigen Einfluß auf die Krankheit oder auf damit verbundene Erkrankungen ausüben, zum Beispiel Acetylsalizylsäure, Paracetamol, Dextroprcspoxyphen, Kodeinj Chloroquiiij Phenylbutazon,. .B-Phenizillamin, Indomethacin, Ibuprofen, Ketoprofen, ITaproxen, Sulindac, ein Antientzündungssteroid, beispielsweise das Prednisolon, ein Organogoldderivat oder ein urikosures Mittel, zum Beispiel das Probene-
Die vorliegende Erfindung wird durch die nun folgenden Bei»« spiele näher erläutert} aber nicht eingeschränkt, in denen;
Ί 31 SS -18- Berlin, de 21 »9.1979
AP C 07 D/213 153 55 522/11/32
ae) alle Eindampfungen,' sofern keine anderweitigen Peststellungen getroffen werden, durch Rotationseindampfiing in \ vacuo ausgeführt werden;
"&*) die Daten der magnetischen Kernresonanz (wo angegeben) bei 60 MHz in dg~DMSO (Dirnethylsulfoxid) als Lösungsmittel unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerem Standard erhalten wurden;
c«) sofern keine anderweitigen PestStellungen getroffen wer den, alle Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt wurden, de h*., bei einer Temperatur in dem Bereich von 18-25 0Cj
d*) die Ausbeuten (wo angegeben) rein erläuternd und nicht als maximal erzielbar für das veranschaulichte Verfahren anzusehen sind«
Beispiel J '
Ein Gemisch aus 3~(3-Trifluormethylphenyl)~6-n-butylaminotetra~ hydro-1,3j5~triazin-2,4~dion (4,0 g) und Essigsäureanhydrid (40 ml) wurde 2 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Das Gemisch wurde anschließend unter atmosphärischem Druck über 2 Stunden lang destilliert· Frisches Essigsäureanhydrid wurde zugegeben, um das Ursprungsvolumen aufrechtzuerhalten« Das Gemisch wurde sodann unter atmosphärischem Druck destilliert, so daß das Endvolumen etwa 10 ml ausmachte» Im Anschluß daran wurden Äther (60 ml) und Petroläther (Siedepunkt 40-60 0C) ('worauf im folgenden als "Petroläther 4Ο-6Ο" Bezug genommen wird) (20 ml) zugegeben. Die weiße feste Substanz, die zur Ausfällung gelangte, wurde mit Äther (2 χ 30 ml) gewaschen und an der luft getrocknet, wobei das 3~(3-Trifluormethylphenyl)~ 6-/~(Ii-äzetyl )-n-butylamino>__7-tetrahydro-1,3,5-triazin~2,4-dion erhalten wurde (3,7 g, Ausbeute 66 %)» Der Schmelzpunkt liegt bei 146-148 0C.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:
Methyl~17-/~1~(amino)~1-(methylthioJmethylen^Z-karbamat (14,8 g) wurde in Methylenchlorid (150 ml) aufgelöst« 3-Trifluormethyl*- phenylisozyanat (18,-,7 g) wurde der Lösung in 5 Minuten zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 272 Stunden lang umgerührt» Eine frisch angesetzte Lösung von Natrium (2,3 g) in Methanol (20 ml) wurde anschließend in 5 Minuten zugegeben und das sich ergebende Gemisch bei Raumtemperatur 16 Stunden lang umgerührt. Das Gemisch wurde dann eingedampft und der Rückstand in Wasser (400 ml) aufgelöst» Die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Äthylazetat (2 χ 400 ml) extrahiert, um neutrale Nebenprodukte zu entfernen, und anschließend mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert gleich 1 angesäuert*
~ η
- 3,0 -
Die festen Substanzen, die zur Ausfällung gelangten, wurden durch Filtration getrennt, mit Wasser (3 x 500 ml) gewaschen und getrocknet (über Phosphorpentoxid), wobei das 3~(3-Tri« fluorniethylphenyl)-6-methylthio-tetrahydro~1,3>5-triazin-29'4-dion erhalten wurde (25,9 g, Ausbeute· gleich 86 %)e Gewonnen· wurde eine weiße feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von 225-228 0C.
n-Butylamin (3592 ml) wurde in 15 Minuten umgerührter Essigsäure (254 ml) zugesetzt« Nach Ablauf von 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das 3~(3-Trifluormethylphenyl)-6~methylthio-tetrahydro-1,3s5-triazin-2,4~dion (6,1 g) der Essigsäurelösung zugegeben* Das erhaltene Gemisch wurde sodann 4 Stunden lang bei 145 0C erwärmt« (Dabei wurde das freigesetzte Methylmerkaptan in einem Auffanggefäß absorbiert, in dem sich wäßriges Natriumhydroxid im Überschuß und IJatriumhypochlorit befanden)« Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend Wasser (75 ml) zugegeben* Das Gemisch wurde sodann 15 Minuten lang umgerührt und die weiße feste Substanz, die sich· gebildet hatte, durch Filtration.abgetrennt, mit Wasser (3 x 150 ml) gewaschen und getrocknet (über Phosphorpentoxid), wobei das 3-(3-Trifluormethylphenyl)-6~n~butylamino~ tetrahydro-1,3,5~triazin~2,4-dion erhalten wurde (6,0 g, Ausbeute gleich 95 %)· Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 245-247 0CU .
Beispiele 2 bis 11
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens gegenüber dem in Beispiel 1 beschriebenen, aber ausgehend von der entsprechenden 4-Amino-Verbindung der„Formel 2, wurden die folgenden Verbindungen der Formel 1 (R = ^e thylgruppe) erhalten:
: Beispiele 2 bis 11
R1 R2 Schmelzpunkt Ausbeute
Beispiel in 0C in %
3-CPo-phenyl Isobutyl 119-121 66
2 4-MeO-phenyl Isobutyl 149-151 72
3 4-MeO-phenyl n-Butyl " 163-165 95
4 4-Me-phenyl Isobutyl 159-160 61.
5 4-Me-phenyl n-Butyl 135-136 . 47
6 2-Cl-phenyl Isobutyl 135-137 69
7 2-Cl-phenyl ß-Butyl 160-161 71
8 4-CI-phenyl Isobutyl 143-144 90
9 4-Cl-phenyl Isopropyl 115-118 70
10 4-Cl-phenyl Benzyl 220-222 42
11
Die folgenden Ausgangsmaterialien der Formel 2 wurden in einer ähnlichen Art und Weise erhalten, wie in Beispiel 1 beschrie-
ben wurde«. Dabei wurde das entsprechende Amin der Formel R mit der erforderlichen Verbindung der Formel 3 umgesetzt, in der R einer Methylgruppe entspricht:
Tabellej. Ausgangsmaterialien der Formel 2
Nr.
Schmelzpunkt in C
Ausbeute in %
1 3~CFo-phenyl Isobutyl 272-274 95
2 4-MeO-phenyl Isobutyl 284-285 95
3 4-MeO-phenyl n-Butyl 254-255 94
4. 4-Me-phenyl * Isobutyl · 297-301 89
VJl 4-Me-phenyl n-Butyl 276-278 97
6 2-Cl-phenyl " Isobutyl Anmerkg«. A 91
7 2-Cl-phenyl n-Butyl 243-247 91
8 4-Cl-phenyl Isobutyl 297-299 94
9 4-Cl-phenyl Isopropyl 310-312 44
(Zersetzung)
- 19 -
Nr* A R R2 Schmelzpunkt in 0C B Ausbeu in % te
10 4-Cl-phenyl Benzyl Anmerkung 95
Anmerkung : Schmelzpunkt ^ * 300 0G; magnetische Kernresonanz
(& )i 0,90 (6 Protonen, d, -CH(CH3)2); · 1,85 (1 Proton, m. -CH(CH.,)^; 3,15 (2 Protonen, t,
7,3-7,6 (4 aromatische Protonen, m.)
