NO802532L - Polyazatioforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende slike forbindelser og anvendelsen av sistnevnte - Google Patents

Polyazatioforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende slike forbindelser og anvendelsen av sistnevnte

Info

Publication number
NO802532L
NO802532L NO802532A NO802532A NO802532L NO 802532 L NO802532 L NO 802532L NO 802532 A NO802532 A NO 802532A NO 802532 A NO802532 A NO 802532A NO 802532 L NO802532 L NO 802532L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
acid
group
amino
compound
Prior art date
Application number
NO802532A
Other languages
English (en)
Inventor
Ivan Csendes
Beat Mueller
Riccardo Scartazzini
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO802532L publication Critical patent/NO802532L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye 7 3-amino-tiadiazolylacetamido-3-cephem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmåte til deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse til fremstilling av farmasøytiske'preparater eller som farmakologisk virksomme forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører spesielt 7 3-aminotiadiazolylace ty lamino^-3-cephem-4-karboksy lsyref orbindelser med formel
hvori n betyr 0 eller 1, R., betyr hydrogen, foretret eller forestret hydroksy, foretret merkapto eller resten med formel -Ct^-I^/ hvori betyr acyl, eventuelt funksjonelt modifisert karboksy, em ammoniogruppe eller azido, R^betyr karboksy eller i fysiologisk spaltbar eller beskyttet form foreliggende funksjonelt modifisert karboksy, Am betyr eventuelt substituert amino, T betyr en toverdig, over ringkarbonet med Am og karbonatomet gruppen med formel -C(=N-OR^)- forbundet tiadiazolrest., og betyr hydrogen, eventuelt substituert laverealkyl' eller cykloalkyl eller eventuelt N-substituert karbamoylV og salter av slike forbindelser som har en saltdannende. gruppering, fremgangsmåter til fremstilling av disse forbindelser, farmasøytiske midler som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse til fremstilling av farmasøytiske preparater eller som farmakologisk virksomme forbindelser.
I ovennevnte formel I betyr n i første rekke 0, kan imidlertid også bety.l. I sistnevnte tilfelle kan de tilsvarende sulfooksydforbindelser foreligge i a-eller B-form.
Foretret hydroksy er i første rekke laverealkoksy, mens forestret hydroksy betyr med en uorganisk eller organisk syre forestret hydroksy, i første rekke halogen, videre laverealkanoyloksy eller laverealkylsulfonyloksy.
Foretre-t merkapto er i første rekke heterocyklyltio, hvori heterocyklyl fortrinnsvis betyr en fem- eller seksleddet, eventuelt delvis mettet aromatisk heterocyklylrest, som minst inneholder et ringnitrogenatom og eventuelt ytterligere ringnitrogen-, ringoksygen- og/eller ringsvovelatomer og over et ringkarbonatom er forbundet med tiosvovel, og som eventuelt kan være substituert, kan imidlertid også bety eventuelt f.eks. med hydroksy, amino eller karboksy, substituert laverealkylmerkapto.
Acyl som rest R ? kan bety formyl, er imidlertid fortrinnsvis eventuelt 'substituert hydrokarbyl-karbonyl, hvori hydrokarbyl betyr eh alifatisk, cykloalifatisk aromatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest og spesielt laverealkyl, cykloalkyl, fenyl resp; fenyllaverealkyl, eller heterocyklylkarbonyl, idet heterocyklyl fortrinnsvis er monocyklisk, fem- eller seksleddet aromatisk heterocyklyl med et nitrogen- oksygen- eller svovelatom som ringledd.
Funksjonelt modifisert karboksy, spesielt som rest , men også som rest R^, er forestret eller amidert karboksy, idet forestret karboksy f.eks. er lavere alkoksykarbonyl, eller spesielt som, fysiologisk spaltbart forestret karboksy R^, acyloksymetoksykarbonyl, hvori acyl f.eks. betyr resten av en organisk karboksylsyre, i første rekke en eventuelt, f.eks. med amino, substituert laverealkankarboksylsyre, eller hvori acyloksymetyl danner del av et lakton, som laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller amino-laverealkanoyloksymetoksykarbonyl,: eller ftalidyloksykarbonyl, videre aryloksykarbonyl, spesielt bånz-indanyloksykarbonyl, og amidert karboksy, f.eks. eventuelt N-laverealkylert karbamoyl. I beskyttet form foreliggende funksjonelt modifi sert karboksy, spesielt som R^, er i lett spaltbar form foreliggende og .i fritt karboksy overførbart funksjonelt modifisert karboksy.
Ammonio er ij første rekke eventuelt substituert pyridinio, idet substituentene f.eks. kan være laverealkyl. eller karbamoyl.
Eventuelt substituert amino er i første rekke beskyttet, dvs. lett spaltbart og i fri amino over-førbart substituert amino, spesielt tilsvarende acylamino, kan imidlertid også være eventuelt beskyttet sekundært eller tærtiært, f.eks. med laverealkyl mono- eller disubstituert amino, spesielt metylamino.
En toverdig tiadiazolrest T er i
første rekke en 1,2,4-tiadiazolre§t, som i 3- og 5-stilling er forbundet med gruppen Am resp. -gruppen med formel -C(=N-0-R^)-, idet gruppen Am fortrinnsvis er forbundet med 5-stilling av 1, 2 , 4-tiadiazolresten ;'T-. Ytterligere tiadiazolrester T er 1,2,3-tiadiazolrester, hvori 4- og 5-stillingen er forbundet med gruppen. Am resp. gruppen med
i formel -C(=N)-0-R^)-, samt de symmetriske 1,3,4- og 1,2,5-tiadiazolrester, som hver gang er'forbundet med de to ringkarbonatomer med gruppen Am resp. gruppen med formel -C(=N-0-R^)-. Derved kan den med en aminogruppe substituert, toverdig tiadiazolgruppe også foreligge i
i tautomer form som en i en iminogruppe substituert, toverdig dihydro-tiadiazolgruppe eller som blanding av de to former. Likevekten mellom de to tautomere;' avhenger av typen av den eventuelt substituerte aminogruppe Am, samt av ytre faktorer som temperatur, oppløsningsmiddel eller pH-verdi. Innen
i rammen av foreliggende oppfinnelse betegner tiadiazolgruppen, i beskrivelsen og kravene bare som tiadiazolgruppe, enn-skjønt likeledes dihydro-tiadiazol.gruppen skal være om-fattet. Gruppen med formel =N-0-R^kan fore-likke i syn (eller) eller Z)-form eller i anti (eller'E)-
i form, idet syn (eller Z)-formen er, foretrukket.
En laverealkylgruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 C-atomer og er eksempelvis etyl, propyl,
butyl eller spesielt metyl.
En cykloalkyl.gruppe R4inneholder fortrinnsvis 3-8, i første rekke 3-6- ringledd, og er f.eks. cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, og spesielt cyklopropyl.
Substituenter av substituert laverealkyl eller cykloalkyl er bl.a.- eventuelt foretret hydroksy, f.eks. laverealkoksy, primært, sekundært eller tertiært amino Am, f.eks. amino eller dilaverealkylamino, eventuelt funksjonelt modifisert, inkludert forestret, amidert eller beskyttet karboksyl eller sulfo, som eventuelt med laverealkyl N-substituert ureidokarbonyl. Foretrukket er de substituerte laverealkyl- og cykloalkylgrupper, substituert med en karboksyl- éller sulfogruppe, idet disse foretrukket står ved karbonatomer, som er forbundet med oksygenatomet av oksyiminogruppen.
Slike substituerte laverealkyl- og cykloalkylgrupper R4er eksempelvis;2-aminoetyl, 2-dimetyl-aminoetyl, karboksymetyl, 1- eller 2-karboksyetyl, 1-, 2-eller 3-karboksyprop-l-yl, 1-, 2- eller 3-karboksyprop-2-yl, 1-karboksybut-l-yl, 1-karboksycykloprop-l-yl og 1-karboksy-cyklobut-l-yl, samt tilsvarende med sulfo substituerte laverealkyl- og cykloalkylgrupper*;
Karboksy- og sulfogruppene i resten
R^kan eksempelvis være forestret,med laverealkyl, som metyl eller etyl, eller en av de fysiologiske avspaltbare grupper, f.eks. pivaloyloksymetyl, eller være amidert med et amin, som NH^eller et primært eller sekundært amin, som et mono- eller dilaverealkylamin, som metyl- eller etylamin, eller dimetyl- eller dietylamin, eller beskyttet som f.eks. angitt for R^.
Eventuelt N-substituert karbamoyl som rest R^er en gruppe -C(=0)-NHR, hvori R betyr hydrogen, laverealkyl, f.eks. metyl, etyl eller 1- eller 2-propyl, eventuelt beskyttet karboksy-laverealkyl, f.eks. karboksymetyl, 1- eller 2-karboksyetyl eller 1-, 2- eller 3-karboksy-propyl, hvori karboksy kan være beskyttet med en vanlig karboks<y>lbesk<y>ttelses<g>ru<p>pe, eksempelvis være forestret med laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n- eller iso-propyl, eller n- eller tert.-butyl, eventuelt beskyttet sulfolaverealkyl, f.eks. sulfometyl,■1- eller 2-sulfoetyl eller 1-, 2- eller 3-sulfopropyl, hvori sulfo kan være<:>beskyttet med en vanlig sulfobeskyttelsesgruppe, eksempelvis være forestret med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, eventuelt beskyttet hydroksy laverealkyl,. f. eks. "hydroks yrne tyl, 2-hydroksyetyl eller 2- eller 3-hydroksypropyl, hvori hydroksy er beskyttet med en av dé vanlige hydroksybeskyttelsesgrupper, f.eks. acylert, som acetylert, eventuelt beskyttet aminolaverealkyl, f.eks. 2-aminoetyl, 2- eller 3-aminopropyl eller 2-, 3- eller 4-aminobutyl, hvori amino kan være beskyttet med en av de vanlige aminobeskyttelsesgrupper, f.eks. acylert, som acetylert, aryllaverealkyl, eksempelvis fenyl-laverealkyl, f.eks. benzyl eller 1- eller 2-fenyletyl, halogenlaverealkyl, eksempelvis fjuor-, klor- eller brom-laverealkyl, f.eks. 2-kloretyl, 3-kiorpropyl- eller 4-klorbutyl, eller hvori R betyr aryl, f.eks. fenyl eller med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy,. halogen, f.eks. klor eller nitro, "en- til tre ganger substituert- fenyl.
I foreliggende beskrivelse betyr i sammenheng med definisjonen av gruppene resp. forbindelsen, det anvendte uttrykk "lavere", at.de tilsvarende grupper resp. forbindelser',hvis det ikke uttrykkelig er definert noe annet, inneholder til og med 7, fortrinnsvis til og med 4 karbonatomer.
De ovenfor og i det følgende anvendte generelle definisjoner har innen rammen av følgende beskrivelse fortrinnsvis følgende betydninger: Laverealkoksy er f.eks. metoksy, videre etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy eller tert.-butyloksy, samt n-pentyloksy, n-heksyloksy eller n-heptyloksy.
Halogen er spesielt klor, kan imidlertid også bety brom, videre fluor eller jod..
Laverealkanoy.loksy er f.eks. acetyl-oksy eller propionyloksy, mens laverealkylsulfonyloksy f.eks. er metylsulfonyloksy eller etylsulfonyloksy.
En heterocyklylrest i en heterocyklyltiogruppe, som danner en fem- eller: seksleddet, eventuelt delvis mettet aromatisk heterocyklylrest, som minst inneholder et ringnitrogenatom og eventuelt ytterligere nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer 'som ringledd, er fortrinnsvis en tilsvarende monocyklisk rest, som eventuelt kan være substituert. Slike rester inneholder, i tillegg til ring-nitrogenatomet fortrinnsvis 1-3 ytterligere nitrogenatomer og/eller et oksygen- eller svovelatom som ringledd. Substituenter er bl.a. eventuelt, som med eventuelt foretret eller foresteret, inkl. beskyttet'hydroksy, f.eks. laverealkoksy, en sur gruppe, f.eks. eventuelt funksjonelt, inkl. beskyttet karboksy eller sulfo, f.eks. karbamoyl, eller en basis gruppe, som en aminogruppe, \ f., eks . ' amino eller dilaverealkylamino, videre beskyttet amino, substituert laverealkyl, eventuelt, som med laverealkyl, nitro, laverealkoksy og/eller halogen substituert fenyl, eller tienyl, f.eks. 2-tienyl, eventuelt foretrét.' eller forestret, inkl. eventuelt beskyttet hydroksy, f .eks. laverealkoksy: eller halogen, eventuelt funksjonelt modifisert, som forestret karboksy, f.eks. karboksy eller laverealkoksykarb.onyl,
eller okso og/eller N-oksido.
Dilaverealkylamino er f.eks. dimetylamino, dietylamino eller di-n-propyiamino.
Laverealkyl. er- f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isdbutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, videre n-pentyl, neopentyl, n-héksyl eller' n-heptyl.
Laverealkoksykarbonyl er f.eks. metoksy-karbony eller etoksykarbonyl.
Heterocyklyltiogrupper med tilsvarende femleddede heterocykliske rester er følgelig blandt annet eventuelt substituert diazolyltio, som imidazolyltio, f.eks. 2-imidazolyltio, eventuelt, f.eks..med laverealkyl, karboksy- laverealkyl og/eller fenyl,.substituert triazolyltio, f.eks. lH-l,2,3-triazol-4-yl-tio, 1-metyl-lH-l,2,3-triazol-4-yltio, 1H-1,2,4-triazol-3-yltio, 5-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-yltio, 3- metyl-l-fenyl-lH-l,2,4-triazol-5-yltio, 4,5-dimetyl-4H-1,2,4-triazol-3-yltio eller 4-karboksymetyl- eller 4-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yltio, eventuelt, f.eks. med laverealkyl, karboksylaverealkyl, sulfolaverealkyl, aminolaverealkyl, dilaverealkylamino-laverealkyl eller eventuelt substituenter, som halogen, inneholdende fenyl, substituert tetrazolyltio, f.eks.-lH-tetrazol-5-yltio, l-metyl-lH-tetrazol-5-yltio, 1- karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yltio, 1-(2-karboksyetyl)-1H-tetrazol-5-yltio, 1-sulf ometyl-lH-tetrazol-5-yltio., l-(2-sulfoetyl)-lH-tetrazol-5-yltio, 1-(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-yltio, 1-fenyl-lH-tetråz6l-5-yltio eller l-(4-klorfenyl)-lH-tetrazol-5-yltio, eventuelt, f.eks. med laverealkyl eller tienyl, substituert tiazolyltio eller isotiazolyltio, f.eks. 2-tiazolyl^io, 4-(2-tienyl)-2-tiazolyltio, 4,5-dimetyl-2-tiazolyltio, 3-isotiazolyltio, 4- isotiazolyltio eller 5-isotiazolyltio, eventuelt f.eks. med laverealkyl, substituert tiadiazolyltio, f.eks. 1,2,3-tiadiazol-4-yltio, 1,2,3-tiadiazol-5-yltio, 1,3,4-tiadiazol-2- yltio, 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio, 1,2,4-tiadiazol-5- yltio, 3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl-tio eller 1,2,5-tiadiazol-3-yltio, tiatriazolyltio, f.eks. 1, 2,3,4-tiatria-zolyl-5-yltio, eventuelt, f.eks. med laverealkyl og/eller fenyl, substituert oksazolyltio eller isoksazolyltio, f.eks. 5-oksazolyltio, 4-metyl-5-oksazolyltio, 2-oksazolyltio, 4,5-difenyl-2-oksazolyltio eller 3-metyl-5-isoksazolyltio, eller eventuelt, f.eks. med laverealkyl, eller eventuelt substituenter, som nitro, inneholdende fenyl eller tienyl, substituert oksadiazolyltio, f.eks. 1,2,4-oksadiazol-5-yl-tio, 2-metyl-l,3,4-oksadiazol-5-yitio, 2-fenyl-1,3,4-oksa-diazol-5-yltio, 5- (4-nitrof enyl) - i;, 3 , 4-oksadiazol-2-yltio, eller 2-(2-tienyl)-1,3,4-oksadiazoi-5-yltio.
Heterocyklyltiogrupper med tilsvarende seksleddede heterocykliske rester er følgelig bl.a. eventuelt f.eks. med halogen substituert 1-oksydopyridyltio, f.eks. 1- oksido-2-pyridyltio eller 4-klor-l-oksido-2-pyridyltio, eventuelt, f.eks. med hydroksy, substituert pyridazinyltio, f.eks. 3-hydroksy-6-pyridazinyltip, eventuelt, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen, substituert N-oksido-pyridazinyltio, f.eks. 2-oksido-6-pyridazinyl-tio, 3-klor-l-oksido-6-pyridazinyltio, 3-metyl-2-oksido-6-pyridazinyltio, 3-metoksy-l-oksi-do-6-pyridazinyltio, 3-etoksy-l-pksido-6-pyridazinyltio, 3-n-butyloksy-l-oksido-6-pyridazinyltio eller 3- (2-etylheksyloksy)-l-oksido-6-pyridazinyltio, eventuelt, f.eks. med laverealkyl, amino, dilaverealkylamino, okso eller karboksy, substituert 2-okso-l,2-dihydro-pyrimidinyltio, f.eks. 2-okso-l,2-dihydro-4-pyri-midinyltio, 6-metyl-2-okso-l,2-dihydro-4-pyrimidinyltio, 5-metyl-2-okso-l,2-dihydro-4-pyrimidinyltio, 6-amino-2-okso-1,2-dihydro-4-pyrimidinyltio, 6-dimetylamino-2-okso-l, 2- dihydro-4-pyrimidinyltio , 6-dimetylamino-2-okso-l,2-dihydro-4-pyrimidinyltio-, 5-karboksy-2-okso-l,2-dihydro-4-pyrimidinyltio ,• eller 6-karboksy-2-6kso-l, 2-dihydro-4-pyrimidinyltio, eller eventuelt, f.eks. med laverealkyl,
og med inntil to okso substituert-triazinyltio, spesielt N-laverealkyl-5,6-diokso-l,2,4-triazin-3-yltio, f.eks. 1-, 2- eller 4-metyl-5,6-diokso-l,2,4-triazin-3-yltio.
Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio eller n-butyltio.
Cykloalkyl inneholder fortrinnsvis
3- 8, i første rekke 5 eller 6, som gruppe fortrinnsvis 3 ringledd, og er f.eks. cykiopentyl eller cykloheks.yl, videre cyklopropyl, samt cykloheptyl.
Fenyllavereaikyl er f.eks. benzyl,
1- eller 2-fenyletyl eller 3-feny.lpropyl.
I en heterocyklylkarbonylgruppe R2 er heterocyklylresten f .eks. fortrinnsvis en monocyklisk,
fem- eller seksleddet aromatisk heterocyklylrest, som minst inneholder et nitrogen-, oksygen- eller svovelatom som ringledd,og er i første rekke eventuelt substituert, f.eks. laverealkyl, laverealkoksy.og/eller halogenholdig
pyridyl, tienyl eller furyl, kan imidlertid også være en av de ovennevnte, i en heterocyklyltiogruppe forekommende heterocyklisk rest.
Tienyl er i første rekke 2-tienyl, og furyl fortrinnsvis 2-furyl.
Eventuelt substituert laverealkanoyloksymetoksykarbonyl kan f.eks. inneholde amino som substituenter, og er f.eks. acetyLoksymetoksykarbonyl eller pivaloyloksymetoksykarbonyl, videre (1-amino-laverealkanoyl) -oksymetoksykarbonyl, som glycyloksymetoksykarbonyl, L-valyloksymetoksykarbonyl eller l_leucyloksymetoksykarbonyl.
Ftalidyloksykarbonyl er f.eks. 2-ftalidyloksykarbonyl, mens benz-indanyloksykarbonyl f.eks. kan være 5-indanyloksykarbonyl.
Som nevnt ovenfor kan i forbindelse med formel I tilstedeværende funksjonelle grupper, spesielt karboksyl- og amino-, videre hydroksy- og sulfogrupper, eventuelt være substituert med béskyttelsesgrupper, idet vanligvis kommer til anvendelse de penicillin-, cephalo-sporin- og peptidkjemien anvendte béskyttelsesgrupper.
Slike béskyttelsesgrupper er lett avspaltbare, dvs. uten at det finner sted uønskede bi-reaksjoner, eksempelvis sovolytisk, reduktivt, fotolytisk eller også under fysiologiske betingelser.
Béskyttelsesgrupper av. denne type, samt deres avspalting er eksempelvis omtalt i "Protective Groups in organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, videre i "The Peptides"., Vol I, Schroder and Lubke, Academic Press, London, New York, 1965, samt i "Methoden der organischen Chemie"', • Houben-Weyl, 4.opplag, bind 15/1, Georg Thime Verlag, Stuttgart, 1974.
Således- er karboksylgrupper, som
■karboksylgruppen , f.eks. vanligvis beskyttet i forestret form , idet slike estergrupperinger er lett spaltbare under skånende betingelser. På denne måte beskyttede karboksylgrupper inneholder som forestrende grupper i første rekke i 1-stilling forgrenede eller i 1- eller 2-stilling egnede
substituerte laverealkylgrupper..Foretrukkede, i forestret form foreliggende karboksylgrupper. er bl.a. tert.-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl, med en eller to arylrester, idet disse eventuelt, f.eks. betyr med laverealkyl, som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro, mono- eller polysubstituerte fenylrester, som eventuelt, 'som f.eks. nevnt ovenfor substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl eller 4-metoksy-benzyloksykarbonyl, eller eventuelt, som. f.eks. nevnt ovenfor, substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. difenylmetoksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, 1-laverealkoksylaverealkoksykarbonyl,
som metoksy-metoksykarbonyl, 1-metoksyetoksykarbonyl eller 1- etoksymetoksykarbo.nyl, 1-laverealkyltiolaverealkoksy-karbonyl, som 1-metyltiometoksykarbonyl eller 1-etyltio-etoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvori
aroylgruppen eventuelt betyr, f.eks'1 med halogen, som brom, substituert benzoyl, f.eks. fenacyldksykarbonyl, 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2- brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, hvori substituentene uavhengig av hverandre betyr en eventuelt substituert, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy, aryl, halogen og/ eller nitro substituert, alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest med f.eks.
inntil 15 karbonatomer, som tilsvarende, eventuelt substituert laverealkyl, fenyllaverealkyl>cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-trilaverealkylsilyletoksykarbonyl, som 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.
Ytterligere, .i forestret form foreliggende beskyttede karboksylgruppér er tilsvarende silyl-oksykarbonyl-, spesielt organiske silyloksykarbonylgrupper, videre tilsvarende stannyloksykarbonylgrupper. I disse inneholdes silisium- resp. tinnatdmet, fortrinnsvis-lavere alkyl, spesielt metyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller halogen, f.eks. klor, som. substituenter. Egnede silyl- resp. stannylbeskyttelsesgruppe er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.butylsilyl, laverealkoksy-laverealkyl-halogen-silyl, f.eks. metoksy-metyl-klor-silyl, eller dilaverealkyl-halogen-silyl, f.eks. dimetyl-klor-silyl, eller tilsvarende substituerte stannylforbindelser, f.eks. tri-n-butyl-stannyl.
Foretrukket beskyttede karboksylgrupper er tert.-laverealkoksykarbonyl, som tert.-butyloksykarbonyl, og i første rekke eventuelt, f.eks. som nevnt ovenfor, substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitro-benzyloksykarbonyl , eller difenylmetoksykarbonyl.
En beskyttet-.aminogruppe, som en tilsvarende gruppe Am, kan f.eks. foreligge i form av en lett avspaltbar acylamino-, arylmetylarfiino-, foretret merkapto-amino-, 2-acyl-laverealk-l-en-l-yl-amino-, silyl- eller stannylaminogruppe eller som azidogruppe.
I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten av en "organisk karboksylgruppe med f.eks. inntil 18 karbonatomer, spesielt en eventuelt, f.eks. med halogen eller aryl, substituert alkankarboksyl-syre eller eventuelt, f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro, substituert benzosyre, eller en karbonsyre-halvester. Slike.acylgrupper er eksempelvis lavereålkanoyl, som formyl, acetyl, eller propionyl, halogen-laverealkanoyl, som 2-halogenacetyl, spesielt 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-triklbracetyl, eventuelt f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-metoksybenzoyl eller 4-nitrobenzoyl, eller i 1-stilling av laverealkylresten forgrenet eller i 1- eller 2-stilling egnet substituert laverealkoksykarbonyl, spesielt tert.-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med en eller to arylrester, som fortrinnsvis eventuelt betyr f.eks. med laverealkyl, spesielt tert.-laverealkyl, som tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro, mono- eller poly-■ substituert fenyl, som eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. benzhydryloksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvori aroylgruppen fortrinnsvis eventuelt, f.eks. betyr med halogen, som bronvsubstituert benzoyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogen-laverealkoksykarbonyl,
f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, hvori substituentene uavhengig av hverandre hver betyr en eventuelt substituert/f.eks. med laverealkyl,-laverealkoksy, aryl, halogen eller nitro, substituert, alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller.aromatisk hydrokarbonrest med f.eks. inntil.15 C-atomer, som tilsvarende, eventuelt substituert laverealkyl, fenyllaverealkyl, cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-trilaverealkylsilyletoksykarbonyl, som 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.
Videre som aminobeskyttelsesgrupper aktuelle acylrester er også tilsvarende rester av organiske fosfor-, fosfon- eller fosfinsyrer,. som dilaverealkylfosforyl, f.eks. dimetylfosforyl, dietylfosforyl, di-n-propylfosforyl eller diisopropylfosforyl, dicykloalkylfosforyl, f.eks. dicyklo-heksylfosforyl, eventuelt substituert difenylfosforyl, f.eks. difenylfosforyl, eventuelt,' f .eks . med nitro substituert di-fenyl-laverealkylfosforyl, f.eks. dibenzylfosforyl eller di-4-nitrobenzylfosforyl, eventuelt substituert fenyloksy-fenyl-fosfonyl, f.eks. fenyloksy-fenyl-fosfonyl, dilavere-alkylfosf inyl, f.eks. dietylfosfiriyl, eller eventuelt substituert difenylfosfinyl, f.eks.'difenylfosfinyl.
I en arylmetylaminogruppe,■som betyr en mono-, di- eller spesielt triarylmetylaminO, er arylrestene spesielt eventuelt substituert fenylrester. Slike grupper er eksempelvis benzyl-, difenylmetyl-.og spesielt tritylamino.
En foretret merkaptogruppe i en med en slik
rest beskyttet aminogruppe er i første rekke aryltio eller aryllaverealkyltio, hvori aryl spesielt er eventuelt, f.eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro substituert fenyl. En tilsvarende aminobeskyttelsesgruppe er f.eks. 4-nitrofenyltio.
I en som aminobeskyttelsesgruppe anvendbar 2-acyl-laverealk-l-en-l-yl-rest er acyl f.eks. den tilsvarende rest av en laverealkankarboksylsyre, av en eventuelt, f.eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro substituert benzosyre, eller spesielt en karbonsyre-halvester, som en karbonsyre-laverealkylhalvester. Tilsvarende béskyttelsesgrupper er i .første rekke\l-laverealkanoyl-prop-l-en-2-yl, f.eks. l-facetyl-prop-l-en-2-yl, eller l-laverealkoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl, f.eks. 1-etoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl.
En silyl- eller stannylåminogruppe er i første rekke en organisk silyl- resp. stannylåminogruppe, hvori silisium- resp. tinnatomet, fortrinnsvis inneholder laverealkyl, spesielt metyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller halogen, f.eks..klor, som substituenter. Tilsvarende silyl- eller stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsily1, videre dimetyl-tert.-butyl-silyl, laverealkoksy-laverealkyl-halogen-silyl, f.eks. metoksy-metyl-klor-silyl, ''eller dilaverealkyl-halo-gensilyl, f.eks. dimetyl-klor-silyl, eller tilsvarende substituert stannyl, f. eks. tri-n:-butylstannyl.
