NO791943L - Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidin-2-oner fra 3-pyrrolin-2-oner, og fremgangsmaate av 3-pyrrolin-2-oner - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidin-2-oner fra 3-pyrrolin-2-oner, og fremgangsmaate av 3-pyrrolin-2-oner

Info

Publication number
NO791943L
NO791943L NO791943A NO791943A NO791943L NO 791943 L NO791943 L NO 791943L NO 791943 A NO791943 A NO 791943A NO 791943 A NO791943 A NO 791943A NO 791943 L NO791943 L NO 791943L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
aryl
substituted
hydrogen
pyrrolin
Prior art date
Application number
NO791943A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Hofer
Original Assignee
Mundipharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mundipharma Ag filed Critical Mundipharma Ag
Publication of NO791943L publication Critical patent/NO791943L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Pyrrolidin-2-oner (I) av formel: og deres tilsvarende pyrrolidiner (II) av formel:
hvori R = hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, acyl eller åroyl; R 3 = hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aryl eller substituert aryl; R 4= aryl, substituert aryl, alkyl eller substituert alkyl; R 5 = hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aryl eller substituert aryl; og R 5 1= hydrogen, a]kyl eller substituert alkyl; innbefatter mange kjente forbindelser som utviser 'interessant CNS aktivitet (Archivum Immunologiae et Therapies Experimentalis 1975, 23, 733-751). Mange av forbindelsene av formel I utviser prostaglandin-lignende aktivitet (Cer. Offen. 2.527.989) .
Pyrrolidin-2-onene (I) er generelt blitt fremstilt ved ringslutning av den tilsvarende 4-aminosmørsyre eller ester (III) av formel:
og 4-halogeno-butyramid, ved omsetning av lactoner med aminer, eller hydrolyse av 2-imino-pyrrolidiner (britisk patentskrift nr. 1.350.582 og US patentskrift nr. 4.012.495).
Disse metoder for fremstilling av forbindelser av formel I og II er begrenset når det gjelder effektivitet, type av substituenter i de forskjellige stillinger og vanskelighet med å fremstille rene stereo- og optisk aktive isomerer.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles 3-4-cis-substituerte, eventuelt optisk aktive, pyrrolidin-2-oner av formel I, nem-lig :
eller efter isomerisering ved hydrogenering av 3-pyrrolin-2-oner (V) av formel:
rhvori R 1 , R 3 , R 4 , R 5 og R 5' har de ovenfor angitte betydninger, under anvendelse av den egnede katalysator, eventuelt optisk aktiv [Angew. Chem. 8_3 , 956 (1971)] eller et innebygget asymmetrisk sen-ter i C-5 av (V), under hydrogenering.
En av hoVedvanskelighetene ved fremstilling av pyrrolidin-2-oner (I) ved hydrogenering av 3-pyrrolin-2-oner (V) er van-skeligheten ved å fremstille 3-pyrrolin-2-oner (V).
Foreliggende oppfinnelse angår derfor ennvidere generel-le metoder.for fremstilling av forbindelser av formel V, og dette utføres ifølge oppfinnelsen ved ringslutning av N-aroylmethylacet-amider (IV) av formel: under dannelse av den tilsvarende forbindelse av formel V. Denne ringslutning utføres ifølge oppfinnelsen under basiske betingelser, f.eks. i t-butanol med kalium t-butoxyd som base under nitrogen efterfulgt av surgjøring med en uorganisk syre slik som HC1 og fortynning med vann eller ved ringslutning av det tilsvarende fosfoniumbromid (XIII) av formel:
hvor ringslutningen utføres i basisk medium til den tilsvarende forbindelse av formel V.
Følgende definisjoner og uttrykk anvendes:
Aroyl = Aryl-CO-
Acyl = Alkyl(minus 1 C)-C0-
Aryl = fenyl, pyridyl, furyl, thienyl, N-alkyl- eller N-aryl-pyrrolyl, og de tilsvarende benzoderivater, dvs. nafthyl,
kinolyl, etc.
Alkyl = til C16hydrocarboner
Substituenter (opp til 5, lik eller blandet) =
alkyl, haloalkyl (f.eks. F3C), O-alkyl, N-dialkyl (lik og forskjellig), S-alkyl, halogen, O-benzyl, N-dibenzyl, N-alkyl/benzyl, S-benzyl, O-aryl, S-aryl, N-diaryl, N-alkyl/
benzyl/aryl>OH, NI-^, SH (de sistnevnte tre er beskyttet under den basiske ringslutning).
