NO792265L - Aminotiasolforbindelser. - Google Patents

Description

Aminotiazolforbindelser

Oppfinnelsen vedrorer nye 7P-aminotiazolyl-acetamido-3-cephem-4-karbonsyre-forbindelser som er usubstituert i 2- og 3-stilling i -cef.emringen, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse som antibiotika.

Oppfinnelsen vedrorer spesielt 7P-amino-tiazolyl-acetamido-3-cefem —4-karbonsyre-forbindelser med formel

hvori R-^ angir hydrogen, laverealkyl eller en aminobeskyttelsesgruppe, A angir metylen eller med eventuelt beskyttet amino, hydroksy eller sulfo, ved okso, eventuelt beskyttet eller karbamoylert hydroksyimino eller metoksyiminosubstituert metylen, R~angir hydrogen, metoksy eller en med metoksy utbytbar gruppe og Rg angir hydrogen eller en rest med forestret karboksygruppe, og salter av slike forbindelser med saltdannende grupper.

I den foreliggende beskrivelse av.oppfinnelsen betyr uttrykket "lavere" i grupper som Taveralkyl, laverealkylen, laverealkoksy, laverealkanoyl og lignende, at tilsvarende grupper inneholder, dersom annet.ikke uttrykkelig er definert, inntil 7>fortrinnsvis inntil 4 C-atomer.

En laverealkylgruppe R-^ er spesielt C^-C^-laverealkyl/som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller tert.-butyl.

'De i forbindelse med formel I foreliggende funksjonelle grupper, spesielt karboksyl- og amino-, hydroksy-, hydroksyimino- og sulfogrupper, er eventuelt beskyttet med beskyttelsesgrupper, som anvendes i penicillin-, cephalosporin-og peptidkjemien.

Slike beskyttelsesgrupper et lett avspaltbar,

dvs. uten at uonskede sidereaksjoner finner sted, eksempelvis solvolytisk, reduktivt, fotolytisk eller også ved psykologiske betingelser.

Beskyttelsesgruppen av denne art, samt deres avspaltning er eksempelvis beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973>

videre i "The Peptides", Bind I, Schroder og Lubke, Academic Press, London, New York, 1965.

En aminobeskyttelsesgruppe R-^er fortrinnsvis en'acylgruppe Ac, en mono-, di- eller triarylmetylgruppe eller en silyl- eller stannylgruppe.

I en acylgruppe Ac er acylresten en organisk karbonsyre med opptil l8 C-atomer, spesielt en spesielt,

f.eks. med halogen eller aryl, substituert alifatisk karbonsyre eller eventuelt, f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro, substituert aromatisk karbonsyre, eller en karbonsyrehalvester. Slike acylgrupper er eksempelvis laverealkanoyl, som formyl, acetyl,. propionyl, halogen-laverealkanoyl, som 2-halogenacetyl, spesielt 2-klor-,'2-brom-, 2-jod, 2,2-diklor- eller

■2 ,2,2-trikloracetyl-, fenylacetyl, f enoksyacetyl, tienylacetyl, benzoyl, 4-klor-, 4-metoksy- eller. 4-nitrobenzoyl, laverealkoksykarbonyl, spesielt tert.-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyloksykarbohyl, polycykloalkoksykarbonyl, f.eks adamantyl-oksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl, hvori aryl fortrinnsvis angir en eller to, eventuelt, f.eks. med laverealkyl, spesielt tert.-laverealkyl, f.eks. tert.- butyl, laverealkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro-,

mono- eller polysubstituert fenylrester, som eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. benzhydryl-oksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl,

eller 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, f.eks..2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brom-etoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller acylmetoksykarbonyl,

spesielt aroylmetoksykarbonyl, hvori aroylgruppen fortrinnsvis angir eventuelt, f .eks. med halogen, som brom, substituert ■•*■ benzoyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl.

I en.mono-, di- eller triarylmetylgruppe R^

er arylrestene spesielt eventuelt substituert fenylrester. Slike grupper er eksempelvis benzyl, difenylmetyl eller trityl.

En silyl- eller stannylgruppe R^er fortrinnsvis en organisk silyl- resp. stannylgruppe, hvori silisium- resp. tinnatomet fortrinnsvis inneholder som substituent laverealkyl, spesielt metyl, videre laverealkoksy, f.eks.. metoksy, og/eller halogen, f.eks. klor. Tilsvarende silyl- eller stannylgrupper er fortrinnsvis trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl,

videre dimetyl-tert.-butyl-silyl, laverealkoksylaverealkyl-halogen-silyl, f.eks. metoksy-metyl-klor-silyl, eller dilaverealkyl-halogen-silyl, f.eks. dimetyl-klor-silyl, eller tilsvarende substituert stannyl, f.eks. tri-n-butylstannyl.

Foretrukne aminobeskyttelsesgrupper R-^er acylrestene av 2-halogeneddiksyren, spesielt 2-kloracetyl, såmt av karbonsyrehalvester, spesielt tert.-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butoksykarbonyl, eventuelt, f.eks. som foran

angitt substituert benzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl, eller 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, samt tritylgruppen.

De samme aminobeskyttelsesgrupper kan forefinnes

i en i resten A befindtlig beskyttet aminogruppe..

En aminogruppe kan også være beskyttet i proton form; som anioner kommer fortrinnsvis i betraktning slike av sterke uorganiske syrer, som halogenhydrogensyrer, f.eks.

klor- eller bromanionet,. eller av sulfonsyrer, som p-toluen-su^fonsyre.

De i beskyttede hydroksy- eller hydroksyimino-grupper i resten A forefindtlige hydroksybeskyttelsesgrupper er f.eks. acylrester, som 2-halogenacetyl, f.eks. 2-klor-

eller 2,2-dikloracetyl eller spesielt en i sammenheng med en beskyttet aminogruppe angitt acylrest av karbohsyrehalvester, spesielt 2 ,2 ,2,-trikloretoksykarbonyl, eller organiske silyl- eller stannylrester, videre lett avspaltbare 2-oksa- eller 2-tia-alifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrester, fortrinnsvis 1-laverealkoksy-laverealkyl eller 1-laverealkyltio-laverealkyl, f.eks. 1-metoksy-etyl, 1-etoksy-etyl, 1-metyltio-etyl eller 1-etyl-tio-etyl, eller 2-oksa- eller 2-tiacyklolaverealkyl med 5-7 ringatomer, f.eks. 2-tetrahydrofuryl eller 2-tetra-hydropyranyl eller-tilsvarende tiaanaloger, samt lett avspaltbare, eventuelt substituert a-fenyllaverealkylrester,

som eventuelt substituert benzyl, difenylmetyl eller trityl, hvorved som substituenter i fenylrestene kan anvendes f.eks. halogen, som klor, laverealkoksy, som metoksy og/eller nitro.

En karbamoylert hydroksyiminogruppe i resten A, er en gruppe med delformel =N-0-C(=0)-NHR^hvori R- betyr laverealkyl, cykloalkyl, aryllaverealkyl eller aryl.

En laverealkylgruppe R^ er spesielt C^-Cg-laverealkyl, som metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl eller heksyl, hvilke grupper kan være rette eller forgrenet. Forgrenede laverealkylgrupper er eksempelvis isopropyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, isopentyl eller neopentyl.

En cykloalkylgruppe R^er C^-C^-cykloalkyl,

som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykoheptyl.

En aryllaverealkylgruppe R^har 7-10 C-atomer

og er eksempelvis benzyl, fenyletyl, fenylpropyl eller pentylbutyl.

En arylgruppe R^har 6-10 C-atomer og er eksempelvis pentyl eller naftyl.

Foretrukket er R^etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, cykloheksyl og spesielt metyl.

En beskyttet sulfogruppe er fortrinnsvis den med en alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk alkohol, som en laverealkanol, eller med en silyl- eller stannylrest, som trilaverealkylsilyl, forestret sulfogruppe. I en sulfogruppe kan hydroksygruppen eksempelvis være foretret som hydroksygruppen i en forestret karboksygruppe.

En med metoksy utbyttbar gruppe R^, er eksempelvis en foretret merkaptogruppe, som laverealkyltio, f.eks. etyl-, propyl-, butyl- eller spesielt metyltio, eller også aryltio, f.eks. fenyl- eller p-toluyltio.

i Karboksylgruppens forestrede rest Rg er fortrinnsvis lett avspaltbar ved skånsomme betingelser, inklusive ved fysiologiske betingelser. Slike rester Rg er. eksempelvis laverealkyl, f.eks. tert.-laverealkyl, f.eks. tert .-rbutyl, polycykloalkyl, f. eks. adamantyl, arylmetyl, hvori aryl fortrinnsvis angir en eller to, eventuelt, f.eks. med laverealkyl, spesielt tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro, mono- eller polysubstituert fenylrester, som eventuelt, f.eks. ovenfor angitt substituert benzyl, f.eks. 4-nitro-benzyl, eller 4_me'toksybenzyl, eller f.eks. som ovenfor angitt substituert difenylmetyl, f.eks. benzhydryl eller di-(4-metoksyfenyl)-fenyl, eller 2-halogenlaverealkyl, f.eks.. 2,2,2-trikloretyl, spesielt aroylmetyl, hvori aroylgruppen fortrinnsvis angir eventuelt, f.eks. med halogen, som brom, substituert benzoyl, f.eks. fenacyl, eller polyhalogenaryl, som pentaklorfenyl. R^er videre en silyl-, spesielt en organisk silylgruppe eller en tilsvarende stannylgruppe'. I disse inneholder silisium- resp. tinnatomet fortrinnsvis laverealkyl, spesielt metyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller halogen, f.eks. klor, som substituenter. Egnede silyl- resp. stannylbeskyttelsesgrupper er i forste rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-.butyl-silyl, laverealkoksy-laverealkyl-halogen-silyl, f.eks. metoksy-metyl-klor-silyl, eller dilaverealkyl-halogen-silyl, f.eks. dimetyl-klor-silyl, eller tilsvarende substituerte stannylforbindelser, f.eks. tri-n-butyl-stannyl.

Foretrukne beskyttende rester Rg er spesielt tert.-butyl, eventuelt, f.eks. som ovenfor angitt substituert benzyl, f.eks. 4-nitrobenzyl og difenylmetyl.

En ved fysiologiske betingelser avspaltbar rest Rg gir den egentlige virksomme karbonsyre en forbedret absorb-sjon ved oral applikering og/eller en forlenget innvirkningstid. Tallrike slike estergrupper er kjent på området av penicillinene og cefalosporinene. Angis skal eksempelvis -C^CO-O-Rg-grupper, hvori Rg angir en med acyl, acyloksy, acyltio, acylamino, eller foretret hydroksy og eventuelt en videre med en organisk rest substituert metylgruppe, hvorved metylgruppen kan være forbundet med ^karbonylgruppen i acylgruppen også over en karbonatom inneholdende bro, eller en 2-aminoalifatylgruppe..

I slike grupper forestiller acyl resten av en organisk karbonsyre med omtrent inntil 18 C-atomer og er eksempelvis eventuelt substituert alkanoyl, cykloalkanoyl, aroyl, heterocyklylkarbonyl, f.eks. også heterocyklylkarbonylresten av en karbonsyre med formel I, eller en biologisk virksnom penam-3- eller cefem-4-karbonsyre, eller acylresten av en halvester av karbonsyre. Foretret hydroksy i metylgruppen er med en hydrokarbonrest, spesielt med laverealkyl foretret. Den organiske rest som ytterligere kan substitueres i metylgruppen har .opptil 7-C-atomer og er spesielt laverealkyl, som metyl, eller aryl, som fenyl. Den nevnte karbonbro inneholder en. til tre, spesielt 2 C-atomer, slik at det foreligger et lakton, spesielt et^-lakton. Alifatylgruppen i den nevnte 2-aminoalifatylgruppen kan være alifatisk eller cykloalifatisk natur og er mettet eller umettet..2-aminogruppen er fortrinnsvis substituert med to laverealkylgrupper eller eventuelt en alkylen inneholdende en oksagruppe. I slike fysiologiske spaltbare estergrupper -C(=0)-0-R2er R^eksempelvis laverealkanoyloksy-metyl, f.eks. acetyloksymetyl eller pivaloyloksymetyl, aminolaverealkanoyloksymetyl, spesielt oc-aminolaverealkanoyloksymetyl, f.eks. glycyloksymetyl, L-valyloksymetyl, -L-leucyl-oksymetyl, laverealkoksykarbonyloksymetyl eller 1-lavere-alkoksykarbonyloksyetyl, f.eks. 1-etyloksykarbonyloksyetyl, laverealkanoyltiometyl, f.eks. acetyltiometyl eller piva-loyltiometyl, laverealkanoylaminometyl, hvori laverealkanoyl eventuelt kan være substituert med halogen, som klor,

f.eks. acetylaminometyl eller 2,2-dikloracetylaminometyl, aroylaminometyl, f.eks. benzoylaminometyl, eller, som eksempel på en lakton innholdende R^, ftalidyl. Den foretrede hydroksymetylgruppen Rg er eksempelvis laverealkoksymetyl, spesielt metoksymetyl. En 2-aminoalifatylgruppe R^er eksempelvis 2-aminolaverealkyl, som en 2-aminoetylgruppe,

hvori amino er substituert med 2 laverealkyl eller eventuelt en oksagruppe inneholdende alkylen, f.eks. 2-dimetylaminoetyl, 2-dietylaminoetyl eller 2-(1-morfolino)-etyl, eller 2-aminocykloalkyl, f.eks. 2-dimetylaminocykloheksyl. Spesielt foretrukne er acetyloksymetyl, pivaloyloksymetyl, 1-etyloksy-. karbonyletyl, -og ftalidyl. Salter er spesielt slike av forbindelser med formel. I med en fri karboksylgruppe, fortrinnsvis.metall-

eller ammoniumsalter, som alkalimetall- og jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter,

samt ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, fortrinnsvis alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske eller aralifatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller polyaminer, samt héterocykliske baser for saltdannelsen, som laverealkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksylaverealkylamin, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karbonsyrer, f.eks. 4-&minobenzosyre-2-dietylaminoetylester, laverealkylaminer, f.eks. 1-etyl-piperidin, cykloalkylaminer, f.eks. dicykloheksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N<f->dibenzyl-etylendiamin, videre baser av pyridintypen, f.eks. pyridin, collidin eller chinolin. Forbindelser med formel I med en basisk gruppe, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karbon-eller sulfonsyrer, f.eks. trifluoreddiksyre, samt med amino-syrer, som arginin og lysin. Forbindelser med formel I med en fri karboksylgruppe og frie aminogrupper kan også foreligge i form av indre salter, f.eks. i zwitter-ionisk form.

Det i resten A foreliggende asymmetrissentrum, nemlig når A betyr hydroksymetylen, aminometylen eller sulfometylen, foreligger i R,S- eller foretrukket i R-konfigurasjonen. Den eventuelt karbamoylerte hydroksyimino- og metoksyiminometylen-gruppe A foreligger fortrinnsvis i syn-formen (Z-form).

Forbindelsene med formel I, hvori karboksylgruppen eventuelt foreligger forestret i fysiologisk avspaltbar form og hvor de funksjonelle gruppene i resten A foreligger i ubeskyttet form, og deres farmasoytisk anvendbare, ikke-toksiske salter er verdifulle, antibiotiske virksomme substanser, som spesielt kan anvendes som antibakterielle antibiotika. Eksempelvis er de virksomme in vitro mot grampositive og gramnegative kokker, som Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes ,. Streptococcus faecalis,, Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae og Neisseria meningitidis i miriimalkonsen-trasjoner på ca. 0,005 til 1 mcg/ml.og mot gram^negative bakterier,, som Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Enterobacter sp., Pr oteus sp. indol+ og indol-, Pseudomonas åeruginosa og Haemophilus' influenzae, inbefattet

mot P-laktamase produserende stammer, i minimalkonsentrasjoner på<0,01 til 8 mcg/ml. In vivo, ved subkutan applikasjon på mus, er de eksempelvis virksomme mot enterobakterier,

samt mot ovrige gramnegative og grampositive sykdomsfrem-kallende i minimaldoser på ED^q <0,1 mg til 100 mg/kg..

De nye forbindelser kan derfor også, f.eks. i form av antibiotiske virksomme preparater, finne anvendelse for behandling av ved grampositive eller spesielt gramnegative infeksjons-fremkallere, spesielt ved enterobakterier, som, Escherichia coli, Klebsiella og Proteus (indol + indol-), frembragte infeksjoner.

