NO792445L - Oksimetere, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt preparater inneholdende nevnte etere - Google Patents

Oksimetere, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt preparater inneholdende nevnte etere

Info

Publication number
NO792445L
NO792445L NO792445A NO792445A NO792445L NO 792445 L NO792445 L NO 792445L NO 792445 A NO792445 A NO 792445A NO 792445 A NO792445 A NO 792445A NO 792445 L NO792445 L NO 792445L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
group
alkyl
oxide
Prior art date
Application number
NO792445A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacob Adriaan Van Zorge
Original Assignee
Acf Chemiefarma Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acf Chemiefarma Nv filed Critical Acf Chemiefarma Nv
Publication of NO792445L publication Critical patent/NO792445L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår visse nye farmakologisk aktive oksimeterderivater, fremgangsmåter for deres fremstilling samt farmasoytiske preparater inneholdende slike forbindelser som aktive ingredienser samt visse nye mellomprodukter.
I Farmaco, Ed. Sei., 19, 668-702 (1964), Chem. Abstr. 61, 10545e (1964), ble det beskrevet fenyl-2-pyridinylketoner, O-dimetylaminoetyloksim-metjodid, og denne forbindelsen viste acetylcholinantagbnistisk aktivitet. Saltene av det- tertiære amin skulle videre ha en papaver in-lignende aktivitet in vitro.
I UiS. patent nr. 3.205.234 er det nevnt en rekke N-oksyder av pyridinylketon-O-hydrokarbonoksimer, hvor hydrokar-bongruppen er mettet eller umettet, acyklisk alifatisk, cyklo-alifatisk, cykloalifatiskalkyl eller aralifatisk, med opptil 12 karbonatomer. Nevnte N-oksyder var angitt å være aktive
og brukbare som antiinflammatoriske midler og som forsterker for aktive ingredienser (f.eks. forsterket de barbiturat-indusert sovn hos pattedyr), skjont denne påstand ikke var underbygget av farmakologiske data.
Ifblge ovennevnte referanse ble nevnte N-oksyder fremstilt ved å reagere et tilsvarende pyridinylketon-O-hydro-karbonoksim med et peroksyd. De oksimetere man gikk ut fra ble bare beskrevet som mellomprodukter.. Man nevnte således inten farmakologisk aktivitet for disse forbindelser.
I U.S. patent nr. 3-290.320 som tilsvarer britisk patent nr. 1.070.964, er det beskrevet fenyl-2-pyridinylketon-0-di(m)etylaminoetyl/propyloksimer, og disse forbindelser har vist seg å ha anti-androgenisk aktivitet.
I J. Pharm. Sei. 58, 138-141 (1969) er det beskrevet fenyl-2-pyridinylketon, 0-di(m)etylaminoetyloksim; 4-metoksyfenyl-2-tienylketon, O-dimetylaminoetyloksim og fenyl-2-piko-linylketon, O-dimetylaminoetyloksim. Disse forbindelsene viste anti-androgenisk aktivitet, men den effektive dose var meget nær den toksiske dose.
Man har nå funnet at visse oksimetere avledet av heterocykliske ketoner har aktivitet mot sår i tarmkanalen, f.eks. ved å' hemme magesyreutskillelse og/eller stimulere slimhinnende i magen, og at disse forbindelser og farmasøy-tiske sammensetninger som inneholder dem kan brukes ved behandling og/eller profylakse av lidelser i tarmkanalen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med formel (i):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette, hvor Het er en monosyklisk, heteroaromatisk gruppe inneholdende 2 heteroatomer hvorav minst ett er nitrogen, eller en bisyklisk, heteroaromatisk gruppe inneholdende ett eller to heteroatomer hvorav minst ett er nitrogen, eller en slik mono- eller bisyklisk gruppe.substituert med ett eller flere halogenatomer eller C^_g-alkyl eller C]_-6~
alkoksygrupper,
Ar er en fenyl eller en 5- eller 6-atom monosyklisk, heteroaromatisk gruppe, eller en slik gruppe substituert med ett eller flere halogenatomer eller g-alkyl eller C-^_g-alkoksygrupper,
R er en C-L_^-alkyl, C^_^-alkenyl, C^_^-akynyl, cyano-C^_^-alkyl, en karbamidoalkylgruppe med formelen -(CH?) C(0)-12 12 P .
NR R , hvor p er 1 eller 2, R og R hver er hydrogen
1 2