_Schmelzpunkt>300 0C; magnetische Kernresonanz
(f): 4,5. (2 Protonen, d, CH2pH); 7,28 (s), 7,32 (s), 7,47 (d) ^""aromatische Protonen: insgesamt 9 Protonen^?; 7,5-7,6 (breit, 1 Proton, BH)-·
Die notwendigen Ausgangsmaterialien der Formel 3 (R = Methylgruppe) wurden selbst in der Weise erhalten, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist» Dabei wurde das entsprechende Isozyanat mit Methyl-N-/~1-(amino)~1~(methylthio)methylen_7~ karbamat umgesetzt« Die Ausgangsmaterialien wiesen die foigen~ · den Eigenschaften auf:
Tabelle: Ausgangsmaterialien der Formel 3
R1 Schmelzüunkt in 0G Ausbeute in %
Er· 4»MeO-phenyl - 4-Me-phenyl 2-Cl-phenyl 4-Cl~phenyl 236-237 260-265 225-227 286-287 84 81 64 74
1 2 . 3 4 12
Beispiel
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie dem in Beispiel 1 beschriebenen wurde das 3~(4raAzetoxyphenyl)~6-i/f"3!\f-
31S 5 ™
(azetyl)~n~butylamino_7tetrahydro-1,3,5~triazin-»2,4-dion mit einer Ausbeute von 51 % als feste Substanz erhalten· Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 206-208 0G* Als Ausgangsmaterial wurde aber 3~(4-Hydroxyphenyl)~6~n~butylamino-tetrahydro-1 j3j5->triazin~2,4~(iion verwendet.
Das Ausgangsmaterial wurde-wie folgt erhalten:
Ein Gemisch aus 3~(4-Methosyphenyl)-6-n-butylamino-tetrahydro-1,3»5-triazin~2,4-dion (1,0 g) und Bromwasserstoffsäure (48%ig Masse/Volumen; 20 ml) wurde 16 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht· Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt (100 ml) und die wäßrige Lösung durch die Zugabe von wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert gleich 6-7 eingestellt« Die ausgefällte weiße feste Substanz wurde durch Filtration getrennt, mit Wasser (3 x 70 ml) gewaschen und getrocknet (über Phosphorp.entoxid), wobei 3-(4-Hydroxyphenyl)-6-n-butylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (0,5 g, Ausbeute g3g ich 63 %) erhalten wurde· Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 263-265 0C.
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 3-(Thienyl-(2))-6-isobutylamino-tetrahydro-1,3j5~tr.iazin-2,4-dion (1,4 g) und Essigsäureanhydrid (10 ml) wurde 4 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht« Das Gemisch wurde sodann unter atmosphärischem Druck auf die Hälfte des Volumens destilliert, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (20 ml) verdünnte Die feste Substanz, die sich gebildet hatte, wurde durch Filtration getrennt, mit Wasser gewaschen und sodann aus Äthanol kristallisiert, wobei 3-(Thienyl~(2))-6-/"*l\f-(azetyl Jisobutylamino^Z-tetrahydro-i, 3,5~triazin-2,4-dion als weiße feste Substanz (0,6 g, 37 % Ausbeute) erhalten wurde. Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 138-139 °C,
Die notwendigen Ausgangsmaterialien der Formeln 3 und 2 wurden in einer ähnlichen Art und Weise gewonnen, wie sie in
- 21 -
Beispiel 1 beschrieben wurde, aber ausgehend von dem Thienyl-(2)~isozyanat: .
a·) 3-(Thienyl-(2))~6-methylthio-tetrahydro-1, 3,5~triazin~ 2j4~dion: gewonnen in einer Ausbeute von 53 % als.feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von 220-222 0C;
b*) 3~(Thienyl-(2))~6«isobutylamino-tetrahydro-1,3»5-triazin-2»4~dion: erhalten in einer Ausbeute von 52 % als feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von 265-268 0C*
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 13 beschrieben wurde, aber ausgehend von der entsprechenden. Verbindung der Formel 2, wurden die folgenden Verbindungen der Formel 1 (R gleich Methylgruppe) erhalten:
Tabelle: Verbindungen der Formel 1
1 2
Beispiel R R Schmelzpunkt · Ausbeute
in 0C in %
14 Thienyl~(2) n-Butyl 176-178 71
15 Furyl.~(2) Isobutyl 120-122 78
16 Furyl~(2) η-Butyl . 149-150 . 77
Die notwendigen Ausgangsmaterialien der Formel 2 wurden aus dem entsprechenden Amin und der Verbindung der Formel 3 in einer ähnlichen Art und V/eise erhalten, wie sie in Beispiel 1 beschrieben »vfurde, und wiesen die folgenden Eigenschaften auf;
ü?ajbeji]le; Ausgangsmaterialien der .Formel 2
Hr· R R Schmelzpunkt Ausbeute
in 0C in %
n-Butyl 213-215 64 - 22 ~
fi R R Schmelzpunkt Ausbeute
in C in %
2 Furyl-{2) Isobutyl 253-255.. 67
3 Furyl-(2) η-Butyl ; 207-210 51
Das restliche Ausgangsmaterial der Formel 3, das 3~(Furyl-(2))-6-methylthio-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion, wurde in einer Ausbeute von 45 % als feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von 188-190 0C in einer ähnlichen Art und Weise erhalten, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde, aber ausgehend von dem Furyl~(2)-isozyanat«
Beispiele 17 bis 23
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie dem in Beispiel 13 beschriebenen, wurden die folgenden Verbindungen der Formel 1 (R gleich Methylgruppe) erhalten:
Tabelle : Verbindungen der Formel 1
1 2 '
Beispiel R R Schmelzpunkt Ausbeute
in C in %
17 Thienyl-(2) Zyklopropyl 208-210 38
18 Thienyl-(2) Pentyl-(3) 152-154 23
19 . Thienyl-(3t) Isobutyl 180-181 44
20 Thienyl-(3") sec-Butyl 115-117 5
21 Furyl-(2) Zyklopropyl 211-213 87
22 Furyl-(2) Isobutyl (a) 35 15
23 2-Chlorpyridyl-(3) läec-Butyl (b) η ' 39
Anmerkungen:
Isoliert als Glas mit einer zufriedenstellenden Mikroanalyse und einem magnetischen Kernresonanzspektrum wie folgt:
- 23 -
_ . 3 1 5 & -akia) (k): 1,2-1,4 (6 Protonen, d? ~CH(CH3)2); 2,2 (3 Protonen, 5S GOCH3); 4,3-4,4 (1 Proton, Septuplett, CH( CH-J2); 6,38~6S63 (2 aromatische Protonen); 7,6-7»7 (1 aromatisches Proton)·
(b) ' (ICC1IIHz) (ϊ ): 0,78-1,0 (3 Protonen, 5,.-CH(CH2CH3)); 1,25-1,4 (3 Protonen, df CH(CH3)); 1,5-2,03 (2 Protonen, 111,CH(CH2CH3)); 2,28 (3 Protonen, s, COCH3); 4,17-4,57 (1 Proton, m* CH(CH2CH3)); 7,53-7,7 (1 aromatisches Proton, dd); 8,0-8,16 (1 aromatisches Proton, dd); 8,43-8,53 (1 aromatisches Protonj dd)·
Die notwendigen Ausgangsmaterialien der Formel 2 wurden in einer Ausbeute von 65-80 % in einer ähnlichen Art und "/eise erhalten,
wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde, indem das geeignete
2 Amin der Formel R *HHO mit der erforderlichen Verbindung der Formel 3 (in der R einer Methylgruppe entspricht) zur Umsetzung gebracht wird:
Tabelle: Ausgangsmaterialien der Formel 2 ·
Nr. R1 R2 Schmelzpunkt in 0C
1 Thienyl-(2) Zyklopropyl 293-295
2 Thienyl-(2) Pentyl~(3) . 24O-242
3 Thienyl-(3) Isobutyl 283-284
4 Thienyl-(3) .se_c-Butyl 149-151
•5 Furyl-(2) Zyklopropyl 265-267
6 Furyl-(2) Isopropyl 264-266
7 2-Chlorpyridyl-(3) seic-Butyl 282-283
Die erförderlichen zusätzlichen Ausgangsmaterialien der Formel
4 1
3 (R gleich Methylgruppe), .bei denen R -für eine Thienyl-(3)·
Gruppe und für eine 2-Chlorpyridyl-(3)»Gruppe steht, wurden als feste Substanzen mit Schmelzpunkten von 159-160 0C bzw» 257-258 0C in einer Ausbeute von 60-70 % in einer ähnlichen
~ 24 -
Zl·-
Art und Weise erhalten, wie sie in Beispiel 1 für die analoge Verbindung beschrieben wurde·
Beispiele 24 bis 38
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, wurden die folgenden Verbindungen der Formel 1 (R gleich Methylgruppe) erhalten?