Forbindelser med formel (i), hvori de . funksjonelle grupper er beskyttet, blir anvendt som utgangs-materialer for fremstilling.av antibiotiske virksomme forbindelser med formel I.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer fortrinnsvis slike forbindelser med formel I, hvori R-^betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl eller 2-halogen-laverealkanoyl,

A angir metylen, aminometylen, hydroksymetylen, sulfometylen, hydroksyiminometylen, karbamoyle.rte hydroksyiminometylen,

eller metoksy-iminometylen, R^betyr hydrogen eller metoksy og.Rg betyr hydrogen eller ved fysiologiske betingelser avspaltbar rest, og deres farmasøytisk tålbaré<;:>salter,

samt tilsvarende forbindelser med beskyttet funksjonelle grupper.

Spesielt foretrukne er forbindelser med formel (I), hvori R-^ betyr spesielt hydrogen, samt 2-halogenlaverealkanoyl, som 2-klorlaverealkanoyl, A angir hydroksyiminometylen, N-metylkarbamoyl-oksyiminometylen eller metoksyiminometylen,

R^betyr hydrogen eller metoksy og Rg betyr hydrogen eller ved fysiologiske betingelser avspaltbar acetyloksymetyl, pivaloyloksymetyl, 1-etyloksykarbonyloksyetyl eller ftalidyl, og deres farmasoytiske tålbare salter, samt tilsvarende forbindelser med beskyttet funksjonelle grupper.

Oppfinnelsen vedrorer spesielt de i eksemplene beskrevne forbindelser med formel I, hvor deres farmasoytiske tålbare salter, samt de der beskrevne utgangsstoffer og mellomprodukter.

Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter.

Således fremstilles forbindelser med formel I, idet man

a) acylerer 7(3-aminogruppen i en forbindelse med formel

hvori aminogruppen eventuelt er substituert med en gruppe som tillater acylering og hvori R2og R^har de i formel I angitte betydninger, ved behandling med en av acylrestene i en karbonsyre med formel innforende acyleringsmiddel, hvori R-^og A har de i formel I angitte betydninger og hvori eventuelt foreliggende funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form, eller. b) kondenserer en forbindelse med formel hvori X betyr halogen, R^, R^og A har de i formel I angitte betydninger og hvi funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet, eller et salt derav, med et tiourinstoff med formel P^-NH-CS-NHg eller et salt derav, eller c) avspalter ved ringslutning en forbindelse med formel hvori Ra, R, og Rcer eventuelt substituerte hydrokarbonrester og R-p Rg, R^og A har de i formel I angitte betydninger, og hvori funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet, fosfinoksydet (R)(Rfe) (R )P=0, eller d) behandler med et dekarbonyliseringsmiddel en forbindelse med formel hvori R-p Rg, R^og A har de i formel I angitte betydninger, hvori dobbeltbindingene befinner seg i 2,3- eller 3>4-stilling og hvori funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet, eller e) avspalter en gruppe H-R^fra en forbindelse med formel

hvori R-p Rg, R^ og A har de i formel I angitte, betydninger og RQer hydroksy, forestret hydroksy eller eventuelt substituert amino, eller

f) isomerer en forbindelse med formel

hvori R-p Rg, R^og A har de i formel I angitte betydninger, eller g) fjerner reduktivt gruppen R^ og erstatter med hydrogen i en forbindelse med formel

hvori R^ er forestret hydroksy eller eventuelt substituert amino, og hvori R-^, A, R^ og R^har de i formel I angitte betydninger, eller

h) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R^betyr metoksy, erstatter R^i 7-stilling med metoksy

i en forbindelse med formel

hvori R^betyr hydrogen eller en med metoksy utbyttbar gruppe, R-p Rg og A har de i formel I angitte betydninger og hvori alle funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form,

eller

i) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori A er karbamoylert hydroksyiminometylen. eller metoksy-iminometylen, og hvori R-^, Rg og R^har de i formel I angitte betydninger, karbamoylerer henholdsvis metylerer hydroksyiminogruppen i en forbindelse med formel

hvori Rp Rg og R^ har de•i formel I angitte betydninger, eller

•j) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R-^ er hydrogen og hvori A, Rg og R^har de i formel I angitte betydninger, avspalter aminobeskyttelsesgruppen R^

og erstatter med hydrogen i en forbindelse med formel I,

hvori R-^betyr en aminobeskyttelsesgruppe, og A, RgQg R^har de i formel I angitte betydninger, eller

k) for fremstilling av en forbindelse med formel .1, hvori Rg angir en foresterbar rest til karboksylgruppen,

og Rp A og R^har de i formel I angitte betydninger, overforer den frie karboksylgruppen i.4-stilling i cefemringen, eller et reaksjonsdyktig derivat derav, ved behandling med et forestringsmiddel i en forestret karboksylgruppe, eller 1) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori Rg er hydrogen, og Rp A og R^har de i formel I angitte betydninger, i en forbindelse med formel I', hvori Rg angir en foresterbar rest til karboksylgruppen, og Rp A og R^

har de i formel I angitte betydninger, avspalter resten Rg og utbytter denne med hydrogen eller et kation, og dersom .6nsket, i en erholdt forbindelse overforer en rest Rp, Rg eller A i en annen rest Rp Rg eller A, og/eller, når det er onsket, overforer en erholdt forbindelse i et salt eller et erholdt salt i en fri forbindelse eller i et annet salt.

Fremgangsmåte- a): Eventuelt foreliggende rester som kan

substituere aminogrupper eller som tillater acylering i et utgangsmaterial med formel II er eksempelvis organiske silyl- eller stannylgrupper, videre også ylidengrupper,

som sammen med aminogruppen danner en Schiffsk base.

De angitte organiske silyl- eller stannylgrupper er f.eks.,

de samme som også er i stand til å danne med 4-karboksylgruppen i cefemringen en beskyttet karboksylgruppe. Ved siler-ingén eller stannyleringen av en karboksylgruppe i.et utgangsmaterial med formel II, kan, ved anvendelse av.over-skyt ende silylerings- eller stannyleringsmiddel, også aminogruppen silyleres eller stannyleres.

De angitte ylidengrupper er her fortrinnsvis arylmetylengrupper, hvori aryl spesielt står for en karbo-cyklisk, i forste linje monocyklisk arylrest, f.eks. for eventuelt, som ved nitro eller hydroksy, substituert fenyl; slike arylmetylgrupper er f.eks. benzyliden, 2-hydroksybenzyl-iden eller 4-nitrobenzyliden, videre eventuelt, f.eks. med karboksy substituert oksacykloalkyliden, f.eks. 3-karboksy-2-oksacykloheksyliden.

Anvendbar acyleringsmiddel for acylresten i

en karbonsyre med formel (III) er eksempelvis karbonsyren selv eller funksjonelle derivater derav.

Dersom en fri syre med formel III, hvori alle funksjonelle grupper foruten den omsetningsbare karboksylgruppen er beskyttet, anvendes som acyleringsmiddel, anvender man vanligvis egnede kondensasjonsmidler som karbodiimider, eksempelvis N,N<T->dietyl-, N,N'-dipropyl-, N,N<T->diisopropyl, N,N<*->dicykloheksyl- eller N-etyl-N'-3-dimetylaminopropyl-karbodiimid, egnede karbonylforbindelser, eksempelvis karbonyldiimidazol, eller isoksazoliniumsalter, eksempelvis N-etyl-5-fenyl-isoksazolinium-3'-sulfonat og N-tert.-butyl-5-metyl-isoksazoliniumperklorat, eller en acylaminoforbindelse, f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydro-kinolin.

Kondensasjonsreaksjonen utfores fortrinnsvis

i et vannfritt reaksjonsmedium, fortrinnsvis i nærvær av et opplosnings- eller fortynningsmiddel, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril eller tetrahydrofuran, dersom onskét eller nodvendig, under kjoling eller oppvarming, og/eller

■i en inertgassatmosfære.

En reaksjonsdyktig, dvs. amid-dannende, henholdsvis esterdannende., funksjonelt derivat av en syre med formel III, hvori alle funksjonelle grupper foruten syregruppen som skal omsettes, er beskyttet henholdsvis kan være beskyttet,

er i forste rekke et anhydrid av en slik syre, inbefattet og fortrinnsvis et blandet anhydrid, men kan også være et indre anhydrid, dvs. en tilsvarende keten. Blandede anhydrider er f.eks. slike med uorganiske syrer, som halogenhydrogensyrer, dvs. tilsvarende syrehalogenider, f.eks. -klorider eller -bromider, videre med nitrogenhydrogensyrer, f.eks. tilsvarende syreazider, med en fosforholdig syre, f.eks. fosforsyre eller fosforsyrling, eller med en svovelholdig syre, f. eks. svovelsyre', eller med cyanhydrogensyre. Ytterligere blandede anhydrider er f.eks. slike med organiske karbonsyrer, som med eventuelt, f.eks.

med halogen, som fluor eller klor, substituerte laverealkankarbonsyrer, f.eks. pivalinsyre eller trikloreddiksyre, eller med halvester, spesielt laverealkylhalvester av karbonsyren,

som etyl- eller isobutylhalvester av karbonsyren, eller med organiske, spesielt alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre. Fra syren III, når A er hydroksymetylen, kan også anvendes et blandet indre anhydrid med karbonsyrehaivester av oc-hydroksygruppen.

Ytterligere reaksjonsdyktige syrederivater av

en syre med formel III, er aktiverte estere, som ester med vinylogene alkoholer (dvs. enoler), som vinylogene lavere-alkenoler, eller arylestere, som 4-nitrofenyl- el.ler 2,4-dinitrofenylester, heteroaromatiske estere, som benz-triazol-, f.eks. 1-benztriazolester, eller diacyliminoestere, som succinylimino- eller ftalyliminoester.

Acyleringen med et syrederivat som et anhydrid, spesielt med et syrehalogenid, blir fortrinnsvis utfort i nærvær av et syrebindende middel, fortrinnsvis en' organisk base, som et organisk amin, f.eks. et tertiært amin, som trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin, trietylamin eller etyl-diisopropylamin, eller N,N-dilaverealkyl-anilin, f.eks. N,N-dimetylanilin, eller et cyklisk tertiært amin, som en N-laverealkylert morfolin, som N-metylmorfolin, eller en

base av pyridin-typen, f.eks. pyridin, en uorganisk base,

eksempelvis en alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natrium-, kalium-eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, eller et oksiran, eksempelvis en lavere 1,2-^alkylenoksyd,

som etylenoksyd eller propylenoksyd.

t De ovenfor angitte acyleringer blir fortrinnsvis utfort i et inert,. fortrinnsvis vannfritt opplosningsmiddel eller opplosningsmiddel blanding, eksempelvis i en karbon-syreamid, som et formamid, f.eks. dimetylformamid, en halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, tetrakarbon eller klorbénzen, et keten, f.eks. aceton, en ester, f.eks. eddiksyreetylester, eller et nitril, f.eks. acetonitril, eller blandinger derav, ved værelsetemperatur, dersom nodvendig, ved nedsatt eller forhoyet temperatur, ved ca. -40°C til ca. 100°C, fortrinnsvis ved -10°C til + /\. 0°C, og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

I en acylerende syre med formel III eller i

et syrederivat derav kan en beskyttet'aminogruppe også foreligge i ionisk form, dvs. utgangsmaterialet med formel III,

kan anvendes i form av syreaddisjonssalt, fortrinnsvis med en sterk uorganisk syre, som en halogenhydrogensyre, f.eks. saltsyre, eller svovelsyre.

Videre kan et syrederivat, når det er onsket, dannes in situ. Således erholder man f.eks. et blandet anhydrid ved behandling med en syre med formel III med tilsvarende beskyttede funksjonelle grupper, eller et egnet salt derav som et ammoniumsalt, f.eks. med et organisk amin, som 4-rcetylcrorfolin, eller et metall-, f.eks. alkalimetallsalt, med et egnet syrederivat, som et tilsvarende syrehalogenid eller eventuelt substituert laverealkankarbonsyre, f.eks. trikloracetylklorid, eller med en halvester av - et karbonsyre-halvhalogenid, f.eks. klormaursyreetylester eller -isobutylester, og anvender det således erholdte blandede anhydrid uten isolering.

Fremgangsmåte b): I en utgangsforbindelse med formel IV er X halogen, spesielt klor, men også brom, jod eller fliior. Tiourinstof f et blir anvendt i fri form eller som salt, spesielt som'tiolat av et alkalimetall, som litium, natrium eller kalium, eller ogs som tiolat av.en ammonium-forbindelse, i ekvivalent mengde eller opptil 6-dobbelt overskudd. En forbindelse med formel IV, som inneholder sure grupper, f ..eks. når Rg er hydrogen eller når. A er sulfometylen, kan eventuelt anvendes som salt, f.eks. som alkalimetall- eller som ammoniumsalt, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, trilaverealkyl- som trimetyl-eller trietylammoniumsalt.

Omsetningen gjennomføres generelt i et opplosningsmiddel som vann eller i et organisk, ikke-reaktivt opplosningsmiddel eller i blandinger derav. Som organiske opplosningsmidler egner seg alkoholer, som metanol, etanol, isoprdpanol, ketoner, som aceton, eter, som dioksan eller tetrahydrofuran, nitriler som acetonitril, halogenerte hydrokarboner, som metylenklorid, kloroform eller tetrakarbon-, ester, som etylacetat, eller amider, som dimétylformamid eller dimetylacetamid, og lignende forbindelser. Omsetningen kan, dersom de frie forbindelser anvendes, utfores i nærvær av en base. Egnede baser er alkalimetallhydroksyd, som natrium-eller kaliumhydroksyd, alkalimetallkarbonat, som natrium- eller

kaliumkarbonat, eller organiske tertiære nitrogenbaser, som trilaverealkylaminer, f.eks. trimetylamin, trietylamin,

et.yl-diisopropylamin, pyridin og lignende forbindelser. Omsetningstemperaturen ligger ved værelsetemperatur, eller også lavere eller hoyere, fortrinnsvis mellom -10 til + 100°C, spesielt mellom 0 til. 4-0°C.

Omsetningen kan også utfores trinnsvis idet det forst dannes ringåpne mellomprodukt med delformelen R1-NH-C(=NH)-S-CH2-C0-A-.som'kan dehydratiseres i annet trinn. Fremgangsmåte c): I utgangsmaterialet med formel V betyr hver av gruppene R 3. , R, D og R C uavhengig fra hverandre i forste rekke en eventuelt med funksjonelle grupper, f.eks. med eventuelt foretrede eller forestrede hydroksygrupper, som laverealkoksygrupper og/eller halogenatomer eller med fenyl, substituert laverealkylrest eller en eventuelt,.f.eks. med alifatiske hydrokarbonrester som laverealkylgrupper, og/

eller med funksjonelle grupper, som eventuelt foretrete eller forestrede hydroksygrupper, som laverealkoksygrupper eller halogenatomer, eller nitrogrupper, substituert fenylrest. Slike rester er spesielt metyl, etyl, propyl, butyl, benzyl eller fenyl, som eventuelt kan være substituert : som ovenfor angitt. Foretrukket er alle.tre rester R&, R^og Rcfenylrester.

Avspaltningen av fosfinoksydet ved ringslutning skjer spontant ved værelsetemperatur eller ved

svakt nedsatt eller forhoyet temperatur, f.eks. ved temperaturer ved ca. -20°C til ca. 100°C, og i et opplosnings-

eller fortynningsmiddel, f.eks. ved en eventuelt halogenert hydrokarbon, fortrinnsvis alifatisk eller aromatisk karakter, som benzen eller blandinger av slike bpplosningsmidler, vanligvis allerede ved fremstilling av formylforbindelsen med formel (V).

Formylforbindelsen med formel (V) kan fremstilles in situ , eksempelvis idet man oksyderer en tilsvarende karbinolforbindelse (Va) med delformelen

-S-CH2CH20H.

Oksydasjonen av en karbinolforbindelse med formel (Va) gjennomfores ved behandling med en oksyderende organisk sulfoksydforbindelse i nærvær av midler med 'vannbindende eller vannopptagende egenskaper. Som oksyderende sulfoksyforbindelser kommer i forste .rekke i betraktning alifatiske sulfoksydforbindelser som dilaverealkylsulfoksyder,' i forste rekke dimetylsulfoksyd, eller laverealkylensulfoksyder, f.eks. tetrametylensulfoksyd. Som midler med vannbindende eller -opptagende egenskaper skal i forste rekke nevnes syreanhydrider, spesielt anhydrider av organiske, som alifatiske eller aromatiske karbonsyrer, f.eks. anhydrider av laverealkan-karbbnsyrer, spesielt eddiksyreanhydrid, videre propionsyre- anhydrid, eller benzensyreanhydrid, samt anhydrider av uorganiske syrer, spesielt av fosforsyrer, som fosforpentoksyd. De ovenfor angitte anhydrider, i forste rekke av organiske . karbonsyrer, f.eks. eddiksyreanhydrid, blir fortrinnsvis anvendt i en l:l-blanding med sulfoksydoksydasjonsmiddel. Ytterligere vannbindende eller -opptagende midler er karbodiimider, i forste rekke dicykloheksylkarbodiimid, videre diisopropylkarbodiimid, eller keteniminer, f.eks. difenyl-N-p-tolylketenimin; disse reagenser blir fortrinnsvis anvendt

i nærvær av sure katalysatorer, som fosforsyre eller pyridin-ium-trifluoracetat eller -fosfat. Svoveltrioksyd kan likeledes anvendes som vannbindende eller -opptagende middel, hvorved man venligvis bringer det til anvendelse, i'form av et kompleks, f.eks. med pyridin.