En aminogruppe kan også beskyttes i protonert form} som tilsvarende anioner kommer det i første rekke på tale de av sterke uorganiske syrer, som av halogenhydrogensyre, f.eks. klor- eller bromanionet, eller av organiske sulfonsyrer, som p-toluensulfonsyré.
Foretrukkede aminobeskyttelsesgrupper er acylrester av karbonsyrehalvestere, spesielt tert.-butyl-oksykarbonyl , eventuelt, f.eks. som angitt, substituert benxyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller di fenylmetoksykarbonyl, eller 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, videre trityl eller formyl.
Hydroksybeskyttelsesgrupper er f.eks. acylrester, som eventuelt, f.eks. med'halogen, substituert laverealkanoyl, som 2,2-dikloracetyl, eller spesielt i forbindelse med en beskyttet- aminogruppe nevnte acylrester av karbonsyrehalvestere, spesielt 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, eller organiske silyl- eller stannylrester, videre lett avspaltbare foretrende grupper, som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, 2-oksa- eller 2-tia-alifatiske eller -cykloalifatiske hydrokarbonrester, i første rekke 1-laverealkoksy-laverealkyi eller l-?laverealkyltio-laverealkyl, f.eks. metoksymetyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksy-etyl, 1- metyltiometyl, 1-metyltio-etyl eller 1-etyltioetyl, eller 2- oksa- eller 2-tia-cykloalkyl med 5-7 ringatomer, f.eks. 2-tetrahydrofuryl eller 2-tetrahydropyranyl eller tilsvarende tiaanaloge, samt eventuelt substituert 1-fenyllavere-. alkyl, som eventuelt substituert benzyl eller difenylmetyl, idet som substituenter av fenylrestene kommer det på tale f .eks. halogen, som klor, laverealkoksy, som metoksy og/ eller nitro.
En beskyttet sulfogruppe er i første rekke en forestret, som med en alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk alkohol, f.eks. en laverealkanol, eller med en silyl- eller stannylrest, som trilaverealkylsilyl, forestret sulfogruppe. I en sulfogruppe kan hydroksygruppen eksempelvis, være foretret som hydroksygruppen i en forestret karboksygruppe.
Salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen er
i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter, som disse av forbindelser med formel I med sure grupper,, f.eks. med en fri karboksyl- og sulfogruppe. Slike salter er i første rekke metall- eller amméniumsalter, som alkalimetall- og'jordalkalimetall-, f,eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, samt ammoniumsalter med
ammoniakk eller egnede organiske aminer, idet i første rekke alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatisk eller aralifatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, di-eller polyaminer, samt heterocykliske baser kommer på tale for saltdannelsen som laverealkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksylaverealkylamin, f.eks i 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basisk alifatiske estere av'karboksylsyre, f.eks. 4-amino-benzosyre-2-dietylaminoetylestere. Laverealkylenaminer, f.eks. 1-etyl-piperidin, cykloalkylaminer, f.eks. dicyklo-heksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N'-dibenzyl-etylen-diamin, videre baser av pyridintypen, f.eks. pyridin, collidin eller chinolin. Forbindelser med formel I med en basisk gruppe kan danne syreaddisj.orissalter, f.eks. med uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. trifluoreddiksyre, samt med aminsosyrer som arginin og lysin. Ved nærvær av flere sure;eller basiske grupper kan det dannes mono- eller polysalter. Forbindelser med formel I med en sur, f.eks. fri karboksylgruppe, og en fri basisk, f.eks. en aminogruppe, kari'også foreligge i form av indre salter, dvs. zwitterionisk form, eller det kan foreligge en del av molekylet som indre salt, og en annen del som normalt salt.
Til isolering eller rensning kan det også finne anvendelse uegnede salter.. Til terapeutisk anvendelse kommer det bare på tale de farmasøytisk anvendbare ikke toksiske salter som derfor foretrekkes.
Forbindelsene med formel I, hvori de funksjonelle grupper foreligger i fri, dvs. ikke beskyttet form, idet imidlertid karboksylgruppene eventuelt foreligger i fysiologisk spaltbar, forestret form, samt deres farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter e-r verdifulle, antibiotisk virksomme stoffer, som spesielt kan anvendes som antibakteri-ell antibiotika. Eksempelvis- er de in vitro virksomme mot -gram-positive og gram-negative mikroorganismer, som overfor kokker, f.eks. staphylokokker, som Staphylococcus aureus, Streptokokker, som Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis og Streptococcus pneumdniae, og neisseria, f.eks. Neisseria gonorrhoeae eller Neisseria meningitidis, i minimalkonsentrasjoner på inntil 0,05. ^,ug/ml, mot Haemophilius influenza i minimalkonsentrasjoner på inntil 0,5^ug/ml, og spesielt mot enterobacteriaceae, f.eks. mot Escherichia coli, Klebsiella sp., Serratia spsom Serratia marcescens, Enterobacter sp., Salmonella sp., eller Proteus sp., inkl. Indol-positiv Proteus sp., i minimalkonsentrasjoner på inntil 0. 01 yug/ml, samt mot Pseudomonas sp., som Pseudomonas aeruginosa, i minimalkonsentrasjoner på inntil 0,01^ug/ml, videre mot andre gram-negative og gram-positive stavbakteri-er. In vivo , ved subkutan anvendelse på mus, er de likeledes virksomme mot gram-positive bg gram-negative bakterier, spesielt mot enterobacteriaeceae, som de ovennevnte, i minimaldoser på under 1 mg/kg, og Imot gram-positive kokker, f.eks. Staphylococcus aureus, i minimaldoser på under 30 mg/kg.
De nye forbindelser kan derfor finne tilsvarende anvendelser f.eks. i form av antibiotisk virksomme preparater til behandling av med gram-positive eller gram-negative bakterier og kokker, spesielt ved at enterobakterier, som Serratia, marcescens eller. Escherichja coli, forårsaker infeksjoner.
Forbindelsene med formel I, hvori de funksjonelle grupper er beskyttet anvendes som.mellomprodukter til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori de funksjonelle grupper foreligger i fri form.
Fremhevbare grupper er forbindelser med formel
1, hvori Am betyr en eventuelt beskyttet sekundær eller tertiær aminogruppe og n, 1^, R3, \.R4 og T har de under formel I.angitte betydninger, eller hvori R4betyr hydrogen, substituert laverealkyl eller cykloalkyl, eller eventult N-substituert karbamoyl, og n, Am,, R , R3 og R4har de under formel I angitte betydninger, eller hvori R^ betyr foretret
eller forestret hydroksy, foretret merkapto eller resten
med formel -CH2-R2, hvori R2betyr acyl, eventuelt funksjonelt modifisert karboksy, en aminogruppe eller azido og n,
Am, T, R^og R^har de under formel I nevnte betydninger, og saltene av slike forbindelser med :saltdannende grupper.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori n betyr 0 eller 1, R^betyr hydrogen, laverealkoksy, halogen, laverealkyltio, heterocyklyltio, hvori heterocyklyl betyr en fem eller seksleddet monocyklisk, eventuelt partielt mettet,aromatisk heterocyklylrest, som minst inneholder 1 ringnitrogenatom og eventuelt 1-3 ekstra ringnitrogenatomer og/eller et ringoksygen- eller ringsvovelatom, og som kan være substituert, .ved eventuelle substituenter, som hydroksy, amino, dilaverealkylamino, karboksy, karbamoyl eller sulfoholdig laverealkyl, ved eventuelt substituenter, f.eks. laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogenholdig fenyl, eller med tie;.nyl, eller betyr resten med formel -CH2-R2, hvori'betyr'laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl eller eventuelt med karbamoyl substi-suert pyridino, R^ betyr karboksy, iaverealkanoyloksymetoksy-karbonyl eller (2-amino-laverealkanoyl)-oksymetoksykarbonyl, videre beskyttet karboksy, Am betyr amino, laverealkylamino eller dilaverealkylamino, videre beskyttet amirio, T betyr en toverdig, over de to ringkarbonatomer bundet tiadiazolrest, og R^betyr hydrogen, eventuelt med laverealkoksy, amino, dilaverealkylamino eller karboksy substituert laverealkyl eller cykloalkyl, eller eventuelt N-laverealkylert karbamoyl, idet resten med formel'=N-0-R4kan ha syn(eller Z)-eller anti(eller E)-formen, samt .salter, spesielt farma-søytisk anvendbare salter av slike- forbindelser med formel I, som har saltdannende grupper.
Oppfinnelsen vedrører/spesielt forbindelser med formel I, hvori n betyr 0,R^betyr•hydrogen, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, f.eks. klor, heterocyklyltio,
hvori heterocyklyl eventuelt kan inneholde med laverealkyl, f.eks. metyl, substituert oksadiazolyl eller diadiazolyl,
som 1,3,4-okadiazol-2-yl eller 1,3,4-tiadiazol-2-yl, eventuelt
med laverealkyl, f.eks. metyl, substituert triazolyl, som 1,2,3 -triazol-4-yl, eller eventuelt med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, dilaverealkylamino, f.eks. dimetylamino, karboksy, karbamoyl eller sulfo som' substituenter, videre betyr substituert lH-tetrazol-5-y'l,: eller en rest. med formel -CH2-R2, hvori R2eventuelt betyr'''med karbamoyl substituert pyridinio, R^ betyr karboksy eller laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f.eks. pivaloyloksymetoksykarbonyl, videre beskyttet karboksy, Am betyr amino, metylamino, videre beskyttet amino, T betyr den toverdige, over de to ringkarbonatomer bundne 1,2,4-tiadiazolrest, idet ringkarbonatomet av 5-stillingen fortrinnsvis er forbundet med gruppen Am, bg R4betyr hydrogen, laverealkyl, f.eks. metyl, karboksylaverealkyl, f.eks. 2-karboksy-2-propyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, f.eks. N-metylkarbamoyl, eller aminolaverealkyl, f.eks. 2-aminoetyl, idet resten av formel =N-0-R4fortrinnsvis har syn(eller Z)-formen, samt salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med formel I, som har saltdannende grupper. Spesielt å fremheve er forbindelsene med formel I, hvori n betyr 0, R^' betyr hydrogen',.' laverealkoksy, spesielt metoksy, halogen, spesielt klor eller resten med formel -CH2R2, hvori R2betyr eventuelt karbamoylholdig pyridinio, spesielt 4-karbamoylpyridinio, R^ betyr karboksy eller laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, spesielt pivaloyloksymetoksykarbonyl, Am er amino eller metylamino, T en toverdig 1,2,4-tiadiazolrest, som er forbundet med ringkarbonatomet av 5-stillingen med aminogruppen Am og med ringkarbonatomet av 3-stilling med gruppen med formel -C(=N-0-R^)-,
og R^betyr hydrogen, laverealkyl,1 spesielt metyl, karboksy-laverealkyl, f.eks. 2-karboksy-2-propyl, karbamoyl eller laverealkylkarbamoyl, f.eks. N-metylkarbamoyl, idet gruppen med formel =N-0-R^har syn (eller Z,)-formen, samt salter, i første rekke farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med formel I.
Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene omtalte forbindelser med formel I, samt salter, spesielt farmakologisk, anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper.
Forbindelsene fåes etter i og for seg kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel: I og salter av slike forbindelser, som har en saltdannende gruppe, fremstilles eksempelvis, idet
a) i en forbindelse med formel
hvori. 7 6-aminogruppen eventuelt er beskyttet med en acyler-inggjørende gruppe, og hvori ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan være beskyttet, acylere 78-aminogruppen ved behandling med et acyleringsmiddel som innfører acylresten av en karboksylsyre med formel hvori ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, eller b) en 2-cefemforbindelse'med formel •
hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, isomeriserer til den tilsvarende 3-cefemforbindelse, eller
c) en forbindelse med formel
hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, omsettes med et ventuelt 0-substituert hydroksylamin med formel f^N-O-R^(V), eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel I,-hvori R. betyr hydrogen, behandles en forbindelse med formel
hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, med et nitroseringsmiddel, eller
e) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori Am betyr en fri primær eller sekundær aminogruppe og
T betyr en toverdig 1,2,4-tiadiazolrest, hvis 5-stilling
er forbundet med aminogruppen Am og hvis 3-stilling er forbundet med gruppen med fo'rmel -C (=N-0-R4 ) -, behandles en forbindelse med formel
hvori ytterligere, eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, og hvori X^betyr halogen eller hydroksy, med et salt av rhodanhydrogensyre, resp. med en isorhodanhydrogensyreester, eller hvori X^betyr hydrogen, med rhodan, eller ■ ■ f) for fremstilling av en■forbindelse med formel I, hvori R.^ betyr hydrogen,
fa) erstattes i en forbindelse med formel
hvori dobbeltbindingen kan være i 2,3-stilling eller i 3,4- • stilling, og hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle
grupper kan foreligge i beskyttet form, formylgruppen ved hjelp av dekarbonylering med hydrogen, eller fb) i en forbindelse med formel
hvori X2betyr hydroksy eller eventuelt substituert amino, og hvori ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet.form, eller en tilsvarende tautomer forbindelse herav, erstatter X2med hydrogen, eller •
fc) en forbindelse med formel
hvori X^, X^og Xj. hver betyr eventuelt substituerte hydrokarbonrester, og hvori ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper foreligger i. beskyttet form, ringsluttes under avspaltning av forbindelser med formel 0= (*4) ^5)
(XII,
eller
g) for fremstilling av en forbindelse méd formel I, hvori R., betyr foretret eller forestret hydroksy, ga) behandler en forbindelse med formel
eller den tilsvarende tautomere 3-okso-cefam-forbindelse, hvori betyr funksjonelt modifisert karboksyl, og ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, med ei foretrende eller forestrende middel, eller
gb) en forbindelse med formel
hvori Xg betyr en avgangsgruppe, X^. betyr hydrogen eller halogen, og R^betyr foretret eller.forestret hydroksy, hvori ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, ringsluttes under avspaltning av gruppen Xfi og x?, eller
h) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr resten med formel -CH2-R2, hvori R2betyr en
aminogruppe, omsettes en forbindelse med formel
hvori Xg betyr en med nucleofil substitusjon erstattbar rest og hvori eventuelt tilstedeværende•funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, med et organisk tertiær, amin-basebase, eller i) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R, betyr resten med formel CH2~R2, hvori R2betyr acyl eller eventuelt funksjonelt.modifisert karboksy, omsettes en forbindelse med formel XIII eller en tilsvarende tautomer 3-okso-cefam-forbindelse hvori gruppen R^ foreligger som funksjonelt modifisert''kårboksylgruppe, og hvori andre eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, med en. ylid med formel Xp - CH-R_ (XVI), hvori Xg ® betyr en treganger substituert fosfoniumgruppe eller en toganger forestret fosfonogruppe sammen med et kation, og hvori R2betyr acyl eller en eventuelt funksjonelt modifisert kårboksylgruppe, eller j) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori Am betyr en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe, omsettes en forbindelse med formel'
hvori Y betyr halogen og R^, R^ og har ovennevnte betydning, med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin Am-H, eller et metallamid herav,
og hvis ønsket omdannes en ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I, og/eller hvis ønskelig eller nødvendig, overføres igjen ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse med formel I en i beskyttet form foreliggende funksjonell gruppe til. den frie funksjonelle gruppe, og/eller,
hvis ønskelig, overføres ifølge oppfinnelsen oppnådd salt i den frie forbindelse eller i et annet salt, og/eller, hvis ønskelig overføres en ifølge oppfinnelsen oppnådd fri forbindelse med en saltdannende gruppe til et salt, og/eller hvis ønskelig oppdeles en ifølge oppfinnelsen oppnådd blanding av isomere forbindelser med formel I i de enkelte isomere.
Fremgangsmåte a) ( Acylering) :
Eventuelt tilstedeværende aminogruppe med et utgangsmateriale med formel II substituerende'og dens acylering muliggjørende rester i et utgangsmaterial med formel II er eksempelvis organiske silyl- eller stannylgrupper,
videre også ylidengrupper, som sammén med aminogruppen danner en Schiffsk base. De nevnte organiske silyl- eller stannylgrupper er f.eks. de som også med én kårboksylgruppe R^formår å danne en beskyttet kårboksylgruppe. Dette er i første rekke trilaverealkylsilyl, .'spesielt trimetylsilyl.
Ved silylering eller stannylering.til beskyttelse av en kårboksylgruppe R^i et utgangsmaterial med formel II, kan ved anvendelse av et overskudd av silylerings- eller stanny-leringsmiddel, aminogruppen likeledes silyleres eller stannyleres. De nevnte ylidengruppér er i første rekke 1-aryl-laverealkyliden-, spesieit 1-arylmetylengrupper, hvori aryl spesielt betyr en karbocyklisk, i første rekke monocyklisk arylrest, f.eks.' for eventuelt, som med lavere-, alkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller nitro, substituert fenyl.
Ytterligere, i et utgangsmaterial med formel II tilstedeværende funksjonelle grupper kan, f.eks. være beskyttet ved ovennevnte béskyttelsesgrupper. Fortrinnsvis er de i acyleringsreaksjonen ikke'déltagende funksjonelle grupper, spesielt eventuelt tilstedeværende acylerbare amino-, hydroksy- og merkaptogrupper, tilsvarende beskyttet.
I en acylrest med syrør.med formel III kan en tilstedeværende aminogruppe også være beskyttet i ionisk form, dvs. utgangsmateriale med formel III med en slik aminogruppe kan anvendes i form av et syreaddisjonssalt, fortrinnsvis med en sterkt uorganisk syre, som en halogenhydrogensyre, f.eks. saltsyre, eller svovelsyre.
Acyleringsmidlet som innfører acetylresten
av en karboksylsyre med formel III.er eksempelvis selve karboksylsyren eller reaksjonsdyktige funksjonelle derivater herav.
Hvis en fri syre med formel III, hvori tilstedeværende funksjonelle grupper foruten de karboksylgrupper som deltar i reaksjonen kan være bskyttet anvendes til acylering, gjennomføres reaksjonen vanligvis i nærvær av egnede kondensasjonsmidler, som karbodiimider, eksempelvis N,N'-dietyl-,- N,N'-dipropyl-, 'N,N'-dicykloheksyl-
eller N-etyl-N'-3-dimetylaminopropyl-karbodiimid, egnede karbonylforbindelser, eksempelvis; karbonyldiimidazol,
eller 1, 2-oksazoliumf orbindelser, som 2-etyl-5-f enyl-1,2--oksazolium-3<1->sulfonat eller 2-tert.-butyl-5-metyl-l,2-oksazoliumperklorat, eller en egnet acylaminoforbindelse,
f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydro-chinolin.
Kondensasjonsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et vannfritt reaksjonsmedium, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril eller tetrahydrofuran, hvis ønsket eller nødvendig, under avkjøling eller' oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -40°C til ca. 100°C, fortrinnsvis fra ca. -20°C til ca. 50°C og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Et reaksjonsdyktig, amid-dannende funksjonelt derivat av en syre med formel III,- hvori tilstedeværende funksjonelle grupper, foruten karboksylgruppen som deltar
i reaksjonen kan være beskyttet, er'i første rekke et anhydrid av en slik syre, inklusive-og fortrinnsvis et blandet anhydrid. Blandede anhydrider er f.eks. de med uorganiske syrer, som haloge.nhydrogensyrer, dvs. de tilsvarende syrehalogenider, f.eks.,-klorider eller-bromider, videre med nitrogenhydrogensyrer,.dvs. de tilsvarende syreazider, med en fosforholdig syre, f .eks. fosforsyre,. dietylfosforsyre eller fosforsyrling, eller med en svovelholdig syre, f.eks. svovelsyre, eller med cyanhydrogensyre. Ytterligere blandede anhydrider er f;eks. de med organiske karboksylsyrer, som med eventuelt,,- med halogen, som fluor, eller klor, substituert laverealkankarboksylsyrer, f.eks. ■ pivalinsyre eller trikloreddiksyre, eller med halvestere, spesielt laverealkylhalvestere av karbonsyre, som etyl-eller isobutylhalvestrene av karbonsyre, eller med organiske, spesielt alifatiske eller aromatiske, sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre.
Ytterligere til reaksjonen med aminogruppen egnede derivater av en syre med formel III, hvori tilstedeværende funksjonelle grupper foruten den i reaksjonen deltagende kårboksylgruppe kan være'beskyttet, er aktiverte estere, som ester med vinylogen alkoholer (dvs. enoler, som vinylogen laverealkenoler), eller iminometylesterhalogenider, som dimetyliminometylesterklorid (fremstillet av karboksylsyren og f.eks. dimetyl-(1-klor-etyliden)-imminium-klorid
Acyleringen kan også foregå ved anvendelse av et egnet derivat av syre med formel III i nærvær av en egnet acylase. Slike acylaser er kjent, og kan dannes av et antall mikroorganismer, f.eks. ved hjelp,av acetobakter, som Acetobacter aurantium, Achromobacter, som Achromobacter aeris, Aeromonas, som Aeromonas hydrophila , eller bacillus, som Bacillus megaterium 400. I en. slik enzymatisk acylering anvendes spesielt amider, estere eller tioestere, som laverealkyl-, f.eks. metyl- eller etylester, av karboksylsyre med formel III som tilsvarende derivater. Vanligvis gjennomføres en slik acylering i et næringsmedium som inneholder den tilsvarende mikroorganisme i et filtrat av kulturvæsken eller, eventuelt etter■isolering av acylasen, inklusive etter adsorbsjon av en bærer, i et vandig, eventuelt pufferholdig medium, f.eks. i et temperaturområde fra ca 20°C til ca. 40°C, fortrinnsvis ved ca. 37°C.
Et i acyleringsreaksjonen anvendt derivat av en syre med formel III, kan hvis ønskes dannes in situ. Således kan man f.eks. få et blandet ånhydrid ved behandling av en syre med formel III (eventuelt med tilsvarende beskyttede funksjonelle grupper) eller et egnet salt herav, som et ammoniumsalt, f.eks. med en organisk base, som pyridin eller 4-metylmorfolin, eller et metall-, f.eks. alkalimetallsalt, med et egnet syrederivat, som et tilsvarende syrehalogenid, eller en eventuelt substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. trikloracetylklorid, med en halvester av en karbonsyrehalvhalogenid, f.eks. klor-maursyreetylester eller -isobutylester, eller med et halogenid av en dilaverealkylfosforsyre, f.eks. dietylfosforbromidat (som man kan danne'ved omsetning av trietylfosfit med brom) og anvende det således dannede blandede anhydrid uten isolering i acyleringsreaksjonen.
Fremgangsmåte b) ( Isomerisering)
I' et 2-cephem-utgangsmåterial med formel IV
har den eventuelt beskyttede kårboksylgruppe R3 i 4-stilling fortrinnsvis a-konfigurasjon.
med formel (CH3)2N =C(C1)CH3C1 ,som man kan få f.eks. av N,N-dimetyl-acetamid og fosgen), eller arylrester, som fortrinnsvis egnet, f.eks. med halogen, som klor, og/eller nitro, substituerte fenylestere, f.eks. 4-nitro-fenyl-, 2,3-dinitrofenyl- eller 2,3,4,5,6-pentaklor-fenylester, N-heteroaromatiske estere, som N-benztriazol-, f.eks. 1-benztriazolester, eller Nidiacylaminoester, som N-succinylimino- eller N-ftalyliminoester.
Acyleringen med syrederivat av en syre med formel III, som et tilsvarende anhydrid, spesielt et syrehalogenid, gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, eksempelvis av en organisk base, som et organisk amin, f.eks. et tertiært amin, som trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin, triétylamin eller etyl-diisopropylamin, eller N ,N-dilavereålkyl-anilin, f.eks. N,N-dimetylanilin, eller et cyklisk tertiært amin som et N-laverealkylert morfolin, som N-ifietylmorfolin, eller en base av pyridin-typen, f.eks. pyridin, en uorganisk base eksempelvis et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydrok-syd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, eller et oksiran, eksempelvis én 1,2-lavere-ålkylenoksyd som etylenoksyd eller,propylenoksyd.
De ovennevnte acyleringer foretas fortrinnsvis i et inert, fortrinnsvis vannfritt oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, eksempelvis i et karboksylsyre-amid, som' et formamid, f .eks. dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, karbontetraklorid eller klorbenzen, et keton, f.eks. aceton, en ester, f.eks. eddiksyreetylester, eller et nitril, f.eks. acetonitril eller en blanding herav, hvis nødvendig eller ønskelig ved nedsatt eller forhøyde temperaturer, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -40°C til ca. +100°C, fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. +50°C og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
2-cephem-forbindelsen med formel IV kan isomeri-seres, idet man behandler den med svakt basiske midler og isolerer den tilsvarende 3-cephem-forbindelse. Egnede isomeriseringsmidler er f.eks. organiske, nitrogenholdige baser, spesielt tertiære heterocykliske baser av aromatisk karakter, i første rekke baser av' pyridin-typen, som pyridin selv, samt pikoliner, collidiner eller lutidiner, videre chinolin, tertiære aromatiske baser, f.eks. slike av anilin-typen, som N,N-dilaverealkylaniliner, f.eks. N,N-dimetylanilin eller N,N-dietylanilin, eller tertiære alifatiske, azacykloalifatiske eller aralifatiske baser, som N,N,N-trilaverealkylaminer, f.eks. N,N,N-trimetylamin eller N,N-diisopropyl-N-etylamin,N-laverealkyl-azacyklo-alkaner, f.eks i. N-metyl-piperidin,. éller N-f enyl-laverealkyl-N,N-dilaverealkyl-aminer, f.<:>eks. N-benzyl-N,N-dimetylamin, samt blandinger av slike basiske midler, som blandingen av en base av pyridintypen og et N,N,N-trilaverealkylamin, f.eks. pyridin og trietylamin. Videre kan det også anvendes uorganiske eller organiske salter av baser, spesielt av middelsterke til sterke baser med svake syrer, som •alkalimetall-, eller ammoniumsalter av laverealkankarboksylsyrer, f.eks. natriumacetat, trietylammonium-acetat eller N-metyl-piperidinacetat, samt andre analoge baser eller blandinger av slike basiske midler.
Ved isomeriseringen ay 2-cephem-forbindelsen med formel IV med basiske midler arbeider man fortrinnsvis i vannfritt medium, i nærvær eller fravær av et oppløsnings-middel, som et eventuelt halogeriert, f.eks. klorert, alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, eller en oppløsningsmiddelblanding, idet som reaksjonsmiddel anvendte under reaksjonsbetingelsene<;>flytende baser samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddel, eventuelt under avkjøling eller under oppvarmningfortrinnsvis i et temperaturområde fra ca. -30°C til ca. + 100°C, i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære, og/eller i et lukket kar.
Således dannede 3-cephem-forbindelser med formel I lar seg på i og for seg kjent måte adskille, f.eks. ved adsorbsjon og/eller krystallisasjon fra eventuelt ennu tilstedeværende 2-cephem-utgangsstoffer.
Isomeriseringen av 2-cephem-forbindelsene med formel IV gjennomføres fortrinnsvis, idet man oksyderer disse i 1-stilling, hvis ønsket, eventuelt adskiller isomer-blandinger av de dannede 1-øksyder, og reduserer de således dannede 1-oksyder av de tilsvarende 3-cephem-forbindelser, hvis ønsket.
Som egnede oksydasjonsmidler for oksydasjonen i 1-stilling av 2-cephem-forbindelser med formel IV kommer det på tale uorganiske persyrer, som har et réduksjons-potensial på minst +1,5 volt og béstår av ikke-metalliske elementer, organiske persyrer eller'blandinger av hydrogenperoksyd og syrer, spesielt organiske karboksylsyrer, med en dissosiasjonskonstant på minst r lp . Egnede uorganiske persyrer er perjod- og persvovelsyre. Organiske persyrer er tilsvarende perkarbon- og persulfonsyrer, som tilsettes som sådanne, eller ved anvendelse av minst en ekvivalent hydrogenperoksyd og en karboksylsyré kan dannes in situ. Derved er det hensiktsmessig å anvende et stert overskudd
av karboksylsyren når f.eks. eddiksyrene anvendes som oppløsningsmiddel. Egnede persyrer er f.eks. permaursyre, pereddiksyre, trifluorpereddiksyre, permaleinsyre, per-benzosyre, 3-klorperbenzosyre, monoperftalsyre eller p^toluenpersulfonsyre.