Tabelle: Verbindungen der Formel 1
Beispiel
R'
Schmelzpunkt in 0C
Ausbeute in %
24 Phenyl Isobutyl 159-161 63
25 Phenyl n-Butyl 195-197 55
26 Phenyl Pentyl-(3) . 116-117 50
27 4-Me-Phenyl Zyklopropyl 228-230 65
28 4-Me-Phenyl sec-Butyl 120^122 6
29 4-Me-Phenyl Pentyl-(3) 139-140 . 30
30 4-N02-Phenyl laobutyl 164-166 · 49
31 3~CF3-Phenyl sec-Butyl (a) η 59 ·
32 4-MeO-Phenyl sec-Butyl (b) χ , 36
33 4-MeO-Phenyl Pentyl-(3) (c) μ 41
34 4-MeO-Phenyl Phenyl 234-237 88
35 3,4-Methylen- Isobutyl 174-176 70
dioxyphenyl
36 3,4-Methylen- .sec-Butyl 178-180 37
dioxyphenjl
37 4-(4-Cl-Ph)- Phenyl Isobutyl 201-203 50
38 2,6-Dimethyl- phenyl isobutyl ' 209-211 67
Anmerkung en;
Isoliert als Glas mit einer zufriedenstellenden Mikroana~ lyse und einem magnetischen Kernresonans'spektrum wie folgt:
- 25 -
f-
(a) (100 MHz, CDCl2) ( ti ): 0,82-1,04 (3 Protonen, t, CH(CH2CH3)); 1,52-1,66 (3 Protonen, de CH(CH3)); 1,78-2,38 (2 Protonen, m, CH(CH2CH3)); 2,41 (3 Protonen, s, COQH3); 4,12-4,52
(1 Proton, m9 CH(CH2CH3)); 7,4-7,72 (4 aromatische Protonen)*
(b) (6 ): 0,72-1,03 (3 Protonen, t, CH(CH2CH3)); 1,2-1,43 (3 Protonen, d. CH(CH3)); 1,5-2,02 (2 Protonen', m, CH(CH2CH3)); 2,26 (3 Protonen, s, COCH3); 3,85 (3 Protonen, s, CH3O); 4,07-4,60 (1 Proton, mf CH(UH2CH3)); 6,93-7,47 (4 aromatische Protonen)*
(c) (100 MHz) (el): 0,78-1,00 (6 Protonen, s, CH(CH2CH3)); 1,47-2,04 (4 Protonen, m, CH(CH2CH3)); 2,30 (3 Protonen, s, COCH3); 4,02-4,40 (1 Proton, mf CH(CH2CH3)); 3,80
(3 Protonen, s, CH3O); 6,92-7,34 (4 aromatische Protonen)«
Die Ausgangsmaterial ien der Formel 2 wurden in usbeuten von 50-75 % in einer ähnlichen Art und Weise erhalten, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde, und wiesen die folgenden Eigenschaften auf:
Tabellet Ausgangsmaterialien der Formel 2
R1 R2 Schmelzpunkt in 0C.
1 Phenyl Isobutyl 273-277
OJ Phenyl n-Butyl 238-244
3 Phenyl Pentyl-(3) 269-271
4 4-Me-Phenyl Zyklopropyl 3IO-312
5 4-Me-Phenyl jsec-Butyl 145-147
6 4-Me-Phenyl Pentyl~(3) 283-285
7 4-U02-Phenyl Isobutyl 282-274
8 9 3-CP3-Pheny.l 4-MeO-Phenyl ,sec-Butyl . sec)-Butyl 231-234 282-274
10 4-MeO-Phenyl Pentyl-(3) 246-251
11 4-MeO-Phenyl Phenyl 288-291
12 3,4-Methyien- dioxyphenyl Isobutyl 282-284
- 26 -
3,4-Methylen- dioxyphenyl _sjec-Butyl Isobutyl Schmelzpunkt in 0G
13 4-(4"Cl-Ph)-Phenyl Isobutyl 259-261
14 2,6-Dimethyl- phenyl 320-322
15 280-290
Die zusätzlichen Ausgangsraaterialien der Formel 3 (R gleich Methylgruppe) wurden in Ausbeuten zu 40-45 % in einer ähnlichen Art und Weise erhalten, wie sie für die analoge Verbindung in Beispiel 1 beschrieben wurde, und wiesen die folgenden charakteristischen Eigenschaften auf: '
Tabelle; Ausgangsmaterialien der ormel 3
R Schmelzpunkt in 0G
1 Phenyl 260-265
2 ' 4-iI02-Phenyl 291-293
3 3,4-Methylendioxyphenyl 281-283
4 . 4»( 4.-Cl-Ph) -Phenyl 301-303
5 2,6-Dimethylphenyl 265-26?
Unter Verwendung ein'es ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, wurden die folgenden Verbindungen
3 der Formel 1 (R gleich Methylgruppe) erhalten:
K.
Tabelle^ Verbindungen der Formel 1
1 ' 2
Beispiel R R Ausbeute Physikalische
in % Eigenschaften 39 1-Phenylethyl,' (+)~Form sec-Butyl 57 Gum, /"& 7z/
- 27 - '
Beispiel R R Ausbeute Physikalische
in % ,^Eigenschaften
40 1-Phenylethyl, (-)-Form sec~Butyl 32 .Gum, /~ος_7ρ6 - 114°
Beide Verbindungen wiesen das folgende magnetische Kernresonanzepektrum auf: (CDCl3) (ο ): 0,94 (6 Protonen, d. OH2CH(GHo)2); 1,85 (3 Protonen, d, PhCHOH3); 2,0-2,3 (1 Proton, m, CH2CH(CH3)2); 2,39 (3 Protonen, s, COCH3); 3,83 (2-Protonen, d, HCHpCH(CHo)2); 6,07 (1 Proton, q, PhCHCHo); 7,2-7,5 (5 aromatische Protonen); 12T3 (1 amidisches Proton).
Die erforderlichen Ausgangsmaterialien der Formel 2 verfügten über die folgenden Eigenschaften j
Ausgangsmaterialien der Formel 2
^ p Schmelzpunkt in 0C
1 1-Phenyläthyl, (+)-Form sec-Butyl 160-162 ..