Visse 3-pyrrolin-2-oner (V) er krevet i US patentskrift nr. 3.272.842, og fremstilles efter følgende.reaksjonsligning:
5 5' 4 Imidlertid utelukker R og R hydrogen, og R er alltid S-CH-- (S = substituent). Denne ringslutning av VI med R 4= aryl eller substituert aryl og R 5 og/eller R 51 = hydrogen, i henhold til eksemplene i US patentskrift nr. 3.272.842 forløper enten ik-ke, eller gir gule forbindelser (sannsynligvis dimerer), som er resultat at forskjellen i substituenter, dvs. at de angitte metoder ikke var anvendbare på foreliggende forbindelser. 3-pyrrolin-2-oner (V) er blitt fremstilt (G. Stork and R. Matthews, Chemical Communications 1970, 445-6) efter følgende reaksjonsskjema:
Imidlertid er anvendelsen av dicyclohexylcarbodiimid . (DCC) for kondensasjonen av aminoketonderivatet (VI) med ustabil fosfoniumeddiksyre (VII) uegnet for syntese i stor skala. I til-legg er prisen på DCC ganske høy, og N,N<1->dicyclohexylurea er et biprodukt som er vanskelig å fjerne, hvilket gjør prosessen ytterligere uøkonomisk.
En lignende ringslutningsreaksjon [T.W. Guntert et al. Heiv. Chim. Acta 60, 334-9 (1977)] er blitt foreslått som følger:
men denne prosess krever imidlertid gjentatte kromatografiske separasjoner for isolering av 3-pyrrolin-2-on (V) med R 4 = 170-steroidyl i 10 %'s utbytte, slik at denne prosess er uegnet for syntese i stor skala, og man var ikke istand til å fremstille brom-moderforbindelsen av formel IX (svarende til foreliggende forbindelse av formel XII).
Ifølge oppfinnelsen kan direkte ringslutning av forbindelser av formel IV være effektiv, selv for syntese av substituerte 3-pyrrolin-2-oner (V) mest hensiktsmessig hvor substituentene R 1 og - R 3 i forbindelser av formel (IV) oppfyller følgende to kriterier: (1) at enten rVh, dvs. R"*" = alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, acyl eller aroyl, eller (2) hvis R = H, at R^ er en gruppe som stabiliserer anioner ved C-3 og er stabile overfor baser, dvs. aryl, substituert aryl, ;.carbonyl etc, men ikke alkyl eller hydrogen. ;For fremstilling av forbindelser av formel V ved ring- ;1 3 slutning i det tilfelle hvor R = hydrogen og R = hydrogen, alkyl eller substituert alkyl, er det blitt funnet best å gå frem efter ef-terfølgende reaksjonsligning . Hvor således R 4 = .arylsubstituert 5 5' aryl, R = hydrogen, alkyl eller substituert alkyl og R = hydro gen, alkyl eller substituert alkyl, er det mulig å omsette 2-ami-noacetofenon (XI) av formel: ;med et 2-brom-acylklorid eller bromid under dannelse av den tilsvarende bromforbindelse (XII) åv formel: ;i praktisk talt kvantitativt utbytte. Bromforbindelsen av formel XII reagerer i motsetning til klorforbindelsen av formel IX mellom romtemperatur og 50°C med trifenylfosfin, f.eks. i benzen eller klorbenzenoppløsning, uten spaltning, under dannelse av det tilsvarende fosfoniumbromid (XIII) av formel: ; som er tilstrekkelig oppløselig i alkoholer og vann for ringslut-ningsreaks. jonen til den tilsvarende forbindelse av formel V, f.eks. med 2N NaOH oppløsning. ;I henhold til denne metode er utgangsaminoketonene (XI) hvori R 4= aryl, substituert aryl, alkyl eller substituert alkyl, ;5 51 ;R = hydrogen, alkyl eller substituert alkyl, og R = hydrogen eller alkyl, generelt lettilgjengelige forbindelser som kan acyl-eres i praktisk talt kvantitativt utbytte i svakt basiske media, f.eks. natriumbicarbonat