Vanligvis anvender man sulfoksydoksydasjonsmiddel i overskudd. Ved reaksjonsbetingelser kan flytende sulfoksydforbindelser, spesielt dimetylsulfoksyd, f.eks. samtidig tjene som opplosningsmiddel; som opplosningsmiddel kan anvendes ytterligere inerte fortynningsmidler, som eventuelt halogenerte hydrokarboner, fortrinnsvis av alifatisk eller aromatisk karakter, f.eks. benzen, eller blandinger av opplosningsmidler.

Oksydasjonsreaksjonen blir, dersom onsket, utfort ved kjoling, men oftest ved værelsetemperatur eller svakt forhoyet temperatur, f.eks. ved temperaturer ved ca.

-20°C til ca. 100°C.

Fremgangsmåte d): Som dekarbonyliseringsmiddel med dekarbonylering av forbindelser med formel VI tjener det, i forste rekke karbonmonoksyd-opptagende tungmetallkomplekser. Slike tungmetallkomplekser er spesielt platinmetall-komplekser, hvorved man ved et platinmetall. foruten plat.in forstår f. eks. iridium eller rodium, videre også palladium og osmium.

Et karbonmonoksydopptagende platinmetallkompleks inneholder fortrinnsvis organiske ligander, hvorved disse kan være forbundet med foruten et karbo.natom også med et heteroatom, spesielt et fosforatom, over sidevalenser (hvilke danner ikke-kovalente'forbindelser) med platinmetallatomet. Komplekset kan foruten disse organiske ligander også ytterligere inneholde over hovedvalensene (dvs. kovalent) bundne . substituenter, som

heteroatomet, spesielt halogenatomet., f. eks. kloratomer,

eller karbonylgrupper. Karbonmonoksyd-opptagende platinmetallkomplekser av denne art har egenskapen å kunne oppta karbonmonoksyd via hovedvalensen, dvs. i kovalent binding.

Som platinmetallkomplekser anvender man f.eks. fosforholdige platinmetallkomplekser, i forste linje fosfin-platinmetall-komplekser, hvilke inneholder en, to eller flere fosfiner. Disse fosfiner inneholder som substit.uenter fortrinnsvis eventuelt substituert alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller aralifatiske hydrpkarbon-rester, i forste rekke laverealkyl, f.eks. n-butyl, eller spesielt eventuelt substituert fenyl, som fenyl. Foruten fosforholdige deler, f.eks. fosfinene, kan platinmetall-kompleksene erstatte videre organiske ligander, spesielt slike som en, to eller flere fosforholdige ligander, som fosfiner, i et bestående fosforholdig platinmetallkompleks, f.eks. egnede nitriler, som acetonitril,

i ikke-kovalent binding med metallatomer, og/eller halogenatomet, f.eks. klor, eller karbonylgrupper i kovalent binding med metallatomet.

Fortrinnsvis anvender man bis-trisubstituerte fosfin-platlnhalogenider, bis-trisubstituerte fosfin-karbonyliridiumhalogenider eller tris-substituerte fosfin-iridiumhalogenidér, fortrinnsvis i tris-substituerte fosfin-rhodiumhalogenider, hvori substituenene i fosfin fortrinnsvis er laverealkyl, f.eks. n-butyl, og fortrinnsvis fenyl, og halogenidene er fortrinnsvis klorider. •' Slike fosfinplatinmetall-komplekser, som er i stand til å oppta karbonmonoksyd i kovalent binding, er f.eks. bis-trifenylfosfin-platin-II-klorid £~( CgH^ )^P72PtCl2 eller bis-tri-f enyl-f.osf in-karbonyliridium-II-klorid /~(CgH^)3P72Tr(C0)Cl, samt tris-trifenylfosfin-iridium-I-klorid /"(CgH^)^E7jIrCl, men fortrinnsvis tris-trifenyl-fosfin-rhodi um-I-klorid /CgH^P^RhCl. Dersom onsket eller nodvendig, kan dekarbonyl-eringen utfores med de ovenfor■angitte tungmetallkomplekser i nærvær av egnede katalysatorer eller aktiveringsmidler, f.eks..Lewis-syre, som bortrifluorid (som man f.eks. kan anvende, sammen med bis-trifenylfosfin-platinklorid), videre et perklorat, som alkalimetallperklorat, f.eks. natriumperklo-rat (som man f.eks..kan anvende samme med bis-trifenyl-fosfin-karbonyliridiumklorid).

Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av

inerte opplosningsmidler, spesielt i nærvær av hydrokarboner, som alifatiske eller cykloalifatiske, spesielt aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen eller xylol,'halogenerte hydrokarboner, som tilsvarende alifatiske eller aromatiske klorhydrokarboner, f.eks. metylenklorid eller klorbenzen,

etere, som alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske,

videre blandede etere, f.eks. di-n-butyleter, dioksan, difenyleter eller anisol, nitriler, som alifatiske eller aromatiske nitriler, f.eks. acetonitril eller benzoriitril,

eller ketoner, spesielt alifatiske ketoner, som laverealkanoner, f.eks. aceton, etylmetylketon eller isobutylmetylketon, eller blandinger av slike opplosningsmider. Derved gjennomføres omsetningen ved kjoling, ved værelsetemperatur eller ved oppvarmning, f.eks. ved ca. 10°C til ca. 150°C,. som ved ca.

40°C til ca. 120°C, videre dersom nodvendig, i et lukket kar og/eller i en inert gassatmosfære, f.eks. under nitrogen eller argon.

Ved dekarbonyleringsreaksjonen kan anvendes

en 3-formyl-3-cefem- eller en 3-f o^yl-2-cef em-forbindelse med formel VI. Dersom det anvendes en 3-formyl-2-cefem-forbindelse, må samtidig med desformyleringen eller også tilknyttende finne sted en isomerisering av dobbeltbindingen, hvilket oppnåes ved forhoyet temperatur, noe over 100°C, og/eller i nærvær av en base.

Fremgangsmåte e): Gruppen Rq i et utgangsmaterial med formel (VII) kan være et fritt hydroksy, men står fortrinnsvis for forestret hydroksy eller eventuelt substituert amino.

En forestret hydroksygruppe RQ kan være forestret med en uorganisk eller organisk syre, som en sterk mineralsyre,

f.eks. en halogénhydrogensyre, som klorhydrogen-, bromhydrogen-eller jodhydrogensyre, eller en organisk karbon- eller sulfonsyre, inbefattet maursyre, som en tilsvarende alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk, aralifatisk, heterocyklisk eller heterocyklisk-alifatisk syrer, og kan videre

være forestret med et karbonsyrehalvderivat. Således angit R f.eks. halogen, som klor, brom eller jod, laverealkylsulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy eller etansulfonyloksy, aryl-sulfonyloksy, f.eks. benzensulfonyloksy, eller p-toluen-sulfonyloksy, laverealkanoyloksy, f.eks. acetyloksy eller propionyloksy, arylkarbonyloksy, f.eks. benzoyloksy, eller laverealkoksykarbonyloksy, f.eks. metoksykarbonyloksy eller etoksykarbonyloksy. En eventuelt substituert aminogruppe

R er en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe .

12 12 -N(RQ) (R0), hvori RQ og RQ betyr uavhengig fra hverandre hydrogen eller en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk -alifatisk, aromatisk, aralifatisk, heterocyklisk eller heterocyklisk-alifatisk rest, eller tilsammen betyr en eventuelt substituert, eventuelt med heteroatomer som oksygen, svovel eller nitrogen, underbrukket polymetylen-gruppe. Slike aminogrupper RQer eksempelvis amino, mono-eller dilaverealkylamino, som metyl-, etyl- propyl-, dimetyl-, dietyl-, dipropyl-, metyl-etyl-, eller metyl-propyl-amino, mono- eller dicykloheksylamino, difenylamino, benzyl-, dibenzyl- eller fenyletyl- eller difenyletylamino,

aziridino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino eller 4-laverealkylpipe.razino.

Avspaltningen av en forbindelse med formel RQ-H, dvs. fra vann, en syre eller et amin, gjennomfores fortrinnsvis ved behandling med egnede vann-, syre- eller aminavspaltende midler. Vann og aminer blir fortrinnsvis avspaltet i nærvær av et surt vann- resp. aminavspaltende middel,

f.eks. en syre, fortrinnsvis en sterk organisk karbon- eller sulfonsyre, som en halogen-laverealkankarbonsyre, f.eks. trifluoreddiksyre, eller en arylsulfonsyre,

f.eks. p-toluensulfonsyre, et egnet syrederivat, som et anhydrid eller spesielt et halogenid, som klorid, fortrinnsvis en uorganisk, f.eks. fosfor- eller svovel-holdig, syre, f.eks. fosfor-oksyklorid eller tionylklorid, hvorved man anvender et slikt derivat, når vann skal avspaltes, vanligvis i nærvær av en base, som en tertiær organisk base, f.eks. pyridin, eller en egnet sur ioneutbytter, som en ioneutbytter på sulfonsyre-basis, f.eks. en sulfonert polystyrolioneutbytter. For av-

spaltning av vann kan man også anvende dehydratiserende karbodiimidforbindelser, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, eller dehydratiserende, over nitrogenatomer disubstituerte karbonylforbindelser, f.eks. karbodiimidazol. Derved anvender man disse midler vanligvis i nærvær av et opplosningsmiddel, som en.eventuelt halogenert alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f. eks., benzen eller toluol, eller en blanding av opplosningsmidler, hvorved man kan anvende egnede sure midler, som trifluoreddiksyre samtidig

også som opplosningsmiddel. Dersom det er nodvendig, anvender man ytterligere et vann-adsorberende middel eller en vann-avskiller og arbeider under kjoling eller oppvarmning og/ eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

Fortrinnsvis betyr RQ i et utgangsmaterial

med formel VII en forestret hydroksygruppe og man avspalter i henhold til oppfinnelsen en syre med formel H-R ■. Vanligvis anvender man for dette formål basiske syre-avspaltende og/eller -nøytraliserende midler, som f.eks. uorganiske baser, som fortynnet alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium-eller kaliumhydroksyd, hvorved man foruten vann anvender også organiske opplosningsmidler, som' egnede ketoner, f.eks. aceton, eller etere,f.eks. dioksan, eller vandige blandinger derav og arbeider ved en pH-verdi på hoyst ca. 9>dersom nodvendig, arbeider man ved kjoling eller oppvarmning og/eller

i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. Fortrinnsvis. anvender man som syre-avspaltende middel tert.-aminer,

spesielt gode protonakseptorer som ikke angriper laktamringen, fortrinnsvis tert.-alifatiske eller tert.-cykloalifatiske mono- og diaminer, som trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin, trietylamin eller etyl-diisopropylamin, eller bicykliske diazaforbindelser med en amidin-lignende anordning av ringnitro-genatomet, f.eks. 1,5-dazabicyklo/4,3,0_7non-5-en eller l,5-diazabicyklo/5)4)P_7undec-5-en. Videre kan mari anvende basiske ioneutbyttere, f.eks. på ammoniumhydroksyd-basis,

eventuelt som syre-avspaltende middel. Bestemte forestrede hydroksygrupper R , spesielt sulfonyloksy, f.eks. metyl-sulfonyloksygrupper lar seg i form av en syre med formel RQ-H også ved adsorbsjon, f.eks. på silikagel, aluminiumoksyd, etc, og elusjon (kromatografi), avspalte fra forbindelse med

formel VII.

De ovenfor beskrevne syreavspaltninger blir utfort i fravær, men vanligvis i nærvær av et opplosningsmiddel, som en eventuelt halogenert hydrokarbon av alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk karakter, som metylenklorid,

et laverealkarion, f.eks. aceton, eller etere, f.eks., tetrahydrofuran eller dioksan, eller i nærvær av en blanding av opplosningsmidler, inbefattende en vandig blanding, dersom nodvendig under kjoling eller oppvarming og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

Fremgangsmåte f): I et 2-cefem-utgangsmaterial med formel (VIII) har den eventuelt beskyttede karboksylgruppe i 4-stilling fortrinnsvis oc-konfigurasjon. 2-cefem-forbindelsen med formel (VIII) blir isomerisert, idet man behandler disse med et svakt-basisk middel og isolerer tilsvarende 3-cefem-forbindelser.

Egnede isomeriseringsmidler er f.eks. organiske nitrogen-holdige baser, spesielt tertiære heterocykliske baser av aromatisk karakter, fortrinnsvis baser av pyridin-type,

som pyridin selv, såvel' som collidine eller lutidiner,

videre chinolin, tertiære aromatiske baser, f.eks. slike av anilin-type, som N,N-dilaverealkylanilin, f.eks. N,N-dimetyl-anilin eller N,N-dietylånilin, eller tertiære alifatiske, azacykloalifatiske eller åralifatiske baser, som f.eks. N,N,N-trilaverealkylaminer, f .eks. N,N ,N-t'rimetylamin, N,N-dimetyl-N-etylamin, N,N,N-trietylamin eller N,N,N-diisopropyl-N-etylamin, N-laverealkyl-azacykloalkaner,

f.eks. N-metyl-piperidin, eller N-fenyl-laverealkyl-N,N-dilaverealkyl-amin, f.eks. N-benzyl-N,N-dimetylamin > samt blandinger derav,.som blandingen av en base av pyridintypen og en N,N,N-tri-laverealkylamin, f.eks. pyridin og trietylamin. Videre kan også uorganiske eller organiske salter av baser, ' spesielt slike av middelsterke til sterke, baser med svake syrer, som alkalimetall- eller ammoniumsalter av layerealkankarbon-syrer, f.eks. natriumacetat, trietylammoniumacetat eller N-metyl-piperidinacetat, samt andre analoge baser eller blandinger av slike basiske midler anvendes.

Ved isomerisering med basiske midler

arbeider man fortrinnsvis i vannfritt medium, i nærvær-

eller fravær av et opplosningsmiddel, som en eventuelt halogenert,. f.eks. klorert, alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, eller en blanding av opplosningsmidler, hvorved som reaksjonsmiddel kan tjene anvendte, ved reaksjonsbetingelser flytende baser, samtidig også som opplosningsmiddel, hvorved man arbeider ved kjoling, ved væreæsetemperatur eller under oppvarmning, fortrinnsvis i et temperaturområde på ca. -30°C til ca. +100°C, i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære og/eller i et lukket kar.

De således erholdelige 3-cefem-forbindelser lar seg på i og for seg kjent måte, f.eks. ved sdsorbsjon og/ eller krystallisasjon, fraskille fra eventuelt ennu til-stedeværende 2-cefem-forbindelser.

Isomeriseringen av 2-cefem-forbindelsen med formel (VIII) kan eventuelt gjennomføres når man oksyderer disse i 1-stilling, dersom onsket, skiller en erholdelig isomerblanding av 1-oksyder og reduserer de således erholdelige 1-oksyder av de-- tilsvarende 3-cef em-f orbindelser.

Som egnede oksydasjonsmidler for oksydasjoh i.1-stilling av 2-cefem-forbindelser kommer i betraktning uorganiske persyrer, som har et reduksjonspotensial av minst +1,5 volt og som består av ikke-metalliske elementer, organiske persyrer eller blandinger av hydrogenperoksyd og syrer, spesielt .'. organiske karbonsyrer med en dissosia-sjonskonstans av minst 10 ^. Egnede uorganiske-persyrer er perjod- og persvovelsyre. Organiske persyrer er tilsvarende perkarbon- og persulfonsyrer, som kan tilsettes som slike eller ved anvendelse av minst et ekvivalent hydrogenperoksyd og en karbonsyre kan dannes in situ. Derved er det hensiktsmessig å anvende et stort overskudd av karbonsyren, når f.eks. eddiksyre anvendes som opplosningsmiddel. Egnede persyrer er f.eks. permaursyre, pereddiksyre, tri-fluorpereddiksyre, permaleinsyre, perbenzosyre, 3-klor-perbenzosyre, monoperftalsyre eller p-toluolpersulfonsyre.

Oksydasjon kan eventuelt utfores ved anvendelse av hydrogenperoksyd med katalytiske mengder av en syre med en dissociasjonskonstans på minst 1<0>"^, hvorved man kan anvende lave konsentrasjoner, f.eks. 1- 2% eller mindre,

men også storre mengder av syre kan anvendes. Derved avhenger aktiviteten av blandingen fortrinnsvis av styrken av syre. Egnede blandinger er f.eks. slike av hydrogenperoksyd med eddiksyre, perklorsyre eller trifluoreddiksyre.