2 1-Phenyläthyl, (-)-Form £ec-Butyl 161-163 "
Die obigen erforderlichen Ausgangsmaterialien der Formel 2 wurden aus den entsprechenden.Verbindungen der Formel 3 (mit
R gleich Methylgruppe) in einer ähnlichen Art und V/eises wie· 'sie in Beispiel 1 für die analogen Zwischenverbindungen beschrieben wurde, erhalten« Die Zwischenverbindungen der Formel 3 (mit R gleich Methylgruppe) wiesen die folgenden Eigenschaften auf:
Tabelle: Zwischenverbindungen der Formel 3
R /T^iiJ^ Schmelzpunkt in 0C
1 1-Phenyläthyl, (+)-IOrm +173 " 176-178
2 1-Phenylethylj (-)-Form -174 175-179
28 -
Die obigen Zwischenverbindungen wurden aus (+)- bzw« (~)~1-Phenyläthylisozyanat und Methyl~N-/~1~amino~1-(meth.ylthio)~ methylen_7karbamat unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten*
Beispiel 41
Ein Gemisch aus 3~(4-Methylphenyl)-6~isobutylamino-tetrahydro-1,3»5~triazin~2,4~dion (20 g) und Essigsäureanhydrid (150 ml) wurde 6 Stunden lang unter langsamer Destillation am Rückflußkühler gekocht, abgekühlt und eingedampft« Das Rückstandsöl erhärtete in 20 Stunden und wurde aus Äthanol (100 ml) um- · kristallisiert, wobei das 3~(4-Methylphenyl)-6-/~(l\[-azetyl)-isobutylamino_7~tetrahydro-1,3,5~triazin-2,4-dion (19,4 g, Ausbeute 83 %) erhalten wurde* Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 159-160 0C.
Die erforderlichen Ausgangsmaterialien der Formel 2 und 3 wurden wie folgt erhalten:
4-Methylphenylisozyanat (19,0 g) wurde in 10 Minuten einer Lösung von Methyl-N-/"" 1-amino-1~(methylthio)methylen_7karbamat (21,2 g) in Methylenchlorid (200 ml) zugegeben« Nach einem 2-stündigen Umrühren wurde Hatriummethoxid (erhalten durch Auflösen von natrium (3,5 g) in Methanol (30 ml)) bei 15-20 0G zugegeben« Das sich dabei ergebende Gemisch wurde bei der obigen Temperatur 18 Stunden lang umgerührt und die dann anfallende feste Substanz durch,Filtration erhalten und in Wasser aufgelöst (200 ml)· Die erhaltene Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die sich dabei bildende feste Substanz durch Filtration gewonnen, mit Wasser gründlich gewaschen und getrokcnet, wobei das 3-(4~Methylphenyl)»6-methy.lthiotetra~ hydro-1,3,5-triaain-2,4-dion (29 g, Ausbeute 81 %) erhalten wurde. Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 276-278 C«
In 15 Minuten wurde bei einer Temperatur von 20-25 0C Isobutylamin (1s6o gj Essigsäure (1,20 g) zugegeben« Anschließend
- 29 -
1 31
wurde 3~(4~Methylphenyl)~6~methylthiotetrahydro-1,3» 5-triazin-2s4«dion (4.98 g) zugesetzt und das gesamte Gemisch bei 120-125 0C 5 Stunden lang umgerührt und anschließend abgekühlt* Wasser (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch kräftig umgerührt. Die entstandene feste Substanz wurde durch Filtration erhalten, mit Wasser gewaschen und getrokcnet,. wobei das 3-(4~ Hethylphenyl )«6-isobutylaminotetrahydro-»1,3,5-triazin~2,4~dion (4,90 gs Ausbeute gleich 89 %) erhalten wurde» Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 297-301
C.
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 13 beschrieben wurdes wurden die folgenden Verbindungen r <3
der-Formel 1 (R"1 gleich Methylgruppe) erhalten:
Tabelle: Verbindungen der Formel 1
Bei« spiel
R'
Schmelz- Lösungsmit- Ausbeute punkt in tel zum.Ura- in % oQ kristallisieren
42 4-Et-Pheriyl Isobutyl . 142-143 MeOH . 47 CH2C12/4O~6O)- 52 52
43 4-EtO~Phenyl Isobutyl .164-165 MeOH 54 Peiroläther CH2CL2/(40-60)~ 77
44 4-Azetylphenyl Isobutyl 114-115 MeOH 16 Petroläther
45 4-Me-Phenyl Ueopentyl 175-177 H20/Me0H 55 EtOI-I
46 3-Me-Phenyl Isobutyl 107-109 EtOH 72
47 4-Allyloxyphenyl Isobutyl 112-114 EtOH 81
48 Benzthienyl-(2) Isobutyl 152-153 EtOH 83
49 4-MeO-Phenyl Zyklohexyl 155-157 EtOH 13
50 4-Me-Phenyl (Zyklohexyl)- methyl 161-162 EtOH 79
51 2-Me-Phenyl Isobutyl 150-152
52 . 4"Zyanophenyl Isobutyl' 176-178
53 4-Me-Phenyl 2~Methylallyl 180-182
- 30
~ 33 -
Bei- R1 4-Me-Phenyl R2 Schmelz 2-Methoxyäthyl \J Lösungsmit (Zersetzung) Isobutyl 137-138 MeOH Ausbi . 65 76 65
spiel- 4-Me-Phenyl punkt in 2-Methoxypropyl 162-164 tel zum Um Isobutyl 182-184 MeOH in 86 80
Ir, 4-Me-Phenyl O 2-Phenyläthyl 252-254 kristalli Tieopentyl 157-158 HgO/MeOH 26 57
256-257 sieren 2,2-Dime thoxy« äthyl 186-187 EtOH/MeClf
54 2,4-F2-Phenyl EtOH Zyklohexyl- methyl 221-223 ' Me62tf 72·' 1,2-Dimethoxy- 63
55 4-F-P^enyl EtOH Isobutyl 122-124 62 äthan
56 4~F-Phenyl MeOH 64 (DME) 49
4-F~Phenyl 2,2-Dimethoxy- äthvl 176-179 38 DME 35
57 4-F-Ph jmyl (2-Methyl~1,3- 116-118 62 57
58 Pentafiuor- dioxolanyl- Et90/(40~60)- DME
59 phenyl (2))methyl Petroläther 45 36
60 •4-Me-Phenyl (Tetrahydro- 161-162 - H2OZMeOH 78
61 4-Me-Phenyl furanyl-(2()- methyl H9OAIeOH MeOH 84
62 (Tetrahydro- DME 76
pyranyl-(2))- methyl 183-184
63 4-Me-Phenyl (Tetrahydro- MeOHZMeCH
64 \ pyranyl-(2))-· methyl 165-167 EtOH
¥eopentyl DME
4-Me-Phenyl (2,2-Dimethoxy)- 161-162 DLfE
65 (Zyklohexyl)- 172-174
4-Me~Phenyl methyl 170-171
Benzyl
66 4~MeO-Phenyl 3~CF3~bensyl 235-236
4-MeO-Phenyl Isobutyl 92-95
67 4~MeO~Phenyl (Zyklohexyl)- 147-148
179-180
68 4-MeO-Phenyl
69 4-MeO-Phenyl
70 3-MeO-Phenyl
3-MeO-Phenyl .
71
72
73
74
methyl
-31
Bei 2-MeO~Phenyl i R2 Schmelz 100-102 lösungsmit- .< . iusbeute 34 b3
- R1 2-MeO-Phenyl 4-MeO-Benzyl punkt in tel zum Um in % aus polymorphen Substanzen? Mikroanalyse:
spiel 4-MeO-Phenyl (Thienyl-(2))- °n 103-104 kristalli 56
Uv* flaphthyl-(1) methyl V/ sieren
liaphthyl-d). (Furyl-(2)).- Isobutyl 192-194 161-162 DME 63 64
75 Chinolyl-(6) methyl Ueopentyl 139-141 H20/Me0H 13
76 (Furyl~(2))- Isobutyl 152-154 191-193 DME 71 CHoClo/(40-60)-
77 Chinolyl-(6) methyl 'Isobutyl 171-172 MeOH 74 Petroläther
78 Benzyl 4~(Ä'thoxy- Heopentyl 108-122 (Anm*(A)) i-Pr0H 44·
79 Benzyl karbonyl;- phenyl Isobutyl 135-150 . MeOH 30
80 Anmerkung (A): Gemisch (Anm*(B))
n-Butyl 180-181 MeOH 54
81 Isobutyl 93-94 Et20/MeOH 51
82 (Zyklohexyl)- 125-126 MeOH 67
83 . methyl
Isobutyl 63-66 (Halbhydrat) Et2O/(4O-6O)- 66 Petroläther
84 Isobutyl Et0O
85· C\
ieobutyl Eto0/Me0H
86 C*
•(Zyklohexyl)- MeCIi
87 methyl
Isobutyl
88
ermittelt: C = 65,4, H= 6,1, U= 15,1 (in %); erforderlich: C = 65,6, H = 6,0, I =15,3 (in %).