Oksydasjonen kan likeledes gjennomføres under anvendelse av hydrogenperoksyd méd katalytiske mengder av en syre med en dissosiasjonskonstant på minst 10 , idet man kan anvende lavere konsentrasjoner, f.eks. 1-2% og min-dre, men også større mengder av syren. Derved avhenger virkningen av blandingen i første -rekke av syrens styrke. Egnede blandinger er f. eks. slike-av hydrogenperoksyd med eddiksyre, perklorsyre eller -rifluoreddiksyre.
Ovennevnte oksydasjon.kan gjennomføres i nærvær av egnede katalysatorer. Således, kan f.eks. oksydasjonen med perkarboksylsyre katalyseres ved nærvær av en syre med dissosiasjonskonstant på minst.10 -5, idet deres virkning avhenger av deres styrke. Syrer egnet som katalysatorer er f.eks. eddiksyre, perklorsyre og trifluoreddiksyre. Vanligvis anvender man.minst ekvimolare- mengder av oksydasjons-midlet, fortrinnsvis et mindere overskudd på ca. 10% til ca. 20%, idet man også kan anvende større overskudd, dvs. inntil 10 ganger mengden av oksydasjonsmiddel eller høyere. Oksydasjonen gjennomføres under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer fra ca. -50°C til ca. +100°C,. fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. +40°C.
Reduksjonen av 1-oksydéne av 3-cephem-forbindelsene kan gjennomføres på i og for;ség kjent måte ved behandling med et reduksjonsmiddel, hvis nødvendig, i nærvær av et aktiverende middel. Som reduksjonsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning: Katalytisk aktivert hydrogen, idet det anvendes edelmetallkatalysatorer som inneholder palladium, platina eller rhodium,, og som man eventuelt anvender sammen med et egnet bærematerial, som kull eller bariumsulfat; reduserende tinn-, jern-, kobber- eller mangahkationer, som anvendes i form av tilsvarende forbindelser eller komplekser av uorganisk eller organisk type, f.eks. som tinn-II-klorid, -fluorid, -acetat eller -formiat, jern-II-klorid, -sulfat, -oksalat-.eller -succinat, kobber-I-klorid, -benzoat eller -oksyd, elier mangan-II-klorid, -sulfat, -acetat eller -oksyd, eller som komplekser, f .eks. med etylendiamintetraeddiksyre eller nitrolotrieddiksyre; reduserende ditionit-, jod- eller' jern-II-cyanid-anioner,
som anvendes i form av tilsvarende uorganisk eller organiske salter, som alkalimetall-, f.eks.: natrium- eller kaliumditio-nit, natrium- eller kaliumjodid eller -jern-II-cyanid, eller i form av de tilsvarende syrer, som jodhydrogensyre; reduserende trivalent uorganisk eller organiske fosforfor-bindelser, som fosfiner, videre estere, amider og halogenider av fosfinsyre', fosfonsyre eller f osf orsyrling, samt til disse fosforoksygenforbindelser svarende fosfor-svovelfor-
bindelser, hvori organiske rester i første rekke betyr alifatiske, aromatiske eller aralifatiske rester, f.eks. eventuelt substituert laverealkyl-, fenyl eller fenyllaverealkyl, som f.eks. trifenylfosfin,,tri-n-butylfosfin, difenylfosfinsyremetylester, difehylklorfosfin, fenyldiklorfosfin, benzenfosfonsyredimetylester, butanfosfonsyre-metylester, fosforsyrlingtrifenylester, fosforsyrling-trimetylester, fosfortriklorid, fosfortribromid etc.; reduserende halogensilanforbindelser, som minst har et til silisiumatomet bundet hydrogenatom, og som foruten halogen, som klor, brom eller jod, også kan ha organiske rester,
som alifatiske eller aromatiske grupper, f.eks. eventuelt substituert laverealkyl eller fenyl; som klorsilan, brom-silan, di- eller triklorsilan, di-1 éller tribromsilan, difenylklorsilan, eller dimetylklorsilan, samt også halogensilanforbindelser, hvori alle hydrogenatomer•er erstattet med organiske rester, som trilaverealkylhalogen-silan, f.eks. trimetylklorsilan eliér trimetyljodsilan', éller cykliske, svovelholdige silanér, som 1,3-ditia-2,4-disilacyklobutan eller 1,3,5-tritia-2,4,6-trisila-cyklo-heksaner, hvis silisiumatomer er- substituert med hydrokarbonrester, som spesielt laverealkyl, f.eks. 2,2,4,4-tetrametyl-1,3-ditia-2,4-disilacyklobutan eller 2,2,4,4,6,6-heksametyl-1,3,5-tritia-2,4,6-trisilacyklohekan, etc.; reduserende kvaternære klormetylen-iminiumsalter, spesielt -klorider eller -bromider, hvori imingruppen er substituert med en bivalent eller to monovalent organiske rester, som eventuelt substituert laverealkylén.resp. laverealkyl, som N-klormetylen-N,N-dietyliminiumklorid eller N-klormetylen-pyrrolidiniumklorid; eller komplekse metallhydrider, som natriumborhydrider, i nærvær av egnede akt-iveringsmidler, - som kobolt-II-klorid, samt borandiklorid.
Som aktiverende middel, som anvendes sammen med de av ovennevnte reduksjonsmidler.som selv ikke har Lewis-syreegenskåper, dvs. i første rekke sammen med ditionit-, jod- eller jern-II-cyanid- og de ikke-halogenerte trivalente fosfor-reduksjonsmidlereller ved den katalytiske reduksjon er spesielt organiske karboksyl- og sulfonsyre-halogenider, videre svovel-, fosfor- eller silisiumhalogenider med like eller større hydrolysekonstant av annen orden enn benzoylklorid, f.eks. fosgen, oksalylklorid, eddiksyre-klorid eller -bromid, kloreddiksyreklorid; pivalinsyreklorid, 4-metoksybenzosyreklorid,' 4-cyanbenzosyreklorid, p-toluensulfonsyreklorid, metansulfonsyreklorid, tionylklorid, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, fosfortribromid, fenyldiklorfosfin benzenfosfonsyrediklorid, dimetylklorsilan eller triklorsilah, videre egnede syreanhydrider,
som trifluoreddiksyreanhydrid, eller cykliske sultoner,
som etansulton, propansulton, 1,3-butansulton eller 1,3-heksansulton.
Reduksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær
av oppløsningsmidler eller blandinger herav, hvis utfall i første rekke bestemmes av utgangsstoffenes oppløselighet og valg av reduksjonsmiddel, således f.eks. laverealkankarboksylsyre eller estere herav,'søm eddiksyre og eddiksyreetylester, ved den katalytiske reduksjon, og f.eks. eventuelt.substituerte, som halogenérte eller nitrerte, alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller aralifatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, metylenklorid, kloroform eller nitrometan, egnede syrederivater, som laverealkan-karboksylsyreestere eller -nitriler, f.eks. eddiksyreetylester eller acetonitril, eller amider av uorganiske eller organiske syrer, f;eks. dimetylformamid eller heksametyl-fosforamid, etere, f.eks. dietylétér, tetrahydrofuran eller dioksan, ketoner, f.eks. aceton, eller sulfoner, spesielt alifatiske sulfoner, f.eks. dimetylsulfon eller tetrametylensulfon, etc, sammen med det kjemiske reduksjonsmiddel, idet disse oppløsningsmidler;fortrinnsvis ikke inneholder vann. Derved arbeider-.man vanligvis ved temperaturer fra ca. -20°C til ca. 100°C,. idet ved anvendelse av meget reaksjonsdyktig aktiveringsmidler kan reaksjonen også gjennomføres ved lavere temperaturer.
Fremgangsmåte c) ( Dannelse av eventuelt substituerte hydroksiminogrupper) : I et utgangsmaterial med formel V, hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan være beskyttet kan en ikke til amidgrupperingen hørende oksogruppe i 7tf-acylamidogruppen ved behandling méd et eventuelt 0-substituert hydroksylamin med formel VI overføres i en eventuelt 0-substituert hydroksyj.mlnogruppe . Reaksjonen av et utgangsmaterial med formel V med en hydroksylaminforbindelse med formel VI gjennomføres på vanlig måte, idet man f.eks. omsetter de to reaksjonsdeltakere i et oppløsningsmiddel, som vann eller et organisk oppløsningsmiddel, som en alkohol, f.eks. metanol, ved svakt forhøyet eller nedsatt temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20°C til ca. +100°C, fortrinnsvis fra ca. 0°C til ca. 30°C, eventuelt i en inertgass-, som nitrogenatmosfære. Hydroksyl-aminf orbindelsen med formel VI kan også frigjøres in situ, f.eks. fra et av' dens salter, som,et hydrohalogenid,
som hydroklorid, ved behandling med'en uorganisk base,
som et alkalimetal.lhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, eller en organisk base, som et tertiært<v>amin, f.eks. et trilaverealkylamin, som trietylamin eller etyl-diisopropylamin, eller en heterocyklisk tertiær base, som pyridin. Fremgangsmåte d) ( Dannelse av den. usubstituerte hydroks-iminogruppe): I et utgangsstoff med formel VII er de funksjonelle grupper fortrinnsvis beskyttet. Egnede nitroserings-midler er salpetersyrling og herav avledede derivater, som nitrosylhalogenider, f.eks. nitrosylklorid eller nitrosylbromid, salter av salperersyrling, som alkali-metallsalter, f.eks. natrium- eller kaliumnitrit, eller spesielt estere, av salpetersyrling, som tilsvarende laverealkylestere, f .eks .. butyl-, pentyl-'eller spesielt isoamylnitrit. Anvender man som nitroseringsmiddel et salt av salpetersyrling, så gjennomføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en sterk uorganisk eller organisk syre, f.eks. klorhydrogerisyre, svovelsyre,
maursyre eller eddiksyre. Ved anvendelse av en ester av salpetersyrling gjennomføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av sterk base som et alkalimetallalkanolat.
Nitroseringen gjennomføres i et egnet oppløs-ningsmiddel som vann, en karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller et hydrokarbon, f.eks. heksan eller benzen, 'eller i blandinger herav,
hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, spesielt i et temperaturområde fra ca. -15°C til ca. værelsetemperatur, og/eller i en inertgassatmosfære.
Fremgangsmåte e) ( Dannelse av aminotiadiazolylgrupper):
I et utgangsmaterial méd formel VIII er X^som halogen eksempelvis klor eller jod,<;>fortrinnsvis imidlertid brom. Egnede salter av rhodanhydrogensyre er eksempelvis tilsvarende alkali-, jordalkali- eller også tungmetall-salter, f.eks. natrium-, kalium-,[magnesium- eller blyrhodanid, eller også ammoniumrhpdanider, hvis ammonium-del er avledet fra ammoniakk eller fra organiske nitrogenbaser, f.eks. ammonium- eller mono-,.di-, tri- eller tetra-laverealkylammoniumrhodanid, hvori' laverealkyl f.eks. betyr metyl, etyl eller isopropyl.
Egnede isorhdanhydrogensyreestere er eksempelvis isorhodanhydrogensyrelaverealkylester, som også betegnes som laverealkyl-isotiocyanater, som metyl-, etyl-, propyl-eller butylisotiocyanat.
Kondensasjonene av forbindelsen med formel VIII med et salt av rhodanhydrogensyre,eller med rhodan gir forbindelser med formel I, hvori Am er en fri, primær aminogruppe, mens kondensasjonen med en isorhodanhydrogensyreester gir en forbindelse med formel I, hvori Am er en fri sekundær aminogruppe, eksempelvis en laverealkylamino-gruppe.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et
inert oppløsningsmiddel, som en laverealkanol, f.eks. metanol, etanol, propanol eller isopropanol, en eter, som dietyleter, dioksan éller tetrahydrofuran, et amid, som
dimetylformamid, et alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, som heksan, benzen eller toluen, eller.også i blandinger herav, og, hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, dvs. ved temperaturer mellom ca. ^-80° C til ca. +.100°C, fortrinnsvis mellom ca. -20°C til;ca. + 20°, og/eller i en inertgassatmosfære.
Et utgangsmateri-al med formel VIII, hvori X^er halogen, kan også fremstilles in situ , eventuelt i nærvær av rhodanhydrogensalter, eksempelvis idet mån behandler en forbindelse med formel VIII, hvori X^ betyr hydrogen, i et av de nevnte oppløsningsmidler med et hypohalogenit, f .eks. natrium- eller kaliumhypobromit, eller med et halogen og en alkalimetallbase, som et hydroksyd,;karbonat eller lavere-alkanolat, f.eks. med brom og natriummetylat eller kaliumkarbonat, Halogeneringen finner fortrinnsvis sted under avkjøling, f.eks. ved en temperatur fra ca. -l5°C til ca.
0°C. M
En forbindelse med formel VII, hvori X betyr hydroksy, kan likeledes fremstilles in situ, eksempelvis idet man behandler en forbindelse<v>méd formel VII, hvori X betyr hydrogen, med et oksydasjonsmiddel, som hydrogenperoksyd .
Reaksjonen av et utgangsmateriale med formel VIII, hvori X betyr hydrogen, med rhodan gjennomføres fortrinnsvis likeledes i et av de nevnte oppløsningsmidler og under tilsvarende reaksjonsbetingelser. Eventuelt kan det også anvendes et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel VIII, som in situ overføres i den frie forbindelse, eller rhodanet kan dannes in: situ , f.eks. av et rhodanid, f.eks. blyrhodanid, og et halogen, f.eks. brom. Fremgangsmåte fa) ( Dekarbpnylering): I et utgangsstoff med\formel IX er de eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper vanligvis beskyttet.
Erstatningen av formylgruppen med hydrogen gjennomføres i første rekke ved behandling av utgangsmaterialet med et karbonmonoksydopptagende tungmetall-. kompleks. Slike tungmetallkomplekser er spesielt platinametall-komplekser, idet man under ét platinametall foruten platina også forstår iridium, rhodium, palladium og osmium.
Fortrinnsvis anvender' man bis-trisubstituerte fosfin-platinahalogenider, bis-trisubstituerte fosfinkar-bonyliridiumhalogenider eller tris-trisubstituerte fosfin-iridiumhalogenider, i første rekke tris-trisubstituerte fosfin-rhodiumhalogenider, hvori substituentene av fosfin fortrinnsvis er laverealkyl, f.eks. n-butyl, og i første rekke fenyl og halogenidene er fortrinnsvis klorider. Slike fosfinplatinametall-komplekser, som formår å oppta karbonmonoksyd i kovalent binding er f.eks. bis-trifenylfosfin-platina-II-klorid/~CgH5)3P/2PtCl2 eller bis-trifenyl-f osf inkarbonyliridium-II-klorid / (:CgH^) 3£/2Ir (CO) Cl, samt tris-trifenylfosfin-iridium-I-klorid / (C,.H_ ) _P/_ IrCl, i
— ODJ—5
første rekke imidlertid tris-trifenyl-fosfin-rhodium-I-klorid /T<c>,<H_>)_P70RhCl.
DD J— J '■: ',
Hvis ønsket eller nødvendig, kan dekarbonyler^-ingen gjennomføres med de ovennevnte tungmetallkomplekser i nærvær av egnede katalysatorer eller aktiveringsmidler, f.eks. Lewis-syre, som bortrifluofid (som man f.eks. kan anvende sammen med bis-trifenylfosfin-platinaklorid),
videre av et perklorat, som alkalimetallperklorat, f.eks. natriumperklorat (det.som man f.eks. kan anvende sammen med bis-trifenylfosfin-karbonyliridiumklorid).
Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av inerte oppløsningsmidler, spesielt hydrokarboner, som alifatiske eller cykloalifatiske, spesielt aromatiske hydrokarboner som tilsvarende alifatiske eller aromatiske klorhydro-karboner,. f.eks. metylenklorid eller klorbenzen, etere,
som alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske,
videre blandede etere, f.eks. di-n-butyleter, dioksan, difenyleter eller anisol, nitrileri som alifatiske eller aromatiske nitriler, f.eks. acetonitril eller benzonitril, eller ketoner, spesielt alifatiske. ketoner, som lavere-alkanoner, f.eks. aceton, etylmetylketon eller isobutyl-metylketon,eller blandiner av slike oppløsningsmidler.
Derved gjennomføres reaksjonen under avkjøling ved værelse-, temperatur eller under oppvarming,.-f. eks . i et temperaturområde fra ca. 10°C til ca. 150°C-, som fra ca. 40°C til ca. 120°C, videre, hvis nødvendig., i et lukket kar og/eller i en inert gassatmosfære, f.eks. under nitrogen eller argon.
Idet det gåes ut fra 2-cefem-utgangsstoffer
med formel IX kan man fremgangsmåtemessig komme til 3-cephem-forbindelsene med formel I, idet under'reaksjons-betingelsen av dekarbonylering kan isomeriseringe.n foregå av en 2-cephem- til den. ønskede 3-cephem-forbindelse. Fremgangsmåte fb) ( Utveksling av en hydroksygruppe eller
en eventuelt substituert aminogruppe med hydrogen) : Eventuelt substituerte amino X^i et utgangsmaterial med formel X kan inneholde<r>en eller to enverdige eller en toverdig substituent, som laverealkyl, lavere-alkylen, oksalaverealkylen eller Kf-substituert, f.eks. N-laverealkylert azalaverealkylen) og er f.eks. amino, metylamino, dimetylamino, dietylamino, pyrrolidino, piperidino eller morfolino.
Erstatningen av gruppen X^i forbindelse med formel X med hydrogen gjennomføres fortrinnsvis i to trinn ved reduksjon av 3,4-dobbeltbindingen i 3-cephemringen, eventuelt overføring av hydroksygru<p>pen X^ i en forestret hydroksygruppe, og deretter avspaltning av elementene fra vann, en syre eller et amin.
Ved utveksling av X^mot hydrogen foregår reduksjonen av 3,4-dobbeltbindingen'i utgangsstoffer med formel X f.eks. ved hjelp av egnede-- hydrid-reduks jonsmidler. Slike er i første rekke kompleksé'metallhydrider, fortrinnsvis tilsvarende borhydrider, som diboran eller alkalimetallborhydrider, f.eks. natriumborhydrid eller litiumborhydrid, videre zinkborhydrid, samt organiske alkalimetallaluminiumhydrider, som tri-laverealkoksy-alkalimetall-aluminium-hydrider, f.eks. tri-(tert.-butyloksy)-litiumaluminium-hydrid, som man vanligvis anvender i nærvær av oppløsnings-midler, spesielt av relativt polar oppløsningsmidler, som alkoholer, f.eks. laverealkanoler,.som metanol eller etanol, eller etere, som alifatiske etere, f.eks. glykol- og polyglykoletere, som etylenglykoldimetyleter eller dietylen-glykoldimetyleter, eller cykliske' etere, som tetrahydrofuran eller dioksan, eller oppløsningsmiddelblandinger, også av vandige oppløsningsmidler, idet man arbeider ved temperaturer fra ca. -20°C til ca. 30°C,.hvis nødvendig, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Hvis ovennevnte reduksjon gjennomføres i nærvær
av et egnet vann- eller amin-avspaltende middel, kan den ønskede 3-usubstituerte 3-cephem-forbindelse med formel I
fåes umiddelbart. Det kan imidlertid også først oppstå
et tilsvarende 3-X2~cepham-forbindelse, som enten kan isoleres eller videreforarbeides in situ.
Hvis ønsket kan på trinnet av den således oppnådde cepham-forbindelse en hydroksygruppe X2ved forestring etter i og for seg kjente metoder (se f.eks. fremgangsmåte ga), f.eks. ved behandling med et egnet syreanhydrid, som et symmetrisk eller blandes syreanhydrid, inklusive et tilsvarende syrehalogenid, resp. -klorid, eller med et egnet halogeneringsmiddel, som en organiske halogen-fosforfor-bindelse, overføres i en forestret hydroksygruppe X,,. Forestrede hydroksygrupper er fortrinnsvis hydroksygrupper forestret med sterke organiske eller uorganiske syrer, som sterke mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, som klor-hydrogensyrer eller sterke organiske sulfonsyrer, som tilsvarende laverealifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, f.eks. metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, og betyr f.eks. halogen, som klor, laverealkylsulfonyloksy, f.eks. metylsulfonyloksy, eller etylsulfonyloksy, eller arylsulfonyloksy, f.eks.p-toluensulfonyloksy .
I annet fremgangsmåtetrihn foregår deretter avspaltning av elementene fra vann, en syre eller et amin,
fra således oppnådde cepham-forbindélser, idet man behand-
ler disse fortrinnsvis med egnede vann-, syre- eller amin-avspaltende midler. Vann og aminer'avspaltes vanligvis ved hjelp av en sterk organisk kårboksylsyre, som en halogen-laverealkankarboksylsyre, eller eri .sterk organisk sulfonsyre,
f.eks. p-toluensulfonsyre eller metånsulfonsyre. Vann kan også avspaltes ved hjelp av et egnet vannbindende syrederivat/som et anhydrid eller spesielt syrehalogenid, som syreklorid, en fra fosfor eller svovel avledet syre, som en tilsvarende uorganisk syre, f.eks. ved hjelp åv:fosforoksyklorid eller tionylklorid, eller en organisk sulfonsyre, som en laverealifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. ved hjelp av tosylklorid eller mesylklorrid. Man arbeider derved fortrinnsvis i nærvær av en base, som et tertiært amin, f.eks. trilaverealkylamin eller en heterocyklisk base som trietylamin eller pyridin, eller en egnet ioneutveksler, f.eks.
en med kationer oppladet- sulfonert polystyren-ioneutveksler.
Videre kan man.for vannavspaltning også anvende dehydratiserende karbodiimidforbindélser, f.eks. dicyklo-heksylkarbbdiimid, eller dehydratiserende, over nitrogen-atomet disubstituerte karbonylforbindelser, f.eks. karbonyldiimidazol. Derved anvender man disse midler vanligvis
i nærvær av et oppløsningsmiddel, .som et eventuelt'halogenert, laverealifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, eller en oppløsningsmiddelblanding, idet det kan anvendes egnede sure inidler, som trifluoreddiksyre, samtidig også som oppløsningsmiddel.
Hvis nødvendig kan man,anvende et vann-adsorberende middel eller en vannutskiller. Man arbeider under avkjøling eller oppvarming og/eller i en inertgass-f.eks. nitrogenatmosfære.
Fremgangsmåte fc) ( Ringslutning undér avspaltning av en forbindelse med formel 0=P(X3) (X4) (X5)) : I utgangsmaterial med.formel XI betyr hver av gruppene X^, X^ og X,, i første rekke eventuelt f.eks. med foretret hydroksy, som laverealkoksy, substituert laverealkyl eller eventuelt, f.eks. med .laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller nitro substituert fenyl. Foretrukket er fenylgrupper X^, X^og/eller X,.
Ringslutningen foregår i et inert organisk oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom ca. -20°C og ca.- 100°C, vanligvis in situ etter den oksydative dannelse av de endeplaserte oksogrupper fra en tilsvarende endeplasert hydroksygruppe ved behandling med et egnet oksydasjonsmiddel, som et organisk sulfoksyd, f.eks. dimetylsulfoksyd. Fremgangsmåte ga) ( Foretring og forestring av 3- hydroksy): I et utgangsmaterial med formel XIII, hvori gruppen R. foreligger som funksjonell modifisert kårboksylgruppe, og andre, eventuelt"ved tilstedeværende funksjonelle grupper, er fortrinnsvis beskyttet, kan hydroksygruppen foretres på i og for seg kjent måte.
Egnede foretringsmidler er eksempelvis tilsvarende diazoforbindelser, som eventuelt substituerte diazolaverealkaner, f.eks. diazometan, diazoetan, diazo-n-butah eller difenyldiazometan. '.Disse reagenser bringes til anvendelse i nærvær av et egnet inert opp-løsningsmiddel, som et alifatisk,.cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, som heksanj, cykloheksan, benzen eller toluen, et halogenert alifatisk hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller en eter, som en dilaverealkyleter, f.eks. dietyleter, eller en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller en- oppløsningsmiddelbland-ing, og, alt etter diazoreagensen, under avkjøling, ved værelsetemperatur eller under svak;oppvarmning, videre,
hvis nødvendig, i et lukket kar og/eller under en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Ytterligere egnede foretringsmidler er estere
av tilsvarende alkoholer, i første rekke slike med sterke uorganiske uorganiske eller organiske syrer, som mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogensyrér, som klorhydrogen-, bromhydrogen- eller jodhydrogensyré, videre svovelsyre, eller halogen-svovelsyrer, f .eks .: fluorsvovelsyre, eller sterke organiske sulfonsyrer, som-eventuelt, f.eks. med halogen, som fluor, substituerte l;averealkansulfonsyrer, eller aromatiske sulfonsyrer, som f.eks. eventuelt, med laverealkyl, som metyl, halogen, spiti brom, og/eller nitro-substituerte benzensulfonsyrer, f.eks. metansulfon-, trifluormetansulfon- eller p-toluensulfonsyre. Slike
estere er bl.a. laverealkylhalogenider, dilaverealkylsul-fater, som dimetylsulfat, videre "fluorsulfonsyreestere,
som -laverealkylestere, f.eks. fluorsulfonsyremetylester, eller eventuelt halogen-substituerté metansulfonsyre-laverealkylestere, f.eks. trifluormetansulfonsyremetylester. De anvendes vanligvis i nærvær av'et inert oppløsningsmiddel,-som et eventuelt halogenert, som klorert, alifatisk, cyklo-alif atisk eller aromatisk hydrokarbon,- f.eks. metylenklorid, en eter, som dioksan eller tetrahydrofuran, eller
) en blanding. Derved anvender man fortrinnsvis egnede kondensasjonsmidler, som alkalimetallkarbonater eller
-hydrogenkarbonater, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat eller -hydrogenkarbonat (vanligvis<:>sammen med et sulfat), eller organiske baser, som, vanligvis sterisk hindrede . ; trilaverealkylaminer, f.eks. N,N-diisopropyl-N-etyl-amin .(fortrinnsvis sammen med halogensulfonsyre-laverealkylestere eller eventuelt halogensubstituerte metansulfonsyre-laverealkylestere), idet det arbeides under avkjøling ved værelsetemperatur eller under oppvarming, f.eks. ved temperaturer fra ca. -20°C til ca. 50°C og, hvis'nødvendig, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks; nitrogenatmosfære.
Ved fasetransfer-katalyse (se Dehmlow, Angewandte Chemie, bind 5, side 187 (1974)) kan ovenfor omtalte foretringsreaksjon vesentlig akselereres. Som fasetranfer-katalysatorer kan det anvendes kvartære fosfo-niumsalter og spesielt kvartære ammoniumsalter, som eventuelt substituerte tetraalkylammoiriumhalogenider, f.eks. tetrabutylammoniumklorid, -bromid eller -jodid, eller også benzyl-trietylammoniumklorid, i katalytiske eller til ekvimolare mengder. Som organisk'fase kan det tjene et eller annet av de med vann ikke blandbare oppløsningsmidler, eksempelvis et av de likeledes halogenerte, som klorerte laverealifatiske, cykloalifatiske-eller aromatiske hydrokarboner, som tri- eller tetraklorétylen, tetrakloretan, karbontetraklorid, klorbenzen, toluen eller xylen. De som kondensasjonsmidler egnede alkalimetallkarbonater eller
-hydrogenkarbonater, f.eks. kalium- eller natriumkarbonat
eller hydrogenkarbonat, alkalimetallfosfater,' f.eks. kaliumfosfat, og alkalimetallhydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd, kan ved basefølsomme forbindelser settes til reaksjonsblandingen titrimetriskf .eks. ved hjelp av en titreringsautomat foråt pH-verdien: under foretringen forblir mellom ca. 7 og ca. 8,5.