Den ovenfor angitte oksydasjon kan utfores i nærvær av egnede katalysatorer. Således kan f.eks. oksydasjon med perkarbonsyre katalyseres ved nærvær av en syre med en dissociasjonskonstans på minst 10"^, hvorved aktiviteten avhenger av dens styrke. Som katalysatorer egnede syrer er f.eks. eddiksyre, perklorsyre og trifluoreddiksyre. Vanligvis anvender man minst ekvimolare mengder av oksydasjonsmid et, fortrinnsvis et mindre overskudd på ca. 10% til ca. 20%, hvorved man også kan anvende storre overskudd, f.eks. inntil 10-ganger mengden av oksydasjonsmidlet eller mer. Oksydasjonen utfores under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer på ca. -50°C til ca. +100°C, fortrinnsvis ved ca. -10°C til ca..+ 40°C.

Reduksjonen av 1-oksydene av 3-cefem-forbindelser kan utfores på i og for seg kjent måte ved behandling med et reduksjonsmiddel, dersom nodvendig, i nærvær av et aktiverende middel. Som reduksjonsmiddel kommer eksempelvis i betraktning: katalytisk aktivert hydrogen, hvorved edelmetallkatalysatorer anvendes, hvilke inneholder palladium, platina eller rhodium, og hvilke man anvender eventuelt sammen med et egnet- bæremateriale, som karbon eller bariumsulf at; reduserende tinn-, jern-, kobber-.'eller mangan-kationer, hvilke anvendes i form av tilsvarende forbindelser eller komplekser av uorganisk eller organisk art, f.eks. som tinn-II-klorid, -fluorid, -acetat eller -formiat, jern-II-klorid, -sulfat, -oksalat eller -succinat, kobber-I-klorid, -benzoat eller -oksyd, eller Mangan-II-klorid, -sulfat, -acetat eller -oksyd, eller som komplekser, f.eks. med etylendiamintetraeddiksyre eller nitrilotrieddiksyre, reduserende ditionit-, jodid- eller jern-II-ryanid-anioner,

hvilke anvendes i form av tilsvarende uorganiske eller organiske salter, som alkalimetall-, f. eks. natrium- eller, kalium-ditionit, natrium- eller kaliumjodid eller -jern-II-cyanid,

eller i form av tilsvarende syrer, som jodhydrogensyre;

reduserende trivalente uorganiske eller organiske fosfor-forbindelser, som fosfiner, videre estere, amider og halogenider av fosfinsyrer, fosfonsyrer eller fosforsyrling, samt disse fosforoksydforbindelser tilsvarende fosfor-svovelforbindelser, hvori organiske rester angir fortrinnsvis alifatiske, aromatiske eller aralifatiske rester, f.eks. eventuelt substituerte laverealkyl-, fenyl eller f enyllaverealkylgr.upper, som f. eks. trif enylf osf in, tri-n-butylfosfin, difenyl-fosfinsyremetylester, difenylklor-•

■f osf in, f enyldiklorf osf in, benzenf osf Dnsyredimetylester, butanfosfonsyremetylester, fosforsyrlingtrifenylester, fosforsyrlingtrimetylester, fosfortriklorid, fosfortribromid, etc; reduserende halogensilanforbindelse, som minst inneholder en til siliciumatomet bundet hydrogenatom, og som foruten halogen, som klor, brom eller jod, også inneholder organiske rester, som alifatiske eller aromatiske grupper, f.eks. eventuelt substituerte laverealkyl- eller fenylgrupper, som klorsilan, bromsilan, di- eller tri-klorsilan, di- eller tribromsilan, difenylklorsilan, di-metylklorsilan, etc; reduserende kvaternære klormetylen-iminiumsalter, spesielt -klorider eller -bromider, hvori

iminiumgruppene er substituert med en bivalent eller to-monovalente organiske rester, som eventuelt substituert laverealkylen- eller laverealkylgrupper, som N-klormetylen-N,N-dietyliminiumklorid eller N-klormetylen-pyrrolidinium-klorid; og komplekse metallhydrider, som nåtriumborhydrid,

i nærvær av egnede aktiviteringsmidler, som kobolt-II-klorid, samt borandiklorid..

Som aktiverende midler, som sammen med de

av de ovenfor angitte reduksjonsmidler , hvilke ikke selv har Lewis-syre-egenskaper, dvs. de som fortrinnsvis anvendes sammen med ditionit-, jodid- eller jern-II-cyanid- og

■ikke-halogenholdige trivalente fosfor-reduksjonsmidler eller ved katalytiske reduksjoner, skal spesielt nevnes organiske karbon- og sulfonsyrehalogenider, videre svovel-, fosfor-eller silisiumhalogenider med lik eller storre hydrolysekonstans av andre grad som benzoylklorid, f.eks. fosgen, oksalylklorid, eddiksyreklorid eller -bromid, .kloreddiksyreklorid; pivalin-

syreklorid, 4-metoksybenzosyreklorid, 4-cyanbenzo-syreklorid, p-toluolsulfonsyreklorid, metansulfonsyreklorid, tionylklorid, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, fosfortribromid, f enyldiklorf osf in, benzenf osf onsyrediklorid, dinaetylklorsilan,

eller triklorsilan,.videre egnede syreanhydrider, som trifluoreddiksyreanhydrid, eller cykliske sultoner, som etansulton, 1,'3-propansulton, 1,4.-butansulton eller 1,3-heksansulton.

Reduksjonen utfores fortrinnsvis i nærvær

av opplosningsmidlet eller blandinger derav,hvilke utvalg

fortrinnsvis bestemmes av opploselighet av utgangsstoffene

og valg av reduksjonsmidler, så anvendes f.eks. laverealkankarbonsyre eller estere derav, som eddiksyre og eddiksyreetylester, ved katalytisk reduksjon, og f.eks. eventuelt substituerte, som halogenerte eller nitrierte alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller aralifatiske hydrokarboner, f. eks. benzen, metylenklorid, kloroform eller nitr.ometan,

egnede syrederivater, som laverealkankarbonsyreestere eller -nitriler, f.eks. eddiksyreetylester eller acetonitril, eller amider av uorganiske eller organiske syrer, f.eks. dimetylformamid eller heksametylfosforamid, eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, ketoner, f.eks. aceton,

eller sulfoner, spesielt alifatiske sulfoner, f.eks. dimetyl-sulfon eller tetrametylensulfon, etc, sammen med d.e

kjemiske reduksjonsmidlene, hvorved disse opplosningsmidler fortrinnsvis ikke inneholder vann. Derved arbeider man vanligvis, ved temperaturer av ca. -20°C til ca. 100°C, hvorved ved anvendelse av meget reaksjonsdyktige aktiveringsmidler kan reaksjonen utfores ved lavere temperaturer.

Fremgangsmåte g:) I et utgangsmaterial med formel

IX har RQ den samme betydning, som den forestrede hydroksygruppe eller eventuelt substituerte aminogruppe RQ. Som forestret hydroksygruppe er RcQ l spesielt halogen, som klor,

brom eller jod, eller en laverealkylsulfonyloksy- eller arylsulfonyloksygruppe, som metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller p-toluolsulfonyloksy.

Som eventuelt, substituert aminogruppe er RQ cl spesielt amino, mono- eller dilaverealkylamino, som metyl-, etyl-, propyl-, .dimetyl-, dietyl-, dipropyl-, metyl-etyl-, eller metyl-propylamin<p>, mono- ellerdicykloheksylamino, difenylamino, benzyl-, dibenzyl- eller fenyletyl- eller difenyletylamino, azirdino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino eller 4-laveralkylpiperazino.

Den reduktive eliminering av Ro utfores på

i og for seg -kjent måte f.eks. analogt U.S. patent 4*065.6l8, U.S. patent 4.0.81,595 eller DT-OS 2.824.OO4, med hjelp av

et reduksjonsmiddel, som kan erstatte RQ med et hydrogen;

En forestret hydroksylgruppe Ra kan erstattes med hydrogen ved behandling med et reduserende metall eller amalgam i nærvær av et proton-givende opplosningsmiddel. Egnede metaller er alkalimetaller, som natrium eller kalium, jordalkalimetaller, som kalsium eller magnesium, eller også sink, tinn eller jern og lignende eller amalgamer derav. Proton-givende opplosningsmidler er eksempelvis vann, alkoholer, som laverealkanoler, f.eks. metanol eller etanol, organiske eller uorganiske syrerer, som laverealkankarbonsyrer, f.eks. maursyre eller eddiksyre, eller mineralsyrer, som saltsyre eller svovelsyre, eller også alkalihydroksyder,

som natriumhydroksyd.. Foretrukne reduks jonsmidler av denne art er sink i nærvær av eddiksyre eller maursyre. Reduk-sjonene utfores i de angitte proton-givende opplosningsmidler alene eller eventuelt ved tilsetning av et noytralt organisk opplosningsmiddel, som et halogenert hydrokarbon, som metylenklorid, en eter, som tetrahydrofuran, eller et amid som dimetylformamid, og lignende, ved kjoling eller oppvarming inntil kokepunktet av det anvendte opplosningsmiddel, fortrinnsvis ved omtrent værelsetemperatur, dvs. ved ca. 15° til 25°C.

En aminogruppe Ra blir eliminert og erstattet med hydrogen ved behandling med diboran i nærvær av et inert opplosningsmiddel. Egnede inerte opplosningsmidler er eksempelvis vanrifri eter, som dietyleter, etylenglykoldimetyl-eter, dioksan eller spesielt tetrahydrofuran. Reaksjonen gjennomføres ved lett kjoling eller oppvarming, ved ca. 5° til 35°>fortrinnsvis ved værelsetemperatur.

Fremgangsmåte h) : I en erholdt forbindelse- med

formel I,, hvori Ro er hydrogen eller en med metoksy utbyttbar gruppe, og alle funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form, kan 7a-metoksy-gruppen R^på i og for seg kjent mate innfores.

Eksempelvis lar man den nevnte forbindelse, hvor R^betyr hydrogen, behandle etterhverandre med et anionbindende middel, et N-halogeneringsmiddel og metanol og på denne måte innfore metoksy.

Et egnet anion-dannende middel er fortrinnsvis en metallorganisk base, spesielt en alkalimetall-, fortrinnsvis en litium-organisk base. Slike forbindelser er spesielt tilsvarende alkoholater, som egnede litium-laverealkanolater, fortrinnsvis litiummetyllat, eller tilsvarende metall-hydrokarboribaser, som litium-laverealkaner og litiumfenyl. Omsetning med den anion-dannende metallorganiske base utfores vanligvis ved kjoling, f.eks. ved ca. 0°C til ca. -80°C, i nærvær av et egnet opplosnings-.eller fortynningsmiddel, f.eks..en eter, som tetrahydrofuran, ved anvendelse av litiummetylat også i nærvær av metanol, og, dersom onsket i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogen-'atmosfære.

Som N-halogenerende middel anvender man vanligvis et sterisk forhindret, organisk hypohalogenit, spesielt -klorit, og i en tilsvarende alifatisk hypohalogenit, f.eks. -klorit, som en tert.-laverealkyl-hypohalogenid, f.eks. -klorit. Fortrinnsvis anvender man tert.-butylhypoklorit,. som man omsetter med det ikkeisolerte produkt ay -'anioniserings-reaksjonen.

Den N-halbgenerte mellomforbindelse dannes

i nærvær av et overskudd av den anion-dannende base, spesielt litiummetylat, ved reaksjonsbetingelser og uten å være isolert i en 7-acyliminocefemforbindelse, og denne blir overfort i en 7a-me"toksy-cef em-f orbindelse ved tilsetning av metanol. Dersom nodvendig, må det avspaltes fra det N-halogenerte mellomprodukt elementene av halogenhydrogen-, spesielt klorhydrogensyre; dette skjer ved tilsetning av en halogenhydrogen-avspaltende base, som et egnet alkalimetall-lavere-alkanolat, f.eks. litium-tert.-butylat, hvorved denne reaksjonen

vanligvis finner sted ved betingelser av anion- og N-halogenforbindelse-dannende reaksjon, hvorved man arbeider

i nærvær av metanol og i steden for acyliminoforbindelsen direkte kan erholde 7a-metoksy-cefem-forbindelsen. Man utgår vanligvis fra en forbindelse, med formel I, hvori

er hydrogen og funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form, omsetter disse med et overskudd av anion-dannende middel, f.eks. litiummetylat eller fenyllitium, i nærvær av metanol, behandler deretter med N-halogeneringsmidlet, f.eks. tert.-butylhypoklorit, og erholder således direkte den onskede forbindelse med formel I, hvori R^ er metoksy og funksjonelle grupper er beskyttet. Man kan også tilsette metanolen senere, hvorved man kan utfore dehydrohalogeneringen og tilsetning .av metanol ved noe hoyere temperaturer, enn de som anvendes ved reaksjonene for dannelse av anion- og N-halogenforbindelser, f.eks. ved ca. 0°C til ca. -20°C, dersom nodvendig, i et lukket kar og/eller i en inert-, f.eks. nitrogenatmosfære.

I en ytterligere fremgangsmåte kan man i en forbindelse med formel I, hvori R^er en med metoksy utbyttbar gruppe, kan man bytte ut denne gruppen med metoksy.

Så kan man bytte ut en foretret merkaptogruppe R^, spesielt metyltio, på i og for seg kjent måte ved behandling med metanol i nærvær av et kvikksolv(II)-,

tallium (III)-, wismut (V)- eller bly(IV)-saltet med metoksygruppen. Egnede salter er eksempelvis tilsvarende acetater, trifluoracetater, nitrater, fluorider, klorider eller bromider, eller også salter som er avledet-'fra organiske eller uorganiske syrer. Foretrukket er kvikksolv(II)-acetat og talliumtrinitrat. Saltene blir anvendt i ekvimolar mengde av utgangsforbindelsen med formel I eller også i overskudd, opp til omtrent dobbel ekvimolar mengde.

Reaksjonen finner sted i et overskudd av metanol, hvorved det for forbedring av opploseligheten også

kan tilblandes andre inerte opplosningsmidler, eksempelvis tetrahydrofuran, metylenklorid eller kloroform. Reaksjons-temperaturen ligger vanligvis ved værelsetemperatur, dvs. ved omtrent 15 'til'25°, hvorved man kan anvende lavere eller, hoyere temperaturer for å utfore reaksjonen langsommere eller

raskere.

Fremgangsmåte i): Karbamoyleringen eller metyleringen av .en hydroksyiminometylengruppe A i en forbindelse med formel I utfort på i og for seg kjent måte ved behandling med et karbamoylerings- resp. metyleringsmiddel. I utgangsmaterialet er foruten hydroksyiminogruppen alle eventuelle foreliggende,

funksjonelle grupper fortrinnsvis beskyttet.

Egnede karbamoyleringsmidler er eksempelvis. isocyanater med formel R^-NCO, hvori R^ har den ovenfor angitte betydning. Karbamoyleringen blir utfort i nærvær eller fravær av et inert opplosningsmiddel og eventuelt i nærvær av en katalysator. Egnede inerte opplosningsmidler er eksempelvis ketoner, som aceton, dietylketon eller metyletylketon, nitriler, som acetonitril, etere som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, amider, som dimetylformamid, dimetylacetamid, ester, som etylacetat, eventuelt halogenerte hydrokarboner, som benzen, toluol, klorbenzen eller metylenklorid, og lignende inerte opplosningsmidler. Egnede katalysatorer er tertiære aminer, som trilayere-alkylamin, f.eks. trietylamin, laverealkyl-laverecykloalkyl- ■ amin, som N,N-dimetyl-cykloheksylamin, N,N-dietyl-cykloheksyl-amin, N-metyl-dicykloheksylamin, eller cykliske aminer,

som N-metylmorfolin, N-etylmorfolin, N-metylpiperidin eller pyridin, eller tertiære diaminer, som N,N,N,N<T>,N'-tetrametyl-1,3-propandiamin eller N,N,N',N'-tetrametyl-1,4-butandiamin, og lignende. Karbamoyleringsreaksjonen blir utfort ved kjoling eller oppvarming ved temperaturer mellom.ca.

-30°C til ca. 100°C, fortrinnsvis ved ca. 10° til 50°.