i en vann-etherblanding, med 2-bromacyl-klorider eller bromider til det tilsvarende N-(2-bromacyl)-amino-keton (XII) hvori R 3 = hydrogen, aryl, substituert aryl, alkyl eller substituert alkyl. ;Ketonene av formel XII som ovenfor angitt reagerer ved romtemperatur med trifenylfosfin, f.eks. i benzenoppløsning, under dannelse av det tilsvarende fosfoniumbromid XIII som utfelles og kan oppsamles ved enkel filtrering. Oppløsningen av forbindelsen av formel XIII i alkohol (fortrinnsvis methanol) eller vann, og behandling med mer enn én ekvivalent base (fortrinnsvis 2N NaOH oppløsning) ved romtemperatur gir raskt det ønskede 3-pyrrolin-2-one (V) og trifenylfosfinoxyd i praktisk talt kvantitativt utbytte, som utfelles fra oppløsningen. Efter fortynning med vann og fordampning av alkoholen, oppsamles blandingen og skilles ved ekstraksjon, f.eks. méd methylenklorid som fjerner trifenylfosfin-oxydet. ;3-pyrrolin-2-on (V) fremstilt på hvilken som helst av de ovenfor angitte måter, kan lett hydrogeneres med f.eks. Pd/C, Pt, eller chirale rhodiumkomplekser som katalysator i alkohol ;(fortrinnsvis methanol) oppløsning til de CNS-aktive substituerte pyrrolidin-2-oner (I-cis). Denne reaksjon har den fordel at de- ;rivatene erholdes hvori R 3 og R 4utelukkende dannes som cis-substituenter. I-cis-forbindelsene kan omdannes til de tilsvarende I-traris-forbindelser ved base eller syrebehandling. ;Pyrrolidin-2-onene av formel (I) kan hydrolyseres ved sterk syre- eller basebehandling til de tilsvarende 4-amino-smør-syrederivater av formel III ledsaget av partiell isomerisering av R 3-substituenten, resulterende i en diastereoisomer blanding som kan isoleres som salter (f.eks. HC1 eller natrium og magnesium etc.) eller som frie aminosyrer. Hydrolysen med R"^ = alkyl er ufullstendig på grunn av dannelse av en likevekt mellom I og III som kan separeres ved ekstraksjon. ;En ytterligere fordel ved oppfinnelsen er at reduksjonen av de nye pyrrolidin-2-oner (I), f.eks. med B9H, eller LiAlH. fø-rer til dannelse av nye pyrrolidiner (II-cis (R 3 og R 4= cis) eller II-trans (R 3 og R 4 = trans) avhengig av utgangsmaterialet. ;Reduksjonen av C=C dobbeltbindingen i V utføres lett med hydrogen og ca. 5 - 15 % 10 %'s palladium på carbon som katalysator. Asymmetrisk hydrogenering erholdes med chirale rhodiumkata-lysatorer (f.eks. J. Am. Chem. -Soc. 1977, 99, 5946-52). Filtrering og fordampning av oppløsningsmidlet, fortrinnsvis methanol, gir direkte de ønskede lactamer I-cis i kvantitativt utbytte. I det tilfelle hvor R"'" = benzyl i formel V, kan forbindelsen av I-cis hvorR"<*>"= hydrogen, erholdes ved hydrogenolyse, dvs. at N-benzylgruppen har en funksjon som en beskyttende gruppe i det tilfelle hvor R 3 = hydrogen, alkyl, eller substituert alkyl.
Hydrolyse av forbindelser av formel I i tilbakeløpskok-ende konsentrert (15-35 %) uorganiske syrer (f.eks. saltsyre) et-terfulgt av fordampning, leder direkte til dannelse av tilsvarende 4-amino-smørsyrehydroklorider av formel III når det gjelder HC1. Med svovelsyre kan sulfater fjernes med bariumhydroxydoppløsning under dannelse av de frie aminosyrer av forme] III som kan omdannes til et ønsket carbonsyresalt (f.eks. magnesium) eller til et ammoniumsalt med en terapeutisk akseptabel syre. På den annen side leder hydrolyse med base til de tilsvarende carbonsyresalter (f.eks. natrium, kalium).