Ytterligere foretringsmidler er egnede acetal-forbindelser, f.eks. gem-di-laverealkoksy-laverealkaner, som 2,2-dimetoksy-propan, som kommer til anvendelse i nærvær av sterke organiske sulfonsyrer, som p-toluensulfonsyre og et egnet oppløsningsmiddel, som en dilavereal-kyl- eller laverealkylensulfoksyd, f.eks. dimetylsulfoksyd, eller egnede ortoestere, f.eks. ortomaursyretrilaverealkyl-éstere, f.eks. ortomaursyre-trietyléster, som anvendes i nærvær av en sterk mineralsyre, f.eks. svovelsyre, eller en sterk organisk sulfonsyre, somvp-toluensulfonsyre, og et egnet oppløsningsmiddel, som en eter, f.eks. dioksan.
Ytterligere foretringsmidler er tilsvarende trisubstituerte oksoniumsalter (såkalt Meerweinsalter), eller disubstituerte karbenium- eller haloniumsalter, hvori substituenten er de foretreride rester, eksempelvis trilaverealkyloksoniumsalter, samt dilaverealkoksy-karbenium- eller dilaverealkylhaloniumsalter, spesielt de tilsvarende salter med komplekse, fluorholdige syrer,
som de tilsvarende tetrafluorborater, heksafluorfosfater, heksafluorantimonater eller heksaklorantimonater. Slike reagenser er f.eks. trimetyloksonium- eller trietyloksonium-heksafluorantimonat,- heksaklorantimonat, -heksafluorfosfat eller -tetrafluorborat, dimetoksykarbeniumheksafluorfosfat eller dimetylbromoniumheksafluorantimonat. Man anvender disse foretringsmidler fortrinnsvis i et inert opp-' løsningsmiddel som en eter eller et halogehert hydrokarbon, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller metylenklorid, eller i en blanding herav, hvis nødvendig, i nærvær av en base, som en organisk base, f.eks. ét fortrinnsvis sterisk hindret, trilaverealkylamin, f.eks. N,N-diisoprppyl-N-etylamin,- og under avkjøling ved værelsetemperatur eller under
o o
svak oppvarming, f.eks. ved ca. -- 20 C til ca. 50 C, hvis nødvendig, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Ytterligere foretringsmidler er endelig tilsvarende 1-substituerte 3-aryltriåzenforbindelser, hvori substituenten betyr den foretrendé rest, og aryl fortrinnsvis betyr eventuelt substituert fenyl, f.eks. laverealkyl-fenyl, som 4-metylfenyl. SUke triazenf orbindelser er 3-aryl-l-laverealkyltriazener, f.eks. 3-(4-metylfenyl)-
i 1-metyl-triazen, 3-(4-metyl-fenyl)-1-etyl-triazen eller 3-(4-metylfenyl)-1-isopropyl-triazen. Disse reagenser ' anvendes vanligvis i nærvær av inerte oppløsningsmidler som eventuelt halogenerte hydrokarboner eller etere, f.eks. benzen, eller oppløsningsmiddelblåndinger, og under av-kjøling ved værelsetemperatur og fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. ved ca. 20°C til ca. 100°C, hvis nød-vendig i et lukket kar og/eller i jen inertgass-, f.eks.
nitrogenatmosfære..
I et utgangsmaterial med formel XIII, hvori gruppen R, foreligger som funksjonell modifisert karboksyl, og andre, eventuelt tilstedeværende;funksjonelle grupper fortrinnsvis er beskyttet, kan hydroksygruppen forestres på i'og for seg kjent måte. Således kan .man omdanne hydroksygruppen ved behandling av .utgangsmaterialet med formel XIII med et acyleringsmiddel som innfører den ønskede acylrest av en organisk karboksylsyre i en acyloksygruppe. Derved anvender man den tilsvarende'karboksylsyre eller et reaksjonsdyktig derivat herav, spesielt et anhydrid, inklusivt et blandet eller indre ;anhydrid av en slik syre. Blandede anhydrider er f.eks. de med halogenhydrogensyre, f.eks. de tilsvarende syrehalogenider, spesielt -klorider, videre med cyanhydrogensyre, eller deretter de med egnede karbonsyrehalvderivater, som tilsvarende -halvestere (som de f.eks. med en halogen-maursyre-laverealkyl-.som klormaursyre-etylester eller -isobutylester, dannede blandede anhydrider) eller med eventuelt substituerte, f .eks. halogen, som klor, inneholdende lå<y>erealkankarboksylsyrer
(som de med pivalinsyreklorid eller"trikloreddiksyreklorid dannede blandede anhydrider). Inder anhydrider er f.eks.
de av organiske karboksylsyrer, dvs. ketener, som keten eller diketen, eller de av karbamin^ eller tiokarbaminsyrer, dvs. isocyanater eller isotiocyanater. Ytterligere reaksjonsdyktige, som acyleringsmidler anvendbare derivater av organiske karboksylsyrer er aktiverte estere, som egnet substituerte laverealkyl-, f.eks. cyanmetylestere, eller egnet substituert fenyl-, f.eks. pentaklorfenyl-
eller 4-nitro-fenylester. Forestringen kan, hvis nødven-dig, gjennomføres i nærvær av egnede kondensasjonsmidler,
ved anvendelse av fri karboksylsyre, f.eks. i nærvær av karbodiimidforbindelser, som dicykloheksylkarbodiimid, eller karbonylforbindelser, som diimidazolylkarbonyl, og ved anvendelse av reaksjonsdyktige.syrederivater, f.eks. i nærvær av basiske midler, som trilaverealkylaminer, f.eks. trietylamin, eller heterocykliske?baser, f.eks. pyridin. Acyleringsreaksjonen kan gjennomføres i fravær eller i nærvær av et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddel-blåndinger, under avkjøling, ved værelsetemperatur eller under oppvarming, og hvis nødvendig.; i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. eventuelt substituert, spesielt eventuelt klorerte, alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner, som benzen eller toluen, idet man kan anvende'egnede forestringsreagenser, som eddiksyre-anhydrid, også som fortynningsmiddel.
En hydroksygruppe forestret med en organisk sulfonsyre, f.eks. laverealkansulfonsyre, som metansulfonsyre , eller en aromatisk sulfonsyre, som p-toluensulfonsyre, kan man fortrinnsvis danne ved behandling av utgangsmateri-aletmed formel XIII med et reaksjonsdyktig sulfonsyre-derivat, som et tilsvarende halogenid, f.eks. klorid, hvis nødvendig, i nærvær av et syre-nøytraliserende basisk middel, f.eks. en uorganisk eller organisk base, f.eks. på analog måte som de tilsvarende estere med organiske karboksylsyrer.
Overføringen av den frie hydroksygruppe i et utgangsmaterial med formel XIII i en med en halogenhydrogensyre forestret hydroksygruppe, det vil si i et halogenatom, kan gjennomføres på forskjellig måte, vanligvis ved behandling med en halogénerende, spesielt klorerende middel.
Egnede halogeneringsmidler er eksempelvis halogen-fosfor-reagenser, som kan erstatte enoliske hydroksylgrupper med halogen, som di-halogen-triorganyl-fosforaner, trihalogen-diorganyl-fosforaner eller blanding 1 bestående av et triorganylfosfin og et tetrahalogenmetan, hvori den organiske rest, f.eks. kan være substituert, som dilaverealkylamino inneholdende laverealkyl eller fortrinnsvis fenyl.
Representative representanter for nevnte fosforaner er f.eks. difluor-trifenyl-, \trifluor-difenyl-, diklor-trifenyl-, triklor-difenyl, dibrom-trifenyl- og tribrom-difenylfosforan, hvori en av fenylgruppene kan være erstattet med en egnet polymer, som en med diyinylbenzen nettdannet polystyren, eller da med laverealkyl eller dilaverealkyl-aminolaverealkyl, som dimetylaminometyl•
Representative represéntanter for nevnte fosfiner er trietyl-, metyl-propyl-fenyl-, bis-(3-dimetyl-aminopropyl)-fenyl- og spesielt trifenylfosfin, hvori en av fenylgruppene kan være erstattet med en polymer, som en med divinyl.benzen nettdannet polystyren.
Tetrahalogenmetaner er f.eks. tetrabrom- og
-spesielt karbontetraklorid.
Reaksjonen med de halogénerende fosforreagenser finner sted på i og for seg kjent måte, f.eks. i et inert, ap.rotisk, fortrinnsvis polart oppløsningsmiddel, som et klorert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid eller 1,2-dikloretan, et nitril, som acetonitril eller benzonitril, eller et N,N-disubstituert karbonsyreamid, som dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, eller blandinger herav, alt etter det anvendte reagens reaktivitet under avkjøling eller•oppvarming, dvs. ved temperaturer mellom ca. -60°C til det anvendte oppløsnings-middels tilbakeløpstemperatur, eventuelt i.en inertgass-, som nitrogenatmosfære. Ved anvendelse av trilaverealkyl- eller tris-(dilaverealkylamino)-fosfiner Og karbontetraklorider eller karbontetrabromid arbeides yanligvis 1 et temperaturområde fra -60°C'til -20°C. Ved omsetningen med fosforaner kan til reaksjonsmedium for oppfangning av dannet halogenhydrogen nyttes en svak base, som pyridin eller et N,N-dilaverealkylanilin, f.eks. N,N-dimetylanilin.
Ytterligere egnede halogeneringsmidler er tilsvarende N,N-disubstituerte halogen-iminiumhalogenid-forbindelser, spesielt av formel (alkyl)-N ©=C(Hal) H eller alkyl) Hal , hvori Hal betyr klor '.-resp. brom. Disse forbindelser fremstilles vanligvis insitu idet man behandler et egnet N,N-disubstituertamid, som dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, med et klore^ings- resp. bromeringsmiddel, som f.eks. fosgen, karbonyldibromid, oksalylklorid, oksalylbromid, tionylklorid, tionylbromid, fosfortriklorid, fosforoksyklorid, fosfortribromid, fosforoksybromid eller fosforpentaklorid, spesielt fosfortriklorid eller fosfortribromid.
Ovennevnte reaksjon gjennomføres vanligvis i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, idet man ved siden av det normalt i overskudd foreliggende også som oppløsningsmiddel anvendbare amid f.eks. også kan anvende eteriske oppløsningsmidler, ■ f .eks . tetrahydrofuran eller dioksan, halogenhydrokarbonér; f.eks. metylenklorid, eller sulfoksyder, f.eks. dimetylsulfoksyd.
Kloerings- og bromeringsmidlet anvendes vanligvis i mengder som tilsvarer to ekvivalenter av utgangsmaterialet med formel XIII. Reaksjonen kan man f .eks. gjennomføre således at man tilsetter klorerings- resp. bromeringsmiddel under avkjøling til en oppløsning av utgangsmateria.let i dimetylf ormamid, hvorpå man lar reaksjonsblandingen henstå noen timer ved værelsetemperatur.
Kloeringen eller bromeringen kan også gjennom-føres således.at man først blander klorerings- resp. bromeringsmidlet med amidet, spesielt dimetylformamid, således danner halogeniminiumhalogenidreagenset, og derpå tilsettes oppløsningen av utgangsmaterialet' i: amidet, f.eks. dimetylformamid, hvortil det dessuten kan tilsettes et ekstra oppløsningsmiddel, eller i et annet oppløsningsmiddel, f. eks. tetrahydrof uran. Hvi-s nødvendig gjennomføres disse reaksjoner i en inertgassatmosfære.
Omdannelsen av den frie hydroksygruppe i et utgangsmaterial med formel XIII i fluor kan f.eks. foregå ved dets behandling med et reagens med formel F3S-Am, hvori Am betyr en disubstituert aminogruppe; slike reagenser er bl.a. blitt omtalt av Markovskij et al., Synthesis, bind 1973, side 787, Gruppen Am betyr i første rekke dilaverealkylamino, f.eks. dimetylamino, dietylamino, etyl-metyl-amino, metyl-propylamino, di-n-propyl-amino eller diisopropylamino, laverealkylffenyl-amino, f.eks., metyl-fenyl-amino eller etyl-fenyl-amino, laverealkylen-amino, f.eks. pyrrplidino eller piperidino, oksalavere-alkylenamino, f.eks.. morfolino, eller eventuelt aza-lavere-substituert azalaverealkylenamino, f.eks.. 4-metyl-pipera-zino.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et egnet i inert oppløsningsmiddel, som et eventuelt substituert hydrokarbon, f.eks. cyklopentan, cykloheksan, benzen, toluen, xylen, klorbenzen, diklorbenzen, pentan, heksan, kloroform, og fremforalt metylenklorid, eller en eter,
som dietyleter, tetrahydrofuran eller fremforalt dioksan, hvis'nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks.
i et temperaturområde fra ca. -20°C til ca. 80°C, fortrinnsvis fra ca. 0°C til ca. 30°C, og/eller under en inertgass-atmosf ære.
Fremgangsmåte gb) ( Ringslutning under fjerning av gruppene X c og X ?)
. I et utgangsmaterial med formel XIV foreligger gruppen R^som funksjonelt modifisert kårboksylgruppe og
andre eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper, fortrinnsvis i beskyttet form.
1 et utgangsmaterial med formel XIV betyr X7hydrogen eller halogen, som klor,; brom eller jod, og Xg eksempelvis en gruppe med formel -S-X? eller en gruppe med
i-y. b
formlene -SO.-x" eller -S-SO„-X°.
a a I gruppen med formel -S-X, er Xcen eventuelt
■ b b
substituert aromatisk hetero'cyklisk rest med inntil 15, fortrinnsvis med inntil 9 karbonatomer, og minst et ringnitrogenatom og eventuelt et ytterligere ringheteroatom,
som oksygen- eller svovelatom; disse rester er met et av dets ringkarbonatomer, som er forbundet med ringnitrogen-atomet ved en dobbeltbinding bundet til tiogruppen -S-.
Slike rester x| er f.eks. monocykliske, femleddede, tiadiaza-, tiatriaza-j. bksadiaza- eller oksatri-azacykliske rester av aromatisk karakter, spesielt imidlertid monocykliske, femleddede .diaza-, oksaza- eller tiazacykliske rester av aromatisk karakter, eller,'i første rekke de tilsvarende benzdiazacykliske, benza.zacykliske eller benztia-cykliske rester, hvori en heterocyklisk del er femleddet og har aromatisk karakter, idet i'resten X^ bkan et substi-tuerbart ringnitrogenatom f.eks.være substituert med laverealkyl. Representativ for slike grupper Xcg l er 1-metyl-2-imidazolyl, 1,3-tiazol-2-yl, 1,3,4-tiadiazol-2-yl, 1,3,4,5-tiatriazol-2-yl, 2-oksazolyl, 1, 3 ,,4-oksadiazol-2-yl,• 1,3-4,5-oksatriazol-2-yl, 2-chinolinyl, l-metyl-2-benzimidazolyl, 2-benzoazolyl og spesielt 2-bentiaz<p>lyl.
Gruppen Xg i en rest med formel - S- X^ kan også bety acylresten av en organisk karboksyl- eller tiokarboksylsyre, som en eventuelt substituert, alifatisk, cykloalifatisk, aralifatisk, eller aromatisk karboksyl- eller tiokarboksylsyre med inntil 18, fortrinnsvis med inntil 10, karbonatomer.
Representative acyl- eller tioacylrester X§ er eksempelvis laverealkanoyl, som formyl, acetyl eller propionyl, laveretioalkanoyl, f.eks. tioacetyl eller tiopropionyl, cykloalkylkarbonyl, f.eks. cykloheksylkårbonyl, cykloalkyl-tiokarbonyl, f.eks. cykloheksyltiokarbonyl, aroyl eller tioaroyl, f.eks. benzoyl, tiobenzoyl, naftylkarbonyl eller naftyltiokarbonyl, heterocyklisk substituert karbonyl eller tiokarbonyl, som pyridylkarbonyl,' f.eks. 2-, 3- eller 4-pyridylkarbonyl, tenoyl, f. eks. 2t-eller 3-tenoyl, f uroyl, f.eks. 2- eller 3-furoyl, pyridyltiokarbonyl, f.eks. 2-,
3- eller 4-pyridyltiokarbonyl, tiotenoyl, f.eks. 2- eller 3-tiotenoyl, eller tiofuroyl, f.eks. 2- eller 3-tiofuroyl, eller tilsvarende substituert,som laverealkyl, f.eks.
metyl, halogen, f.eks. fluor eller klor, laverealkoksy, f.eks. metoksy, aryl, f.eks. fenyl, eller aryloksy, f.eks.
fenyloksy, holdig acyl- eller tioacylgrupper.
b b b
I gruppene -SO_-X, og -rS-S0„-Xr er X, en even-
es b 2. b b
tuelt substituert, spesielt alifatisk, cykloalifatisk, aralifatisk eller aromatisk, hydrokarbonrest med inntil 18, fortrinnsvis med inntil 10, karbonatomer. Egnede
fø
grupper Xg er eksempelvis eventuelt substituert, som med laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, f.eks. fluor, klor eller brom, aryl, f.eks. fenyl, eller aryloksy, som fenyloksy, mono- eller polysubstituert laverealkyl, som metyl, etyl eller butyl, laverealkenyl-,ysom allyl eller butenyl, eller cykloalkyl, som cyklopentyl eller cykloheksyl, eller eventuelt, som med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, feks. metoksy, halogen, f.eks. fluor, klor eller brom, aryl, f.eks. fenyl, aryloksy, f.eks. fenyloksy,eller nitro,
mono- eller polysubstituert naftyl eller spesielt fenyl, eksempelvis fenyl, 2-, 3- eller fortrinnsvis 4-tolyl, 2-,
3- eller fortrinnsvis 4-metoksyfenyl, 2-, 3- eller 4-klorfenyl, 4-bifenylyl, 4-fenoksyfenyl, 4-nitrofenyl eller 1- eller 2-naftyl.
I en forbindelse med formel XIV kan gruppen
R^stå i trans- (krotonsyrekonfig.urasjon) eller i cis-stilling' (isokrotonsyrekonfigurasjon)..til den funksjonelt modifiserte kårboksylgruppe R^.
Ringslutningen under avspaltning av Xg og X^bevirkes ved behandling av utgangsmaterialet med formel XIV med en egnet base, spesielt en sterkt organisk eller uorganisk. base."Det er å fremheve som' slike baser bicykliske amidiner, som diazabicykloalkener,' f . eks . 1,5-diazabicyklo /4 , 3 ,0/non-5-en- eller 1,5-diazabicyklo/5,4,0/undec-5-en, substituerte, f.eks. med laverealkyl flere ganger substituerte guanidiner, som tetrametylguanidin, videre metall-•baser, som hydrider, amider eller alkanolater av alkali-metaller, spesielt av litium, natrium eller kalium, eksempelvis natriumhydrid, litiumdilaverealkylamid, som litium-diisopropylamid, eller kalium-laverealkanolater, som kalium-tert.-butylat, samt tertiære organiske nitrogenbaser, f.eks. trilaverealkylaminer, som trietylamin.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et egnet inert oppløsningsmiddel, f.eks. i ét alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon,;søm heksan, cykloheksan, benzen eller toluen, et halogenert hydrokarbon, som metylenklorid, en eter, som en dilaverealkyleter, f.eks dietyleter, et dilaverealkoksylaverealkan, so* dimetoksyetan, en cyklisk eter, som dioksan eller tetrahydrofuran, eller også i en laverealkanol, f.eks. metanol, etanol eller tert.-butanol, eller i en blanding herav, ved værelsetemperatur eller under svak oppvarming, f.eks. -i et temperaturområde fra ca. 20°C til ca. 50°C, hvis ønsket i en inertgass-, som nitrogenatmosfære.
Fremgangsmåte h) ( Innføring av en ammoniogruppe) :
I et utgangsmaterial med formel XV betyr gruppen Xg fortrinnsvis en forestret hydroksygruppe, spesielt en med en organisk syre, som laverealkankarboksylsyre, f.eks. maur- eller eddiksyre, videre en uorganisk syre, som halogenhydrogensyre, f.eks. brom- eller jodhydrogensyre, forestret hydroksygruppe. Reaksjonen med en tertiær organisk base, .spesielt et eventuelt substituert pyridin foretas under nøytrale eller svakt sure betingelser, fortrinnsvis ved en pH-verdi på ca. 6,5 i nærvær av vann og eventuelt i et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel. De svakt sure betingelser kan innstilles ved tilsetning av en egnet organisk eller uorganisk syre, eksempelvis eddiksyre, klorhydrogensyre, fosforsyre eller også svovelsyre. Som organisk oppløsningsmiddel kan det eksempelvis anvendes med vann blandbare oppløsningsmidler,- som laverealkanoler, f.eks. metanol eller etanol, laverealkanpner, f.eks. aceton, lavere-alkankarboksylsyreamider, f.eks. dimetylformamid, eller laverealkankarboksylsyrenitriler,'f.eks. acetonitril.
Videre kan det, f.eks. for å øke utbyttet til reaksjonsblandingen, settes egnede seflter, som alkalimetall-, f.eks. natrium- og spesielt kaliumsalter,. av uorganiske syrer,
som halogénhydrogensyre, f.eks. klorhydrogen- og spesielt jodhydrogensyrer, samt tiocyansyrer, eller av organiske syrer, som laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, spesielt kaliumjodid og kaliumtiocyanat. Også salter av egnede anionutvekslere med syrer, '.f .;eks. eddiksyre, f .eks. flytende ioneutvekslere i saltform, ■f.eks. "Amerlite" LA-1 (flytende sekundære aminer med en molekylvekt på 351-393; olje-oppløselig og vannuoppløselig;.mAeq./g = 2,5-2,7, f.eks. i acetatform), kan anvendes for dette formål.
Ammoniogrupper R^kan fortrinnsvis innføres under anvendelse av et mellomprodukt med formel XV, hvori Xg betyr en substituert, spesielt''en aromatisk substituert karbonyltiogruppe og i første rekke benzoyltiogruppe. Et slikt mellomprodukt kan man f.eks..få ved omsetning av et utgangsmaterial med formel XV, hvori Xg betyr en forestret •hydroksygruppe, spesielt laverealkanoyloksy, f.eks. acetyl-oksy, med et egnet salt, som et alkalimetall-, f.eks. natriumsalt, av en tiokarboksylsyre, som en aromatisk tiokarboksylsyre, f.eks. tiobenzosyre . • Mellomproduktet omsettes deretter med den tertiære aminbase, spesielt en tilsvarende heterocyklisk base, sbm et eventuelt substituert pyridin, idet man får den ønskede, aminoforbindelse. Reaksjonen gjennomføres vanligvis-'i nærvær av et egnet avsvovlingsmiddel, spesielt et kvikksølvsalt, f.eks. kvikksølv-II-perkloriat, og et egnet oppløsnings- éller fortynningsmiddel eller en blanding, hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Fremgangsmåte i) ( Innføring av acylmetyl eller eventuelt funksjonelt modifisert karboksymetyl) : 3-hydroksy-3-cefem~ut'gangsmaterial med formel XIII ligger med det dertil tautomere 3-okso-cepham-forbindelse i likevekt, idet sistnevnte fjernes ved reaksjon med ylid kontinuerlig fra likevekten.
I ylidet med formel XVI er gruppen Xg en av de ved de., såkalte Wittig-kondensasjonsreaks joner vanlige tre-resp. toganger substituerte fosfonium- eller fosfonogrupper, spesielt en triaryl-, som trifenyl-, eller trilaverealkyl-, som tributylfosfoniumgruppe, eller en di-laverealkyl-, som dietylfosfonogruppe, idet trifenylfosfonium og dietylfos-fono er foretrukket. For tilfelle av disubstituerte fosfonogrupper omfatter symbolet Xg dessuten kationet av en sterk base.
I fosfoniumforbindelser med formel XVI, som i den isomere ylenform også kan foreligge som fosforane, f.eks. som laverealkoksykarbonylmetylentrijfenylfosf oraner, nøytra-liseres den negative ladning ved hjelp av den positive opp-ladede fosfoniumgruppe. Fosfoniumforbindelser med formel XVI, som man i deres isomere form også kan betegne som fosfonater nøytraliseres av et kation av en sterk base,
som alt etter fremstillingsmåte, eksempelvis kan være et alkalimetall-, som kalium-, natrium- eller litiumion. Fosfonatene anvendes i denne form,, dvs. som salter i reaksjonen.
Den ovennevnte kondensasjonsreaksjon gjennom- ' føres i et egnet inert oppløsningsmiddel, eksempelvis i et eventuelt halogenert laverealifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, som heksan,' cykloheksan, benzen, toluen eller metylenklorid, en eter, som en dilaverealkyleter, f .eks .- dietyleter, en dila.vérealkoksylaverealkan,
som dimetoksyetan, en cyklisk eter, som dioksan eller tetrahydrofuran, en N,N-dilaverealkylamid, som dimetylformamid, et dilaverealkylsulfoksyd, som dimetylsulfoksyd, eller også en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, eller i en blanding herav, vanligvis ved forhøyet temperatur,
som ved ca. 50°C til 150°, fortrinnsvis ved ca. 60°C til 100°C, hvis ønsket i en inertgass-, som nitrogenatmosfære..
Ovennevnte Wittig-reaksjon kan alt etter utgangsmateriale og reaksjonsbetingélser gi enhetlig forbindelse med formel I eller hvis enhetlig isomere, hvori betyr en exometylenrest av delformel =CH-R2, eller bland-inder av de to isomere former. Dannede blandinger kan på i og for seg kjent måte oppdeles, f .eks. ved hjelp av egnede skillemetoder, f.eks. ved adsorbsjon og fraksjonert eluering, inkl. kromatografi (søyle-, papir- eller plate-kromatografi) under anvendelse av egnede adsorbsjons-midler, som silikagel eller aluminiumoksyd, og eluerings-midler, videre ved fraksjonert krystallisering, oppløsnings-middelfordeling, etc. Tilsvarende fremgangsmåter er eksempelvis omtalt i DOS 2.637.176..
Fremgangsmåte j) ( Utveksling av Y^ møt aminer AmH):
I en forbindelse med formel. XVII betyr Y brom, jod eller fortrinnsvis klor.
Aminene Am-H anvendes i fri form, dvs., som ammoniakk, laverealkylamin, som metyl-, etyl-,' propyl- eller butylamin, eller dilaverealkylamin, som dimetyl-, dietyl-, dipropyl-, dibutyl-, metyl-etyl-,■etyl-propyl-, metyl-butyl-, propyl-butylamin, eller lignende, eller i form av metall-amider herav, eksempelvis som alkalimetallamider, som litium-, natrium- eller kaliumamider.
Utvekslingsreaksjonen.'finner fortrinnsvis sted
i et inert organisk oppløsningsmiddel, som benzen, toluen, dimetylformamid, tetrahydrofuran,"eller lignende, eller ved utveksling av Y mog NH2også i flytende ammoniakk, idet eventuelt de syre H-Y i oppfangende baser, som tertiære aminer, f.eks. etyl-diisopropylamin, pyridin, eller lignende kan tilsettes.
Reaksjonen foregår, alt etter reaksjonsevne, ved værelsetemperatur eller under avkjøling eller oppvarming, mellom ca. -70°C til ca. + 100°C, fortrinnsvis. -70° C og ca. + 50°C.
De ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser
med formel I kan på i og for seg kjent måte overføres i andre forbindelser med formel I. '■
Substituering av en hydroksyiminogruppe:
I en forbindelse med formel I, hvori R4betyr hydrogen, og andre eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper, spesielt de som kan substitueres på analog måte, som hydroksyiminogruppen er-fortrinnsvis beskyttet, kan hydroksygruppen av den usubstituerte hydroksyiminorest foretres på i og for seg kjent måte.
Egnede foretringsmidler er f.eks. de under fremgangsmåte ga) nevnte reagenser, som diazolaverealkaner, f.eks. diazometan, estere av alkoholer med formel R^-OH, hvori R^eventuelt betyr substituert laverealkyl eller cykloalkyl, med sterke uorganiske ,:eller organiske syrer ,
som laverealkyl- eller cykloalkylhalogenider, f.eks.