Egnede metyleringsmidler er eksempelvis diazometan, reaksjonsdyktige estere av metanol, som metylhalogenider, f.eks. metyliodid, sulfonsyreester,

f.eks. metansulfonsyre-, trifluormetansulfonsyre- eller - p-toluolsulfonsyremetylester, eller.svovelsyreester, f.eks. dimetylsulfat, dimetylacetaler, f.eks. 2,2-dimetoksypropan, ortoester, f.eks. ortomaursyretrimetylester, trimetyl-oksoniumsalter, f.eks. trimetyloksoniumfluorantimonat,

-heksaklorantimonat-heksafluorfosfat eller -tetrafluorborat, dimetoksykarboniumsalt, f.eks. dimetoksykarbonium-heksa-f luorf osf at, eller dimetylhaloniumsalter, f. eks. dime.tyl-

bromonium-heksafluorantimonat, eller 3-aryl-l-metyl-triazenforbindelser, f.eks. 3-P-tosyl-l-metyltriazen. Metyleringen blir utfort på i og for seg kjent måte, vanligvis i et inert opplosningsmiddel, f.eks.en eter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller i en eventuelt halogenert hydrokarbon,isom benzen, klorbenzoyl, metylenklorid,

eller lignende, eventuelt i nærvær av' et egnet kondensa-sjonsmiddel, som baser eller syrer, ved kjoling eller oppvarming, f.eks. ved temperaturer mellom ca. -20°C til

ca. 100°C.

Fremgangsmåte j): Avspaltning av en aminobeskyttelsesgruppe R-^ fra en forbindelse med formel I, utfores, eventuelt selektivt, på i og for seg kjent måte, og etter arten av beskyttelsesgruppe, på forskjellige måter, f.eks. ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. En 2-halogen-laverealkoksykarbonylgruppe (eventuelt etter omdannelse' av en 2-brom-laverealkoksykarbonylgruppe i en 2-jod-laverealkoksykarbonylgruppe), en acylmetoksykarbonylgruppe eller en 4-nitrobenzyl-oksykarbonylgruppe R-^kan f. eks. ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som sink i .nærvær av vandig eddik-.'" syre, en aroylmetoksykarbonylgruppe også etter behandling med et nucleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiof enolat, og en 4-nitro-benzoyloksykarbonylgruppe . også ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit, en difenylmetoksykarbonyl-, tert.-laverealkoksykarbony<1>.-eller polycykloalkoksykarbonylgruppe ved behandling, f.eks. med maur- eller trifluoreddiksyre, en eventuelt substituert benzyloksykarbonylgruppe, f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse ved behandling med hydrogen i nærvær av en hydrerings-'katalysator, som en palladiumkatalysator, en trialkylmetyl-gruppe f.eks. ved behandling med vandig mineralsyre, og en organisk silyl- eller stannylgruppe R-^f. eks. ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse avspaltes og erstattes med hydrogen. En 2-halogenacetyl-, som 2-klor-åcetylgruppe R-^kan ved behandling med tiourinstoff i nærvær av en base, eller med et tiolatsalt, som et alkalimetalltiolat av tiourinstoff et og' etterfølgende sololyse, som alkoholyse eller hydrolyse avspalte det dannede kondensasjonsprodukt.

Disse solvolyse- eller reduksjonsreaksjoner utfores eventuelt i nærvær av et ved reaksjonen deltagende eller også i et inert opplosningsmiddel ved.kjoling eller oppvarming, f.eks. ved temperaturer på ca. -20° til ca. 100°C.

Fremgangsmåte k): Forestringen av en fri karboksylgruppe eller, et reaks jonsdyktig funksjonelt derivat derav, i--stillingen i cefemringen i en forbindelse med formel I,

utfores eventuelt ved beskyttelse av andre funksjonelle grupper, på i og for seg kjent måte.

Således erholder man ester f.eks. ved. behandling av en fri karboksylgruppe -COORg med en egnet diazo-forbindelse, som en diazolaverealkan, f.eks. diazometan eller diazobutan, eller en fenyldiazolaverealkan, f.eks. difenyl-diazometan, dersom nodvendig, i nærvær av en Lewis-syre,

som f.eks. bortrifluorid, eller også ved omsetning med et

for forestringen egnet alkohol Rg-OH i nærvær av et forestringsmiddel, som et karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, samt karbonyldiimidazol, videre med et N,N'-disubstituert 0-resp. S-susbsituert isourinstoff eller isotio-urinstoff, hvori en 0- og S-substituent f.eks. laverealkyl, spesielt tert.-butyl,fenyllaverealkyl eller cykloalkyl, og N-resp. N'-substituent f.eks. laverealkyl, spesielt

isopropyl, cykloalkyl eller fenyl, eller etter hvilken som helst annen kjent og egnet fremgangsmåte, som omsetning av et salt av en syre med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med formel Rg-OH og en sterk uorganisk syre eller en sterk organisk sulfonsyre. Videre kan syrehalogenider,

som -klorider (fremstillet f.eks. ved behandling med oksalylklorid) aktiverte estere (dannet f.eks. med N-hydroksy-nitrogenforbindelse, som N-hydroksysuccinimid) eller blandede anhydrider (erholdt f.eks. med halogenmaursyre-laverealkylestere, som klormaursyreetyl- eller klormaursyreisobutylester, eller med halogeneddiksyrehalogenider, som trikloreddiksyre-

klorid) ved omsetning med alkoholer med formelen Rg-OH, eventuelt i nærvær av en base, som pyridin, overfores i en forestret karboksylgruppe -COORg.

I en erholdt forbindelse med en forestret gruppering med formel -COORg kan disse overfores i en annen forestret karboksylgruppe med denne formel, f.eks. 2-kloretoksykarbonyl eller 2-brometoksykarbonyl ved behandling med et jodsalt, som natriumjodid, i nærvær av et egnet opplosningsmiddel, som aceton', i 2-jodetoksykarbonyl.

Blandede anhydrider kan fremstilles idet

man omsetter en forbindelse med formel I med en fri karboksylgruppe med formelen -COORg, fortrinnsvis et salt, spesielt et alkalimetall-, f. eks. natrium-', eller ammonium-, f.eks. trietylammoniumsalt derav, med et reaksjonsdyktig derivat,' som et halogenid, f.eks.

kloridet, en syre, f.eks. halogenmaursyrelaverealkylester eller et laverealkankarbonsyreklorid.

Fortrinnsvis dannes på en av de foran angitte måter fysiologisk spaltbare estergrupper -COOR^.

En med en organisk silyl- eller stannylgruppe beskyttet karboksylgruppe kan dannes på i og for seg kjent måte, f. eks. idet man behandler forbindelser.'

med formel I, hvori Rg står for hydrogen, eller salter, som alkalimetall-, f.eks. natriumsalt derav, med et egnet silylerings- eller stannyleringsmiddel ; se f.eks. britisk patent nr. 1.073«530 henholdsvis hollands utlegningsskrift nr. 67A7IO7.

Forestringsreaksjonen kan utfores i nærvær eller fravær av et inert opplosningsmiddel, som en.eventuelt halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, benzen, klorbenzen, et amid, f.eks. dimetylformamid, et sulfoksyd, f.eks. dimetylsulfoksyd, et nitril, f.eks. acetbnitril,

eller lignende, eller eventuelt også i et overskudd av alkoholen R^-OH ved kjoling eller oppvarming, f.eks. etter hvilken metode som anvendes mellom ca. -50°C og 100 C.

Fremgangsmåte l) : Overforing av en forestret karboksylgruppe -COORg, ved avspaltning av den forestrede rest Rg, i en fri eller i en i saltform foreliggende karboksylgruppe, dvs. hvori R^ er hydrogen eller en kation,

i en forbindelse med formel I, utfort på i og for seg kjent måte, spesielt ved solvolyse, som hydrolyse, alkoholyse

eller acidolyse, eller, ved reduksjon, som hydrogenolyse

eller kjemisk reduksjon.

Således kan man f.eks. overfore en tert.— laverealkoksykarbonyl-, polycykloalkoksykarbonyl— eller difenylmetoksykarbonylgruppe ved behandling med et egnet

surt middel, som maursyre eller trifluoreddiksyre,

eventuelt ved tilsetning av en nucleofil forbindelse,

som fenol eller anisol i fri karboksylgruppe. En eventuelt substituert benzyloksykarbonylgruppe kan frisettes f.eks. ved hydrogenolyse ved behandling med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som en palladiumkatalysator. Videre kan man overfore bestemte substituerte benzoyloksy-karbonylgrupper, som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, også ved hjelp av kjemisk reduksjon, f.eks. ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit, eller med et reduserende metall, f.eks. sin, eller metallsalt, som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et

hydrogenavgivende middel, som sammen med metallet er i stand til å fremstille nasalerende hydrogen, som en syre, fortrinnsvis eddik-, samt maursyre, eller et alkohol, hvorved man fortrinnsvis tilsetter vann, i den frie karboksylgruppen.

Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt, som beskrevet ovenfor, kan man også omdanne en 2-halogen-iaverealkoksykarbonylgruppe (eventuelt etter omdannelse av en 2-brom-laverealkoksykarbonylgruppe i en 2-jodlavere-alkoksykarbonylgruppe) eller en acylmetoksykarbonylgruppe

i den frie karboksylgruppen, hvorved en aroylmetoksykarbonylgruppe eventuelt kan spaltes ved behandling med et nucleofilt,

fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat eller natriumjodid. En polyhalogenaryloksykarbonylgruppe, som pentaklorfenyloksykarbonylgruppe, kan under milde basiske betingelser, som fortynnet natronlut eller organiske baser i nærvær av vann, forsåpes til frie karboksylgrupper.

En f.eks. ved silylering eller stannylering beskyttet karboksylgruppe kan på vanlig måte, f.eks. ved behandling med vann eller en alkohol, frisettes.

Ved den basiske hydrolyse eller alkoholyse

kan saltet av karbonsyren dannes.

Reaksjonene utfores i solvolyseringsmidlet alene, dersom det vedrorer et opplosningsmiddel, eller eventuelt i et inert opplosningsmiddel, eller i en blanding derav, etter hvilke metoder som anvendes ved nedsatt eller forhoyet temperatur, eksempelvis mellom ca. -50° og 100°.

Ett eroperas. j oner:

En erholdt forbindelse med formel I kan omdannes i en annen forbindelse med formel I, hvorved restene R^', Rg eller . A i rammen av deres betydning kan overfores i andre rester R-^, Rg eller A. Det vedrorer fortrinnsvis avspaltning av beskyttelsesgrupper såfremt disse ikke allerede ved anvendelse av en av fremgangsmåtene i) til 1) er utfort, f.eks. ved beskyttelsesgrupper i resten A, men også ved etterfølgende forandring av A.

I de erholdte forbindelser med formel I, hvori funksjonelle grupper er beskyttet, blir disse,

f.eks. beskyttet karboksyl-, amino-, hydroksy- merkapto-og/eller sulfogrupper, på i og for seg kjent måte, som ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidiolyse, eller ved hjelp av reduksjon, spesielt hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon, eventuelt trinnsvis eller samtidig frisatt.

Således kan man overfore i den frie. karboksylgruppen f.eks. en tert.-laverealkoksykarbonyl-, polycykloalkoksykarbbnyl- eller difenylmetokSykarbonylgruppe ved behandling med et egnet syrebindende middel, som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt.ved tilsetning av en nucleofil forbindelse, som fenol eller anisol. En eventuelt substituert benzyloksykarbonylgruppe kan frisettes f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse ved behandling med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator som en palladiumkatalysator. Videre kan man overfore bestemte substituerte benzyloksykarbonylgrupper, som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, også ved hjelp av kjemisk reduksjon, f.eks..ved behandling, med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit, eller med et reduserende metall, f.eks. sink, eller metallsalter, som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et hydrogenavgivende middel, som sammen med metallet er i stand til å produsere naserende hydrogen, som en syre, fortrinnsvis eddik-, samt maursyre, eller en alkohol, hvorved man fortrinnsvis tilsetter vann, i fri karboksylgruppe. Ved behandling med et reduserende metall . eller metallsalt, som ovenfor beskrevet, kan man også omdanne en 2-halogen-laverealkoksykarbonylgruppe (eventuelt etter omdannelse av en 2-brom-laveralkoksykarbonylgruppe i en 2-jodla<y>erealkoksykarbonylgruppe) eller en acylmetoksykarbonylgruppe i fri karboksylgruppe, hvorved,

en aroylmetoksykarbonylgruppe eventuelt ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat eller natriumjodid kan spaltes. En polyhalogenaryloksykarbonylgruppe, som pentaklorfenyloksy-karbonylgruppen blir forsåpet til frie karboksylgrupper ved milde basiske betingelser, som ved fortynnet natronlut eller organiske baser i nærvær av vann.

En f.eks. ved silylering eller stannylering beskyttet karboksylgruppe kan på vanlig måte, f.eks. ved behandling med vann eller en alkohol, frisettes.

En beskyttet aminogruppe blir på i og for seg kjent måte og etter arten av beskyttelsesgruppen på forskjellige måter, f.eks. ved hjelp av solvolyse eller reduksjon, frisatt. En 2-halogen-laverealkoksykarbonylamino-gruppe (eventuelt etter omdannelse av en 2-brom-laverealkoksykarbonylgruppe i en 2-jod-laverealkoksykarbonylgruppe),

en acylmetoksykarbonylaminogruppe eller en 4-nitro-benzyloksy-karbohylaminogruppe kan f.eks. ved behandling med egnede kjemiske reduksjonsmidler, som sink i nærvær av vandig . eddiksyre, en aroylmetoksykarbonylaminogruppe også ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdånnende reagens, natriumtiofenolat, og en 4-nitro-benzyloksykarbonyl-aminogruppe også ved behandling med et alkalimetall-,.

f.eks. natriumditionit, en difenylmetoksykarbonylamino-, tert.-laverealkoksykarbonylamino- eller polycykloalkoksykarbo-nylaminogruppe ved behandling, f.eks. med maursyre- eller trifluoreddiksyre, en eventuelt substituert benzyloksy-. karbonylaminogruppe f.eks. ved hjelp av hydrogeno\yse ved behandling med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som en palladiumkatalysator, en triarylmetylgruppe f.eks. ved behandling med vandig mineralsyre, og en med et organisk

silyl- eller stannylgruppe beskyttet, aminogruppe f. eks.

ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse, frisettes. En ved 2-halogenacetyl, som 2-kloracetyl, beskyttet aminogruppe kan frisettes for dannede kondensasjonsprodukter ved behandling med tiourinstoff i nærvær av en base,.eller med et tiolatsalt, som et alkalimetalltiolat av tiourinstoff og etterfølgende solvolyse, som alkoholyse eller hydrolyse.

En med en acylgruppe, en silyl- eller stannylgruppe eller med en eventuelt substituert a-fenyl-laverealkylrest beskyttet hydroksygruppe frisettes som en tilsvarende beskyttet aminogruppe. En med en 2-oksa- eller 2-tia-alifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest beskyttet hydroksygruppe frisettes ved acidolyse.

En beskyttet sulfogruppe frisettes analogt til en beskyttet karboksylgruppe'.

Beskyttelsesgruppene kan utvelges slik at alle lar seg avspalte samtidig, eksempelvis acidolyti.sk, som ved behandling med trifluoreddiksyre eller maursyre, eller reduktivt, som ved behandling med sink og iseddik, eller med hydrogen og en hydreringskatalysator, som en palladium/karbon-katalysator.

Ved valg av egnede reaksjonsbetingelser kan beskyttelsesgruppen også selektivt avspaltes. Eksempelvis kan en difenylmetoksykarbonylgruppe overfores med trifluoreddiksyre ved 0° i fri karboksylgruppe, mens en samtidig foreliggende ter.-butoksykarbonylaminogruppe med samme reagens forst ved hoyere temperatur, f.eks. ved værelsetemperatur, og eventuelt også lengere reaksjonstid kan overfores i en fri aminogruppe.

De beskrevne avspaltningsreaksjoner blir forbvrig utfort etter i og for seg' kjente betingelser, dersom nodvendig ved kjoling eller oppvarming, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

Overforingen av en fri karboksylgruppe i en erholdt forbindelse med formel (I) i en forestret karboksylgruppe, som under fysiologiske betingelser er spaltbar, utfores etter i og for seg kjente forestringsmetoder, eksempelvis idet man forestrer en forbindelse med formel (I), hvori andre funksjonelle grupper, som amino-, hydroksy- eller sulfogrupper, eventuelt foreliggende i beskyttet form, eller en henhorende til den karboksylgruppe som skal forestre, reaksjonsdyktig funksjonelt derivat.derav, eller et salt derav, med en tilsvarende alkohol eller et funksjonelt derivat, eksempelvis et halogenid, som klorid.