Reduksjon av carbonylgruppen i lactamer av formel I med f.eks. lithiumaluminiumhydrid eller borhydrid fører til dannelse . av de tilsvarende pyrrolidiner av formel II som kan omdannes til et ammoniumsalt med en terapeutisk akseptabel syre.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL. I 3, 4- difenyl- 3- pyrrolin- 2- on ( Va)
En oppløsning av 12,6 g (50 mmol) 2-fenylacetamido-aceto-fenon i 200 ml t-butanol ble tilsatt til en tilbakeløpskokende oppløsning av kalium t-butoxyd fremstillet av 6,5 g kalium (166 mmol) og 200 ml t-butanol under nitrogen. Efter 40 minutters til-bakeløpskokning ble oppløsningen avkjølt til 40°C og surgjort med 2N HC1 (ca. 120 ml) til pH 6 til 5. Den dannede suspensjon ble helt over i 3 liter isvann. Bunnfallet ble oppsamlet og vasket med vann. Efter tørking ble der erholdt 9,85 g (84,1 %) av Va med smeltepunkt 183 - 90°C. Ekstråksjon av vannet med kloroform ga ytterligere 1,3 g (11,1 %) av Va. En omkrystallisert prøve fra benzen utviste et smeltepunkt ved 177 - 9°C. De etterfølgen-de forbindelser av formel V ble fremstilt på analog måte: 3-fenyl-4-(4'-klorfenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vb), smp. '204- 10°C 3-(2<1->carboxyfenyl)-4-fenyl-3-pyrrolin-2-on (Vc), smp. 238- 41°C 3-fenyl-4-(4'-fluorfenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vd), smp. 200- 2°C 3-(4'-fluorfenyl)-4-fenyl-3-pyrrolin-2-on (Ve), smp. 199-209°C 3-fenyl-4-(4<1->methylfenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vf), smp. 210- 20°C 3-fenyl-4-(4'-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vg), smp. 195- 8°C 3-(21-fluorfenyl)-4-(4'-trifluormethylfenyl)-3- pyrrolin-2-on (Vh), smp. 165- 6 C 1,3,5-trimethyl-4-fenyl-3-pyrrolin-2-on (Vi), smp. 79- 81°C l-benzyl-4-(4<1->trifluormethylfenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vk), gummi l-benzyl-3-methyl-4- (4 ' -trif luormethylf enyl) -3-pyrrolin-2-on (VI) ,
gummi 1,5-dimethyl-3,4-difenyl-3-pyrrolin-2-on (Vm), smp. 95-103°C 1,5-dimethyl-4-fenyl-3-pyrrolin-2-on (Vn), smp. 130- 5°C l-methyl-3-fenyl-4-(4'-methylfenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vo), smp. 123- 4°C 3-fenyl-4-(4'-methoxyfenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vp), smp. 179- 81°C 3-fenyl-4-(31,4'-dimethoxyfenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vq), smp. 202- 4°C 3-(4'-fluorfenyl)-4-(4'-trifluormethylfenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vu), smp. 212- 3 C
EKSEMPEL II cis- 3, 4- difenyl- pyrrolidin- 2- on ( cis- Ia)
En oppløsning av 9,00 g 3,4-difenyl-3-pyrrolin-2-on (Va) i 200 ml methanol og 0,90 g 10 %'s palladium på carbon ble anbragt i en 500 ml's hydrogeneringskolbe, og hydrogenert 16 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble filtrert fra, og methanolen fordampet i vakuum. Krystallisering fra benzen-petroleumether (1:1) ga krystaller med smeltepunkt 154 - 5°C. De følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte.
3-fenyl-4-(4<1->fluorfenyl)-pyrrolidin-2-on ( cis- Id), smp. 198-200°C 3-(4'-fluorfenyl)-4-fenyl-pyrrolidin-2-on ( cis- Ie), smp. 167- 8°C 3-fenyl-4-(4'-methylfenyl)-pyrrolidin-2-on( cis- If), smp. 190- 1°C 3-fenyl-4-(4'-trifluormethylfenyl)-pyrrolidin-2-on
( cis- Ig), smp. 149- 51°C 3- (2'-fluorfenyl)-4-(41-trifluormethylfenyl)-
pyrrolidin-2-on ( cis - Ih ), smp. 154- 6°C 1,3,5-trimethyl-4-fenyl-pyrrolidin-2-on ( cis- Ii), gummi 4- (4'-trifluormethylfenyl)-pyrrolidin-2-on ( Ik), smp. 121- 22°C 3-methyl-4-(4'-trifluormethylfenyl)-pyrro-
1id in-2-on( cis- Il) , 1,5-dimethyl-4-fenyl-pyrrolidin-2-on ( In), gummi l-methyl-3-fenyl-4-(4'-methylfenyl)-pyrrolidin-2-on ( cis - Io ), smp. 113- 4 C 3-fenyl-4-(4<1->methoxyfenyl)-
pyrrolidin-2-on ( cis- Ip), smp. 156- 9°C 3-fenyl-4-(31,4'-dimethoxyfenyl)-pyrrolidin-2-on ( cis - Iq ), smp. 144- 6 C 3-(4'-fluorfenyl)-4-(41-trifluormethyl-fenyl)-pyrrolidin-2-on ( cis - Iu ), smp. 203- 4°C
EKSEMPEL III 1, 5- dimethyl- 4-( 4'- nitrofenyl)- pyrrolidin- 2- on ( Ir)
4,32 gin ble gradvis tilsatt til 30 ml rykende salpeter-syre ved -5 til 0°C. Efter 1 time ved -10°C ble oppløsningen helt over i 300 ml vann. Ekstraksjon med ethylacetat og vasking med
bicarbonatoppløsning og vann gå éfter fordampning av oppløsnings-midlet 4,89 g (91,6 %) Ir. Krystallisasjon fra acetonether (1:3) ga krystaller med smeltepunkt 94 - 5°C.