-klorider, -bromider eller -iodider,, eller dilaverealkyl-sulfater, videre fluorsulfonsyre-laverealkylestere, eller eventuelt halogen-substituerte metahsulfonsyre-laverealkylestere, samt egnede acetaler, f.eks. gem-di-laverealkoksy-laverealkanér, tri-R^-oksoniumsalte.r (såkalte Meerweinsalter) , Di-R.-O-karbeniumsalter eller di-R.-haloniumsalter, hvori
4 .4
R4betyr eventuelt substituert laverealkyl eller eykloalkyl som trilaverealkyloksoniumsalter, samt dilaverealkoksy-karbenium- eller dilaverealkylhaloniumsalter, spesielt de tilsvarende salter med komplekse, fluorholdige syrer, eller I-R4-3-aryl-triazenforbindelsér, hvori R4 betyr eventuelt substituert laverealkyl eller cykloalkyl og aryl fortrinnsvis en eventuelt substituert fenylrest. Disse foretringsreagenser anvendes på i'og for seg kjent måte, f .eks. som nevnt ovenfor, vanligvis' i et egnet oppløsnings-middel eller oppløsningsmiddelblanding, hvis nødvendig, i nærvær av et kondensasjonsmiddel,.som én base, under av-kjøling eller oppvarming, i et lukket kar under trykk og/ eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Innføringen av en karbonylgruppe -;-C(=0)-NHR isteden for hydrogenatom foregår på i og for seg kjent måte ved karbamoylering. For dette'formål- behandles en forbindelse med formel (If), hvori alle reaksjonsdyktige grupper, som' ikke skal karbamoyleres eller som' ville forbruke eller ødelegge reagensene foreligge i beskyttet form, eventuelt trinnvis med et karbamoyleringsmiddel. Egnege karbamoyler-ingsmidler er reaksjonsdyktrge derivater av karbamidsyren R-NH-C(=0)OH, spesielt isocyanatene R-N=C=0 eller de blandede anhydrider, f.eks. karbamidsyrekloridet R-NH-C(=0)Cl, som også kan fremstilles in situ av fosgen og et amin R-NH2.
Omsetningen med isocyanatene foregår i et av
de vanlige inerte oppløsningsmidler; eksempelvis med et eventuelt halogenert hydrokarbon, :f.eks. benzen, xylen eller metylenklorid, en eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller en ester, f.eks. eddiksyreetylester, eventuelt i nærvær av en basisk katalysator, eksempelvis et tertiært amin, f.eks. trietylamin eller pyridin, ved værelsetemperatur eller noe nedsatt eller forøket temperatur, f .eks. mellom -20° og +50°C.<V>
For omsetning med et blandet anhydrid av karbamidsyren metalliseres alkoholgruppen med fordel først, eksempelvis med et alkalimetallhydrid, f.eks. natrium- eller litiumhydrid. Den ved hydroksygruppen metallerte forbindelse med formel If) kan også først behandles med fosgen og deretter med amin R-NH^, og på denné måte karbamoyleres trinnvis. Disse reaksjoner finner likeledes sted i et inert oppløsningsmiddel og ved dé' ovenfor angitte temperaturer .
Substituering av en aminogruppe: .
En eventuelt monosubstituert aminogruppe Am i en ifølge oppfinnelsen oppnåelig forbindelse med formel I, hvori andre eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper, spesielt de som kan være substituert analogt, som en aminogruppe, er fortrinnsvis beskyttet, kan substitueres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med reaksjons dyktig ester av en laverealkanol,.som en laverealkylhalogenid, f.eks. -klorid, -bromid eller -jodid, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel, eller under innføring av metyl med formaldehyd i nærvær av maursyre.: Videre kan man acylere en eventuelt monosubstituert aminogruppe Am med et egnet derivat av en laverealkankarboksylsyre, som et tilsvarende halogenid, f.eks. klorid, og i en således dannet lavere-alkanoylaminoforbindelse redusere karbonylgruppen, f.eks. ved behandling med et egnet hydridreduksjonsreagens, som -diboran, til en metylengruppe. Substitusjonsreaksjonen gjennomføres på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel, og hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarming og/eller i en inertgassatmosfære.
Erstatning av en forestret hydroksygruppe R^med hydrogen:
En mot hydrogen utvekslbar forestret hydroksygruppe i en forbindelse med fofmel I er fortrinnsvis en hydroksygruppe forestret med en steirk organisk eller uorganisk syre, som en sterk mineralsyre, f.eks. halogenhydrogensyre, som klorhydrogensyre, eller en sterk organisk sulfonsyre, som en tilsvarende laverealifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre eller p-toluen-1 sulfonsyre. Således betyr R^f.eks. halogen, som klor, laverealkylsulfonyloksy, f.eks. metylsulfonyloksy eller etylsulfonyloksy, eller arylsulfonyloksy, f.eks. p-toluen-sulfonyloksy.
Erstatningen av forestret hydroksy R^ i en forbindelse med formel I ved hydrogen kan enten foregå i to trinn ved reduksjon av 3,4-dobbeltbindingen i 3-cephemringen og etterfølgende avspaltning av en syre med formel R-j^-H, eller entrinnet ved umiddelbar reduktiv avspaltning av R^.
Ved totrinns utveksling av R^mot hydrogen foregår reduksjonen av 3,4-dobbeltbindingen i forbindelse med formel I f.eks. ved behandling med'egnede hydrid-reduksjonsmidler. Slike er i første rekke komplekse metallhydrider, fortrinnsvis tilsvarende borhydrider, som diboran éller alkalimetallborhydrider, f.eks. natriumborhydrid eller litiumborhydrid, videre zinkborhydrid, samt organiske alkalimetallaluminiumhydrider, som•tri-laverealkoksy-alkalimetall-aluminiumhydrider, f.eks. tri- (tert.-butyloksy)-litiumaluminiumhydrid, som man anvender på i og for seg kjent måte, f .eks. som omtalt under: fremgangsmåte fb) .
Hvis ovennevnte reduksjon gjennomføres i
nærvær av egnede syreavspaltende midler, kan den ønskede 3-usubstituerte 3-cephem-forbindelse med formel I fåes umiddelbart. Det kan imidlertid også i første rekke oppstå en 3-R^-cepham-forbindelse som enten kan isoleres eller in situ videreforarbeides.
I annet fremgangsmåtetrinn foregår da avspaltningen av elementene av en syre med formel R^-H fra den .dannede 3-R^-cepham-forbindelse, idét man behandler denne fortrinnsvis med egnede syreavspaltende midler-.
Den entrinnede reduktive avspaltning av en forestret hydroksygruppe R^fra en forbindelse med formel I lykkes best, når-R^betyr halogen, som klor, eller en hydroksygruppe forestret med en organisk sulfonsyre, som en laverealifatisk eller aromatisk sulfonsyre,.f.eks. metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. I dette tilfelle reduserer man fortrinnsvis ved behandling med metalliske reduksjonsmidler ("nascierende hydrogen", f.eks. med aluminium eller spesielt zink, eller med reduserende metallforbindelser, f.eks. tilsvarende metallegeringer, amalgamer som aluminiumamalgam eller salter. Disse anvender man vanligvis i nærvær av svake protondonatorer, som vann, alkohol ( f.eks. metanol eller etanol) eller en laverealifatisk karboksylsyre, f.eks. éddiksyre eller maursyre. Med zink reduserer man eksempelvis' i nærvær av. eddiksyre eller maursyre, med et amalgam f.eks. i nærvær av et vannholdig, inert, organisk oppløsningsmiddel, som en eter..
Visse forestrede hydroksygrupper R^, spesielt organisk sulfonyloksy, f.eks. metylsulfonyloksygrupper, lar seg avspalte i form av en syre med. formel R-^-H også ved adsorbsjon, f.eks. på silikagel, aluminiumoksyd, etc., og eluering (kromatografi).
Foretrukket blir. i en forbindelse med formel I som forestret hydroksygruppe R^ halogen, f.eks. klor eller brom, eller organiske sulfohyloksy,.f.eks. p-toluol-sulfonyloksy eller metansulfonyloksy, som f.eks. avspaltes ved behandling med zink i nærvær av: en syre, som iseddik eller maursyre.
Avspaltningén av en syre med formel R^-H gjennomføres vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel. Ved anvendelse av uorganiske baser kan man derved arbeide
i vann, et vannoppløselig organisk oppløsningsmiddel, som aceton eller dioksan, eller vandige blandinger herav og ved en pH på maksimalt 9, ved anvendelse av aminer fortrinnsvis også i et eventuelt halogenert, som klorert, laverealifatisk, cykloalifatisk eilér aromatisk hydrokarbon, som metylenklorid, et laverealkanon, f.eks. aceton, eller eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller en tilsvarende oppløsningsmiddelblanding, inkl. en vandig blanding, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. Utveksling av sulfonyloksy med halogen: En sulfonyloksygruppe'R^i en forbindelse med formel I, i første rekke la<y>erealkylsulfonyloksy,
spesielt metylsulfonyloksy, videre-arylsulfonyloksy,
hvori aryl fortrinnsvis betyr eventuelt f.eks. med lavere alkyl som metyl, halogen, f.eks.=brom, eller nitro substituert fenyl, som 4-metylfenylsulfonyloksy, kan overføres i et halogen-, spesielt f luoratom.'R^. Således kan man foreta utvekslingen av en organisk sulfonyloksygruppe med fluor ved behandling med et uorganisk fluorid i nærvær av en kroneeter.
Et uorganisk fluorid er.i første rekke et metallfluorid, spesielt et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid, eller et tungmetallfluorid, f.eks. sølv-fluorid.
De sammen med det uorganiske fluorid anvendte kroneeter er eksempelvis substituerte 18-krone-6-etere, som dicykloheksyl-18-krone-6-eter-. : Reaksjonen gjennomføres''i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, spesielt et nf.tril, f.eks. acetonitril eller propionitril, eller et nitrolaverealkan, f.eks. nitrometan eller nitroetan, under, i: det vesentlige vannfrie betingelser og, hvis nødvendig, under avkjøling, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20°C til ca. 25°C, fortrinnsvis ved omtrent værelsétemperatur,. og/eller i en inertgassatmosfære.
Overføring av forestret eller foretret hydroksy i foretret merkapto: I en dannet forbindelse med formel I, hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper fortrinnsvis er beskyttet, kan en med foretret merkapto erstattbar forestret eller foretret hydrokygruppe R^ved behandling med et tiol overføres i en slik.
En med tiol substituerbar forestret hydroksygruppe R'^er . hydroksy forestret med en egnet uorganisk eller organisk syre, som med en hålogen-, f.eks. klorhydrogensyre, en svovel- eller fosfor-holdig syre, som en svovel-eller sulfonsyre, en fosfor-, fosfoh- eller fosfinsyre, eller en karboksylsyre. En reaksjonsdyktig foretret hydroksygruppe R^er foretret med en eventuelt substituert hydrokarbonrest, eksempelvis med en alifatisk, cykloalifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest med f.eks. inntil 15 C-atomer, som laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, eller fenyllaverealkyl, som benzyl. Fortrinnsvis er den mot foretret merkapto utvekslbare.'. rest R^klor, brom, laverealkansulfonyloksy, som'metan-- eller etansulfonyloksy, eller arylsulfonyloksy, som benzen-, p-toluen-, p-klorbenzen-eller p-nitrobenzensulf onyloksy .
Substitusjonen av en slik gruppe R^med den foretrede merkaptogruppe finner sted på i og for seg kjent måte, f.eks. under avkjøling, ved værelsétemperatur eller under oppvarming, fortrinnsvis i et.temperaturområde mellom ca. 0°C og ca. 40°C,. i et.egnet inert oppløsnings-middel og fortrinnsvis i nærvær av en base. Egnede baser, er spesielt sterisk hindrede aminer, som tilsvarende tri laverealkylaminer, f.eks. N,N-diisopropyl-N-etylamin, bicykliske amidiner, som diazabicykloalkaner, f.eks. 1,5-diazabicyklo-/4,3,0/non-5-en eller 1,5-diazåbicyklo/5,4,O/undec-5-en,samt alkalimetallhydrider, -amider eller-laverealkanolater, som natriumhydrid, natrium- eller litiumamid, natrium-etylat eller kalium-tert.-butylat. Reaksjonen kan, hvis nødvendig, gjennomføres i en inertgass-, som nitrogenatmosfære, og/eller i et lukket kar under trykk.
Hvis R^i en forbindelse med formel I er en foretret hydroksygruppe, finner det under de basiske betingelser først sted en addisjon av tioler til dobbeltbindingen, hvorpå alkoholet H-R^deretter må avspaltes. Avspaltningen av alkoholen H-R^finner sted i nærvær av en syre i nærvær eller fravær av et egnet inert oppløsningsmiddel og under avkjøling ved værelsétemperatur eller under oppvarming,
dvs. ved temperaturer mellom ca. -70° C og ca. +100°C, fortrinnsvis mellom ca. 5°C og ca i 40°C. For avspaltningen av alkoholen H-R^egnede syrer er,sterke organiske proton-syrer, spesielt mineralsyrer, som saltsyre, videre organiske sulfonsyrer, som laverealkansulfonsyrer, f.eks. metansul-fonsyrer, eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. benzen- eller toluensulfonsyre, videre halogenerte laverealkankarboksylsyrer, som trifluor- eller trikloreddiksyre, eller også maursyre.
Forestring av en fri kårboksylgruppe:
Omdannelsen av fritt karboksyl, i første rekke en tilsvarende gruppe R^, i en forbindelse med formel I til forestret karboksyl, spesielt i en forestret kårboksylgruppe, som er spaltbar under fysiologiske betingelser, foregår etter i og for seg kjente forestrihgsmetoder, eksempelvis idet man omsetter en forbindelse med'formel I, hvori andre, eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig funksjonelt karboksyderivat, inkl.'et salt herav, med en tilsvarende alkohol eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat herav.
Forestringen av fritt- karboksyl med den ønskede alkohol gjennomføres i nærvær av et egnet kondensasjons-middel. Vanlige kondensasjonsmidler er f.eks. karbodiimider, eksempelvis N,N'-dietyl-, N,N'-dipropyl-, N,N<1->dicykloheksy1-eller N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, egnede karbonylforbindelser, eksempelvis, karbonyldiimidazol, eller 1,2-oksazoliumforbindelser, f.eks..2-etyl-5-fenyl-1,2-oksazolium-3'-sulfonat og 2-tert.-butyl^5-metyl-isoksazolium-perklorat, eller en egnet acylaminoforbindelse, f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin. Kondensasjonsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et vannfritt reaksjonsmedium, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril eller tetrahydrof uran .|og, hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarming og/ellér i en inertgassatmosfære.
Egnede reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av karboksylforbindelsene med formel T som skal forestres, er f.eks. anhydrider, spesielt blandede anhydrider og aktiverte estere.
Blandede anhydrider er f.eks. de med uorganiske syrer, som halogenhydrogensyrer, dvs. de tilsvarende syrehalogenider, f.eks. -klorider eller-bromider, videre nitro-genhydrogensyre, dvs. de tilsvarende syreazider, samt fosforholdige syrer, f.eks. fosforsyre, dietylfosforsyre eller fosforsyrling, eller svovelholdige syrer, f.eks. svovelsyre, eller cyanhydrogensyre. Blandede anhydrider er videre f.eks. de med organiske karboksylsyrer, som eventuelt, f.eks. med halogen, som fluor eller klor, substituert laverealkankarboksylsyrer, f.eks..pivalinsyre eller trikloreddiksyre, eller med halvestere, spesielt laverealkylhalvestere av karbonsyre, som etyl- eller isobutylhalvestere av karbonsyre, eller med organiske, spesielt alifatiske eller aromatisk, sulfonsyre, f.eks. p-tdluensulfonsyre.
Aktiverte estere som er egnet til reaksjon med alkohol er f.eks. estere med vinylogene alkoholer (dvs. enoler) som vinylogen laverealkenoler, eller iminometyl esterhalogenider, som dimetyliminometylesterklorid (fremstillet av karboksylsyren og dimetylklormetyliden-iminium-klorid med formel /TCH3)2N=CHCl7 ®ClG) eller arylestere,
som pentaklorfenyl-, 4-nitrofenyl;- eller 2,3-dinitro-fenylester, heteroaromatiske estere, som benztriazol-, f.eks. 1-benztriazolester, eller diacyliminoester, som succinylimino- eller ftalyliminoester.
Acylering med et slikt syrederivat, som et anhydrid, spesielt med et syrehalogenid gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, eksempelvis en organisk base, som et organisk amin, f.eks. et tertiært amin, som trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin, trietylamin eller etyl-diisopropylamin, eller N,N-dilaverealkyl-anilin, f.eks. N,N-dimetylanilin, ,;eiler et cyklisk tertiært - amin, som et N-laverealkylert morfolin,. som N-metylmorfolin, eller en base av pyridin-typen, f.eks. pyridin, en uorganisk base, eksempelvis et alkalimetall- eller jord-alkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller-hydrogenkarbonat, eller et okyran, eksempelvis av en lavere 1,2-alkylenoksyd, som etylenoksyd eller propylenoksyd,
Et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av den forestrende alkohol er i første rekke en tilsvarende ester, fortrinnsvis med en sterkt uorganiske eller organisk syre, og er spesielt et tilsvarende halogenid, f.eks. klorid, bromid eller jodid, eller en tilsvarende laverealkyl- eller aryl-, som metyl- eller 4-metylfeirylsulfonyloksyforbindelse.
En slik reaksjonsdyktig'ester av en alkohol kan omsettes med den frie karboksylforbindelse med formel I eller et salt, som et alkalimetall- eller ammoniumsalt herav,1 idet man ved anvendelse av:den frie syre fortrinnsvis arbeider i nærvær av et syrebindende middel.
De ovennevnte forestringsreaksjoner foretas i
et inert, vanligvis vannfritt oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, eksempelvis i et karboksylsyre-amid, som et formamid, f.eks. dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, karbontetraklorid
eller klorbenzen, et keton, f.eks. aceton, en ester, f.eks. eddiksyreetylester, eller et nitril, f.eks. acetonitril, eller blandinger herav, hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -40°C til ca. 100°C, fortrinnsvis, ved ca. -10°C til ca. 40°C, og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Videre kan syrederivatet, hvis ønsket, dannes in situ. Således får man f.'eks. et blandet anhydrid ved behandling av karboksylsyreforbindelsen med tilsvarende beskyttede funksjonelle grupper eller et egnet salt herav som et ammoniumsalt, f.eks. med et organisk amin, som piperidin eller 4-metylmorf olin, eller-et metall-., f.eks. alkalimetallsaltene med et egnet syrederivat, som det tilsvarende syrehalogenid av en eventuelt substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. trikloracetylklorid, med en halvester av karbonsyre-halvhalogenid, f.eks. klor-maursyreetylester eller -isobutyléster, eller med et halogenid. som dilaverealkylfosforsyre,'f.eks. dietylfosforbromidat, og anvendte det således, dannede blandede anhydrid uten isolering.
Dannelse av 1- oksy. det:
En forbindelse med formel I, hvori n betyr 0, kan ved oksydasjon, f.eks. etter en av de under fremgangsmåte b) omtalte oksydasjonsmetoder>overføres i en forbindelse' med formel I, hvori n betyr 1.
Reduksjon av 1- oksydet:
En forbindelse med formel I, hvori n betyr 1
kan ved reduksjon, f.eks. etter en av de under fremgangsmåte b) omtalte reduksjonsmetoder', overføres i en forbindelse med formel I, hvori n betyr 0'.
Avspaltning av béskyttelsesgrupper:
I en dannet forbindelse med formel I, hvori en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse f.eks. beskyttede karboksyl-, amino-, hydroksy- og/eller sulfogrupper, frigjøres på i og for'seg kjent måte ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av réduksjon, spesielt hydrogeno lyse eller kjemisk reduksjon, eventuelt trinnvis eller samtidig.
Således kan mån overføre tert.-laverealkoksykarbonyl eller i 2-stilling med en organisk silylgruppe eller i 1-stilling med laverealkoksy eller laverealkyltio substituert laverealkoksykarbonyl, eller eventuelt substituert difenylmetoksykarbonyl f.eks. ved behandling med en egnet syre, som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nucleophil forbindelse, som fenol eller anisol, til fritt karboksyl. Evenutelt substituert benzyloksykarbonyl kan f.eks,, frigjøres ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en metallisk hydrogeneringskatalysator, som et palladiumkatalysator. Videre kan ,man overføre egnet substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, også ved hjelp av kjemisk reduksjon, f.eks. ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit, eller med et reduserende metall, f.eks. zink,;'eller metallsalt, som
et krom-II-salt,- f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et. hydrogenavgivende middel, som sammen med metallet formår å frembringe nascierende hydrogen som en syre, i første rekke en egnet karboksylsyre, som en eventuelt, f.eks. med hydroksy, substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, maursyre, glykolsyre, difenylglykolsyre, melkesyre, mandelsyre, 4-klor-mandelsyre eller vinsyre, eller en alkohol eller tiol, idet man fortrinnsvis tilsetter vann til fritt karboksyl. Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt, som omtalt'ovenfor, kan man også overføre 2-halogen-laverealkoksykårbonyl (eventuelt etter omdannelse av en 2-brom-laverealkoksykarbonylgruppe til en tilsvarende 2-jod-laverealkoksykarbonylgruppe (eller aroylmetoksykarbonyl til fritt karbonyl, idet aroylmetoksykarbonyl likeledes kan spaltes ved behandling med et nucleophilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat eller natriumjodid. Substituert 2,-silyletoksykarbonyl kan også overføres i fri karboksyl ved behandling med et fluorid-anion-leverende salt av fluorhydrogensyre, som et alkali-
metallfluorid, f.eks. natrium- eller kaliumfluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("Kroneter"), eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetra-lavere-alkylammoniumfluorid eller trilåvérealkyl-aryl-ammonium-fluorid, f.eks. tetraetylammoniumfluorid eller tetrabutyl-ammoniumfluorid, i nærvær av et aprotisk polart oppløsnings-middel, som dimetylsulfoksyd eller N,N-dimetylacetamid. Med en organisk silyl- eller stannylgruppe, som trilaverealkylsilyl eller -stannyl, f.eks. trimetylsilyl, forestret karboksyl kan på vanlig måte frigjøres solvolytisk, f.eks.
.ved behandling med vann, en alkohol eller syre.
En beskyttet aminogruppe, f.eks. Am, frigjør man på i<p>g for seg kjent måte, alt etter typen av béskyttelsesgrupper på forskjellig måte, ,;fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. 2-haiogen-laverealkoksy-karbonylamino (eventuelt etter omdannelse av en 2-brom-laverealkoksykarbonylaminogruppe i en 2-jod-laverealkoksy-karbonylaminogruppe) , aroylmetoksykarbonylamino eller 4^-nitrobenzyloksykarbonylamino kan f .eks. spaltes ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som zink i nærvær av en egnet karboksylsyre, som vandig eddiksyre. Aroylmetoksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et nucleophilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat,. og 4-nitro-benzyloksykarbonylamino også ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionitt. Eventuelt substituert difenylmetoksykarbonylamino, tert.-laverealkoksykarbonylamino eller 2-trisubstituert silyl-etoksy-karbonylamino kan frigjøres ved behandling med en egnet syre, f.eks. maur- eller trifluoreddiksyre, eventuelt substituert benzyloksykarbonylamino f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse, f .eks. ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydrogeneringskatalysator, som en palladium-■ katalysator, eventuelt substituert triarylmetylamino, formylamino eller 2-acyl-laverealk-l-en-l-yl-amino, f.eks. ved behandling med en syre, som mineralsyre, f .eks. klorhydrogensyre, eller en organisk syre, f.eks. maur-, eddik-ellertrifluoreddiksyre eventuelt i nærvær av vann, og en med en organisk silyl- eller stannylgruppe beskyttet aminogruppe, f.eks. ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse. En med 2-halogenacetyl, f.eks. 2-kloracetyl, beskyttet aminogruppe kan frigjøres ved behandling med tiourinstoff i nærvær av en base, eller med et tiolatsalt-, som et alkali-metalltiolat, av tiourinstoff og etterfølgende solvolyse,
som alkoholyse eller hydrolyse av dannet kondensasjons-prddukt. En med 2-substituért silyletoksykarbonyl beskyttet aminogruppe kan overføres i den frie aminogruppe ved-behandling med et fluoridanionleverende salt av fluorhydrogensyre, som ovenfor angitt i forbindelse med frigjøring.av en tilsvarende beskyttet kårboksylgruppe. En fosfor-,
fosfon- eller fosfin-amidogruppe kan f.eks. overføres i den frie aminogruppen ved behandling med en fosforholdig syre, som en fosfor-, fosfon- eller fosfihsyre, f.eks. ortofosfor-syre eller polyfosforsyre, en sur ester, f.eks. monometyl-, monoetyl-, dimetyl- eller dietylføsfat eller monometyl-fosfonsyre, eller et anhydrid herav; som fosforpentoksyd.
Et i form av azidogruppen beskyttet amino overføres f.eks. ved reduksjon i fritt amino, eksempelvis ved katalytisk hydrogenering med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, som platinaoksyd, palladium eller Raney-nikkel, eller også ved behandling med zink i nærvær
av en syre, som eddiksyre. Den katalytiske hydrogenering gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel,
som et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller også i vann eller en blanding av vann og et organisk opp-løsningsmiddel, som en alkohol eller dioksan, ved f.eks.
20°C til 25°C, eller også under avkjøling eller-oppvarming.
En hydroksygruppe beskyttet med en egnet acylgruppe, eller en organisk silyl- eller stannylgruppe eller ved eventuelt substituert 1-fenyl-laverealkyl frigjøres-som en tilsvarende beskyttet aminogruppe. En med 2,2-dikloracetyl beskyttet hydroksygruppe frigjøres f.eks. ved basisk hydrolyse, mens en med tert.-laverealkyl eller med en 2-oksa- eller 2-tia-alifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest foretret hydroksygruppe frigjøres ved acidolyse, f.eks. ved behandling rned en mineralsyre eller en sterk karboksylsyre, f.eks. tri fluoreddiksyre .
En beskyttet, spesielt forestret sulfogruppe frigjøres analogt en beskyttet kårboksylgruppe.
De omtalte spaltningsreaksjoner gjennomføres uner i og for seg kjente betingelser, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Fortrinnsvis velges ved nærvær av flere beskyttede funksjonelle grupper beskyttelsesgruppene således, at samtidig kan det avspaltes mere enn en slik gruppe, eksempelvis acidolytisk, som ved behandling med trifluoreddiksyre ellermaursyre, eller reduktivt, som ved behandling med zink og eddiksyre, eller med hydrogen og en hydrogeneringskatalysator, som en palladium/kull/katalysator. Saltdannelse: 'Salter av forbindelser med formel I med saltdannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan man danne salter, av forbindelser med formel I med sure grupper, f.eks. ved behandling med metallforbindelser, som alkalimetållsalter av egnede organiske karboksylsyrer, f.eks. riatriumsalt av ct-etyl-kapronsyre, eller med uorganiske alkali- eller jordalkali-metallsalter, f.eks. natriumhydrpgenkarbonat, eller med ammoniakk eller et egnet organisk ..amin, idet man fortrinnsvis anvender støkiometriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I får man på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en syre eller et egnet anioneutvekslings-reagens. Indre salter av forbindelser med formel I, som f.eks. inneholder en fri kårboksylgruppe, kan f.eks. dannes ved nøytralisering av salter, som.syreaddisjonssalter, ved det isoelektriske punkt, f.eks. med svake baser, eller ved behandling med flytende ioneutvekslere.
Salter kan på vanlig- måte overføres i de frie forbindelser, metall- og ammoniumsalter f.eks. ved behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter f .eks. ved
behandling med egnede basiske midler.
Blandinger av isomere kan oppdeles på i og for seg kjent måte i de enkelte isomere, f.eks. ved fraksjonert krystallisering, kromatografi, etc.