I en erholdt forbindelse med formel (I),

kan en hydroksymetylengruppe A oksyderes til en oksometylengruppe. Oksydasjonen kan utfores,, eventuelt ved beskyttelse av en fri amino- og karboksylgruppe, 'på. i og for seg kjent, dvs. for oksydasjon av hydroksy- til oksogruppen kjent måte. Som oksydasjonsmiddel kommer i betraktning oksyder, som slike av mangan, krom, nitrogen eller svovel,

som mangandioksyd, kromtrioksyd, f.eks. Jones Reagens,

eller kromtrioksyd i nærvær av eddiksyre, svovelsyre eller pyridin, dinitrogentetraoksyd, dimetylsulfoksyd eventuelt i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid eller oksygen, og peroksyder, som hydrogenperoksyd, oksygenholdige syrer,

som permangansyre, kromsyre eller hypoklorsyre eller salter derav, som kaliumpermanganat, natrium- eller kaliumdikromat eller kaliumhypoklorit. Hydroksylmetylgruppen kan også ved Oppenauer-oksydasjon overfores i oksometylengruppen,

dvs. ved behandling med saltet av en sterisk forhindret alkohol, som aluminium- eller kalium-tert.-butoksyd, -isopropoksyd eller -fenoksyd i nærvær av en keton, som aceton, cykloheksanon eller fluorenon. En annen mulighet for å overfore hydroksymetylengruppen i oksometylengruppen består i dehydrering, f.eks. med Raney-nikkel.

Oksydasjonen utfores etter arten av oksydasjonsmiddel i vann eller i et eventuelt vannholdig opplosningsmiddel ved temperaturer på ca. 0° til ca. 100°.

I en erholdt forbindelse med formel (I),

hvori A betyr en oksometylengruppe, kan denne eventuelt ved beskyttelse av funksjonelle grupper, ved behandling"med hydroksy amin, 0-beskyttet eller 0-karbåmoylert hydroksylamin eller O-metylhydroksylamin i en hydroksyiminometylengruppe, hvori hydroksy eventuelt foreligger i beskyttet eller karbamoylert form, henholdsvis overfores i en metoksyimino-metylengruppe.

Reaksjonen av oksometylengruppen med hydroksylaminforbindelsen utfores på vanlig måte, f.eks. idet man lar begge reaksjonspartnere reagere i et opplosningsmiddel som vann eller et organisk opplosningsmiddel, som en alkohol, f.eks. metanol, ved lett forhbyet eller nedsatt temperatur, eventuelt i en inertgass-, som nitrogenatmosfære. Hydroksylaminforbindelsen kan, også in situ, settes i frihet fra et av deres salter, eksempelvis et hydrohalogenid, som hydroklorid, ved behandling med en uorganisk base, som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, eller en organisk base, som et tertiært amin, f.eks. et trilaverealkylamin, som- trietylamin eller etyl-diisopropylamin, eller en heterocyklisk tertiær base, som .pyridin.

I én erholdt forbindelse med formel (I), hvori A betyr metylen, kan metylengruppen f.eks. analogt BE-PS 855-953»overfores i en hydroksyiminogruppe, ved nitrosering, hvori hydroksygruppen deretter, dersom onsket, på i og for seg kjent måte beskyttet, karbamoylert eller ved metylering kan overfores i en metoksygruppe. Videre kan en metylengruppe A sulfonyleres til en sulfometylengruppe,

f.eks. ved behandling med SO^/dioksankomplekset, f.eks. analogt DT-OS 2.638.028.

Salter av forbindelser med formel (i) kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan man danne salter av forbindelser med formel I med' sure grupper, f.eks. ved behandling med metallforbindelser, som alkali-metallsalter av egnede karbonsyrer, f.eks. natrlumsaltet av a-etylkapronsyre eller natriumbikarbonat, eller med ammoniakk eller et egnet organisk amin, hvorved man fortrinnsvis anvender stbkiometriske mengder eller kun et lite overskudd av saltdannende midler. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I erholder man på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en syre eller et egnet anion-utbyttings-reagens. Indre salter av forbindelser med formel (i), hvilke inneholder frie karboksylgrupper, kan dannes f.eks. ved nbytralisering av salter, som syreaddisjonssalter, på det isoelektriske punkt, f.eks. med svake baser, eller ved

behandling med flytende ioneutbyttere.

Fremgangsmåten omfatter også slike utfbrings-former, hvoretter som mellomprodukter dannede forbindelser anvendes som utgangsstoffer og resterende fremgangsmåtetrinn utfores med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn; videre kan utgangsstoffer anvendes i form av derivater eller dannes in situ, eventuelt under reaksjonsbetingelser.

Utgangsforbindelsene med formel II til VIII

er kjente eller kan fremstilles analogt kjente fremgangsmåter.

Således er utgangsforbindelser med formel II, hvori er hydrogen, kjent fra DT-OS 2151.567. Utgangsforbindelser med formel II, hvori R^er metoksy eller en i metoksy overførbar gruppe, kan fremstilles på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved innfbring av foretret merkapto i forbindelser med formel II, hvori R^er hydrogen, og utbytning av foretret merkapto mot metoksy.

Utgangsforbindelser med formel III er kjente f.eks. fra BE-PS 852,971, BE-PS 853.545, DT-OS 2.556.736 og DT-OS 2.638.028.

Utgangsforbindelser med formel IV .kan fremstilles ved acylering av forbindelser med formel II med en syre med formel X-CHg-CO-A-COOH eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav, f.eks. analogt fremgangsmåte a).

Utgangsf orbindelser med formel V henholdsvis-Va kan fremstilles analogt DT-OS 2151.567 og utgangsforbindelser med formel VI analogt nederlandsk utlegningsskrift . 68.I563I eller osterrikske patenter nr. 263.768 og264.537.

Utgangsforbindelser med formel VII,

hvori R^er hydroksy eller forestret hydroksy, kan fremstilles analogt DDR patent 10.6652.

Utgangsforbindelser med formel VII,

hvori RQer eventuelt substituert amino, kan erholdes analogt DT-OS 2.606.192 ved behandling med aminer av tilsvarende 3-hydroksy-3-cefemforbindelser eller i henhold til DT-OS 2.606.196 f.eks- ved ringslutning av tilsvarende 2-(4-tosyltio-3-acylamido-2-oksoazetidin-l-yl)-

3-subst. amino-krotonsyreestere.

Utgangsforbindelser med formel VIII kan erholdes ved skånsom dekarbonylering av 3-formyl-2-cefem-forbindelser med formel VI.

Utgangsforbindelser med formel IX kan fremstilles analogt fremgangsmåte a) ved acylering av forbindelser med formel II, hvori RQ er en gruppe Raq. Ytterligere muligheter for fremstilling av slike forbindelser

vedrorer utbytning av en gruppe R cl mot en annen grupp■e

RQ, f.eks. av p-toluolsulfonyloksy mot amino (se US-patent

nr. 4.O65.618).

De ved fremgangsmåten h) behbvelige

.utgangsforbindelse med formel I, hvori R-^ er en med

metoksy utbyttbar gruppe, spesielt en foretret merkaptogruppe, som metyltio, blir hensiktsmessig fremstilt fra tilsvarende forbindelser med formel IV etter fremgangsmåten

b).

De nye utgangsstoffer og fremgangsmåten for

fremstilling av disse er likeledes en gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

De. farmakologiske anvendbare forbindelser

i henhold til foreliggende oppfinnelse kan anvendes for eksempel for fremstilling av farmasoytiske preparater, hvilke inneholder en virksom mengde av aktivsubstansen sammen ■ eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller

flytende, farmasoytiske anvendbare bærestoffer, som egner seg for enteral eller parenteral administrering. For

enteral administrering anvender man tabletter eller gelatinkapsler, hvilke inneholder aktivstoffet sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smbremidlér, f.eks. kieseljord, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylen-

glykol; tabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-,

ris- eller pilrotstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon,

og dersom bnsket, sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, aliginsyre eller et salt derav, som natriumaliginat, og/eller

brus-blandinger, eller adsorbsjonsmidler, farvestoffer, smaksstoffer og sbtningsmidler. Suppositorier er fortrinnsvis fettemulsjoner eller -suspensjoner.

Fortrinnsvis anvender man de farmakologiske virksomme forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse i form av injiserbare, f.eks. intravenbs eller subcutan, administrerbare preparater eller i form av infusjonsopp-' lbsninger.. Slike opplosninger er fortrinnsvis isotoniske vandige opplosninger eller suspensjoner, hvorved disse kan fremstilles for bruk, f.eks. fra lyofiliserte preparater,

.hvilke inneholder aktivsubstansen alene eller sammen med

et bærematerial, f.eks. mannit. De farmasoytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer,. f.eks. konservering-, stabilisering-, fukte- og/eller emulgerings-midlér, opploselighetformidlere, salter for regulering av det osmotiske trykk og/eller puffer. De foreliggende farmasoytiske preparater, som, dersom onsket, kan inneholde ytterligere farmakologiske verdifulle stoffer, fremstillet pa i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blandings-, opplbsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter og inneholder fra ca. 0, 1% til ca. 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyofilisater opptil 100% av aktivstoffet.

Etter art av infeksjon, tilstand av den infiserte organisme anvender man daglige doser fra ca. 0,5 til ca. 5 g s.c.

for behandling av varmblodige vesner med omtrent 70 kg vekt.

Fblgende eksempler tjener, for å" illustrere-oppfinnelsen; temperaturer'angis i Celsiusgrader.

Rf-angivelse for tynnskiktkromatografi:

DS: På silikagel-ferdigplater SL 254 fra

firma Antec, Birsfelden.

Sammensetningen av lbpemidlet er som fblgende: 52 A : n-butanolAseddik/vann 67:1023

67 n-butanol/etanol/vann 40:10:50 (ovre fase)

101 : n-butanol/pyridin/iseddik/vann 38:24:8:30

101A : n-butanol/pyridin/iseddik/vann 42:24:4:30

I aminotiazol-2-metoksyiminoeddiksyre-forbindelsene har 2-metoksyiminogruppen syn-konfigurasjon.

Eksempel 1

a) En opplosning av 1,14 g 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoeddiksyre i 15 ml tetrahydrofuran

blir tilsatt ved -10°CO,85 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og 0,56 g 1-hydrbksybenztriazol og omrort ved ca.~5°til

-10° 1 l/2 time under nitrogen. Etter tilsetning av en opplosning av 1,0 g 7P-amino-3-cefem-4-karbonsyre-difenyl-metylester i 15 ml tetrahydrofuran blir forst omrort 1 time ved samme temperatur og deretter 4 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen blir filtrert og filtratet inndampet i

vakuum. Inndamplingsresiduet blir opptatt i etylacetat, vasket med mettet natriumkloridopplbsning, torket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Dette residuet opptas i etylacetat og etter frafiltrering fra uopplbst material inndampes på nytt. Ved kromatografi på silisiumdioksydgel med toluol med okende andeler etylacetat (inntil 30%) utvinnes derav 7(3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl) - 2-metoksyiminoacetamido7_3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester.

DS: RfrvO,57 ( etylacetat),v IR-spektrum (CH2C12): Absorbsjonsbånd ved 335O, 3200, I782, 1770sh, 1724, 1705, I684, 1540 cm"<1.>b) En blanding av 1,25 g 7(3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl) -2-metoksyiminoacetamido7-3-ref e'm-4-karbonsyre-difenylmetylester, 12 ml metylenklorid, 0,68 ml anisol og 3,4 ml trifluoreddiksyre blir omrort 30 minutter ved iskjbling. Etter dråpevis tilsetning av 100 ml dietyleter omrbres ytterligere 45* minutter ved samme temperatur.

Den utfelte 7(3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoks-iminoacetamido7-3-cefem-4-karbonsyre blir avfiltrert, vasket med dietyleter og torket.

DS: Rf 0,37 (n-butanol:.iseddik:vann 67:10:23).

c) En opplosning av 700 mg 7P-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-3-cefem-4-karbonsyre

i 17 ml N,N'-dimetylacetamid tilsettes 260 mg tiourinstoff og omrbres 19 timer ved værelsetemperatur. Det ved tilsetning av 200 ml dietyleter og dekantering av opplbsningsmidlet

erholdte bunnfall blir vasket med 100 ml dietyleter og opplost i 25 ml. vann. Den uklare opplosning iskjbles og inn-stilles til pH 7 med natriumhydrogenkarbonat. Bunnfallet blir avfiltrert, vasket med vann og filtrat og vaskevæske ifylles på en kolonne med l80 ml "Amberlite XAD-2". Kolonnen blir forst gjennomvasket med vann og deretter med vann:isopropanol 85:15'De erholdte fraksjoner inneholdende 7P_Z~2- (2-amino-4-tiazolyl) -2-metoksyiminoacetamido_7-3-cef em-4-karbonsyre-natriumsalt blir forenet og inndampet.

Natriumsaltet tilsettes aceton, avfiltreres og tbrkes.

DS: RfX/0,19 (n-butanol:iseddik:vann 67:10:23);

UV-spektrum (etano<l>)<:>X maks=233 rryu (£=15<T>500) og 290rryu sh (£ = 5'500).

Eksempel 2

a) En opplosning av 3>31 g 2-(2-tert ..butoksykarbo-nylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoeddiksyre i 35 ml tetra-hydrof uran tilsettes 1,50 g 1-hydroksybenztriazol og 2,27 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og omrbres 2 timer ved 0°. Reaksjonsblandingen tilsettes en opplosning av 3>66 g 7P-amino-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 45 ml tetrahydrofuran og omrbres videre 1 time ved 0°C og 4 timer ved værelsetemperatur. Fra utfelt urinstoff blir frafiltrert, filtratet inndampet i vakuum og residuet opparbeidet med eddiksyreetylester, citratpuffer, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatopplbsning og mettet vandig natriumkloridopplbsning. Tbrking av den organiske fase over natriumsulfat, inndampning i vakuum, sbylekromatografi av erholdt råprodukt'på silisiumdioksydgel med toluol/etylacetat 4:1 som elueringsmiddel og krystallisering av det rensede produkt fra metylenklorid/ dietyleter gir 7P~Z2-(2-tert .butoksyka'rbonylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-3-cefem-4-karbonsyre-difenyl-metylester med smeltepunkt 154-157°C; DS: RfN/"0,37

(toluol-etylacetat 1:1); UV-spektrum (i etanol) : X may. s 234 m/u [ i = 15 500), 295 n<y>u (skulder); IR-spektrum (i C<H>2C12): absorbsjonsbånd ved 34OO; 1792; 1775 sh; 1728;

I68O; 1640; 1545 cm"<1.>

Eksempel 3:

En opplosning av 84O mg 2-(2-tert.butoksy-karbonylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoeddiksyre i 9 ml metylenklorid og 0,26 ml pyridin blir ved -15°C under nitrogen tilsatt 0,5 ml dietylfosforbromidat og omrort 30 minutter ved denne temperatur. Etter tilsetning av 1,00 g 7(3-amino-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester ved -15°C blir

reaksjonsopplbsningen omrort ved værelsetemperatur i 2 timer, deretter fortynnet med kloroform, vasket etterhverandre med fortynnet svovelsyre, vann, vandig natriumbikarbonatopplbsning og vandig natriumkloridopplosning, torket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet blir renset ved preparativ tynnskiktkromatografi på silisiumdioksydgel med toluol/etylacetat 1:1. Man erholder den i eksempel 2 beskrevne forbindelse.

Eksempel 4:

En opplbsning av 15,0 g 7(3-/~2-(2-tert. butoksykarbonylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-3- cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 75 ml metylenklorid og 75 ml trifluoreddiksyre.blir omrort 1 time ved værelsetemperatur, tilsatt kold toluol og inndampet i vakuum. Residumet blir digeriert med dietyleter, avfiltrert og torket. Det erholdte lysbeige, pulverformede trifluoracetat av 7P-Z~2-(2-amino-4-t'iazolyl)-2-metoksyiminoacet-amido7-3-cefem-4-karbonsyre blir suspendert i 90 ml vann. pH-verdien av suspensjonen blir innstilt med 2N NaOH til 7,1. Oppløsningen blir klarfiltrert og kromatografert på 1200 ml "Amberlite XAD-2". Eluering med vann/15% isopropanol og lyofilis.ering av de forenede fraksjoner som inneholder det bnskede produkt, gir det svakt gulaktige 7(3-/2- (2-amino-4-tiazolyl) -2-metoksyiminoacetamido7-3-cef em-4- karbonsyre-natriumsalt. IR-spektrum (Nujol): karakteristiske absorbsjonsbånd ved 33OO b; 1770; I67O b; l600; 1532; 46O cm"<1>.

En opplbsning av 100 mg av det erholdte natriumsalt i 5 ml vann blir innstillet på pH 3>5 med 0,5N saltsyre. Den utfelte 7(3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-3-cefem-4-karbonsyre blir avfiltrert, vasket nbye med vann og aceton og torket i vakuum.