: Gemisch aus polymorphen Substanzen; Mikroanalyse: ermittelt: C = 61,1, H= 553, H = 19,8 (in %); erforderlich: C = 61,2ς. H = 5,4$ 3T = 19,8 (in %).
Die erforderlichen Aligangsmaterialien der Formel 2 wurden in Ausbeuten im Bereich von 50-95 % unter Verwendung eines ähnli-
~ 32
-IS"
chen Verfahrens erhalten, wie es für die analogen Ausgangsmaterialien in den Beispielen 1 und 41 beschrieben wurde5 und verfügten über die folgenden Eigenschaften:
Tabelle; Ausgangsmaterialien der Formel 2 ·
Ir«
ο,
Schmelzpunkt in C
1 4~Et~Phenyl Isobutyl 274-275 · 268-269
2 4-EtO-Phenyl Isobutyl 284-286
3 4-Azetylphenyl Isobutyl 256-258 284-283
4 4-Me-Phenyl. . Heopentyl 296-298
5 3-Me-Phenyl Isobutyl 277-280
6 4-Ally1oxyphenyl Isobutyl 261-264
.7 Benzthienyl-(2) Isobutyl 272-274
8 4~MeO-Phenyl Zyklohexyl . 302-304
9 4-Me-Phenyl' (Zyklohexyl)methyl 297-299
10 2-Me-Phenyl Isobutyl 266-267
11 4-Zyanophenyl Isobutyl • 277-279
12 4-Me-Phenyl 2-Methylallyl •267-269.
13 4-Me-Phenyl 2-Methoxyäthyl 242-244
14 4-He-Phenyl 2-Methoxypropyl 252-254
15 4-Me-Phenyl 2-Phenyläthyl 290-291
(Zersetzung)
16 2,4-F2-Phenyl Isobutyl 285-287
17 4-P~Phenyl Isobutyl 293-293-
18 ;4~P-Phenyl Heopentyl 308-310
19 4~F-Phenyl "" 2,2~Dimethoxyäthyl 280-281
20 4-P~Phenyl Zyklohexylmethyl 302-303
21 Pentafluorphenyl Isobutyl 254-257
22 4-Me-»Phenyl ** 2,2~Dime thöxyäthyl 188-189
23 4~Me-Phenyl (2-Methyl-1,3-dioxalanyl- 236-238
•·(2))-methyl -
24 4-Me-Phenyl. ( Tetrahydro!"" uranyl-
(2))-methyl
25 4-Me-Phenyl (Tetrahydropyranyl-
(2))-methyl
- 33
Hr« R1 R Schmelzpunkt in- 0C 243-246
26 4-Me-Phenyl (Tetrahydro- pyranyl-(3))- methyl 299-300
27 3-MeO-Phenyl Heopentyl 183-184
28 4-MeO-Phenyl .(2,2-Dimethoxy)- äthyl 280-281 .
29 4-MeO-Pheny.l (Zyklohexyl)-methyl . 258-259
30 4-MeO-Phenyl Benzyl 257-258
31 4-MeO-Phenyl 3-CPo-Benzyl 216-219
32 3-MeO-P'henyl Isobutyl 263-265
33 3-MeO-Phenyl· · (Zyklohexyl)-methyl 241-243
34 2-MeO-Phenyl Isobutyl 273-275
35 2-MeO-Phenyl Neopentyl 273-274
36 · 4-MeO-Phenyl Isobutyl 277-279
37 Naphthyl-d) Isobutyl 309-312
38 Ifephthyl-(1) Neopentyl 278-279
39 Chinolyl~(6) Isobutyl 266-269
40 Chinolyl-(6) n-Butyl 265-266.'
41 Benzyl Isobutyl 300-302
42 Benzyl (Zyklohexyl)-methyl 265-266
43 4«Me0-Benzyl Isobutyl 274-276
44 (Thienyl-(2))~ methyl Isobutyl 264-266
45 (Furyl~(2))-methyl Isobutyl 283-286
46 (Furyl-(2))-me thyl (Zyklohexyl)-me thyl
Die erforderlichen Ausgangsmaterialien der Formel 3 (R gleich Methylgruppe) wurden durch Umsetzung des entsprechenden Isozyanates der Formel R *ΒΌ0 mit Methyl-/"1-amino-1-(methylthio)-methylen_7karbainat erhalten, wie in Beispiel 1 beschrieben wurde« Wo die erforderlichen Isocyanate kommerziell nicht zur Verfugung standen, wurden sie entweder durch Umsetzung der ent~
-1
sprechenden Aminoverbindung der Formel R »ΜΉρ mit Phosgen (Verfahren A) oder durch thermische Zersetzung des entsprechenden
- 34
te*
Säureazides der Formel R cCO.lIo (Verfahren B) dargestellt« In jedem Falle wurden die nachfolgend gebildeten Isocyanate ohne Reindarstellung in situ verwendet»
Verfahren A wird durch die folgende herstellung veranschaulicht:
Eine Lösung von Furfurylamin (22,0 g) in trockenem Toluol (40 ml wurde bei Raumtemperatur in 45 Minuten einer umgerührten lösung von Phosgen (12,5/Sig (Masse/Masse)) in Toluol (230 .'ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde allmählich in 90 Minuten auf Rückflußtemperatur erwärmt und sodann 90 Minuten lang am Rückflußkühler gekocht«. Das Gemisch wurde anschließend abgekühlt und durch Filtration getrennt« Der schwarze Rückstand wurde verworfen und das Filtrat, welches Furfurylisozyanat enthielt, eine umgerührten Lösung von Methyl~I\r-/"~1 -amino-1 -(methylthio)methylen karbamat (3^3,6 g) in trockenem Methylenchlorid (75Θ ml) in 45 Minuten zugesetzt» Das sich ergebende Gemisch würde bei Raumtemperatur 1,75 Stunden lang umgerührt und sodann eine ftlsche Lösung von Natrium (β,Ό g) in Methanol (60 ml) zugegeben* Das Grundgemisch wurde 60 Stunden lang umgerührt» Die weiße feste Substanz, die zur Abscheidung gelangte, wurde gesammelt und in Wasser (700 ml) aufgelöst« Die Lösung wurde mit Äthylazetat (2 χ 300 ml) extrahiert und die Extrakte verworfene Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert gleich 1 angesäuert, wobei das 3-I1urfuryl-6~methylthiotetrahydro-1,3,5-t2?iazin-2,4-dion als weiße feste Substanz (20,8 g) erhalten wurde. Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 209-211 0C.