Fremgangsmåten omfatter' også de utførelsesformer ifølge hvilke anvendes som mellomprodukter dannede forbindelser som utgangsstoffer og de resterende fremgangsmåte-'trinn gjennomføres med disse eller fremgangsmåtene avbrytes på ett eller annet trinn, videre kan utgangsstoffer anvendes i form av derivater eller dannes under reaksjonen.
Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reaksjonsbetingélsene velges således at man kommer til det ovennevnte som spesielt foretrukket oppførte forbindelser.
Utgangsstoffer:
De i fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, anvendte utgangsstoffer er kjent, eller hvis nye, kan de fremstilles på i og for seg kjent måte.
Utgangsforbindelsene av.typen med formel II, samt tilsvarende forbindelser med beskyttede funksjonelle grupper er kjent.
Utgangsstoffene anvendt til innføring av en acylrest av en syre med formel III.'kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Fremstillingsmåten illustreres ved hjelp av følgende reaksjonsskjerna-for fremstilling av en 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metcksimino-eddiksyre-forbindelse:
Trinn 1:
I en forbindelse med formel A overfører aminogruppen etter en av de vanlige fremgangsmåter, f.eks. acylering, silyiering, etc. til en beskyttet eller ved alkylering i en tertiær amiriogruppe: AmQ. En beskyttet aminogruppe AmQer f.eks. en av de under Am oppførte beskyttede aminogrupper, spesielt en av de nevnte acylaminogrupper som f.eks. tert.-butoksykartfonylamino eller N-metyl-tert.-butoksykarbonylamino. En tertiær aminogruppe AmQ er f.eks. en av de nevnte dilaverealkylaminogrupper. Ved alkyleringen kan alkylgruppen eventuelt i første rekke gå til ringnitro-genatomet i 4-stilling, hvorpå det ved oppvarming til ca. 100°C opptrer en omalkylering i exo-aminogruppen. En slik alkylering og omlagring opptrer eksémpelvis også ved metylering av 5-amino-3-metyl-l,2,4-tiadiazol.
Trinn 2:
En forbindelse med, fotfmel C fåes idet man karboksylerer en forbindelse med formel B. Karboksyleringen foregår på i og for seg kjent måte,,idet man metallerer en forbindelse med formel B<1>og behandler med karbondioksyd. Som metalleringsmiddel kommer det "spesielt på tale organo-litiumforbindelser, som laverealkyllitium, f.eks. metyl-, etyl- eller butyllitium, aryllitium, f.eks. fenyllitium, litiumamider, som litiumdilaverealkylamider, f.eks. litium-diisopropylamid. Metalleringen gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel, som en eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller et hydrokarbon, f.eks. heksan eller benzen, eller et tertiært amin eller diamin, f.eks. tetrametyletylendiamin, ved lave temperaturer, f.eks. ved ca. 0°C til ca. -80°C. Deretter innføres ved samme temperatur karbondioksyd eller metalleringsblandingen helles på tørris. Når man i steden for karbondioksyd benytter en halogenmaursyreester, får man en ester av en syre med formel C.
En ester kan man også få, eventuelt bare som biprodukt, når man karboksylerer forbindelser med formel B, hvori AmQ betyr en med forestret karboksyl beskyttet sekundær aminogruppe. Derved kan acylbeskyttelsesgruppen vandre fra aminogruppen til metylkarbanionet i 3-stilling, således at det fremkommer en forbindelse med- formel C, hvori AmQ er en fri sekundær aminogruppe og hvori karboksylgruppen foreligger i forestret form. Eksempelvis gir 5-'(N-metyl-N-• tert.-butoksykarbonylamino)-3-metyl-l,2,4-tiazol. ved behandling med li.tiumdiisopropylamid 2-(5-metylamino-l,2,4-tiadiazol-2-yl) eddik syre-tert. -rbutylester. Reaks jonsblandingens opparbeidelse foregår ved behandling med vann og syre eller base og ekstrahering på vanlig måte.
Trinn 3:
ct-ketoforbindelsen med formel D eller en ester herav fåes f.eks. idet en forbindelse med formel C eller en ester herav behandles med et egnet oksydasjonsmiddel, f.eks. eelendioksyd. Reaksjonen gjennomføres i et inert oppløs-ningsmiddel, som en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, et amid, f.eks. dimetylformamid, eller et tertiært amin, f.eks. pyridin, ved nedsatt' éller forhøyet temperatur, f.eks. ved ca. 0°C til éa. 100°C, fortrinnsvis ved værelsétemperatur inntil ca. 80°C.
Trinn 4a : v.
En forbindelse med formel II eller en ester herav, hvori Am betyr en beskyttet eller tertiær aminogruppe Am o, kan fåes, idet en forbindelse med formel D behandles med et hydroksylamin med formel ^N-O-R^(VI) . Reaksjonen kan f.eks. gjennomføres som omtalt under fremgangsmåte c).
• Trinn 4b:
En forbindelse méd formel III eller en ester herav, hvori Am betyr en beskyttet eller tertiær aminogruppe Am okan og3så fåes, idet en forbindelse med formel C nitroseres og hvis ønsket overføres en dannet forbindelse med formel III, hvori R4betyr hydrogen, til en forbindelse med formel III, hvori R4betyr en fra hydrogen forskjellig rest R4. Nitroseringen kan f.eks.'gjennomføres som omtalt under fremgangsmåte d) og substituering av hydrokygruppen i hydroksyiminoresten som omtalt under "Substituering av en hydroksyiminogruppe".
Trinn 4c:
En forbindelse med formel III eller en ester herav, hvori Am betyr en fri eller sekundær aminogruppe, kan også fåes idet en forbindelse med; formel E, hvori X^betyr halogen, og har ovennevnte betydning, behandles med et salt av rhodanhydrogensyre, f.eks. et isorodanhydrogensyre-ester, eller en forbindelse med formel É, hvori X^betyr hydrogen, med rhodan. Ringslutningsreaksjonen med saltet av rhodanhydrogensyren resp. rhodanet kan gjennomføres som omtalt under fremgangsmåte e).
Trinn 4d:
En forbindelse med formel III eller en ester herav, hvori Am betyr en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe, kan også fåes, idet en:forbindelse med formel L eller en ester herav, hvori Y betyr halogen og R^har ovennevnte betydning, omsettes med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin Am-H;' eller et metallamid herav. Utvekslingen av halogen Y,. f.eks. av klor, mot aminogruppen Am foregår som omtalt under fremgangsmåte j).
I en forbindelse med formel III kan en beskyttet aminogruppe AmQoverføres i en fri' aminogruppe eller i en annen beskyttet aminogruppe, eller hvis R^betyr hydrogen, kan denne tilsvarende substitueres-med en rest R^. Dannede estere av forbindelser med formel III overføres på i og for seg kjent måte til de frie karboksylsyrer.
Reaksjonsdyktige derivater av forbindelser
med formel III, som er egnet til åcylering, dannes på i og for seg kjent måte, eventuelt in situ.
Forbindelser med formel E kan, idet det gåes ut fra forbindelser med formel F, fåes over forbindelser med formel G i henhold til trinn 5 og- 6,
Trinn 5:
Forbindelser med formel G, hvori Rq betyr laverealkyl og hvori karboksylgruppen eventuelt er beskyttet kan fåes , idet til en forbindelse, med formel F, hvori den funksjonelle kårboksylgruppe eventuelt er beskyttet, til-leire alkoholen med formel RQ-OH.til cyangruppen. Reak sjonen foregår på i og for seg kjent måte, f.eks. ved nærvær av en syre, som en halogenhydrogensyre, f.eks. saltsyre, ved nedsatt eller forhøyet temperatur, fortrinnsvis mellom ca. -30°C og Ca. 40°C, spesielt ved ca. 0°C, og i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. i sélve alkoholen med formel RQ-OH. Man får således et syreaddisjonssalt av iminoestere med formel G eller et beskyttet derivat herav.
Trinn 6:
En forbindelse med formel G, hvori RQ betyr laverealkyl eller et derivat herav, hvori funksjonelle grupper er beskyttet eller et -syreaddisjonssalt av en slik forbindelse overføres ved behandling med ammoniakk i en forbindelse med formel E, hvori X betyr hydrogen, og hvori funksjonelle grupper eventuelt er béskyttet. I steden for ammoniakk kan det f.eks. også anvendes ammoniumhydroksyd eller ammoniumklorid. Omsetningen med ammoniakk foregår i et egnet, eventuelt vandig oppløsningsmiddel og ved temperaturer mellom- ca. -30°C og ca'. 40°C. I en forbindelse med formel E, hvori X er hydrogen., kan dette substitueres med halogen, f.eks. som omtalt i fremgangsmåte fb).
Trinn 7:
Forbindelser med formel L, hvori Y betyr halogen og R^har ovennevnte betydning-, estere og salter herav fåes, idet en forbindelse med formel E, hvori X^betyr hydrogen eller en ester eller et salt herav, omsettes med et perhalogenmetylmerkaptan med formel Y^C-S-Y, hvori Y
har ovennevnte betydning.
I utgangsmaterialet og i produktet med formel L er Y fortrinnsvis klor. Reaksjonen gjennomføres i nærvær av en av de dannede halogenhydrogen H-Y- nøytraliserende baser i et organisk eller organisk-vandig oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblandin. Som baser kan det anvendes organiske baser, som tertiære aminer, f.eks. trilaverealkylaminer,. som trimetylamin, etyldiisopropylamin, eller aromatiske aminer som pyridin eller'uorganiske baser,f.eks. alkalimetallhydroksyder, som litium-, natrium- eller kaliumhydroksyd, eller lignende, fortrinnsvis i støkiometriske mengder. Som oppløsningsmidler tjener vann, organiske oppløsningsmidler, som alkohol, f.eks. metanol eller etanol, halogenhydrokarboner, som metylenklorid eller kloroform, amider, som dimetylformamid, sulfoksyder, som dimetylsulfoksyd, etere, som dioksan,-' tetrahydrof uran, eller lignende, eller eventuelt blandinger eller vandige emulsjoner herav, hvortil det for bedre emulgering eventuelt kan settes en emulgator, som natriumdodecfylsulfat, Reaksjonen gjennom-føres ved værelsétemperatur, under avkjøling eller svak oppvarming, alt etter reaksjonsevnen, dvs. ved ca. -15°C
til ca. 50°C, fortrinnsvis ved ca. -10°C til ca. 20°C.
Utgangsstoffer med formel IV kan blant annet
fåes som biprodukt ved fremstilling av forbindelser av typen med formel I, f.eks. når dissé dannes under basiske betingelser. De behøver ikke å foreligge i ren form, men kan f.eks. også anvendes i blanding med tilsvarende forbindelse med formel I.
Forbindelser med formel;V kan f.eks. fåes ved acylering av forbindelser med formel II med forbindelse med formel D eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat herav, f .eks-, etter en av de under fremgangsmåte a) omtalte metoder.
Forbindelser med formel VII kan f.eks. fåes ved acylering av forbindelser med formel II, med et acyleringsmiddel som innfører acylresten av en syre med formel C,
f.eks. ifølge en av de under fremgangsmåte a) omtalte metoder.
Forbindelser med formel-VIII kan f.eks. fåes ved acylering. av forbindelser med formel II med et acyleringsmiddel som innfører acylresten av.en syre med formel E, f.eks. ifølge en av de under fremgangsmåte a) omtalte metoder. Videre kan man analogt trinnene 6-og 7 i reaksjonsskjemaet for fremstilling av utgangsstoffene med formel III, når det gåes ut fra forbindelser med formel over forbindelser med formel
komme til deønskede utgangsstoffér med formel VIII. Forbindelsene med formel H og J kan pa .'sin side fåes ved acylering av forbindelser med formel II med et acyleringsmiddel som innfører acylresten- og en syre med formel F resp. G, f.eks. etter en av de under fremgangsmåte a) omtalte metoder.
Forbindelser med formel IX kan' f.eks. dannes ved acylering av aminogruppen i en 76_amino-3-formyl-3-cephem-4-karboksylsyre-forbindelse med et acyleringsmiddel som innfører acylresten av en syre med formel III, f.eks. etter en av de under fremgangsmåte'' a) omtalte metoder.
Utgangsstoffer med formel X, amt med formel XIII, kan man f.eks. få idet aminogruppen i en 7 8-amino-3-metylen-cepham-45 -karboksylsyre-forbindelse med beskyttet kårboksylgruppe i 4 stilling acyleres ved behandling med et acyleringsmiddel som innfører acylresten og en syre med formel III, f.eks. etter en under fremgangsmåte a) omtalte metoder, og metylengruppen Iden således dannede for bindelse avspaltes oksydativ.t ved: egnet oksydas jon, f.eks. med ozon; man kan således få utgangsstoffene med formel XIII resp. formel X, hvori X2betyr hydroksy. Analoge forbindelser, hvori X2betyr eventuelt substituert amino, kan man f.eks. få etter den i tysk Offenlegungsschrift 2.606.196 omtalte fremgangsmåte, idet man går ut.fra en 6-acylamino-. 2,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre-l-oksyd-forbindelse, hvori acyl betyr den tilsvarende rest av en syre med formel III, hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper fortrinnsvis foreligger i beskyttet form, og som man inn-'fører f.eks. etter en av de under, fremgangsmåte a) omtalte metoder.
Forbindelser med formel XI kan man f.eks. få etter den i tysk Of f enlegunssch.vrif i nr. 2 .151.567 omtalte fremgangsmåte, idet man går ut fra ét bis-(cis-33-amino-2-okso-48-azetidinyl)-disulfid, hvori aminogruppen er fri eller substituert med laverealkyliden, som isopropyliden eller 1-isobutyliden, i denne acylerer aminogruppene ved omsetning med et egnet acyleringsmiddel som innfører acylresten av en aminosyre med formel III, hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper foreligger, fortrinnsvis i beskyttet form, f.eks. etter en av de under fremgangsmåte a) omtalte metoder, og deretter gjennomfører de resterende fremgangsmåtetrinn, inntil fremstillingen av utgangsstoff med formel XI, idet dette vanligvis dannes in situ.
Utgangsstoffer med formel XIV kan man f.eks.
få etter den i tysk Offenlegungsschrift 2.506.330 omtalte fremgangsmåte, idet man, f.eks. i' forbindelse med et utgangsmaterial med formel X, hvori' X2betyr eventuelt . substituert amino, går ut fra en 6-acylamino-2,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre-lroksyd-forbindelse, hvori acyl betyr den tilsvarende rest av en s.yre med. formel III,
hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper fortrinnsvis foreligger i beskyttet form. Derved kan man på trinnet av forbindelsen av typen med formel
utveksler hydroksygruppen i steden for å foretre den, f.eks. etter en av de under fremgangsmåte fb) omtalte metoder, mot halogen, f.eks. klor.
Utgangsstoffer med formel XV kan man f.eks. få, idet man går ut fra de tilsvarende 7B-amino-3-(Xg-CH,,)-3-cephem-4-karboksylsyreforbindelser, og acylerer aminogruppen, f.eks. ved behandling med et acyleringsmiddel som innfører acylresten av en syre med formel lit., f.eks. etter en av de under fremgangsmåte a) omtalte metoder.
Forbindelser med formel XVII kan fremstilles på forskjellig måte, eksempelvis analogt fremgangsmåte a) eller
b) eller trinn 7, spesielt idet man analogt fremgangsmåte a), i en forbindelse med formel II, hvori n, R, og R^ har den
angitte betydning, og hvori 7 6-aminogruppen eventuelt er substituert med en acyleringsmuliggjørende gruppe, acylerer 7 6-aminogruppen ved behandling med et acyleringsmiddel som innfører acylresten av en karboksylsyre med formel L eller idet man analogt trinn -7, omsetter en forbindelse med formel VIII, hvori X1betyr hydrogen og n, R.^, R3 og R4
har den angitte betydning, eller et salt herav, med et perhalogenmetylmerkaptan med formel Y^C-S-Y, og hvis ønsket gjennomfører de ved fremstilling av forbindelsene med formel I nevnte etterfølgende operasjoner.
Ny utgangsforbindelse,' samt mellomprodukter og fremgangsmåte til deres fremstilling er likeledes opp-finnelsens gjenstand.
De farmakologisk anvendbare forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan f.eks. anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater, som. inneholder en virksom mengde av det aktive stoff, sammen eller: i: blanding med uorganisk eller organiske faste eller flytende farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg fortrinnsvis til parenteral administrering.
Fortrinnsvis anvender man de farmakologisk virksomme forbindelser ifølge oppfinnelsen i form av parenteral, f.eks. intramuskulær eller intravenøs, admini-strerbare preparater, eller av infusjonsoppløsninger.
Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige opp-løsninger eller suspensjoner, idet disse f.eks. før bruk kan fremstilles av lyofiliserte preparater, som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med et bærematerial, f.eks. mannit. De farmasøytiske preparater kan være steri-lisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-stabiliserings-, fukte- og / eller émulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere. De foreliggende farma-søytiske preparater, som, hvis ønsket kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og' for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlig oppløsnings-eller lyofilise.ringsfremgangsmåter>og inneholder fra ca. 0,1% til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyofili-sater inntil 100% av det aktive stoff.
Forbindelser med formel I, spesielt de hvori
R^betyr en fysiologisk spaltbar, .forestret kårboksylgruppe, f.eks. pivaloyloksymetoksykarbonyl, kan også administreres oralt, f.eks. i form av kapsler...Disse inneholder det virksomme stoff, eventuelt sammen:med egnede bærestoffer,
i form av et granulat, nemlig i doser fra ca. 0,2 g til ca. 0,5 g pr. dosisenhet.
Alt etter infeksjonstypen og tilstanden av den infiserte organisme anvender man daglige doser fra ca.0,5 g til ca. 5 g s.c. til behandling av varmblodsdyr av ca.
70 kg vekt.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp
av noen eksempler hvor temperaturen angis i Celsiusgrader.
I eksemplene anvendes'følgende forkortelser:
BOC: tert.-butyloksykarbonyl
Tynnskiktkromatografi: Opti-UPC^-plater fra firma Antec er med silikagel belagte glassplater, idet silikagelet ble behandlet med dodecyltriklorsilan. (til kromatografi med omvendt fase).
Eksempel 1
78-/ 2-( 5- tert.- butyloksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)-2- Z- metoksyimino- acetylamino/- 3- cephem- 4- karboksy1syre-difenyImetylester
En oppløsning av 3,3 g-(11,0 mMol) 2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyimino-eddiksyre i 50 ml metylenklorid, inneholdende 0,9 3 ml pyridin, blandes ved -15°C og under en nitrogenatmosfære med 1,9 ml (12,9 mMol) dietylfosforbromidat og omrøres__i^, 30 minutter ved denne temperatur..' Etter tilsetning av 3,5 g
(9,5 mMol) 76-amino-3-cephem-4-karboksylsyre-difenylmetyl-ester ved -15°C, omrøres reaksjonsblandingen ved værelsétemperatur i 2\ time, fortynnes dérétter med 50 ml metylenklorid., og vaskes med fortynnet vandig svoelsyre, vann og vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet renses ved kromatografi på silikagel, idet man trekker produktet opp i toluen og eluerer med toluen, inneholdende stigende mengdér eddiksyretylester. Man får således 76-/2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1,2,4--iadiazol-3-yl) -2-Z-metoksyimino-acetyla.mino/-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester, tynnskiktkromatogram (silikagel): Rf - 0,50 (System: eddiksyreetylester): infrarødabsorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 3,10, 5,65, 5,80 og 6,45u.
Utgangsmaterialet kan. f.eks. fremstilles som følger: En suspensjon av 20,0:g (0,174 mol) 5-amino-3-metyl-l,2,4—tiadiazol (tysk patent 955 .684) i 100 ml anhydrid av karbonsyre-tert.-butylhalvester omrøres ved 100°C (badtemperatur) 12 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, de flyktige deler fjernes under nedsatt trykk, og det delvis krystallinske residuum renses ved omkrystallisering fra isopropanol. Man får således 18,2 g 5-tert.-butyloksykarbonylamino-3-metyl-l,2,4-tiadiazol, smeltepunkt 136-137°C; tynnskiktkromatogram (silikagel): Rf = 0,65 (system: eddiksyreetylester); ultrafiolett absorbsjons- spektrum (i etanol): A iriciK , s» = 222nm (Z = 4000) Og 245 nm ( £=8250); infrarødabsorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 5,90, 6,45 og 8,75u.
En ny tilberedt oppløsning av litiumdiisopropyl-amid i 100 ml' absolutt tetrahydrofuran /av 26 ml (0,184 mol) diisopropylamin og 104 ml (0,208 mol) av en ca. 2-n oppløsning av butyllitium i n-hek^an7 blandes ved -78°C under nitrogen med 10,0 g (0,046 moi) 5-tert.-butyloksykarbonylamino-3-metyl-l,2,4-tiadiazol i 50 ml absolutt tetrahydrofuran og omrøres 30 minutter ved denne temperatur. Etter oppvarming av reaksjonsblandingen til -30°C innføres karbondioksyd i 30 minutter. Oppløsningen blandes med 100 ml vann, fortynnes med 50 ml dietyleter. Den organiske fase adskilles; den vandige fase innstilles med 2-n. saltsyre til pH 2,0 og ekstraheres med eddiksyreetylester.
Den organiske fase adskilles, vaskes med vandig natrium-kloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet tritueres med dietyleter og gir 2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre, smeltepunkt 163-165°C;.'tynnskiktkromatogram (silikagel): Rf = 0,40 (system: kloroform/metanol/iseddik 85:12:3): ultrafiolettabsorbsjonsspektrum (i metanol): maK, s.= 215 nm (e=5250) og 245 nm (e=8250); infrarødab-sorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 2,85, 290, 3,15 og 6,45y.
En suspensjon av 5,0 g (19,25 mmol) 2-(5-tert.- 83
butyloksy-karbonylamino-1,2,4—tiadiåzol-3-yl)-eddiksyre og 4,2 g selendioksyd i 100 ml absolutt dioksan omrøres 3 timer ved 80°C. Etter reaksjonsblandingens filtrering inndampes filtratet under nedsatt trykk. Residuet opptas i 150 ml eddiksyreetylester og ekstraheres med vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning.
Den organiske fase adskilles, vaskes med vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Man får således det enhetlige 5-tert.-butyloksykarbonylamino-3-formyl-1,2,4-tiadiazol, tynnskiktkromatogram (silikagel): Rf = 0,65 (system: kloroform/metanol/iseddik 85:12:3); infrarødabsorb-sjonsspektrum (i metylenklorid): karakteristiske bånd ved 2,90, 5,80, 6,15, 6, 50 og 8,70y.
Den vandige natriumhydrogenkarbonatfase innstilles med 2-.n, saltsyre til pH 1,0 og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase.adskilles, vaskes med vandig natriumkloridoppløsning,tørkes over magnesium-sulf at og inndampes. Man får således den enhetlige 2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-okso-eddiksyre i form av et skum,.'tynnskiktkromatogram (silikagel): Rf = 0,30 (system: kloroform/metanol/iseddik 85:12:3); ultrafiole.ttabsorbsjonsspektrum ( i metanol)';
X maks 219 nm (e = 7150) og 243-nm (£=7900); infrarød-absorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 3,10, 5,80, 6,15, 6,45 og 8,60y.
En suspensjon av 3,4 g (12,4mmol) 2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1, 2 , 4i-tiadiazol-3-yl) -2-okso-eddiksyre , 1,11 g(13,35 mmol) metoksyaminhydroklorid og 1,1 ml pyridin i 70 ml 95%-ig etanol omrøres 3 timer ved værelsétemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes under nedsatt
■trykk. Residuet fortynnes med 100 ml eddiksyreetylester og 100 ml vann; den vandige fase innstilles med 2-n. saltsyre til pH 2 og ekstraheres deretter med eddiksyreetylester. Den organiske fase adskilles, vaskes med vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet består av en.ca. 9:1 blanding av Z- og
og E-formene av 2- (5-tert.-butyloksy-karbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyimino-eddiksyre. Den rene Z-form får man ved fraksjonert krystallisasjon fra metylenklorid, smeltepunkt 137-139°C (under spaltning); tynnskiktkromatogram (silikagel): Rf = 0,30 (system: sek:.-butanol/iseddik/vann 67:10:23); infrarødabsorbsjonspektrum (i mineralolje):'karakteristiske bånd ved 2,75, 2,90, 5,85, 6,18, 6,45 og 9,60y; ultrafiolettabsorbsjonsspektrum (i metanol) :X maks
= 234 nm (e = 22250).
Eksempel 2
7 3-/ 2-( 5- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2- Z- metoksyimino-acetylamino/- 3- cephem- 4- karboksylsyre- natriumsalt
En oppløsning av 3,7 g - (5,7 mrnol) 7 3/2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-5-yl)-2-Z-metoksyimino-acetylamino/3-cephem-^4-i-karboksylsyre-dif enyl-metylester, i 11 ml metylenklorid .og 3,1 ml anisol blandes ved værelsétemperatur med 44 ml trifluoreddiksyre og omrøres i 30 minutter..
Man heller i 750 ml av én l:2-blanding av dietyleter og n-heksan, idet man omrører dette. Utfellingen frafiltreres og oppløses i en blanding av 500 ml vann og 10 ml metanol. Oppløsningen innstilles med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning■på pH 6,8 og lyofiliseres deretter. Residuet kromatograferer man på silikagel
(Opti UPC^2fra firma Antec), idet man eluerer med vann og forfølger elueringen ' av den ønskede forbindelse ved hj.elp av en ultrafiolett absorbsjonsdetektor. Man får således natriumsaltet av 73-/2-(5-amino-l, 2', 4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyimino-acetylamino/-3-cephém-4-karboksylsyre, Smeltepunkt 190°C (under spaltning); tynnskiktkromatogram (silikagel): Rf = 0,60 (system: vann/acetonitril 9:1); Ultraf iolettabsorbs jonsspektrum (I metanol): X maj,s = 234
(e= 19900); infrarødabsorbsjonsspektrum (i mineralolje): karakteristiske bånd ved 3,00, 5,67, 6,00 og 6,25y.
Eksempel 3
73-/ 2- ( 5- amino- l, 2 , 4- tiadiazol- 3- y- I) - 2, Z- ( 2- karboksyprop- 2-yloksyimino)- acetamido/- 3-( 4- karbamoylpyridiniometyl)- 3- cephem-4- karboksylat
a) Til en til 80°C foroppvarmet oppløsning av 750 mg natriumjodid (5mM) og 63 mg (0,51 nuM) isonikotinsyreamid i
1,0 ml vann setter man.en adskilt herifra tilberedt opp-løsning av 0,25 g (0,43 mMol) 73-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z- (2-karboksyprop-2-yloksyimino) -acetamido/-3-acet-oksymetyl-3-cephem-4-karboksylsyre-dinatriumsalt i 1 ml vann. Etter tilsetning av 0,02 ml eddiksyre omrøres 2 timer ved 80°C under nitrogenatmosfære-, Reaksjonsoppløsningen inndampes under redusert trykk til omtrent det halve volum og innføres under avkjøling til -20°C i 40 ml aceton.
Den dannede utfelling frafiltreres,'vaskes med aceton og tørkes. Man får titelforbindelsen' av Rf-verdien 0,18 ("UPC12"-plater, vann/acetonitril(95:5); Uv-spektrum (vann): X mak, s = 237 nm (e = 18.800)'.