Eksempel ^ :

En opplosning av 3>3g 7 (~>-Z2-( 2-tert. butoksy-karbonylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 35 ml metylenklorid- blir omrort med 15,4-ml trifluoreddiksyre 30 minutter ved 0°C, tilsatt kold,.toluol og inndampet i vakuum. Residuumet blir digerert med dietyleter, avfiltrert og torket. Det erholdte gule pulver blir opplost i 10 ml metanol, tilsatt en metanolisk opplbsning av natriumetylheksanoat og, for fullstendiggjbring av utfellingen, tilsatt dietyleter og omrort 1,5 timer ved iskjbling. Det erholdte natriumsalt av 7P-Z2-(2-tert. butoksykarbonylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido7-3-cefem-4-karbonsyre blir avfiltrert, vasket godt med dietyleter og torket. DS: Rf rJ 0,47 (n-butanol: eddiksyre: vann 67.: 10:23); UV-spektrum (vann) : Xmaks= 233 m/u (£■= 15500), 290 rryu (skulder).

For overforing i frie syrer blir 1,5 g av det erholdte natriumsalt suspendert i etylacetat og surgjort med 2 N saltsyre. Den organiske fase blir vasket med vann og vandig natriumkloridopplosning, torket og inndampet i vakuum. Residuumet blir kromatografert på silisiumdioksydgel (desaktivert.med 5% vann) med metylenklorid, metylenklorid/etylacetat (fra 10 til ^ 0% stigende)

og til sist med ren etylacetat. Den erholdte ^^-/ Z- tert. butoksykarbonylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-3-cefem-4-karbonsyre blir omkrystallisert fra metanol/ dietyleter/heksan. Smeltepunkt: ca. 210° (spaltning);

DS: Rf^2A^' 0,42; UV-spektrum ( etanol):X maks = 260 nm

(£ = I688O); 232 nm (6= 19900); 224 nm (£ = 20000); IR-.spektrum (Nujol); absorbsjonsbånd ved 327O; 3l80; 1782; 1718; 1654 cm"<1.>

Eksempel 6:

En blanding av 2,25 ml klormetylpivalat og

9,0 g natriumjodid i 30 ml aceton blir omrort 3 timer ved værelsetemperatur. Blandingen blir tilsatt en opplbsning av 2j5 g 7P-Z~2-(2-tert.butoksykarbonylamino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7~3-cefem-4-karbonsyre-natriumsalt.

i 50 ml dimetylformamid og ytterligere omrort 1 time ved

værelsetemperatur. Etter inndampning i vakuum blir residumet opplost i etylacetat og oppløsningen vasket med mettet, vandig natriumkloridopplosning og torket over natriumsulfat. Det etter inndampning i vakuum erholdte råprodukt blir kromatografert på silisiumdioksydgel. Elusjon med toluol inneholdende 20 - 30% etylacetat gir 7(3-/2-(2-tert.butoksykarbonylamino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7-3-cefem-4-karbonsyre-pivaloyloksymetylester. DS: Rf',-0,61 (etylacetat); UV-spektrum (etanol): "Xmaks = 234 n<y>u (£ = 1600), 293 rryu (skulder); IR-spektrum (i CH2C<1>2): absorbsjonsbånd ved 338O; 1789; 1773 sh; 1725;

1680; I638; 1545 cm"<1.>

Eksempel 7:

En opplbsning av 1,7 g 7(3-/2- (2-t ert-butoksy-karbonylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-3-cefem-4-karbonsyre-pivaloyloksymetylester i 8,7 ml metylenklorid blir tilsatt 8,7 ml trifluoreddiksyre og omrort 1 time ved værelsetemperatur. Etter tilsetning av kold toluol blir den inndampet i vakuum. Residuumet blir omrort med dietyleter-heksan .1:1, avfiltrert og torket. Det erholdte brune pulver blir opptatt i etylacetat, vasket med koldt mettet natriumhydrogenkarbonat- og mettet vandig natriumklorid-opplbsning, torket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residumet blir digerert med dietyleter, avfiltret og torket i hbyvakuum. Den erholdte 7|3-,/<_>2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-3-cefem-4-karbonsyre-pivaloyloksymetylester spaltes ved ca. 130°C.

DS: Rf^0,28 (etylacetat); UV-spektrum (etylacetat):

"Xmaks = 235 nyu ( £. = 16320); 295 nyu- (skulder); IR-spektrum (i CH2C12): karakteristiske absorbsjonsbånd ved 3480; 3390; 3330; 1782;<1>753; 1680; 1620; 1530 cm"<1>.

Eksempel 8

En blanding av 0,11 ml klormetylpivalat og 0,45 g natriumjodid i 1,5 ml aceton blir omrort 3 timer ved værelsetemperatur. Suspensjonen blir deretter tilsatt 0,202 g 7P-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-3-c'efem-4-karbonsyre-natriumsalt i 3 ml dimetylformamid og ytterligere omrort 3 timer ved værelsetemperatur.

'Reaksjonsblandingen blir fortynnet med etylacetat,

utrystet med mettet vansig natriumklorid-opplbsning,

torket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residumet blir kromat/ografert på silisiumdioksydgel med toluol-etylacetat 1:1 og etylacetat og gir 7(3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-. 2-metoksyiminoacetamido_7-3-cef em-4-karbonsyre-pivaloyloksymetylester.

Eksempel 9-'a) En opplbsning av 2,0 g (3,2 m mol) 7(3-/0, L-2-tert. butoksykarbonylamino-2- (2-amino-4-tiazolyl-acetamido)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester og 2 ml anisol i 10 ml metylenklorid blir tilsatt 10■ml trifluoreddiksyre og omrort 1 time ved 20-25°C ved fravær av fuktighet i en nitrogenatmosfære. Etter tilsetning av 200 ml dietyleter til den ved 0°C kjblte opplbsning blir det i krystallinsk form dannede trifluoracetat av 7(3-/P, L-2-amino-2-( 2-amino-4-tiazolyl )-acetamido)- 3-cef em-4-karbonsyre avfiltrert, vasket med dietyleter og torket.

Den vandige opplbsning (25 ml ) av det råe trifluoracetat blir ekstrahert (3*15 m) med eddiksyreetylester, innstilt ved 0°med 2N natriumhydroksydopplbsning på pH = 5>55 konsentrert til ca. 10 ml og tilsatt dråpevis isopropanol (40 ml).

Det dannede bunnfall blir avfiltrert, ytterligere omfelt

fra vann-aceton 1:4 og tilsist opplost to ganger i lite ■ vann, for fjernelse av organiske opplosningsmidler og inndampet i en rotasjonsfordamper, hvoretter etter tbrkning

i hbyvakuum erholdes 7(3-/P> L-2-amino-2-( 2-amino-4-tiazolyl) -

acetamido7-3-cef em-4-karbon'syre dihydrat i form avo et amorft

.pulver. DS: RF =0,12 (n-butanol: iseddik : vann 67 :10: 23) ; £~ 27n°=<+>76 i1° (0,1N HC1:0,33%); UV-spektrum (i 6,IN HCl):Imaks.<=>250 nm ( 12400);

Utgangsmaterialet kan erholdes som fblgende: b) En ved -20° avkjblt opplbsning av 2,24 g (5 m MOL) D,L-2-tert.butoksykarbonylamino-2-(2-trikloretoksykarbonyl-amino-4-tiazolyl)-eddiksyre og 0,56 ml N-metylmorfolin i 50 ml absolutt metylenklorid blir under omrbing og i fravær av fuktighet tilsatt 0,65 ml klormaursyre-isobutylester og.man lar det reagere i 1 time. Til det således erholdte blandede anhydrid blir tilsatt ved -15°C 1,83 g (5 m mol) 7P-amino-3-cefem-4-karbonsyredimetylester i en porsjon. Etter en omsetningstid av 30 minutter ved -15°C og 2 l/2 time ved værelsetemperatur blir reaksjonsblandingen fortynnet med eddiksyreetylester (200 ml), vasket to ganger med isvann og mettet vandig natriumkloridopplosning, torket over natriumsulfat og befridd for opplosningsmiddel i en rotasjonsfordamper, hvorfra 7P~ZP>L-2-tert.butoksykarbo-nylamino-2- (2-trikloretoksykarbonyl-amino-4-tiazolyl)-acet-amido7~3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester som amorft gult pulver. DS: Rf = 0,59 (silisiumdioksydgel ; flytemiddel: eddiksyreetylester). c) Til en ved 0°C avkjblt opplbsning av 3>0 g (3,76 m Mol) 7(3-/D,L-2-tert .-butoksykarbonylamino^-^-trikloretoksy-karbonylamino^-tiazolyl )-acetamido7-3- cef em-4-karbonsyre-difenylmetylester i 30 ml acetonitril-eddiksyre 1:1 blir i lbpet av ca. 10 minutter under.sterk omrbring tilsatt porsjonsyis 3 g sinkstbv. Etter en time blir'reaksjonsblandingen fortynnet med eddiksyreetylester (200 ml), fraskilt sinkstbv ved filtrering, vasket to ganger med isvann og mettet vandig natriumhydrogenkarbonatopplbsning, torket over natriumsulfat og befridd fra opplosningsmiddel i en rotasjonsfordamper, hvorfra erholdes 7P-/D)L-2-tert.butoksykarbonylamino-2-(2-amino-4-tiazolyl)-acetamido7-3-cefem-4-karbonsyredifenylmetylester med til-strekkelig renhet for det neste synteseskritt. DS: Rf = 0,47 (silisiundioksydgel; flytemiddel: eddiksyreetylester).

Eksempel 10:

En opplbsning av 2,40 g 7(3-/~2-(2-tert. butoksykarbonylamino-4-tiazolyl)-2-metoks.yiminacetamido7-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 10 ml metylenklorid blir tilsatt 15 ml trifluoreddiksyre og omrort 1 time ved værelsetemperatur i fravær av fuktighet. Deretter

helles reaksjonsbland. ingen på en iskold blanding av petroleter

(400 ml) og dietyleter (200 ml), det dannede trifluoracetat blir avfiltrert, vasket med petroleter og torket i hby-

vakuum ved, værelsetemperatur. Det råe 7P-Z~2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre-trifluoracetat blir oppslammet i 20 ml vann, ved tilsetning

av IN natriumbikarbonatopplbsning innstilt til en pH-verdi på 6,5, suspensjonen blir omrort 15 minutter ved værelsetemperatur, deretter blir det.uopplbste produkt (lite)

ved behandling med aktivt karbon og filtrering gjennom "Celite" fraskilt. Det klare filtratet tilsettes mye etanol, pH-verdien korrigeres til 6,0 og oppløsningen inndampes i en rotasjonsfordamper (h<p>yvakuum) ved 45°C«

Den vandige opplbsning blir inndampet flere ganger med etanol, til slutt blir 7P-Z~~2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido7-7a-met°ksy-3-cefem-4-karbonsyre-natriumsaltet utfelt ved tilsetning, av etanol, fraskilt og vasket med etanol, etanol-dietyleter (1:1) og dietyleter. Produktet kan videre renses ved opplbsning i vann og inndampning henholdsvis utfelling med etanol. Smeltepunkt fra 199°C (spaltning). DS: Rf = 0,33; Rf 67 ~ °>20> Rfi01= °>^ >

<Rf>101A<=0>'45.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger: Fblgende reaksjoner blir utfort i. en nitrogenatmosfære. En opplbsning av 4>90 g 7P-/~2-(2-tert.butoksy-karbonylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-3-cefem-4-karbonsyre-difenyl-metylester i ^ 00 ml absolutt tetrahydrofuran blir avkjblt til -75°G (tbrris-aceton-bad) og en forkjblt opplbsning av litiummetoksyd i metanol (210 mg litium opplost i 20 ml metanol) blir tilsatt dråpevis i.lbpet av 2 minutter, hvorved temperaturen stiger til

-70°C og det oppstår en orangefarvet opplbsning.. Reaksjonsblandingen blir omrort ytterligere 2 minutter ved -75°C, deretter tilsatt 0,10 ml tert.-butylhypoklorit bg omrort videre ved -75°C. Etter 8 minutter blir oppløsningen tilsatt ytterligere 0,60 ml tert.-butylhypoklorit. Etter 30 minutter blir suksessivt tilsatt 10 ml iseddik og en opplbsning av 4>00 g natriumtiosulfat i 5 ml vann tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen. Kjblebadet blir fjernet og oppløsningen blir oppvarmet til værelsetemperatur. Blandingen blir fortynnet med etylacetat, tetrahydrofuranet blir avdampet i rotasjonsfordamperen ved 45°C, etylacetat-opplbsninge.n blir vasket suksessivt med vann, IN natriumhydrogenkarbonat og vann,.torket over natriumsulfat og opp-. losningsmidlet blir avdampet. Råproduktet blir kromatografert

på den 20-dobbelte mengde av silisiumdioksydgel. Fraksjonen med metylenklorid og 1% metylacetat som elueringsmiddel blir forenet. Produktet blir opplost i lite etylacetat, utfelt med en blanding av petroleter (500 ml) og dietyleter (200 ml), frafiltrert og vasket med petroleter.

Man erholder 7P-/2-( 2-tert. butoksykarbonylamino-.4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester. DS(flytemiddel: toluol-etylacetat (3:2)) : Rf = 0,40.

Eksempel 11:

a) En opplbsning av 1,60 g 7P-/2-(2-amino-4-tia-. zolyl)-2-hydroksyiminoacetamido7~3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 15 ml metylenklorid blir omrort med 0,50 ml anisol og 2,35 ml trifluoreddiksyre 30 minutter i isbad, tilsatt 100 ml kold toluol og inndampet i vakuum. Residuet blir digerert med dietyleter, avfiltrert og

torket. Det erholdte trifluoracetat av 7P-Z~2-(2-amino-4-tiazolyl) -2-hyd'roksyiminoacetamido7-3-ref em-4-karb onsyre blir suspendert i 10 ml vann/metanol 1:2 og pH-verdien av suspensjonen blir innstilt på 4,1- med 10%igmetanolisk trietylaminopplbsning. Etter 30 minutters omrbring ved 0° blir den utfelte 7(3-/~2-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyiminoac'etamido7-3-cefem-4-karbonsyre avfiltrert, vasket med aceton og dietyleter og torket. Smeltepunkt omtrent 170°C (spaltning); DS : Rf^2A~'0,03.

Utgangsmaterialet blir erholdt som fblgende:

b) En opplbsning av 3)25 ml ('v 42,5 m. mol) diketen i 15 ml metylenklorid blir tilsatt ved -25°C en

opplbsning av 2,20 ml 42,5 m mol) brom i 15 ml metylenklorid og omrort 30 minutter ved -25°• Reaksjonsblandingen blir i lbpet av 20 minutter tilsatt dråpevis til en ved samme temperatur avkjblt opplbsning av 13,0 g (^,35j5m mol) 7(3-amino-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 3>45ml pyridin og 90 ml metylenklorid og videre omrort 30 minutter ved -25°C. Etter tilsetning av etylacetat blir den.organiske fase etterhverandre vasket med vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatopplbsning og mettet vandig natriumkloridopplosning, torket over natriumsulfat og inndampet i vakuum.

Residumet blir kromatografert på /\. 00 g silisiumdioksydgel.

Med toluol/etylacetat 9:1 erholder man 7P-(4-bromaceto-acetamido)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester som gul-aktig skum. DS: Rf^O,53 (toluol/etylacetat 1:1); IR-spektrum (i CH2C12): absorbsjonsbånd ved 3400, 3320, 1790, 1728,

1686, 1621, 1520 cm"1.

c) En opplbsning av 2,65 g (5 m mol) 7P-(4-brc-rri-aceto-acetamido)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 27 ml iseddik blir tilsatt ved 15°C dråpevis med en opplbsning av 38O mg (5,5 m mol) natriumnitrit i 4 ml vann og omrort 1 time ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen blir helt på 100 ml isavkjblg, mettet vandig natriumkloridopplosning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase blir vasket med mettet vandig natriumkloridopplosning, torket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residumet blir digerert med dietyleter/heksan 2:1, avfiltrert og torket. Man erholder 7P-(4-Drom-2-hydroksyiminoacetoacetamido)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester med Rf = 0,50 (toluol/ etylacetat (1:3)); IR-spektrum (i CHgClg): absorbsjonsbånd ved 3250 b, 1795, 1724 sh, 1712, I64O, 1540 cm"<1.>

d) En opplbsning av 2,45 g (4,38 m mol) 7p<->

(4-brom-2-hydroksyimino-acetoacetamido)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 25 ml dioksan blir tilsatt en opplbsning av 0,37 g (4>5m mol) tiourinstoff i 4 ml vann og omrort 30 minutter ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen blir

tilsatt etylacetat, vasket etterhverandre med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatopplbsning og mettet natriumkloridopplosning , torket over natriumsulfat - og inndampet i vakuum. Residumet blir digerert med dietyleter, avfiltrert og torket. Man erholder 7P-Z2"- (2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyiminoacetamidp_7-3-cef em-4-karb onsyre-dif enylmetylester som lysebeige pulver med R^gA^'(-*,54« Spaltningstemperatur omtrent 150°; UV-spektrum (etanol) :X= 251 nm = 12900); IR-spektrum (CH2C12); absorbsjonsbånd ved 3450, 3360, 3190 sh-, 1792, 1728,.I68O, I64O, I607, 1540, 1512 cm"1.