Verfahren B wird durch die folgende Darstellung veranschaulicht:
Natriumazid (9,0 g) wurde einer umgerührten Lösung von 4-ίίethylthiobenzoylchlorid (23?3 g) (erhalten durch Umsetzung von 4-Methylthiobenzoesäure mit überschüssigem Thionylchlorid in Gegenwart von Dimethylformamid als Katalysator als feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von 48-50 0C, gefolgt von einem
- 35 -
Eindampfen des Rückstandsthionylchlorides) in.trockenem 1,2-Dimethoxyäthan (DME) (100 ml) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 18 Stunden lang umgerührte Die feste Substanz (Natriumchlorid), die sich bildete," wurde durch Filtration abgetrennt und mit DME (15 ml) gewaschen« Die vereinigten Waschflüssigkeiten und das .FiItrat (welches 4-Methyithiobenzoyj aaid enthielt) wurden unter Umrühren 4 Stunden lang auf 80 0C erwärmt, wonach die Gasentwicklung aufgehört hatte und die Umwandlung zu dem 4-Methylthiophenylisozyanat beendet war· Die Lösung wurde anschließend mit Methyl-H-/""* 1-amino-1 -(methylthio)-methylen_7karbamat (16,3 g) -behandelt und das Gemisch bei Raumtemperatur 18 Stunden lang umgerührt. Eine frische Lösung von Natrium (2,9 g) in Methanol (45 ml) wurde sodann zugesetzt und das Gemisch weitere 18 Stunden lang umgerührt. Das sich ergebende Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand mit Wasser (250 ml) und Äthylazetat (100 ml) behandelt« Das Gemisch wurde getrennt und die wäßrige Phase mit Äthylazetat (100 ml) extrahierte Die wäßrige Phase wurde sodann abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert gleich 1-2 angesäuert, wobei das 3-(4~Methylthiophenyl)-6~methylthio~ tetrahydro-1,3j5-triazin~2,4-dion als weiße feste Substanz (26,7 g) erhalten wude* Der Schmelzpunkt des Produktes liegt -bei 243-246 0C,
Die weiter unten folgenden Ausgangsmaterialien der Formel 3 (R^ gleich Methylgruppe)'wurden, nach im allgemeinen ähnlichen Verfahren erhalten, außer daß in einigen Fällen kommerzielle Proben von Isozyanaten verwendet wurden, wie in den Beispielen 1 und 13 beschrieben wurde (angegeben als Verfahren 0 in der Tabelle weiter unten)i
Tabelle: Ausgangsmaterialien der Formel 3
, R1 Schmelzpunkt in 0C' Verfahren
3Jr » 4-Et-Phenyl 254-256 B .
1
Kr;
Schmelzpunkt in C Verfahren
2 4~Et0-Phenyl 278-279 (Zersetzung) B
3 3-Azetylphenyl 296-298 (Zersetzung) A .
4 3-Me-Phenyl 209-214 C
5 4-Allyloxyphenyl 238-240 A
6 Benzthienyl-(2) 222-226 B
7 - 2-Me-Phenyl 199-201 0
8 4-Zyanophenyl 214-216 B
9 2,4-Ii2~phelly;L 221-222 A
10 4-P-Phenyl 275-276 C
11 Pentafluorphenyl 268-270 C
12 . 3-MeO-Phenyl 237-239 C
13 2-MeO-Phenyl 127-130 C
14 Napththyl~( 1) 195-197 C
15 Chinolyl~(6). 270-273 A55-
16 Benzyl 220-222 A
17 4-MeO-Benzyl 221-224 A
18 (Thienyl-(2))-methyl 226-227 A
h) Als Lösungsmittel wurde statt des Methylenchlorides Tetrahydrofuran verwendet«
Das Ausgangsmaterial- der Formel 2 für das Beispiel 88 wurde wie folgt erhalten:
Ein Gemisch aus 3~(4-Zyanophenyl)-6~isobutyl-aminotetrahydro-1,3,5~triazin~2,4-diön (15,0 g) und Äthanol (800 ml) wurde/ gesättigt mit Chlorwasserstoff, 24 Stunden lang am Rückfluß-· kühler gekocht· Das Gemisch wurde sodann eingedampft und V/asser (200 ml) dem Rückstand^zugesetzt, gefolgt von einer Zu~ gäbe einer gesättigten wäßrigen Uatriumazetatlösung, bis der pH-Wert 4 erreicht wurdeο Die feste Substanz, die sich gebildet hatte, wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei das 3-/""(4~Äthoxykarbonyl)phenyl__7-6-isobutylaminotetrah,ydro-1,3,5~triazin«2,4~dion (14,2 g) er~
halten wurde· Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 260-262 C·
Beispiel 89 -
Eine Lösung von 3-Z""4-(Azetoxykarbonyl)phenyl_7~6-J/""(l\[-azetyl)-isobutylamino_7tetrahydro-1,3,5~triazin-2,4-dion (2,6 g) in 1,2-Diinethoxyäthan (20 ml) mit einem Waseer-anteil von 2 ml wurde -20 Stunden lang abgestellt und sodann eingedampft, Der Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselsäure druckchromatographiert· Dabei wurde von. einem Gemisch aus 44 Volumenanteilen Äthylazetat und 1 Volumenanteil Essigsäure Gebrauch gemacht, um zu dem 3~(4~Karboxyphenyl)-6~/"(ltf-azetyl)isobutylamino-_7te±ra· hydro-1,3,5"triazin-2,4-dion (0,9 g-, Ausbeute 39 %) zu gelangen« Der. Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 191-193 0C
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:
Ein Geraisch aus 3-(4-Zyanophenyl)-6-isobutylaminotetrahydro-1,3j5-triazin-2,4-dion (255 g) und konzentrierter Salzsäure (100 mi) wurde bei 100 0C 16 Stunden lang erwärmt und anschließend eingedampft· Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt und die . sich ergebende farblose feste Substanz durch Filtration erhalten, mit V/asser gewaschen und getrocknet, wobei das 3~(4- Karboxyphenyl)-6-isobutylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion (2,0 g, Ausbeute gleich 75 %) erhalten wurde» Der Schmelzpunkt des Produktes liegt über 300 0C* Diese feste Substanz wurde am Rückflußkühler mit überschüssigem Essigsäureanhydrid 8 Stunden lang gekocht und sodann das Gemisch eingedampft* Die Umkristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid und (40~60)~-Petroläther ergab das 3~/~4~(Azetoxykarbonyl)_phenyl_7-6~/~(ii~azetyl)isobutylamino__i7tetrahydro-'1,3> 5~triazin-2,4-dion in einer Ausbeute von 28 %* Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 134-137 0C.'
;§£lspj^eA£JK)„bis_92 .