Utgangsmaterialet kan. fremstilles som følger:
b) 2-( 5- tert.- butoksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)-2- Z- ( 2- tert.- butoksykarbonylprop- 2- yloksyimino) eddiksyremetylester
En oppløsning av 1,4 g- (6,27 mMol) 2-bromiso-smørsyre-tert.-butylester og 1,94 g (14,03 mMol) finpulveri-sert kaliumkarbonat i 12,50 ml dimetylsulfoksyd blandes ved værelsétemperatur under nitrogen med en oppløsning av.1,70 g (5,.62 mMOL) 2- (5-tert .-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroksyiminoeddiksyre-metylester i 7,5 ml dimetylsulfoksyd og omrøres 14 timer ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen inndampes ved 30°C i høyvakuum til tørrhet. Residuet opptas i 200 ml eddiksyre-' etylester, og vaskes i rekkefølge med vann, fortynnet saltsyre (1 N), vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet krystalliseres frå cå. 5 ml eter og gir tittelforbindelsen av smeltepunkt.142-144°C.
c) 2- ( 5- tert- butoksykarbonylamino- l, 2 , 4- tiadiazol- 3- yl) 2- Z-( 2- tert.- butoksykarbonylprop- 2- yloksyimino) eddiksyre
En oppløsning av 11 g- (22,55 mMol) 2-(5-tert.-butoksy-karbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-tert .-butoksykarbonylprop-2-yloksyimino)eddiksyre-metylester i 290 ml metanol og 96 ml 2 N nat.ronlut omrøres ved en temperatur på 50°C i 6h time. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet ved 35°C 'i høyvakuum. Residuet opptas i 200 ml vann (destillert) og ekstraheres en gang med
200 ml eddiksyreetylester. Den vandige fase overskiktes med 200 ml eddiksyretylester og surgjøres med konsentrert saltsyre. Eddiksyreetylesterfasen.vaskes i rekkefølge med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum, idet tittelforbindelsen fremkommer krystallinsk. 1DC-Rf-verdi 0,2 (silikagel, kloroform/metanol 4:1)'; IR-spektrum (dioksan): karakteristisk absorbsjonsbånd ved 5,81; 5,74; 3,3y . Smeltepunkt 180-183°C.
d) 7 8-/ 2-( 5- tert- butoksykarbonylamino- l, 2, 4- tiadiazol- 3-yl)- 2- Z-( 2- tert- butoksykarbonylprop- 2- yloksyimino)-acetamido/- 3- acetoksyme tyl- 3- cé' phem- 4- karboksylsyre'
En suspensjon av 15 ml metylenklorid abs.,
0,3 ml dimetylformamid og 0,33 ml-,(7,84 mMol) oksalsyre-diklorid omrøres ved -10°C i 30 minutter under nitrogen. Deretter settes til suspensjonen 1,3 g- (3,01 mMol) 73-/2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-tert.-butoksykarbonylprop-2-yloksyimino)eddiksyre . Den dannede klare oppløsning omrøres 30 minutter ved 0-5°C under nitrogen. Til denne oppløsning drypper man en ny-fremstillet oppløsning av 0,87 g (3,19 mMol) 73-amino-cephalosporansyre i 18 ml metylenklorid abs. og 3 ml N,0-bistrimetylsilylacetamid og omrører ved en temperatur på 0-5°C under nitrogen i 16 timer. -:Reaksjonsoppløsningen vaskes i rekkefølge med vann og mettet natriumkloridopp-løsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørt skum i vakuum. Man får tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,43 (silikagel, eddikester/eddiksyre 9:1). IR-spektrum (Nujol):
karakteristisk absbrbsjonsbånd ved 5,6; 5,82; 6,04y. e) 7By~ 2-( 5- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2- Z-( 2- karboksyprop- 2- yloksyimino) acetamido/-' 3- acetoksymetyl- 3- cephem-4- karboksylsyre■ dinatriumsalt \ En oppløsning-, av 2,3 g ;(3,35 mMol) 7B-/2-(5-tert.-butoksy-karbonylaminp-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-tert.-butoksykarbonylprop-2-yloksyimino)acetamido/-3-acetoksymetyl-3-cephem-4-karboksylsyre i 12,54 ml (16,38 mMol) trifluoreddiksyre og 2,10 ml (1928 mMOl) anisol omrøres i 1 time ved værelsétemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes ved 30°C badtemperatur i vakuum til tørrhet, residuet utrøres med eter og produktet frafiltreres. Deretter opp-løses produktet i 28 ral metanol og blandes med natrium-etylheksanoat. Man innrører opplø<y>sningen i 50 ml eddiksyreetylester. Det utfelte produkt frafiltreres og tørkes under høyvakuum. Man får tittelforbindelsen med Rf-• verdi 0,78 ("UPC-^plater, vann/abetonitril 4:1). IR-spektrum (Nujol): karakteristisk absorbsjonsbånd ved 3,04; 5,68; 6,24; 6,57 y. Eksempel 4 7 0,-/ 2- ( 5- amino- l, 2 , 4- tiadiazol- 3- yl) - 2- Z- metoksyimino-acetamido/- 3- pyridiniometyl)- 3- cephem- 4- karboksylat a) Av 778 mg (1,63 mMol) .76-/1-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoagetamido/-3-acetoksy-metyl-3-cephem-4-karboksylsyre-natriumsalt, 270 mg isonikotinsyreamid, 2,44 g natriumjodid og 267 mg trikloreddiksyre i 1,63 ml vann får man analogt eksempel 3a), tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,25' (silikagel "UPC12" , vann/acetonitril 6:1), IR-spektrum (Nujol): karakteristisk' absorbsjonsbånd ved 3,0; 5,65; 6,40y.
Utgangsmaterialet kan:f.eks. fremstilles som følger: b) 7g-/ 2-( 5- tert.- butoksykarbonylåmino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)-2- Z- metoksyiminoacetamido/- 3- acetoksymetyl- 3- cephem- 4-karboksylsyre- fenyImetylester
En oppløsning av 1,5 g (4,96' mMol) 2-(5-tert.- butoksykarbonylamino-1,2,4—tiadiazol-3-yl)-2-metoksyimimo-eddiksyre i 20 ml metylenklorid og 0,44 ml pyridin blandes ved -15°C under nitrogen med 0,88' ml (6,0.mMol) dietylfosforbromidat og omrøres 30 minutter ved denne temperatur. Etter, tilsetning av 2,1 g (4,70 mMol) 76-amino-3~acetoksy-metyl-3-cephem-4-karboksylsyre-difenylmetylester ved -15°C omrøres reaksjonsblandingen ved værelsétemperatur i 2\ time, fortynnes deretter med 250 ifil metylenklorid, vaskes i rekkefølge med fortynnet svovelsyre, vann, vandig natrium-bikarbonatoppløsning og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet renses ved preparativ skiktkromatogra.fi på silikagel med kloroform. Man får den enhetlige tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,40 (silikagel, Toluen/étylacetat 1:1); IR-spektrum (CJ^C^) : karakteristisk, absorbs jonsbånd ved 3,10; 5,65; 5,80; 5,95; 6,40; 8,20 y; UV-spektrum (metanol): X . (e) 232 (26280) nm.
rriciK s •
c) . 7 6-/ 2- ( 5- amino- l, 2 , 4- tiadiazolT3f- yl) - 2- Z- metoksyimino-acetamido/- 3- acetoksyrnetyl- 3- cephem- 4- karboksylsyre
Natriumsalt
En oppløsning av 3,8 g' .(5,23 mMol) 76-/2- (5-tert.-butoksy-karbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksy-iminoacetamido/-3-acetoksymetyl-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 8,5 ml metylenklorid og 2,8 ml anisol blandes ved værelsétemperatur med,39 ml trifluoreddiksyre og omrøres i 25 minutter, innrøres deretter i 900 ml dietyleter/heksan 1:2. Utfellingen, bestående av trifluoracetatet av 7 6-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyimino-acetamido/-3-acetoksymetyl-3-cephém-4-karboksylsyre, isoleres ved filtrering, oppløses ved metanolholdig vann (10 ml metanol/500 ml vann) og den vandige fase innstilles med vandig natriumbikarbonatoppløsning til pH 6,8. Oppløsningen lyofiliseres, og det dannede natriumsalt renses ved hjelp av kromatografi på silikagel "Opti UPC.^" (Firma Antec)
med vann/acetonitril 6:1. Man får den enhetlige tittelforbindelse av Rf-verdi 0,30 ("UPC-^-plater, vann/acetonitril 6:1), Smeltepunkt fra 150°C(under spaltning);
UV-spektrum (metanol) : \ maks 0.) ' 234 (12240) nm; IR-spektrum (Nujol): karakteristisk absorbsjonsbånd ved 3,00; 5,65; 5,95; 6,20; 6,52; 8,10; 9,60,^.
Eksempel 5: 1 . S -/ 2 - ( 5- amino- l, 2 , 4- tiadiazol- 3- y. l) - 2- Z- metoksyimino-acetylamino/- 3-( 4- karbamoyl- pyridiniometyl)- 3- cephem- 4-karboksylat
En oppløsning av 0,478 g (1,0 mMol) l/ S-/_~ 2<{ 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyimino-acetylamino/- 3-acetoksymetyl-3- cephem-4-karboksylsyre natriumsalt i 1 ml vann has til en 80°C varm oppløsninq av 0,17 g isonikotinsyreamid og 1, 71 g natrium jodid i 0-, 4 ml vann og omrøres i 3 timer ved 70°C. Etter avkjøling; til værelsétemperatur helles reaksjonsblandingen på 100 ml aceton, den dannede utfelling filtreres og tørkes. Etter rensning av råproduktet over en XAD-2-søyle med vann/metanol-blahdingen får man den enhetlige tittelforbindelse av. R'f-verdi 0,35 ("UPC12"-plater, vann/acetonitril 6:1); IR-spektrum (Nujol): karakteristisk absorbs jonsbånd ved 3,05; 5,65; 6,20^,u. Eksempel 6 lfi -/ 2 -( 5- tert.- butyloksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)-2- metoksyimino- acetylamino/- 3- metoksy- 3- cephem- 4- karboksylsyre- difenyImetylester
Av 1,0 g (3,31 mMol) 2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1 ,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre, 1,3 g (3,0 mMol) 7/6-arnmonium-3-metoksy-3-cephem-4-karboksylsyre-difenylmetylesterklorid, 0,80 ml pyridin og 0,53 ml dietylfosforbromidat får man analogt eksempel 1 den enhetlige tittelforbindelse av Rf-verdi 0,45 (silikagel, etylacetat). IR-spektrum (Nujol): karakteristisk absorbsjonsbånd ved 3,10; 5,65; 5,82; 5,90; 6,37^u.
Eksempel 7
7A-/ 2-( 5- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2- Z- metoksyimino-acety1amino/- 3- metoksy- 3- cephem- 4- karboksylsyre natriumsalt
Av 0,60 g (0,9 mMol) 7/3-/2-(5-tert. -butyloksykarbonylamino-1 , 2 , 4-tiadiazol-.3-yl) -2-metoksyimino- acetylamino/-3-metoksy-3-cephem-4-karboksylsyre-difeny1-metylester i 1,7 ml metylenklorid, 0,5 ml anisol og 6,9 ml trifluoreddiksyre får man analogt•eksempel 2 tittelforbind— eisen av Rf-verdi 0,45 ("UPC12"-plater, vann/ acetonitril 9:1), UV-soektrum (metanol):7- mak, s(1) 233 (16850) nm.. Eksempel 8: lfi -/ 2 -( 5- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2- Z- metoksyimino-acetylamino/- 3- metoksy- 4- karboksy1syre- pivaloyloksyrnety1-ester
En blanding av 1,2 g (3 mMol) 15-/ 2-{ 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyimino-acetylamino/- 3-metoksy-3-cephem-4-karboksylsyre natriumsalt i 17 ml N,N-dimetylformamid blandes ved 0°C med 0,68 ml jodmetyl-pivalat og omrøres' 50 minutter ved' denne temperatur, helles deretter i 100 ml fosfatpuffer pH .7,0 og ekstraheres med etylacetat/aceton 4:1.. De organiske ekstrakter vaskes med vandig natriumkloridoppløsnin<g>, tøjrkes over magnesium-sulf at og inndampes i'vakuum. Residuet utdrives med dietyleter/heksan 1:1.. Man får tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,85. (silikagel, aceton/iseddik/vann/ammoniakk 20:8:5:1).
Eksempel 9
1:5 -/ 2 - ( 5- tert. - butyloksykarbonylamino- 1, 2 , 4- tiadiazol- 3- yl) - 2- N- metylkarbamoyloksyimino- acetyiamino7- 3- cephen- 4- karboksylsyre- dif en. ylmetylester
a) 1,01 g (2,95 mMol) 2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1 , 2 , 4-tiadiazol-3-yl)-2-metylkarbamoyloksy-eddiksyre og 0,4 ml N-metylmorfolin•settes ved -5°G til en omrørt suspensjon av et Vilsmeier-^reagens (fremstillet av 0,3 ml (3,6 mMol) oksalylklorid og 0,28 ml N,N-dimetylformamid i 19 ml tørr etylacetat). Blandingen omrøres ved 0°C i 45 minutter og avkjøles deretter til -5°C. Etter tilsetning av 1,01 g (3,0 mMol) 7p:-åmino-3-cephem-4-karboksylsyre-difenylmetylester omrøres i 2 timer ved 0°C, fortynnes deretter med etylacetat og vann. Den organiske fase adskilles, vaskes i rekkefølge med fosfatpufferoppløsning pH 8,0 og vandig natriumkloridoppiøsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes.i vakuum. Residuet utdrives med eter. Det fremkommer tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,80 (silikagel, etylacetat). IR-spektrum (metylenklorid): karakteristisk absorbsjonsbånd ved 2,90; 3,10; 5,65; 5,80; 5,90; 6,4 5^/U.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger: b) 2- ( 5- tert.- butoksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl) - eddiksyremetylester
En blanding av 30,0 g (0,115 mol) 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre i 350 ml metylenklorid blandes i rekkefølge med 26,16 g N,N-dicykloheksylkarbodiimid, 5,13 ml absolutt metanol og 1,71 g 4-pyrrolidinopyridin og omrøres i 3.timer ved værelsétemperatur. Etter tilsetning av ytterligere 0,5 ml absolutt metanol.: og- 2,6 g N,N-dicykloheksylkarbodiimid omrøres ytterligere 60 minutter. Utfellingen frasuges;, filtratet vaskes i rekkefølge med vandig natriumbikarbohatoppløsning, vann og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet utdrives med dietyleter.
Man får den enhetlige tittelforbindelse av Rf-verdi 0,50 (silikagel, toluen: etylacetat 1:1). IR-spektrum (CI-^Cl^ : karakteristisk absorbsjonsbånd ved ,2,90; 5,75; 5,85; 6,50; 8,70^u.
c) 2- ( 5- tert. - butoksykarbonylamino;- l, 2 , 4- tiadiazol- 3- yl) - 2-oksoeddiksyre- metylester
En suspensjon av 20,0 g (73,18 mMol) 2-(5-tert.-butoksy-karbonylamino-l, 2 , 4-.tIadiazol-3-yl) eddiksyremetylester og 22,0 g selendioksyd ' i 330 ml absolutt dioksan, omrøres 3 timer ved 95°C. Etter filtrering av reaksjonsblandingen inndampes filtratet i vakuum. Residuet fortynnes med etylacetat, vaskes i rekkefølge med vann, vandig natriumbikarbonatoppløsning og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man får tittel-, forbindelsen i form av et skum av Rf-verdi 0,35 (silikagel, toluen:etylacetat 1:1). IR-spektrum (CI^CJ^): karakteristisk absorbs jonsbånd ved 2,95; 5,75; 5,85; 6,50^,u.
d) 2-( 5- tert.- butoksykarbonylamino--!, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)-2- hydroksyiminoeddiksyre- metylester
En suspensjon av 21,8 g (75,88 mMol) 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino,1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-oksoeddiksyre-metylester, 7,48 g hydroksylaminhydroklorid og 9,8 ml pyridin i 300 ml 95%-ig etanol omrøres 3 timer ved værelsétemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum. Residuet oppløses
i etylacetat og oppløsningen'ekstraheres i rekkefølge med fortynnet saltsyre, vann og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres fra dietyleter. Man får tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,30 (silikagel, kloroform:.metanol 95:5). Smeltepunkt 131-132°C.. IR-spektrum:'(CH2C1 ): karakteristiske absorbs jonsbånd ved 2,85;'. 5<;>,75; 5,85; 6,50; 8,70; 8,90^u.
e) 2-( 5- tert.- butoksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)-2- hydroksyiminoeddiksyre
En oppløsning av 8,0;g (26,46 mMol) 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroksyimino-eddiksyremetylester i 175 ml 95% etanol blandes med 8,6 g kaliumhydroksyd og 70 ml vann og omrøres 5 timer ved 40°C. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, residuet oppløses i vann, oppløsningen innstilles med ■ fortynnet saltsyre på
pH 8,5 og ekstraheres med etylacetat. Den vandige fase adskilles, innstilles med 2 N HCl til pli 2,0 og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase.adskilles, vaskes med vandig natriumkoridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet krystalliseres fra dietyleter. Man får den enhetlige tittélforbindelse av Rf-verdi 0,60 (silikagel, s-butanol/iseddik/vann 67:10:23). Smeltepunkt 158-160°C (under spaltning); IR-spektrum (Nujol): Karakteristisk absorbsjonsbånd ved 3,10; 5,85; 8,65yU.
f) 2-( 5- tert.- butoksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)-2- Z- metylkarbamoyloksyiminoeddiksyre
En oppløsning av 2,,85 g (8,95 mMol) 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino,1,2,4—tiadiazol-3-yl)-2-hydroksy-iminoeddiksyre i 20 ml tetrahydrofuran blandes ved 0-5°C med
10 ml metylisocyanat og omrøres ved denne temperatur i 2
timer. Reaksjonsblandingen blandes med n-heksan og den dannede utfelling frasuges. Etter omkrystallisering av utfellingen fra metylenklorid får man den enhetlige tittelforbindelse av Rf-verdi 0,25 ("UPC12"-plater, vann/acetonitril 6:1). Smeltepunkt 124-127°Ci IR-spektrum (Nujol): karakteristiske absorbsjonsbånd ved 5,75; 5,85; 6,40^u. Eksempel 10
7/ 3-/ 2— ( 5- amino- l, 2 , 4- tiadiazol- 3- yl) - 2- metylkarbamoyl-
i oksyimino- acetylamino/ 3- cephem- 4- karboksylsyre natriumsalt (1) og
7/ 3-/ 2- ( 5- amino- l, 2 , 4- tiadiazol- 3- yl) - 2- hydroksyimino- acetylamino/- 3- cephem- 4- karboksylsyre natriumsalt ( 2)
Av 3,1 g (4,5 mMol)'. -/<_>2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metylkarbamoyl-oksyimino-acetylamino/-3-cephem-4-karboksylsyre-difeny1-metylester i 7 ml metylenklorid, ?, 4 ml anisol og 33 ml trifluoreddiksyre får man analogt .eksempel 2 tittelforbindelsen (1) av Rf-verdi 0,35 ("UPC12"-plater, vann/ acetonitril 6:1); IR-spektrum (Nujol): karakteristiske absorbs jonsbånd ved 2,97; 5,67; 6,'25; 7,95^u,
samt forbindelsen (2) av Rf-verdi 0,65 ("UPC12"-plater, vann/acetonitril 6:1). IR-spektrum (Nujol): karakteriske absorbs jonsbånd ved 3/0; 5,67; 6,27; 9,82/,u.
Forbindelse 2 fåes :.også ved oppvarmning av forbindelse 1 med fosfatpufferoppløsning pH 7,4 ved 45°C i 2 4 timer.
Eksempel 11
lB -/ 2 -( 5- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- ylj- 2- hydroksyimino-acetylamino/- 3- cephem- 4- karboksylsyre- pivaloyloksyrnetylester
Av 1,0 g (2,55 mMol) l('-/~ 2- ( 5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroksyimino-acety1amino-3-cephem-4-karboksylsyre-natriumsalt og 0,8 ml (3,42 mMol) jodmetyl-pivalat i 20 ml N,N-dimetylformamdid får man analogt eksempel 3 tittelforbindelseh av Rf-verdi 0,55 (silikagel, aceton/iseddik/vann/ammoniakk 20:8:5:1).
Eksempel 12
7 £>-/ ?- ( 5- amino- l, 2 , 4- tiadiazol- 3- yl) - 2- metylkarbamoyl-oksyimino- acetylamino/- 3-( 4- karbamoyl- pyridiniometyl)- 3-cephem- 4- karboksylat ( 1) og
■ 7.^-/ 2- ( 5- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl) - 2- hydroksyimino-acetylamino/- 3- ( 4- karbamoyl- pyridi' niometyl) - 3- cephem- 4-karboksylat ( 2) a) Av 0,40 g (0, 77 mMol) 7^/2-( 5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-metylkarbamoyloksyimino-ace.tylamino/-3-acetoksymetyl-3-cephem-4-karboksylsyre-natriumsalt, 0,13 g isonikotinamid og 1,33 g natriumjodid i 1,3 ml vann får man analogt eksempel 5 tittelforbindelsen (1) av Rf-verdi 0,45 ("UPC^^-plater, vann/acetonitril 6:1) og tittelforbiridelsen (2) av Rf-verdi 0,65 ("UPC^-platfer, vann/acetonitril 6:1).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: b) lP -/ 2-( 5- tert.- butoksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol-3- yl)- 2- Z- metylkarbamoyloksyiminoaCetamido/- 3- acetoksymetyl-3 - cephem- 4- k årbok syl sy re- d i f enylme. tylester.
1,05 g (3,70 mMol) 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-1, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksyimino-eddiksyre og o,4 ml N-metylmorfolin settes ved -5°C til en omrørt suspensjon av Vilsmeier-reagens (fremstillet av 0,031 ml oksalylklorid og 0,29 ml N,-,N-dimetylformamid i 10 ml etylacetat. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 0°C og avkjøles deretter til -10°C. Etter tilsetning av 1,357 g (3,1 mMol) 7^-amino-3-acetoksymetyl-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester omrøres i 2% time ved 0°C, fortynnes deretter med etylacetat og vaskes i rekkefølge med vann, fosfatpuffer pH 8,0 og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i .vakuum. En del av råproduktet renses ved preparatis skiktkromatografi med etylacetat. Man får den enhetlige tittelforbindelse av Rf-verdi 0,60 (silikagel, etylacetat). IR-spektrum (CH2C12): karakteristisk absorbsjonsbånd ved 2,95; 3,10; 5,65; 5,80; 5,95; 8,20/u.
c) 7^-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metyl-karbamoyl-oksyiminoacetamido/- 3- acetoksymetyl- 3- cephem- 4- karboksylsyre-natriumsalt
Av 519 g (0,68 mMol) ' 7,5-/2-(5-tert. -butoksykarbonylamino-1, 2,4-tiadiazol-3-yi)-2-Z-metylkarbamoyloksy-imino-acetamido/-3-acetoksyrnety1-3-cephem-4-karboksylsyredifenylmetylester i 1,1 ml metylenklorid, 0,37 ml anisol og 5 ml trifluoreddiksyre får man analogt eksempel 2 tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,40 ("UPC12"-plater, vann/acetonitril 6:1). IR-spektrum (Nujol): karakteristisk absorbsjonsbånd ved 3,0; 5,67; 6,22; S,10^u:
Eksempel 13
7/ 5-/ 2- ( 5- N- metylamino- l, 2 , 4- tiadiazbl- 3- yl) - 2- Z- metoksyimino- acetylamino/- 3- cephem- 4- karbpk' sylsyre- natriumsalt
a) En suspensjon av 0,432 g.(2,0 mMol) 2'-(5-N-metylamino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre i
5ml metylenklorid mettes ved 0°C méd HCl-gass, settes deretter til en -5°C kold suspensjon av et Vilsvmeier-reagéns .(fremstillet av 0,2ml oksalylklor.id .og 0,18 ml N,N-dimetylformamid i 9 ml metylenklorid) og omrøres i 30 minutter ved denne temperatur. Etter tilsetning av en oppløsning av 0,40 g (2,0 mMol) 7/^-amino-3-cephem-4-karboksylsyre og 2,2 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)acetamid i 10 ml metylenklorid omrøres i 2 timer ved 0°C., deretter fortynnes med vann.
Den organiske fase adskiller, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Etter kromatografi av residuet (silikagel "Opti UPC^2" ' vann/acetonitril 1:1) får man tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,45 ("UPC12"-plater, vann/acetonitril 6:1). IR-spektrum (Nujol): karakteristiske absorbsjonsbånd ved 3,0; 5,67; 6,25 ^ u.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fåes som følger: b) 5-( N- metyl- N- tert.- butoksykarbonylamino)- 3- metyl- l, 2, 4-tiadiazol
En suspensjon av 15. g (116,3 mMol) 5-N-metyl-amino-3-metyl-l,2,4-tiadiazol i 55- ml BOC-anhydrid omrøres ved 100°C (badtemperatur) i 4 timer.. Reaksjonsblandingen av- kjøles, de flyktige deiser fjernes i" vakuum og residuet kromatograferes (silikagel, toluen/økende mengder etylacetat). Man får således 22,3 g av titteforbindelsen av Rf-verdi 0,65 (silikagel, toluen/etylacetat 1:1). Smeltepunkt 47-48°C. IR-spektrum (CH2Cl2) :: karakterisktisk absorbsjonsbånd ved 5,90; 6,55; 8,<8>0^u.
c) 2-( 5- N- metylamino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl) eddiksyre- tert.-butylester
En nytilberedt oppløsning av litiumdiiso-propylamid i 30 ml abs. tetrahydrof uran fra 7, 8 ml (55,2 mMol) diisopropylamin og 30 ml av en ca. 2 N oppløsning av butyllitium i heksan/ blandes ved -78°C under nitrogen med 3,15 g (13,8 mMol) 5-(N-metyl-N-tert.-butyloksykarbonylamino) -3-metyl-l , 2 , 4-tiadiazol i 15 ml abs. tetrahydrofuran og omrøres 50 minutter ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen helles under omrøring på fast C02 og omrøres i 30 minutter. Oppløsningen blandes med 60 ml vann og ekstraheres med dietyleter. Den vandige"' fase innstilles med 2 N saltsyre på'pH 2,0 og reekstraheres med etylacetat. De forenede organiske faser vaskes med vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes.
Etter kromatografi av residuet på silikagel med toluen/økende mengde etylacetat får man den enhetlige tittelforbindelse med Fr-verdi 0,50. (silikagel, etylacetat) Smeltepunkt 91-92°C. IR-spektrum (CH2C12): karakteristisk . absorbs jonsbånd ved 2,90; 5,80.; 8,65^u. d) . 2-( 5- N- metylaminp- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2- okso- eddiksyre-tert.- butylester■
En suspensjon av 2>3 g (10,0 mMol) 2-(5-N-metylamino-l , 2,4-tiadiazol-3-yl)-éddiksyre-tertvbutylester og 3,0 g selendioksyd i 50 ml abs. dioksan omrøres 3 timer ved 90°C. Etter reaksjonsblandingens filtrering inndampes filtratet i vakuum. Residuet utdrives med dietyleter. Man får således tittelforbindelsen av RF-verdi 0,55 (silikagel, kloroform/metanol 9:1). IR-spektrum (CH2Cl2): karakteristiske absorbsjonsbånd ved 2,90; 3,10; 5,80; 5,90; 6,25; 9,35; 9,70^.
e) 2- ( 5- N- metylamino- l , 2, 4- tiadia:?, ol- 3- yl) - 2- Z- metoksy- imino-eddiksyre- tert.- butylester. En suspensjon av 2,0 g (8,0 mMol) 2-(5-metyl-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-oksoéddiksyre-tert.-butylester, 0,736 g (8,64 mMol) metoksyaminhydroklorid og 0,72 ml pyridin i 50 ml 95% etanol omrøres 3 timer ved værelsétemperatur og inndampes deretter i vakuum. Residuet som består av de to Z- og E-isomere av tittelforbindelsen krystalliseres fraksjonert fra en blanding av metylenklorid/etylacetat. Man får ) den enhetlige Z-isomere av Rf-verdi 0,75 (silikagel, kloroform/metanol 9:1).. Smeltepunkt 153-155°C. IR-spesktrum ( CH^ Cl^) : karakteristiske absorbs jonsbånd ved 2,90; 3,10; 5,80; 6,25; 9,50yU. Ved préparativ. skiktkromatografi av moderluten (silikagel, krloroform/metanol 95:5) får man ; E-isomeren av Rf-verdi 0,70 (silikagel, kloroform/metanol 9:1). f) 2-( 5- N- metylamino- l, 2, 4- tiadiazpl- 3- yl)- 2- Z- metoksy-iminoeddiksyre ':
En blanding av 1,5 g<;>'(6,24 mMol) 2-(5-N-
) metylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoeddiksyre-tert.-butylester i 15 ml metylenklorid blandes ved værelse temperatur med 15 ml trifluoreddiksyre og omrøres i 40 minutter, innrøres deretter i 200 ml dietyleter/heksan 1:2. Utfellingen isoleres ved filtrering, oppløses i vann og ; den vandige fase innstilles med vandig natriumbikarbonat-oppløsning på pH 5,3. Den vandige oppløsning inndampes delvis og blandes deretter med absolutt etanol. Den dannede utfelling isoleres ved filtrering og vaskes med dietyleter. Man får tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,35 (silikagel), 1 s-butanol/iseddik/vann 67:10:23). ! Ir-spektrum Nujol): karakteristisk absorbsjonsbånd ved 2,80; 3,05; 5,85; 6,20;
6,40; 9,50^.