EKSEMPEL IV 1, 5- dimethy1- 4-( 4'- klorfenyl)- pyrrolidin- 2- on ( It)
En oppløsning av 4,89 g (20,9 mmol) I_r i 50 ml methanol og 0,49 g 10 %'s palladium på carbon ble anbragt i en 250 ml's hydrogeneringskolbe og hydrogenert ved romtemperatur i 30 timer'. Katalysatoren ble filtrert fra, og methanolen fordampet i vakuum.
Det resulterende 1,5-dimethyl-4-(4'-aminofenyl)-pyrrolidin-2-on ( Is), isolert i 100 % utbytte, ble oppløst i 12 ml 18 %'s saltsyre i et 250 ml's begerglass og dråpevis behandlet med 5,23 ml 4N nat-riumnitritoppløsning ved 0 - 5°C. Efter 5 minutter ved 0°C ble overskuddet av nitrit ødelagt med urea. Efter 10 minutter ved 0 - 5°C ble diazoniumoppløsningen dråpevis tilsatt til en friskt fremstillet oppløsning av CuCl (20,9 mmol) i 8 ml 37 %'s saltsyre ved 0°C. Et brunt bunnfall ble umiddelbart dannet, som ble oppvarmet til 60°C i 1 time. Ekstraksjon med kloroform og vasking med vann ga 4,30 g urent reaksjonsprodukt efter fordampning. Efter filtrering gjennom 130 g silicagel ble der erholdt 3,80 g (81 %) It som en gummi.
EKSEMPEL V 4-amino-2-fenyl-3-(4'-trifluormethylfenyl)-smørsyre-hydroklorid ( IIIg- HCl)
9,15 g cis- Ig ble suspendert i 300 ml 25 %'s HC1 oppløs-ning i en 500 ml's kolbe og kokt under tilbakeløpskjøling i 13 timer. Fortynning med 3 00 ml vann og fordampning i vakuum til tørr-het ga et krystallinsk hvitt residuum som ble suspendert i ether over natten for å fjerne ethvert lactam. Filtrering og vasking med ether ga 9,65 g (89,4 %) IIIg- HCl med smeltepunkt 182 - 3°C.
Analyse beregnet for C17H17ClF3N02-0,5 H20 (368,8)
Funnet: C 55.84 %, H 4.96 %, N 3.79 %
Beregnet: C 55.37 %, H 4,85 %, N 3.80 %
De etterfølgende syrehydroklorider ble fremstilt på tilsvarende måte: 4-amino-2, 3-dif enyl-smørsyre - HC1 ( IIIa- 1- ICl) , smp. 210- 22°C 4-amino-3-(4'-fluorfenyl)-2-fenyl-smørsyre-
HC1 ( IIId- HCl), smp. 190- 5°C 4-amino-2-(41-fluorfenyl)-3-fenyl-smørsyre-HC1 ( IIIe - HCl ), smp. 170- 5°C 4-amino-3-(4'-methylfenyl)-2-fenyl-smørsyre-HC1 ( IIIf - HCl ) , smp.- 210- 6°C 4-amino-2-(21-fluorfenyl)-3-(4'-trifluor- '
methylf enyl)-smørsyre HC1 ( IIIh - HCl ) , smp. 182- 5°C
4-amino-2-(41-fluorfenyl)-3-, (4'-trifluormethyl-fenyl)-smørsyre-HCl (IIIu-HCl)., smp. 200- 3°C 4-amino-3-(4'-trifluormethylfenyl)-smørsyre HC1 ( IIIk- HCl), smp. 175- 77°C 4-amino-2-methyl-3-(4'-trifluormethylfenyl)-
smørsyre-HCl ( III- HC1)
4-methylamino-4-methyl-3-fenyl-smørsyre-HC1 ( IIIn- HCl), smp. 165- 75°C 4-amino-3-(4'-methoxyfenyl-2-fenyl)-smørsyre-HCl (IIIp-HCl), smp. 190-210°C 4-amino-3-(3<1>,4<1->dimethoxyfenyl)-2-fenyl-
smørsyre-HCl (IIIq-HCl), smp. 230- 3°C.