Eksempel 12:

a) En opplosning av 1,2 g 7(3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-acetamido7-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester

i 12 ml metylenklorid blir omrort med 0,39 ml anisol og 1,83 ml trifluoreddiksyre 30 minutter i isbad, tilsatt 100 ml kold toluol og inndampet. i vakuum. Residumet blir digerert med'dietyleter og avfiltrert. Det erholdte trif luoracetat av 7(3-Z2-(2-amino-4-tiazolyl)-acetamido-3-cefem-4-karbonsyre blir suspendert i 10 ml vann/metanol 1:1 og pH-verdien-av suspensjonen blir innstilt på ca. 4-,

med 10%ig metanolisk trietylaminopplbsning. Etter en times omrbring ved iskjbling blir bunnfallet avfiltrert, vasket med aceton og dietyleter og torket. Man erholder 7(3-/~2-(2-amino-4-tiazolyl)-acetamido7-3-cefem-4-karbonsyre

med smeltepunkt ca. 210°C (spaltning). DS: Rf^2^/0,05,"

(Nujol): absorbsjonsbånd ved 348O b, 328O, 1745 sh, 1720, 1670, 1545 cm"<1.>

Utgangsmaterialet blir fremstillet som fblgende:

b) En opplbsning av 2,65 g 7(3-(4-bromacetoacetamido)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 30- ml dioksan blir

tilsatt en opplbsning av 0,42 g tiourinstoff i 5 ml vann og

omrort 30 minutter ved værelsetemperatur. Blandingen blir fortynnet med etylacetat, vasket etterhverandre med vann,

mettet vandig natriumhydrogenkarbonatopplbsning og mettet vandig natriumkloridopplosning, torket over natrium-

sulfat og inndampet i vakuum. Residumet blir kromatografert på 50 g silisiumdioksydgel. Med toluol/etylacetat 1:1 blir 7(3^/2- (2-amino-4-tiazolyl) -acetamido7-3-cef em-4-karbonsyre-difenylmetylester eluert. Råproduktet blir. digerert med dietyleter. DS: Rf 0,29 (etylacetat); smeltepunkt 105-115°

(spaltning); UV-spektrum ( etanol) : "Kmaj<:S = 256 nm

(= 11100); IR-spektrum (CHgClg): absorbsjonsbånd ved

3496; 3396; 1791 ;17.28, I685, 1640, 1603, 1515 cm"<1.>

Eksempel 13:

a) En opplbsning av 76O mg 7(3-/2-(2-amino-4-tiazo-lyl)-2-N-metylkarbamoyloksyiminoacetamido7-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i 7 ml metylenklorid blir omrort med 0,21 ml anisol og 1 ml trifluoreddiksyre 30 minutter i isbad, tilsatt 50 ml kold toluol og inndampet i vakuum.

Residumet blir digerert med dietyleter, isavkjblt, avfiltrert og torket. Det erholdte trifluoracetat av 7P-Z~2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-N-metylkarbamoyloksyiminoacetamido7-3-cefem-4-karbonsyre blir suspendert i ca. 6 ml vann/metanol 1:4 og pH-verdien av suspensjonen blir innstilt på ca. 4 med 10%ig metano,lisk trietylaminopplbsning. Etter-30 minutters

omrbring ved 0° 0 blir den utfelte 70-Z~2-(2-amino-4-tiazolyl)--2-N-metylkarbamoyloksyiminoacetamido7-3-cefem-4-karbonsyre avfiltrert, vasket med vann dietyleter og torket over fosforpentoksyd. Spaltningspunkt umtrent 215°C; DS : Rf^gA0,24; IR-spektrum (Nujol); absorbsjonsbånd ved 1775 sh;

1757; 1664; 1625 cm<-1.>

Utgangsmaterialet fremstilles som folger:

b) En opplbsning av 4)3 g 70-(4-brom-2-hydroksyiminoacetoacetamido)^3-cefem-4-karbonsyre-difenyl-. metylester i 19 ml acetonitril blir under iskjbling

tilsatt 7)7 ml metylisocyanat og omrort 15 minutter ved iskjbling og 30 minutter, ved værelsetemperatur. Reaks jons-blandingen blir fortynnet med etylacetat og inndampet i vakuum. Residumet blir digerert med dietyleter, avfiltrert, torket og kromatografert på 150 g silisiumdioksydgel med toluol/ etylacetat 3:1. Den erholdte 70-(4-brom-2-N-metyl-karbamoyloksyiminoacetoacetamido)-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester blir digerert med dietyleter, avfiltrert, og torket. Smeltepunkt 112-117°C; DS: Rf'^0,3 (toluol/

etylacetat 1:1); IR-spektrum (CHgClg): absorbsjonsbånd

ved 3400; 1788; 1727; I698; 1640; 1520 cm"<1.>

c) En opplbsning av 1,2 g 7P-(4-brom-2-N-metylkar-bamoyloksy-imino-ac et oacet.amido)-3-cef em-4-karbonsyr edi-fenylmetylester i 12 ml dioksan tilsettes en opplbsning av 163 g tiourinstoff i 2 ml vann og omrbres 60 minutter ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen blir tilsatt etylacetat, vasket etterhverandre med vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatopplbsning, vann og mettet natriumkloridopplosning, torket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residumet blir kromatografert på silisiumdioksydgel med etylacetat og etylacetatinnholdende 10% aceton. Man erholder 70-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-N-metylkarbamoyloksimino-acetamido7-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester i form av brunlige krystaller med smeltepunkt -v-'150°C (spaltning). DS: Rf 0,45 (kloroform/metanol 8:2); IR-spektrum (CH2C12): absorbsjonsbånd ved 3360; I782 b; 1731; I684;

1620; 1528 cm"1.

Eksempel 14:

Kapsler, inneholdende 0,250 g 70-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamidp_7-3-cef em-4-karbonsyre- natriumsalt blir fremstillet som folger: Sammensetning ( for 100.000 kapsler): 70-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7-

70-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido7-3-cefem-4-karbonsyre-natriumsaltet, hvetestivelsen og magnesiumstearatet blir blandet godt med hverandre og fylt i kapsler nr. 1.

Eksempel 15:

Kapsler . inneholdende 0,5 g 70-/2-( 2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7~3-cefem-4-karbonsyre-natriumsalt fremstilles som fblgende: Sammensetning(for 2000 kapsler): 70-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido_7-3-cef em.-4-karbonsyre-

Man befukter 70-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7-3-cefem-4-karbonsyre-natriumsalt med 300 ml av en opplbsning av polyvinylpyrrolidon i 95%-ig etanol,driver blandingen gjennom en sikt med 3 mm maskevidde og tbrker granulatet under forminsket trykk ved 40-50°C. Man sikter gjennom en sikt med 0,8 mm maskevidde, tilsetter maisstivelsen og magnesiumstearatet, blander og fyller blandingen i stikkapsler (stbrrelse 0).

Eksempel 16

Torrampuller eller Vials, inneholdende 0,5 g

■7(3-/2- (2-amino-4-tiazolyl) -2-metoksyiminoacetamido7-3-cefem-4-karbonsyre-natriumsalt blir fremstillet som fblger:

Sammensetning (for 1 ampulle eller vial)

En steril vandig opplbsning av 7(3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-3-cefem-4-karbonsyre-natriumsalt og manitt blir fylt og provet under aseptiske betingelser i 5 ml.-ampuller eller 5ml'-vial.

Eksempel 17:

Torrampuller eller vial, inneholdende 0,25 g 7(3-/""2- (2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karbonsyre-natriumsalt ble fremstillet på fblgende måte:

Sammensetning (for 1 ampulle eller vial)

En steril vandig opplbsning av 7(3-/<2->(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7~3-cefem-4-karbonsyre-natriumsalt og mannit blir under aseptiske betingelser fylt og provet i 5 ml.-ampuller eller 5 nil.-vials.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 7P~ amino-tiazolyl-acetamido-3-cefem-4-karbonsyre-forbindelser med formel

hvori R-j _' er hydrogen, laverealkyl eller en aminobeskyttelsesgruppe, A er metylen eller med eventuelt beskyttet amino, hydroksy eller sulfo,.med okso, eventuelt beskyttet eller karbamoylert hydroksyimino substituert metylen, R^ er hydrogen, metoksy eller en med metoksy utbyttbar gruppe og R2 er hydrogen eller en rest for forestring av karboksylgruppen, og salter av slike forbindelser med saltdannende grupper, karakterisert ved at man a) acylerer 7P_aminogruppen i en forbindelse med formel

hvori aminogruppen eventuelt er substituert med en gruppe som tillater acylering og hvori R^ og R^ har den i formel I angitte betydning ved behandling med en av acylrestene i en karbonsyre med formel

innforende acyleringsmiddel, hvori R-^ og A har den i formel I angitte betydning og hvori eventuelt foreliggende funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form, eller b) kondenserer en forbindelse med formel hvori X betyr halogen, Rg, R^ og A har de i formel I angitte betydninger, og hvori funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet, eller et salt derav, med et tiourinstoff med formel R^ -NH-CS-NHg eller et salt derav, eller c) ' avspalter ved ringslutning en forbindelse med formel

hvori Ra., R^ og Rc er eventuelt substituerte hydrokarbonrester og R^ , Rgj R^ og A har de i formel I angitte betydninger,, og hvori funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet, fosfinoksydet (R 3. )(RK0 ) (R C ) P=0, ellerd) behandler med et dekarbonyliseringsmiddel en forbindelse med formel

hvori R-^ , Rg> R~° g A- har de- i formel I angitte betydninger, hvori dobbeltbindingene befinner seg i 2,3- eller 3,4-stilling og hvori funksjonelle grupper eventuelt er. beskyttet, eller e) avspalter en gruppe H-RQ fra en forbindelse med formel .

hvori R-p Rg', R^ og A har den i formel I angitte betydning og RQ er hydroksy, forestret hydroksy eller eventuelt substituert amino, ellerf) i.someriserer en forbindelse med formel

hvori R-^ , ^3 °S ^ nar de i formel I angitte betydninger, eller g) fjerner reduktivgruppen R^ og erstatter med hydrogen, i en forbindelse med formel

hvori R a er forestret hydroksy eller eventuelt substituert ami no, og hvori R-^ , A, Rg og R^ har de i formel I angitte betydninger, eller h) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori. R^ betyr metoksy, erstatter R^ i 7-stilling meG~ metoksy i en forbindelse, med formel 1

hvori R^ betyr hydrogen eller en med metoksy utbyttbar gruppe, R-p Rg og A har de i formel I angitte betydninger, og hvori alle funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form,, eller i) for fremstilling av en forbindelse med formel. I hvori A ér karbamoylert hydroksyiminometylen eller metoksy-iminome.tylen, og hvori R^ , og R^ har de i formel I angitte betydninger, karbamoylerer henholdsvis metylerer hydroksy-iminogruppén i en forbindelse med formel

hvori R-p Rg° S ^3 ^ar ^e i formel I angitte betydninger, eller j) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R-j_ er. hydrogen, og hvori A, Rg og R^ har de i formel I angitte betydninger, avspalter aminobeskyttelsesgruppen R-^ og erstatter med hydrogen i en forbindelse med formel I, hvori R-^ betyr en aminobeskyttelsesgruppe, og A, Rg og R^ har. de i formel I angitte betydninger, eller k) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R2 angir en foresterbar rest til karboksylgruppen, og Rp A og R^ har den i formel I angitte betydninger, overforer den frie karboksylgruppen i 4-stilling i cefemringen, eller et reaksjonsdyktig derivat derav, ved behandling med et forestringsmiddel i en forestret karboksylgruppe, eller 1) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori Rg er hydrogen, og Rp A og R^ har de i formel I angitte betydninger, i en forbindelse med formel I, hvori R^ angir en foresterbar gruppe til karboksylgruppen, bg Rp A og R^ har de i formel I angitte betydninger, avspalter resten R2 og utbytter denne med hydrogen eller et kation, og dersom bnsket, i en erholdt forbindelse overforer en rest Rp Rg eller A i en annen rest Rp Rg eller A, og/eller, dersom bnsket, overforer en erholdt forbindelse i et salt eller et erholdt salt i en fri forbindelse eller i et annet salt.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fra et tilsvarende utgangsmateriale fremstiller en forbindelse med formel (I), hvori R^ betyr hydrogen, laveralkyl, lavere- alkanoyl eller 2-halogenlaverealkanoyl, A betyr metylen, aminometylen, hydroksymetylen, sulfometylen, hydroksy- iminometylen, karbamoylert hydroksyiminometylen, eller metoksyiminometylen, R^ betyr hydrogen eller metoksy og Rg er hydrogen eller en under fysiologiske betingelser avspaltbar rest, eller et farmasbytisk tålbart salt derav. ■3' Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fra et tilsvarende utgangsmaterial fremstiller en forbindelse med formel (i), hvori R-^ betyr hydrogen eller 2-halogen-laverealkanoyl, A angir hydroksyiminometylen, N-metyl-karbamoyloksyiminometylen eller metoksyiminometylen, R^ betyr hydrogen eller metoksy og R£ betyr hydrogen eller under fysiologiske betingelser avspaltbar acetyloksymetyl, pivaloyloksymetyl, 1-etyloksykarbonyloksyetyl eller ftalidyl, eller et farmasbytisk tålbart salt derav. 4« Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller fra et tilsvarende utgangsmaterial 7(3-/2-(2-arnino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamid£7 -3-cefem-4-karbonsyre eller et farmasbytisk tålbart salt derav. 5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fra et tilsvarende utgangsmaterial fremstiller 7(3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-3-cefem-4-karbonsyre eller et farmasbytisk tålbart salt derav. 6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fra et tilsvarende utgangsmaterial fremstiller 7(3-/2- (2-tert. butoksykarbonylamino-4-tiazolyl) - 2-met oksyiminoac et ami dp_7-3-cef em-4-karbonsyre-piyaloyloksymetylester. 7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fra et tilsvarende utgangsmaterial fremstiller 7(3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-3-cefem-4-karbonsyre-pivaloyloksymetylester. 8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fra et tilsvarende utgangsmaterial fremstiller 7P-/P> L-2-tert.butoksykarbonyl-amirio-2-(2-amino-4-tiazolyl)acetamido7-3-cefem-4-karbonsyre- difenylmetylester. 9. Fremgangsmåte ifblge krav 1, karakterisert ved at man fra et tilsvarende utgangsmaterial fremstiller 7(3-/ <P>> L-2-amino-2-(2-amino-4-tiazolyl)-acetamido7-3-cefem-4-karbonsyre eller et farmasbytisk tålbart salt derav. 10. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert v" ed at man fra et tilsvarende utgangsmateriale fremstiller 7(3-/ <2-> i 2-tert. butok s <y> karb on <y>l amino- 4-tiazolyl)-2-metoksyiminacetamid£7-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester. 11. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fra et tilsvarende utgangsmaterial fremstiller 713^/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-7a-metoksy-3-cefem-4-karbonsyre eller et farmasbytisk tålbart salt derav. 12. ; Fremgangsmåte i henhold til krav. 1, karakterisert ved at man fra et tilsvarende utgangsmaterial fremstiller 7(3-/2- (2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyiminoacetamido/-3-cefem-4-karbonsyredifenyl-metylester. 13. Fremgangsmåte i henhold til krav. 1, karakterisert ved at man fra. et tilsvarende utgangsmaterial fremstiller 7(3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyiminoacetamido-3-cefem-4-karbonsyre eller et farmasbytisk tålbart salt derav. 14. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fra et tilsvarende utgangsmateriale fremstiller 7P-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-acetamido7-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester. 15. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fra et tilsvarende utgangsmaterial fremstiller 7(3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-acet-amido7-3-cefem-4-karbonsyre eller et farmasbytisk tålbart salt derav. 16. Fremgangsmåte i henhold til- krav 1, karakterisert ved at man fra et.tilsvarende utgangsmaterial fremstiller 7(3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-N-metylkarbamoyloksyiminoacetamido7-3-cefem-4-karbonsyre-difenylmetylester. 17. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at fra et tilsvarende utgangsmaterial fremstiller 7(3-/2-(2-amino-4-tiåzolyl)-2-N-metylkarbamoyloksyiminoacetamido7-3-cefem-4-karbonsyre eller et farmasbytisk tålbart salt herav. 18. Fremgangsmåte i henhold til kravene 1-5> 9, 11, 13) 15 eller 17, karakterisert ved at man overforer en erholdt 4-karbonsyreforbindelse i tilsvarende natriumsalt.