Forbindelsen av eksempel 13f) kan også fremstilles ifølge følgende eksempler .13 g)til 13 j):
g) 2-( 5- N- metyl- N- tert.- butoksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol-3- yl)- eddiksyre- tert.- butylester og 2-( 5- N- metylamino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- Yl)- eddiksyre- tert.-butylester En nytilberedt oppløsning av litiumdiisopropyl-amid i 200 ml abs. tetrahydrofuran /av 26 ml (0,184 mol) diisopropylamin og 110 ml av en ca. 2N oppløsning av butyllitium i heksan/blandes ved -78°C under nitrogen med 21,0 g (92,0 mMol) 5-(N-metyl-N-tert.- butoksykarbonylamino)-3-metyl-1,2,4-tiadiazol i 100 ml abs. tetrahydrofuran og om-røres 1 time ved denne temperatur, oppvarmes deretter til -20°C og blandes med 200 ml vann. Blandingen fortynnes med etylacetat, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet kromatbgråferes (silikagel, toluen/økende mengde etylacetat) .
Man får den enhetlige 2-(5-N-metyl-N-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazpl-3-yl)-eddiksyre-tert butylester av Rf-verdi 0,80 (silikacfel, etylacetat). IR-spektrum (Ct^C^): karakteristiske absorbs jonsbånd ved 5,78; 5,85; 6,6yU, samt enhetlig 2-(5-N-metyl.amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre-tert.-butylester av Rf-verdi 0,50 (silikagel, etylacetat).
h) 2-( 5- N- metyl- N- tert.- butoksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- y I) - 2- okso- eddiksyre- tert.- butylester
Av 5,0 g (15,2 mMol) 2-(5-N-rnetyl-N-tert. - butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre-tert.-butylester og 4,2 g selendioksyd i 75 ml dioksan får man analogt eksempel 13d) tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,70 (silikagel, kloroform/metanol 95:5). Smeltepunkt 96-98°C. IR-spektrum (Cl^C^): karakteristiske absorbs jonsbånd ved 5,80; 5,90; 6,60^.
i) 2-( 5- N- metyl- N- tert.- butoksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl ) - 2- Z- metoksyimino- eddiksyre- tert.- butylester
Av 6,3 g (18,3 mMol) 2-(5-N-metyl-N-tert.-butoksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-okso-eddiksyre-tert.-butylester, 1,65 g metoksyaminhydroklorid og 1,6 ml pyridin i 40 ml 95% etanol får man analogt eksempel 13e) tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,8.0 (silikagel, kloroform/ metanol 99:1). Smeltepunkt 125-127°; IR-spektrum (CH2C12): karakteristiske absorbsjonsbånd ved 5,78; 5,90; 6,62; 8,90^u. j) 2-( 5- H- metylamino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2- Z- metoksy-iminoeddiksyre
Tittelforbindelsen kan også fåes analogt eksempel 13f) av 0,5 g (1,34 mMol) 2-(5-N-metyl-N-tert.-butoksykarbonylamino,1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksy-iminoeddiksyre-tert.-butylester og 5 ml trifluoreddiksyre. Eksempel 14
7/^-/ 2-( 5- N- metylamino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2- Z- metoksyimino- acetylamino/- 3- cephem- 4- karbonsyre- pivaloyloksymetylester
Av 1,05 g (2,5 mMol) '7/*-/I- (5-N-metylamino-l, 2, 4-tiadiazol-3-yl) -2-Z-metoksyimino;-acetylamino/-3-cephem-4-karboksylsyre-natriumsalt og 0,5-7 ml j.odmetylpivalat i 12 ml N,N-dimetylformamid får man analogt eksempel 8 tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,85 ; (silikagel, aceton/iseddik/vann/ammoniakk 20:8:5:1)..
Eksempel 15
7Q -/ 2 -( 5- tert.- butyloksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)-2- metoksyimino- acetylamino/- 3- metoksy- 2- og - 3- cephem- 4-kårboksylsyre- difenyImetylester
1,5 g (5,0 mMol) 2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1 ,2,.4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre og 0,67 ml N-metylmorfolin settes ved -10°C til en omrørt suspensjon av et Vilsmeier-reagens (fremstillet av 0,45 ml oksalylklorid og 0,47 ml N,N-dimetylformamid i 21 ml.tørr etylacetat). Blandingen omrøres ved -10°C i 4 5 minutter, blandes deretter med en suspensjon av 2,25 g (5,2 mMol) 7f;-åmmonium-3-metoksy-3-cephem_4-karboksylsyre-difenylmetyiester-klorid og 0,58 ml N-metylmorfolin i 10 ml etylacetat, omrøres 3^ time ved 0°C
og fortynnes deretter med etylacetat. og vann. Den organiske fase adskilles og vaskes i rekkefølge med fosfatpufferopp-løsning pl-1 8,0 og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes
over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man får A 2 - & 3-isomerblandingen av tittelforbindelsen. Rf-verdien av (\ 2-forbindelsen: 0,70 (silikagel, klorpform/metanol/iseddik
100:100:0,5). Rf-verdien av orbindelsen: 0,40 (silikagel, kloroform/metanol/iseddik 100:100:0,5).
Eksempel 16.
7 ( 2-/ 2- ( 5- tert. - butyloksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)-2- metoksyimino- acetylamino/- 3- metoksy- 3- cephem- 4- karboksy1-syre- difenyl- metylester- 1- oksyd
En oppløsning av 8,0 g (12 mMol) av den ifølge eksempel 15 dannede isomerblanding i 130 ml metylenklorid avkjøles til 0°C, blandes ved denne temperatur med 2,48 g m-klorperbenzosyre (ca. 90 %-ig) og omrøres i 20 minutter. Derpå ødelegges overskytende persyre ved tilsetning av 0,1 N natriumtiosulfatoppløsning. Reaksjonsoppløsningen ekstraheres i rekkefølge med vandig natriumbikarbonatoppløsning og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Råproduktet utdrives med dietyleter. Man får tittelforbindelsen av Rf-verdi. 0,35 (silikagel, kloroform/metanol 95:5).
Eksempel 17
7 ( 5-/ 2- ( 5- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl) - 2- metoksyimino- acetylamino/- 3- metoksy- 3- cephem- 4- karboksy1syre- natriumsalt
En oppløsning av 2,7.<:>g (3,96 mMol) 7/t-/T-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-metoksyimino-acetylamino/-3-metoksy-3-cephem-4-karboksy1syre-dif enylmetylester-l-oksyd i 14 ml metylenklorid blandes
med 0,65 ml N-N-dimetylformamid, avkjøles til 0°C og blandes med 0,71 ml fosfor(III)klorid. Etter 25 minuttert omrøring ved 0°C avkjøles oppløsningen til -io°C, blandes med 3,35 ml trifluoreddiksyre og omrøres ved 0°G i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat, vaskes i rekke-følge med vandig kaliumhydrogenfosfatoppløsning, vann og vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet suspenderes i 7,5 ml metylenklorid, blandes med 32,6 mL trifluoreddiksyre og omrøres i 30 minutter ved værelsétemperatur. Oppløsningen helles på 750 ml heksan/dietyleter 2:1, utfellingen frafiltreres, og oppløses i metanol og innstilles med en metanolisk ca. 3N natrium-2-etylheksanoatoppløsning til
pH 7,0. Etter tilsetning av dietyleter frasuges den dannede utfelling og kromatograferes (silikagel "Opti UPC12",vann). Man får en. enhetlig tittelforbindelse med Rf-verdi 0,45 ("UPC12"-pIater, vann/acetonitril,9:1).
Eksempel 18
lp -/ 2 - ( 5- tert.- butyloksykarbonylamino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- yl) - 2- metoksyimino- acetylamino/- 3- metoksy- 3- cephem- 4- karboksylsyre
3,0 g (10 mMoi) 2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1 , 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyimino-eddiksyre og 1,35 ml N-metylmorfolin has ved -10°C til en omrørt suspensjon av ét Vilsmeier-reagens (fremstillet fra 0,9 ml oksalylklorid og 0,93 ml N,N-dimetylformamid i 42 ml tørr metylenklorid). Blandingen omrøres ved 0°C i 4 5 minutter (blanding 1). På den annen side oppvarmes en blanding av 2,40 g (10,4 mMol) 7^-amino-3-metoksy-3-cephem-4-karboksylsyre, 5,8 ml N,0-bis(trimetylsilyi)acetamid og 30 ml metylenklorid 10 minutter ved 30°C, og dejn dannede oppløsning av-kjøles deretter til 0°C (blanding .2);'. Blanding 2 settes til den -10°C kolde blanding 1. Blandingen.omrøres 4 timer ved 0°C, fortynnes deretter med vann og metylenklorid. Den organiske fase adskilles, vaskes med vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man får tittelforbindelsen av Rf-verdi 0,55 (silikagel, s-butanol/iseddik/vann 67:10:23)..
Eksempel 19 71?-/ 2- ( 5- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl) - 2- Z- me tok sy imi no-acetylamino/- 3- metoksy- 3- cephem- 4— karboksylsyre- natriumsalt
Av 4,48 g (8,7 mMol) -7/3-/2-(5-tert.-butyloksykarbonylamino-1 ,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyimino-acetylamino/-3-metoksy-3-cephein-4-karboksylsyre i 14 ml metylenklorid og 63 ml trifluoreddiksyre får man analogt eksempel 2 den enhetlige tittelforbindelse av Rf-verdi 0,45 ("UPC12-plater, vann/acetonitril 9:1).
Eksempel 20
Natriumsaltet av 7/H/2-(5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol- 3-yl)-2-Z-metoksyimino-acetylamino/-3-cephem-4-karboksylsyre gir ved omsetning med pivalinsyreklormetylester 7/2-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyimino-acety1amino/-3-cephem-4-karboksylsyre-vivaloyloksymetylester.
Eksempel 21
På analog måte kan ;mån under anvendelse av
de egnede utgangsstoffer få følgende forbindelser: 7/?-/2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-Z-metoksyimino-acetylamino/-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre eller et salt herav;
7(3-/2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-Z-metoksyimino-acetylamino/-3-(l-metyl-lH-5-tetrazolyl-tio)-3-cephem-4-karboksylsyre eller et salt herav;
7/3-/2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-hydroksyimino-acetylamino/-3-metoksy-3-cephem-4-karboksylsyre eller et salt herav;
IB _Z_2~ < 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksy-imino-acetylamino/-3-metoksy-3-cephem-4-karboksylsyre eller et salt herav; \ .
7/? -/2_ (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl)1-2-Z-karbamoyloksyimino-acetylamino/-3-cephem-4-karboksylsyre eller et salt herav; 1$ ~/2-(5-metylamino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroksyimino-acetylamino/_3-cephem-4-karboksy1syre-pivaloyloksymetylester eller et salt herav; og
7/? -/2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-yl)-2, Z- (2-aminoetyl) oksyiminoacetylamino/-3-(4-karbamoylpyridiniometyl)-3-cephem-4-karboksylat i form av det indre salt eller som syreaddisjonssalt.
Eksempel 22
Tørrampuller eller vials, inneholdende 0,5 g virksomt stoff, f.eks. natriumsalt av 7i>-/2-(5-amino-l, 2 ,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyimino-acetylamino/-3-cephem-4-karboksylsyre, kan f.eks. fremstilles som følger: Sammensetning (for 1 ampulle eller Vial)
En steril, vandig oppløsning av det virksomme stoff og manniten innfylles under aseptiske betingelser i 5 ml ampuller eller 5 ml Vials, og disse lukkes og undersøkes.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 7;'2-amino-tiadiazolylacetylamino-3-cephem-4-karboksylsyreforbindelser med formel
hvori n betyr 0 eller 1, betyr hydrogen, foretret eller forestret hydroksy, foretret'merkapto eller resten med formel -CH2-R2/ hvori B.^ betyr, acyl, eventuelt funksjonelt modifisert karboksy, en ammonjiqgruppe eller azido, R^ betyr karboksy eller i fysiologisk spaltbar eller beskyttet form foreliggende funksjonelt modifisert karboksy, Am betyr eventuelt substituert amino, T betyr en toverdig over ringkarbonatomet med Am og ka' rbonatomet av gruppen med formel -C(=N-OR4 )- forbundet tiadiazolrest og R4 betyr hydrogen, eventuelt substituert laverealkyl eller cykloalkyl eller eventuelt N-substituert karbamoyl, samt salter av slike forbindelser, som inneholder en saltdannende gruppe, karakterisert ved ata) i en forbindelse med formel
hvori -aminogruppen eventuelt er beskyttet med en gruppe som muliggjør acylering, og hvori"ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan beskyttet, acyleres 7^-aminogruppen ved behandling med et acyleringsmiddel som innfører acylresten av en karboksylsyre med formel
hvori ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, eller b) en 2-cephemforbindelse med formel (
hvori eventuelt tilstedeværense funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, isomeriséres til tilsvarende 3-cephemforbindelse ellerc) en forbindelse med: formel
hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, omsettes med et eventuelt 0-substituert hydroksylamin med formel l-^N-O-R^ (VI) , eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R. betyr hydrogen, behandles en forbindelse med formel
hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, med et nitroseringsmiddel, eller e) for. fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori Am betyr en primær eller sekundær aminogruppe, og T betyr den toverdige 1,2,4-tiadiazolrest, hvis 5-stilling er forbundet med aminogruppen Am og hvis 3-stilling er forbundet med gruppen med formel -C(=N-0-R4 )-behandles en. forbindelse med formel
hvori ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, og hvori X. betyr halogen eller hydroksy, med et salt av rhodanhydrogensyre, resp. med en isorhodanhydrogensyreester, eller hvori X^ betyr hydrogen med rhodan, eller f) for fremstilling av? en forbindelse med formel I, hvori R, betyr hydrogen," fa) erstattes i en forbindelse med formel
hvori dobbeltbindingen kan være i 2,3- eller 3,4-stilling og hvori eventuelt tilstedeværende' funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, formylgruppen ved hjelp av dekarbonylering med hydrogen,eller';' fb) i en forbindelse med formel
hvori X^ betyr hydroksy eller eventuelt substituert amino, hvori ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, eller en tilsvarende tautomer forbindelse herav erstattes X^ med hydrogen, eller fc) en forbindelse med [formel
hvori X^ , X^ og X< - hver betyr eventuelt substituert hydrokarbonrester, og hvori ytterligere, eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper foreligger i'beskyttet form, ringsluttes under avspaltning av en forbindelse med formel 0 = P(X3 )(X4 )(X5 ) (XII), eller g) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori betyr foretret eller forestret hydroksy, ga) en forbindelse med .formel
eller den tilsvarende tautomere 3-okso-cepham-forbindelse, hvori betyr funksjonelt modifisert karboksyl, og ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, behandle <r> s med et fo.retrende eller forestrende middel, eller gb) forbindelse med formel
hvori X, betyr en avgangsgruppe, X-, hydrogen eller halogen, og R^ betyr foretret eller forestret hydroksy, og hvori ytterligere eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, ringsluttes under avspaltning av gruppene X^ og X^ , ellerh) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr resten med formel - Cti. 2~^ 2' hvori R2 betyr en ammoniogruppe, omsettes en forbindelse med formel
hvori Xg betyr en ved nukleofil substitusjon erstattbar rest, og hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form, med et organisk tertiær aminbase, eller i) for fremstilling av eh forbindelse med formel I, hvori R, betyr resten med 'formel -CH2 -R2/ hvori R2 betyr acyl eller eventuelt funksjonelt modifisert karboksy, omsettes en forbindelse {ned formel XIII eller en tilsvarende tautomer 3-okso-cephem-forbindelse, hvori gruppen R^ foreligger som.funksjonelt modifisert kårboksylgruppe og hvori andre eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper, kan foreligge i beskyttet form, med et ylid ffi 0 d med formel X_ - C1I-R- (XVI), hvori X. betyr en treganger y i . y substituert fosfoniumgruppe eller et toganger forestret fosfonogruppe sammen med et kation, og hvori betyr acyl eller en eventuelt funksjonelt modifisert kårboksylgruppe , eller j)' for fremstilling av' forbindelser med formel I, hvori Am betyr en primær, sekundær, eller tertiær aminogruppe, omsettes en forbindelse méd formel
hvori Y betyr halogen og R,, R-, og R, har ovennevnte betydning, med ammoniakk eller primært eller sekundært amin Am-H, eller et metallamid, og hvis ønsket omdannes en ifølge oppfinnelsen oppnåelig i forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel 1, og/eller, hvis ønskelig eller nødvendig, overfører i en ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse' med formel I en i beskyttet form foreliggende funksjonell gruppe i den frie funksjonelle gruppe, og/eller hvis ønsket, overfører et ifølge oppfinnelsen oppnådd salt i den frie forbindelse eller i et annet salt, og/eller hvis ønskelig overfører en ifølge oppfinnelsen oppnådd fri forbindelse med en saltdannende gruppe i et salt, og/eller hvis ønskelig oppdeler en ifølge oppfinnelsen oppnådd > blanding av isomere forbindelser med formel I i de enkelte isomere.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori n betyr 0, R^ betyr hydrogen, laverealkoksy, halogen, <!> laverealkyltio, hetero-1cyklyltio, hvori heterocyklyl betyr en fem- eller seksleddet monocyklisk, eventuelt partielt mettet, aromatisk heterocyklylrest, som minst inneholder 1\ ringnitrogenatom og eventuelt 1-3- ekstra ringnitrogenatomer og/eller et ringoksygen- eller ringsvovelatom, og den med eventuelt substituenter som hydroksy, amino, dilaverealkylamino, karboksy, karbamoyl eller sulfo inneholdende laverealkyl, eventuelt substituenter, f.eks. laverealkyl,- laverealkoksy og/eller halogenholdig fenyl, eller kan være substituert med tienyl, samt resten med formel -Ci-^ -R^ , hvori R., betyr laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl eller eventuelt med karbamoyl substituert pyridino, R^ betyr karboksy, laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, (2-amino-laverealkanoyl)-oksymetoksykarbonyl eller beskyttet karboksy, Am betyr amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, eller beskyttet amino, T betyr en toverdig ,'over de to ringkarbonatomer bundet tiadiazolrest, og R^ betyr hydrogen, eventuelt med laverealkoksy, amino, dilaverealkylamino eller karboksy substituert laverealkyl eller cykloalkyl, eller eventuelt N-laverealkylert karbamoyl, idet resten med formel =N-0-R4 kan ha syn(ellerZ)- eller anti(eller E)-formen, samt salter av slike forbindelser med formel i,' som har saltdannende grupper.
3. Fremgangsmåte ifølge.krav 1, for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori .n betyr 0, R^ betyr hydrogen, laverealkoksy, f.eks. metdksy, halogen, f.eks. klor, heterocyklyltio, hvori heterocyklyl eventuelt som substituenter kan inneholde med laverealkyl, f.eks. metyl, substituert oksadiazolyl eller tiadiazolyl, som 1,3,4-oksadiazol-2-yl eller 1,3,4-tiadiazol-2-yl, eventuelt med laverealkyl, f.eks. metyl, substituert triazolyl, som 1,2,3-triazol-4-yl, eller eventuelt med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, som som substituenter kan inneholde dilaverealkylamino, fveks. dimetylamino, karboksy, karbamoyl eller sulfo substituert lH-tetrazo'l-5-yl, eller en rest med formel -CH2 -R2 , hvoriR2 betyr éventuelt med karbamoyl substituert pyridinio, R^ betyr karboksy, laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f.eks. pivaloyloksymetoksykarbonyl, eller beskyttet karboksy, Am betyr amino, metylamino, eller beskyttet amino, T betyr den toverdige, over de to ringkarbonatomer bundne 1,2,4-tiadiazolrest, idet ringkarbonatomet av 5-stillingen fortrinnsvis er forbundet med gruppen Am, og R^ betyr hydrogen, laverealkyl, f.eks.metyl, karboksylaverealkyl, f.eks. 2-karboksy-2-propyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, f.eks. N-metylkarbamoyl, eller aminolaverealkyl, f. eks. 2-aminoetyl', idet resten med formel =N-0 -R^ fortrinnsvis har syn(eller Z)-form, samt av saltene av slike forbindelser med formel I, som har saltdannende grupper.
4. Fremgangsmåte ifølge :krav 1 til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori n betyr 0, R^ betyr hydrogen, laverealkyl, spesielt metoksy, halogen, spesielt klor eller resten med formel'-GH2R2, hvori R2 betyr eventuelt karbamoylholdig pyridino, speielt 4-karbamoylpyridinio, R^ betyr karboksy eller laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, spesielt pivaloyloksymetoksykarbonyl, Am betyr amino eller metylamino, T betyr den toverdige 1,2,4-tiadiazolrest, som er forbundet med ringkarbonatomet av 5-stillingen med aminogruppen Am og med ringkarbonatomet i 3 -stilling med gruppen med formel -C(=N-0-R^ )-, og R^ betyr hydrogen, laverealkyl, spesielt metyl, karboksylaverealkyl, f.eks. 2-karboksy-2-propyl, <?> ka rbamoyl eller lavere-^ alkylkarbamoyl, f.eks. N-metylkarbamoyl, idet gruppen med formel =N-0-R4 har syn(eller Z-formen, samt salter av slike forbindelser med formel I.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av 7^-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetylamino/-3-cephem-4-karboksylsyre og salter herav ifølge krav 1,
6. Fremgangsmåte til fremstilling av 7,6-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-(2-karboksyprop-2-yl moylpyridiniometyl)-3-cephem-4-karboksylat ifølge krav 1.
7..Fremgangsmåte til fremstilling av 7^-/2-(5-amino-i,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metoksyiminoacetylamino/- 3-metoksy-3-cephem-4-karboksylsyré og salter herav ifølge krav 1.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av 7^-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-metylkarbamoyloksyimino-acetylamino/-3-cephem-4-karboksylsyre og salter herav ifølge krav 1.
9. Fremgangsmåte til fremstilling av 7^-/2-(5-amino-1, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-Z-me.tylk.arbamoyloksyiminoacetyl-amino/-3- ( 4-karbamo <y>l<p> yrid <i> niomet <y>1 .) -3-cephem-4-karboksylat ifølge krav 1.
10. Fremgangsmåte til fremstilling av 7^/~2-(5-åmino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-Z-hydroksyimino-acetylamino/- 3-cephem-4-karboksylsyre og salter, herav ifølge krav 1.
11. Fremgangsmåte til fremstilling av 7£>-/2-(5-N-metylamino-1, 2 , 4-tiadiazol-3-yl)'-2-Z-metoksyimino-acetylamino/-3-cephem-4-karboksylsyre og saiter herav ifølge krav 1.
NO802532A 1979-08-28 1980-08-27 Polyazatioforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende slike forbindelser og anvendelsen av sistnevnte NO802532L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH779879 1979-08-28
CH514480 1980-07-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO802532L true NO802532L (no) 1981-03-02

Family

ID=25697080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802532A NO802532L (no) 1979-08-28 1980-08-27 Polyazatioforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende slike forbindelser og anvendelsen av sistnevnte

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0025017A1 (no)
AR (1) AR227218A1 (no)
AU (1) AU6179480A (no)
DD (1) DD152788A5 (no)
DK (1) DK365980A (no)
ES (1) ES8106531A1 (no)
FI (1) FI802673A7 (no)
GR (1) GR69830B (no)
IL (1) IL60919A (no)
NO (1) NO802532L (no)
NZ (1) NZ194784A (no)
PH (1) PH16618A (no)
PT (1) PT71747B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR75644B (no) * 1980-06-18 1984-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co
GR78245B (no) * 1980-09-12 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
US4431642A (en) * 1980-12-01 1984-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
GR76342B (no) * 1981-02-02 1984-08-06 Fujisawa Pharmaceutical Co
DE3279470D1 (en) * 1981-04-03 1989-04-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their starting compounds
US4521413A (en) * 1981-09-14 1985-06-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3300593A1 (de) * 1983-01-11 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
CA1276929C (en) * 1984-04-09 1990-11-27 Masahisa Oka Cephalosporin antibacterial agents
JPH0653739B2 (ja) * 1984-11-15 1994-07-20 協和醗酵工業株式会社 ３位置換カルバセフエム化合物
AR029004A1 (es) * 1999-09-22 2003-06-04 Essential Therapeutics Inc Compuesto del acido 7-acilamino-3-heteroariltio-3-cefem carboxilico y su uso para la preparacion de una composicion antibacteriana

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1592149A (en) * 1976-10-08 1981-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3 7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
US4268509A (en) * 1978-07-10 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
AU536842B2 (en) * 1978-12-29 1984-05-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
AU6179480A (en) 1981-03-05
EP0025017A1 (de) 1981-03-11
IL60919A (en) 1984-03-30
GR69830B (no) 1982-07-19
ES494538A0 (es) 1981-08-16
IL60919A0 (en) 1980-10-26
ES8106531A1 (es) 1981-08-16
PT71747B (de) 1981-06-08
PH16618A (en) 1983-11-28
PT71747A (de) 1980-09-01
DD152788A5 (de) 1981-12-09
AR227218A1 (es) 1982-09-30
NZ194784A (en) 1982-12-21
FI802673A7 (fi) 1981-01-01
DK365980A (da) 1981-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4470983A (en) Cephalosporin derivatives
NO771285L (no) Nye cefalosporiner og fremgangsm}te til deres fremstilling
HU185656B (en) Process for producing ammonio-methyl derivatives
EP0009008A2 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US4095021A (en) 3-Carbamoyloxymethyl or N-methyl-carbamoyloxymethyl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl or thien-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-carboxylic acids and derivatives thereof
RU2056425C1 (ru) Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения
NO802532L (no) Polyazatioforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende slike forbindelser og anvendelsen av sistnevnte
US4313945A (en) 7-Thiazolyl-acetamido-cephem derivatives with terminal aminocarboxylic acid grouping
NO811740L (no) Dioksydforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse
US4374134A (en) Cephalosporin compounds with terminal aminocarboxylic acid groupings and anti-bacterial use thereof
CS249132B2 (en) Method of new 7-(2-oximino-2-/2-aminothiazol-4yl/acetamido)cephaeme derivatives&#39; production
US4467101A (en) Compounds with terminal aminocarboxylic acid grouping
NO802028L (no) Amino-thiadiazolylforbindelser, fremgangsmaate for deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende slike forbindelser og anvendelse av sistnevnte
JPS6152158B2 (no)
US4464366A (en) Cephem compounds having a terminal aminocarboxylic acid grouping and containing an azacyclyl(thio)ureido group
EP0037797A2 (de) Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
NO792265L (no) Aminotiasolforbindelser.
US4024249A (en) Heteroarylacetamido cephalosporin
GB2106519A (en) Aminooxazolyl compounds
EP0015240A1 (de) Azacyclyl (thio) ureidoacetyl-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3518848A1 (de) Aminoaethylthioverbindungen
EP0070803A2 (de) Antibiotisch wirksame Aminotriazolyl-Cephalosporinderivate und ihre Herstellung
GB2095238A (en) 7-Acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
US4234578A (en) Aminoethyl-methoxy-cephalosporin compounds
NO743484L (no)