EKSEMPEL VI 3, 4- difenyl- pyrrolidin ( Ila)
En oppløsning av 1,185 g cis-3,4-difenyl-pyrrolidin-2-on (Ia) i 30 ml tetrahydrofuran (THF) ble langsomt tilsatt til en suspensjon av 0,950 g lithiumaluminiumhydrid (LAH) og kokt under tilbakeløpskjøling 7 timer. Efter avkjøling ble 5 ml ethylacetat tilsatt for å ødelegge overskuddet av LAH, og 7 ml vann for å dan-ne hydroxyder. Suspensjonen ble filtrert og vasket med THF. THF ble fjernet i vakuum, og residuet ble tatt opp i kloroform og eks-trahert to ganger med 50 ml 2N-svovelsyre. Vannfasen ble behandlet med 2N NaOH oppløsning inntil denne ble alkalisk og ekstra-hert med kloroform. Krystallisering av residuet fra methylenklorid ga krystaller med smp. 169-72°C. 0,05 m 37 %'s saltsyreopp-løsning ble tilsatt til en oppløsning av 0,100 g Ila oppløst i 3 ml methanol. Fordampning og suspensjon i ether ga 0,111 g Ila-HC1 med smp. 74-84°C.
EKSEMPEL VII N-[(4'-trifluormethylbenzoy1)methyl]-2-brom-acetamid ( Xllk)
En oppløsning av 51,16 g (0,609 mol) natriumbicarbonat i 550 ml vann ble tilsatt under nitrogen ved 0 til 10°C til en to-faseoppløsning av 48,5 g (0,203 mol) 2-amino-4'-trifluormethyl-acetofenonhydroklorid (Xlk) i 250 ml vann og 250 ml ether. En annen oppløsning av 18,41 ml (0,223 mol) bromacetylklorid i 200 ml tørr ether ble tilsatt ved 0 til 5°C innen 15 minutter til den ovenfor omrørte suspensjon. Den umiddelbart tykke suspensjon ble tynnere. Efter 2 timers omrøring ble ethylacetat tilsattinntil en klar to-faseoppløsning ble erholdt. Vannet ble fraskilt, og ethylacetat-etheroppløs-ningen ble vasket med vann inntil den var nøytral. Fordampning i vakuum ga 62,3 g (95 %) av Xllk. En omkrystallisert prøve hadde smp. på 201 - 11°C.
EKSEMPEL VIII N-[4 »-trifluormethylbenzoyl)methy1]-2-trifenylfosfoniumbromid) - acetamid ( XHIk)
70,5 g (0,269 mol) trifenylfosfin ble tilsatt til en suspensjon av 62,36 g.(0,192 mol) XITk i 600 ml benzen. Efter 4 dagers omrøring ved romtemperatur ble det faste materiale oppsamlet og suspendert i 250 ml aceton i 3 timer. Filtrering ga 77, 66 g (69 %) XHIk med smp. 250 - 1°C.
EKSEMPEL IX 4-( 4'- trifluormethylfenyl)- 3- pyrrolin- 2- on( Vk)
72,5 ml 2N NaOH oppløsning ble langsomt tilsatt under nitrogen til en oppløsning av 77,6 g (0,132 mol) XHIk i 780 ml methanol for. å holde temperaturen under 40°C. Efter 1 times om-røring ble 15 ml 2N HC1 oppløsning tilsatt inntil en pH på 6,5. Methanolén ble delvis fordampet i vakuum, og efter tilsetning av 200 ml vann fjernet fullstendig. Bunnfallet ble oppsamlet og vasket med vann. Efter tørking ble residuet som veiet 67,25 g, suspendert i 200 ml methylenklorid i 2 timer. Filtrering ga 27,3 g (91 %) Vk med smp. 208 - 20°C (spaltning).