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie.^ es in Bei~
spiel 41 beschrieben wurde, aber unter Ersetzung des Essigsäureanhydride s durch Propionsäureanhydrdd oder Bu.ttersäureanhydrid, kann das 3-(4-Methylphenyl)~6~/~(lT~propionyl)~isobutylamino_7tetrahydro-1,3,5~triazin-»2,4~dion (Beispiel 90) als feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von 122-123 0C in einer Ausbeute von 48 % bzw* das 3-(4~Methylphenyl)-6-/~(W~ butyryl)siobutylaminoJ7tetrahydro-1,3 s 5-triazin-2,4-dion (Beispiel 91) als feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von 152— 153 0C in einer Ausbeute von 35 % erhalten werden,
Beispiel 92
Ketengas (erzeugt durch Pyrolyse von Azeton bei 600-700 0C unter Verwendung einer Apparatur gemäß der Beschreibung von Williams unqt Hurd, J* Org. Chem», 1946, j?, 122-125) wurde durch eine umgerührte Suspension von 3-(4-Methylphenyl)~ ' 6-isobutylaminotetrahydro-i,3,5-triazin-2,4-dion (2,0 ml) in Methylenchlorid (100 ml) 50 Minuten lang hindurchgeperlt, wobei sich das 1«-Azetyl-3~(4-methylphenyl)-6-(isobutylamino)~ tetrahydro-1,3,5™triazin~2,4~dion in ,situ bildete« Daß Gemisch wurde im Anschluß hieran bei Raumtemperatur 1 Stunde lang umgerührt* Überschüssiges Ketengas wurde sodann in der Weise ·.: entfernt, indem Argongas durch das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang hindurchgeleitet wurde* Das Gemisch wurde anschließend eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wurde aus 1,2~ Dimethoxyäthan umkristallisiert, wobei das 3~(4-Methylphehyl)~ 6-/""(N~azetyl)isobutylaminoii_7tetrahydro-1,3, 5-'triazin-2,4-dion als feste Substanz (0,87 g) erhalten wurde· Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 159-160 0C,
Beispiele 93 bis 96 *
IM-Hatriumhydroxidlösung (2,4 ml, 2,5 mM) wurde einer umgerührten Lösung von 3-(4~Meth.ylphenyl)-6-/~(l\T-azetyl)isObutylamino<27* tetrahydro-1s3»5-triazin-2,4-diön (0,79 g, 2,5 mM) in Azeton (15 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde anschließend bei Raumtemperatur 15 Minuten lang umgerührt und dann eingedampft» Der
3.9 -
Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran (5-10 ml) verrieben, wobei sich das 3~(4~Methylplienyl)-6-/~(H-azetyl)isobutylamino_7'e tetrahydro~1,3,5~triazin-2,4-dion-Natriumsalz (Beispiel 93) als weisse feste Substanz (0,46 g) mit einem Schmelzpunkt von 192-195 0C (nach dem Trocknen über Phosphorpentoxid) ergabt
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wurde das Natriumsalz des 3-(4-Methoxyphenyl)~6-2f*(lf-azetyl)isobutylamino#_7tetrahydro-1,3j5-triazin-2,4~<iions (Beispiel 94) -als weiße feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von 185-188 0C in einer Ausbeute von 55 % erhalten.
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens, aber unter Ersetzung der Matriumhydroxidlösung durch eine 1M-KaIiumhydrogenkarbonatlösungj wurden erhalten:
a«) das Kaliumsalz des 3-(4-Methylph.enyl)*-6-/"(li-azetyl)isobutylamino__7tetrahydro-1,3j5-triazin-2,4-dions (Beispiel 95) als feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von 257~259 0G in einer Ausbeute von 22 % und
b») das Kaliumsalz des 3-(4~Methoxyphenyl)-6~/~(H-azetyl)isobutylaiuino— 7tetrahydro~:1 S355~triazin~2,4-dions (Beispiel 96) als feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von 268-269 C in einer Ausbeute von 86 %*
Ein Gemisch aus 50 Masseteilen 3-(4~Methylphenyl)-6~_/~(i]~azetyl)' isobutylamino>_7tetrahydro--1,3,5«-triazin~2,4-dion, 27 Masseteilen Laktose und 20 Masseteilen Maisstärke wurde gründlich ungerührt und ein Brei aus 2 Masseteilen Maisstärke und 40 Masseteilen Wasser hinzugegeben und kräftig gemischt. Die sich ergebende Masse wurde durch ein Sieb mit einer Feinheit von 16 Maschen hindurchgesiebt,,-bei 60 0C getrocknet, bis eine konstante Masse erreicht ist. und anschließend-'durch ein Sieb mit einer Feinheit von 20 Maschen hindurchgesiebte Den auf diese
- 40 -
Weise erhaltenen Körnchen wurde 1 Masseteil Magnesiurnstearat hinzugesetzt und das Gemisch unter Anwendung bekannter Mittel zu Tabletten zusammengepreßt, die 10, 50, 100 und 200 mg des aktiven Bestandteiles enthalten» Diese Tabletten eignen sich zur oralen Verabreichung zu therapeutischen Zwecken» .
Beispiel 98
Ein Geraisch aus 50 Masseteilen 3-(4~Methoxyphenyl)-6-/*"(N--azetyl)isobutylamino_7tetrahydro-1,3,5-triazin~2,4~dion, 33 Masseteilen Kalziumphosphat;, 10 Masseteilen mikrokristalliner Zellulose und 4 Masseteilen Kalziumkarboxymethylzelluloae wurde gründlich umgerührt und ein Brei aus 2 Masseteilen Polyvinylpyrrolidon und 40 Masseteilen Wasser hinzugegeben und kräftig gemischt* Die sich ergebende Masse wurde durch ein Sieb mit einer Feinheit von 16 Maschen hindurchgesiebt, bei 60 0C zur Massekonstanz getrocknet und anschließend durch ein Sieb mit einer Feinheit von 20 Maschen hindurchgesiebt» Den auf diese Weise erhaltenen Körnchen wurde 1 Masseteil Magnesiumstearat hinzugesetzt und das Gemisch unter Anwendung bekannter Mittel au Tabletten zusammengepreßt, die 10s 50, 100 und 20Ö mg. des aktiven Bestandteiles enthalten. Diese Tabletten eignen sich zur oralen Verabreichung zu therapeutischen Zwecken»
Das Verfahren gemäß Beispiel 97 oder-98 kann wiederholt werden, wobei als aktiver Bestandteil eine andere Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon Verwendung findet, zum Beispiel entsprechend der Spezifizierung in irgendeinem der vorhergehenden Beispiele«

Claims (2)

13155 - 4^- Berlin ,a* 21 »9*1979
AP C 07 D/213-153 55 522/11/32
Verfahren zur Herstellung von 6~Azylamino-tetrahydro™ 1 $3i5-triazin-2,4~dion der Formel:
(D
worin .
R einer Phenylgrupps oder einer Phenyl-(G. ^)alkylgruppe mit wahlweise einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen-, Trifluonnethyl -*, (C1 .)Alkyl «9 (C1 „)Alkoxy-, Methylendioxy«, (Cg c)Alkanoyloxy-s Nitro-, Azetyl-* Phenyl-, Halogenphenyl-, Karboxy-, /*(C-,)-Alkoxy ^karbonjrl-, (C^^Alkenyloxy-j (Cg^yDialkylamino-. und (C^ ^) Alkylthiösubstituenten, einer Phenylgruppe mit dreij vier oder fünf Pluorsubstituenten oder einer monozyklischen oder bizyklischen heteroaromatischen Ugphthyl-, oder einer (monosyklischen oder bisyklischeii heteroaromatischen) (C.J .)Alkylgruppe mit wahlweise einem Substituenten, ausgewählt aus Halogen·«, (C, .)Alkyl« und (C1 . )Alkoxysubsti~ tuentenj entspricht 5
und R2 für eine (C, Q)Alkyl- oder eine (Cj^)Alkylgruppe mit ein oder zwei (C1 .)Alkoxysubstituenten oder mit einem 15 3"DiOXaIaHyI-, Te trahydrofuryl« t 0der Te trahydropyranylsubstituenten oder für eine (C- o)Zykloalkylr->s, ,C(C- «) . Zykloalkyl JTi-(C1 ^5)Alkyl «, (C^ g)Alkenylgruppe oder für eine Phenyl -(C1 .)«alkyl- oder Phenylgruppe mit wahlweise
Berlin,ά.21.9·1979 AP C 07 D/213 153 55 522/11/32
einem Substituenten, ausgewählt aus Halogen-j Srifluor methyl-, (C1 ,)Alkyl~ und (C3 ,jAlkoxysubstituenten, steht j
d R- gleich einer (C^ ^,)Alkylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Basenadditionssalz davon; oder, •j
wenn R eine Gruppe mit einem (C2 o^ialkylaminosubstituenten darstellt, ein pharmazeutisch akzeptables Säureaddi-. tionssalz davons. gekennzeichnet dadurch, daß
a») für eine Verbindung gemäß Pormel 1, in der R keinen Karboxysubstituenten aufweist, eine Verbindung der Pormel:
(2)
wobei Q demselben Wert wie. R entspricht, außer einer Karboxyphenyl-'-oder (Karboxyphenyl)-(C., .)alkyl-Gruppe,
I KX /J.
mit einem Azylierungsmittel. umgesetzt wird, abgeleitet von einer Säure der Formel R-OOgH;
eine Verbindung der Pomiel:
R1
_/ \_—am2 , W
Berlin, d. 21.9.1-979 AP C 07 D/213 153 55 522/11/32
umgruppiert wird.j oder ·
Co) für eine Verbindung der Pormel 1, in der R einen Karboxysubstituenten aufweist, ein Anhydrid der Formel ϊ
A - rf \ -Hf (5)
»OQ 0
wobei A einer (C, »)Alkylengruppe oder einer Direktbindung entspricht j hydrolysiert v/ird;
und wonach, wenn ein pharmazeutisch akzeptables Basenadditionssals verlangt wird, eine Verbindung der Formel 1 mit einer geeigneten Base umgesetzt wird, die ein pharmazeutisch akzeptables Kation in einer bekannten Art und Weise liefert;
und wenn ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz einer Verbindimg der Formel 1* in der R einen (Cg^o)Di- calkylaminosubstituenten aufweist, verlangt wird, eine derartige Verbindung mit einer Säure umgesetzt wird, die ein pharmazeutisch akzeptables Anion in einer bekannten Art und V/eise liefert«.
Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in
den Ausgangsmaterialien R einer Phenyl-, Benzyl-*, 1» (Phenyl)äthyl<~ oder 2~> (Phenyl)->äthylgruppe mit wahlweis
Berlin,d.21.9.1979 AP C 07 D/213 153 55 522/11/32
einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Fluor-», Chlor«, Brom-, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-? Methoxy-, Äthoxy«, Methylendioxy-f, Aaetoxy-^ Propionyloxy-j ButyrylitJitro« j Azetyl« ,· Zyano-, Phenyl-, Chlorphenyl«, sy«, Methoxykarbonyl«, Äthoxykarbonyl«, .AlIyIoxy-, Dimethyl amino·-*, Diäthylamino« und Methyl thiosubstituenten, einer 2,4,6«Trifluor«# 2,4,5?6»Tetrafluor« oder 2,3?4»5f6-Pentafluorphenylgruppe oder einer Itfaphthyl«, Furyl«(2)«? ' Furyl-(3)-, Thienyl«(2)-, Eiienyl-(3)«, Pyridyl«(3)-», Chinolinyl-(6)-, Benzthienyl«(2)~ oder Be2?.zthienyl-(3)« oder einer (Furyl-(2)«f Puryl«(3)~» Thienyl«(2)-, 'Tlaienyl-(3)r* Pyridyl« (6)«,' Chinolinyl- (6)-, Benzthienyl«(2)« oder .Benzthienyl-(3)-methyl-, --1-äthyl^ oder <-2-äthyl-C?ruppe nit wahlweise einem Substituenten, ausgewählt aus Fluor-, Chlor-» Brom«, Methyl -», Äthyl«, Methoxy- *ond Ätlioxygruppen, entspricht; .
2 "
und R für eine n-Propyl«, isobutyl~, η-Butyl «f öec~Butyi-9 .n~Pentyl«,- Pentyl-(2)«f Pentyl«.(3)-? oder Keopentylgruppe oder für eine Methyl- oder Äthylgruppe mit einem oder zwei Methoxy- oder Äthoxysubstituenten oder mit einer 1,3«Di« osnalanyl- (2) ~, Te trahydrofuryl« (2)«, Te trahydropyranyl« (.2)-» oder 'Tetrahydropyranyl-(3)~G:ruppe steht oder R gleich einer Zyklopropyl«, Zyklohe^cyl« s ZyklohexyLmethyl-» Allyl-», 2~Methylallyl- oder gleich einer Benzyl«, 1«*Phenylethyl-, 2-Phenyläthyl« oder gleich einer Phenylgruppe mit wahlweise einem Substituenten ist^ ausgewähl-t aus Fluor-, Chlor«,' Brom-, Tri:Quormetliyl~s MethyDL-, -Ä+hyl«, Methoxy- und Äthoxysubstituenten; "
und R^ einer Methyl «9-Äthyl « odcsr Propylgruppe entspricht·
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8629567D0 (en) * 1986-12-10 1987-01-21 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6348216B1 (en) * 1996-06-10 2002-02-19 Knoll Pharmaceutical Company Ibuprofen and narcotic analgesic compositions
US6361794B1 (en) 1996-06-12 2002-03-26 Basf Corporation Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition
AU7080298A (en) * 1997-04-25 1998-11-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Triazine derivatives, their production and agrochemical composition
US6335339B1 (en) 1998-01-13 2002-01-01 Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. Triazine antiviral compounds
JP2005532295A (ja) * 2002-04-17 2005-10-27 メディカル リサーチ カウンシル 月経過多を治療するためのＦＰレセプターアンタゴニスト又はＰＧＦ２αアンタゴニスト
AU2004262494B2 (en) * 2003-07-29 2009-01-15 Universitaetsklinikum Muenster Means and methods for treating a disease which is associated with an excess transport of hyaluronan across a lipid bilayer
US7199156B2 (en) * 2003-10-10 2007-04-03 Milos Chvapil Composition and method to treat solid tumors
TW200517114A (en) * 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
MX2008014828A (es) * 2006-05-22 2009-02-06 Combinatorx Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con niveles incrementados de proteina c-reactiva, interleucina-6 o interferon-gamma.
EP2203174A4 (de) * 2007-09-19 2010-09-29 Combinatorx Inc Therapeutische schemata zur behandlung von immunentzündlichen erkrankungen
JP2011506607A (ja) * 2007-12-17 2011-03-03 ザリカス インコーポレイティッド 免疫炎症性障害の処置のための治療法
PL2399910T3 (pl) * 2009-02-13 2014-09-30 Shionogi & Co Pochodne triazyny jako antagoniści receptora p2x3 i/albo p2x2/3 i kompozycja farmaceutyczna zawierająca je
JP6075621B2 (ja) 2010-08-10 2017-02-08 塩野義製薬株式会社 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CN103153968B (zh) 2010-08-10 2016-02-03 盐野义制药株式会社 三唑衍生物及含有其的具有镇痛作用的药物组合物
WO2013118855A1 (ja) 2012-02-09 2013-08-15 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
WO2022162689A1 (en) * 2021-01-26 2022-08-04 Council Of Scientific And Industrial Research Triazine-based self-assembling system
CA3211730A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 Hugh Y. Zhu Nitrogen-containing heterocyclic ketones, preparation methods and medicinal uses thereof
CN120574183B (zh) * 2025-07-31 2025-11-21 潍坊鑫洋化工有限公司 一种溴代三嗪的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3983116A (en) * 1973-04-05 1976-09-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal triazines
GB1464248A (en) 1973-11-01 1977-02-09 Ici Ltd Substituted triazinediones their preparation and use as herbicides
GB1543037A (en) * 1975-02-05 1979-03-28 Ici Ltd Selective herbicidal triazine-diones
US4082536A (en) * 1973-11-01 1978-04-04 Imperial Chemical Industries Limited Heterocyclic compounds and their use as pesticides
US4035365A (en) * 1973-11-01 1977-07-12 Imperial Chemical Industries Limited Triazinediones
GB1504304A (en) * 1974-02-15 1978-03-15 Ici Ltd Process of combating fungal and bacterial infections of plants with triazine dione derivatives
GB1599518A (en) * 1977-02-21 1981-10-07 Ici Ltd 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof

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Publication number Publication date
DK213179A (da) 1979-11-27
AU529948B2 (en) 1983-06-30
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IL57324A0 (en) 1979-09-30
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ATE698T1 (de) 1982-03-15
PT69650A (en) 1979-06-01
CS213377B2 (en) 1982-04-09
EP0005911B1 (de) 1982-02-17
IE49170B1 (en) 1985-08-21

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