EKSEMPEL X 4-( 4- trifluormethylfenyl)- pyrrolidin- 2- on( Ik)
En oppløsning av 27,2 g (0,12 mol) Vk i 500 ml methanol (delvis suspendert) ble hydrogenert 10 timer med 4,1 g 10 %'s Pd på carbon som katalysator. Filtrering og fordampning i vakuum ga 27,5 g (100 %) Ik. En omkrystallisert [acetonether (1:2)] prøve hadde smp. 121. - 2°C.
Analyse (C,,H,nF.,N0): Beregnet: C 57.64 % H 4.40 % N 6.11 %
Funnet: C 57.65 % H 4.38 % N 6.35%
EKSEMPEL' XI 4-amino-3- (4 ' -.trif luormethylf enyl) -smørsyre-HC1 ( IIIk- HCl)
11,45 g (50 mmol) Ik ble kokt under tilbakeløpskjøling 15 timer i 100 ml 25 %'s HC1 oppløsning. Efter fortynning med vann og ekstraksjon med ether ble vannfasen fordampet i vakuum. Residuet ble suspendert i litt ether og oppsamlet: 13,45 g (95%) IIIk- HCl med smp. 175 - 7°C.
Analyse (C, , H, -.CIF^NO-) : Beregnet: C 46.57 % H 4.62 % N 4.94 %
Funnet: C 46.44 % H 4.67 % N 5.06 %

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av pyrrolidin-2-oner av formelen:
hvori R er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, acyl eller aroyl, R 3 er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aryl eller substitutert aryl, R 4 er aryl, substituert aryl, alkyl eller substituert alkyl, R~* er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aryl eller substituert aryl, og R 5 'er hydrogen, alkyl eller substituert alkyl,karakterisert vedat et 3-pyrrolin-2-on av formelen: 3 4 5 5' hvori R', R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, underkastes hydrogenering.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at hydrogeneringen utføres under anvendelse av en katalysator under dannelse av 3,4-cis-isomeren av angitte pyrrolidin-2-on.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, ka"rakterisert ved at katalysatoren er palladium-carbon, platina eller rhodium, eventuelt i form av et optisk aktivt kompleks under dannelse av den optisk aktive isomer av angitte cis-pyrrolidin-2-on.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisertved at cis-isomeren omdannes til tilsvarende trans-isomer ved sy-re- eller basebehandling.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av et 3-pyrrolin-2-on av formelen:
hvori R"*" er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, acyl eller aroyl, R 3 er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aryl eller substituert aryl, R 4 er aryl eller substituert aryl, R 5 er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aryl eller substituert 5 1 aryl, og R er hydrogen, alkyl eller substituert alkyl, en av 5 51 substituentene R og R er hydrogen, k-.a;;r akterisert ved at en forbindelse av formelen: 1 3 4 5 51 hvori R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, underkastes ringslutning under basiske betingelser.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisertved at ringslutningen utføres -med kalium t-butoxyd i t-butanol.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisertved at reaksjonsmediet efter ringslutningen surgjøres og fortyn-nes med vann.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et 3-pyrrolin-2-on ifølge krav 5,karakterisert vedat et fosfoniumbromid av formelen: 1 3 4 5 5 * .hvori R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, underkastes ringslutning i basisk medium.
NO791943A 1978-06-12 1979-06-11 Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidin-2-oner fra 3-pyrrolin-2-oner, og fremgangsmaate av 3-pyrrolin-2-oner NO791943L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91468278A 1978-06-12 1978-06-12
US1249679A 1979-02-15 1979-02-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO791943L true NO791943L (no) 1979-12-13

Family

ID=26683628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO791943A NO791943L (no) 1978-06-12 1979-06-11 Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidin-2-oner fra 3-pyrrolin-2-oner, og fremgangsmaate av 3-pyrrolin-2-oner

Country Status (19)

Country Link
AR (1) AR222997A1 (no)
AT (1) ATA386679A (no)
AU (1) AU529479B2 (no)
CA (1) CA1108628A (no)
CH (1) CH650772A5 (no)
DE (3) DE2954236C2 (no)
DK (1) DK157847C (no)
ES (1) ES481315A1 (no)
FI (1) FI70209C (no)
FR (1) FR2434151A1 (no)
GB (1) GB2028307B (no)
GR (1) GR68438B (no)
IL (1) IL57266A (no)
IT (1) IT1116891B (no)
NL (1) NL7904584A (no)
NO (1) NO791943L (no)
NZ (1) NZ190705A (no)
PT (1) PT69716A (no)
SE (1) SE431644B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4943640A (en) * 1983-10-14 1990-07-24 The Dow Chemical Company Preparation of 5-(1-alkyl-carbonyloxy)alkylpyrrolidin-2-one
WO1990007499A1 (en) * 1988-12-27 1990-07-12 Ici Americas Inc. Process for the preparation of 3-carboalkoxypyrrolidones
US5021587A (en) * 1990-01-24 1991-06-04 Petrolite Corporation Synthesis of N,3,4-trisubstituted-3-azoline-2-ones

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272842A (en) * 1965-06-25 1966-09-13 Lilly Co Eli Novel pyrrolinones
GB1350582A (en) 1970-07-24 1974-04-18 Ucb Sa Cerivatives of 2-pyrrolidinone
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone

Also Published As

Publication number Publication date
FR2434151A1 (fr) 1980-03-21
FI70209C (fi) 1986-09-15
FI791866A7 (fi) 1979-12-13
DK157847C (da) 1990-09-17
ES481315A1 (es) 1980-08-16
FR2434151B3 (no) 1982-04-30
PT69716A (en) 1979-07-01
GB2028307A (en) 1980-03-05
AR222997A1 (es) 1981-07-15
IL57266A0 (en) 1979-09-30
IT1116891B (it) 1986-02-10
DE2954237C2 (no) 1989-09-21
CH650772A5 (de) 1985-08-15
AU4767079A (en) 1979-12-20
GB2028307B (en) 1983-01-19
ATA386679A (de) 1983-12-15
DE2954236C2 (no) 1988-10-06
CA1108628A (en) 1981-09-08
GR68438B (no) 1981-12-30
NZ190705A (en) 1981-10-19
DK157847B (da) 1990-02-26
DK241779A (da) 1979-12-13
IT7949373A0 (it) 1979-06-11
SE431644B (sv) 1984-02-20
DE2923553C2 (no) 1988-06-01
NL7904584A (nl) 1979-12-14
DE2923553A1 (de) 1979-12-20
FI70209B (fi) 1986-02-28
SE7905079L (sv) 1979-12-13
AU529479B2 (en) 1983-06-09
IL57266A (en) 1982-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU649312A3 (ru) Способ получени 4-(полиалкоксифенил)2-пирролидонов
NO172342B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(2-(4-((4-klorfenyl)-fenylmethyl)-1-piperazinyl)-ethoxy)-eddiksyre og dens dihydroklorid, og mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmaaten
DE3889595T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Arylpiperidincarbinolen.
JPH07138231A (ja) 中間体化合物及びその製造方法
KR101143073B1 (ko) Ｇｌｙｔ-1 억제제의 합성 방법
NO791943L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidin-2-oner fra 3-pyrrolin-2-oner, og fremgangsmaate av 3-pyrrolin-2-oner
US4443616A (en) Production of 3-pyrrolin-2-ones
JP2008526936A (ja) 置換インドールの新規製造方法
US4822895A (en) 3-aminoazetidine, its salts and intermediates of synthesis
JP2004520333A (ja) （±）−トランス−４−ｐ−フルオロフェニル−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンの製造方法。
SU506290A3 (ru) Способ получени диаминобензофенонов
CA1075713A (en) Process for the preparation of 5-amino-2-propargyloxy-n-n-butylbenzamide
NO864525L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av aryleddiksyrederivater.
JPS6343387B2 (no)
US4256639A (en) Process for the synthesis of isatin derivatives
GB2036723A (en) Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds
JPH07103098B2 (ja) １‐置換（ｓ）‐および（ｒ）‐２‐アミノメチルピロリジン類の有効な立体保存的合成およびその中間体
JP4441260B2 (ja) ４−アミノ−４−フェニルピペリジン類の製造方法
NO143785B (no) Fremgangsmaate for varmekstrudering av aluminiumlegeringer med hoey strekkfasthet
SU357730A1 (ru) Способ получения производных тиазола
NO821700L (no) 3-(2-(3-alkyl og alkenyl-4-piperidyl)-etyl)-indoler.
US7015320B2 (en) Process for the manufacture of optically active 3-substituted lactams by asymmetric hydrogenation of 3-alkylidenelactams
JPS59206365A (ja) ピペラジノン化合物
Kung et al. Association phenomena. 5. Synthesis and properties of 1, 4-dipolar substituted cyclohexenes
NO316069B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 2-(2-brometyl)-naftalen