eller C^_^-alkyl, eller R og R sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, kan danne en 5- eller 6-atom heterosyklisk gruppe hvor et annet heteroatom even-
tuelt kan være tilstede, eller en aminoalkylgruppe med formelen -(CH2) NR<3>R^, hvor q er 2 eller 3, R<5>og R hver er hydrogen eller C-^_^-alkyl eller R? og R tilsammen med det nitrogenatom til hvilke de er knyttet kan danne en 5- eller 6-atom heterosyklisk ring hvor et annet heteroatom kan være tilstede,
m og n er hver 0 eller 1, under den forutsetning at m + n
ikke er 2;
eller et N-oksyd eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
En_undergruppe av forbindelser med formel (I) er
den hvor Het er pyrazinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, imidazo-pyridinyl, indolyl, indolizinyl,.kinoksalinyl, kinazolinyl, ftalazinyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl eller tiazolylgruppe, eller en slik gruppe substituert med ett eller flere halogenatomer eller C-^_g-alkyl eller C-^_g-alkoksygruppe, og Ar og R er som definert ovenfor eller et N-oksyd av en slik gruppe eller et farmasoytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse eller nevnte N-oksyd.
En annen undergruppe av forbindelser med formel (i)
er hvor Het er pyrazinyl,] pyrimidinyl, imidazolyl, imidazo-pyridinyl, indolyl, indolizinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, ftalazinyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl eller benzotiazolyl, eller en slik gruppe substituert med ett eller flere halogenatomer eller C-^_g-alkyl eller C-^_g-alkoksygrupper, og Ar og R er som definert ovenfor,
eller et N-oksyd av disse eller et addisjsonssalt av nevnte forbindelse eller nevnte N-oksyd.
Forbindelser med formel (i) kan være substituert eller usubstituert i Het-gruppen slik den er beskrevet. Det er imidlertid antatt at en foretrukken gruppe slike forbind-eiser på grunn av sin anvendbarhet, er en hvor Het er usubstituert i ringkarbonatomene.
Eksempler.på egnede Het-grupper er pyrazinyl, 2-,
4- eller 5-pyrimidinyl, 2-imidazolyl, l-metyl-2-imidazolyl,
2- eller 3-imidazo/T,2-a7-pyridinyl, 2-indolyl, 2-metyl-3-indolizinyl, 2-kinoksalinyl, 2- eller 4-kinazolinyl, 1-ftalazinyl, 2-kinolinyl, 2-benzimidazolyl, 2-benzoksazolyl, 2-
benzotiazolyl og 2-tiazolyl.
Het er fortrinnsvis Het' hvor Het' er pyrazinyl, 2-imidazolyl, l-metyl-2-imidazolyl eller 2- eller 3-imidazo-[ 1, 2-a7pyridinyl.
Ar er fortrinnsvis Ar' hvor Ar' er fenyl, 2- eller 4-tolyl, 4-klorfenyl, 4-metoksyfenyl, 2- eller 3-tienyl, 2-furyl eller 2-pyridinyl, hvor fenyl og 2-tienyl er de mest foretrukne.
R er fortrinnsvis R' hvor R' er metyl, etyl, n-pro-pyl, allyl, propargyl, cyanometyl, dimetylaminoetyl eller dimetylaminopropyl, hvor C-^-^-alkyl, da spesielt metyl og dimetylaminopropyl er de mest foretrukne.
m' og n er fortrinnsvis 0. Hvis imidlertid n er
1, så er den foretrukne betydning av Ar fenyl.
Farmasoytisk akseptable salter innbefatter syreaddisjonssalter og kvaternære addisjonssalter. Blant terapeutisk anvendbare syrer for dannelse av syreaddisjonssalter er uor-ganiske syrer såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sal-petersyre og fosforsyre, samt organiske syrer såsom sitron-syre, eddiksyre, oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, ravsyre, tartarsyre,.og metansulfonsyre, og av disse er saltsyre, svovelsyre, maleinsyre og metansulfonsyre de foretrukne.
Det tor være innlysende at hver forbindelse med formel (i) kan eksistere i to former (E- og Z-isomer). Alle slike former inngår i oppfinnelsen. Forbindelser ifolge fore-, liggende oppfinnelse slik de er angitt med formel (I) innbefatter frie baser, addisjonssaltformer, utskilte isomeriske former og blandinger av disse.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) er de med formel ( J.1):
hvor Het' er pyrazinyl, 2-imidazolyl, l-métyl-2-imidazolyl eller 2- eller 3-imidazo^I,2-a7pyridinyl, Ar' er fenyl eller
2-tienyl og R' er metyl eller dimetylaminopropyl.
Når Het<1>er pyrazinyl, så er fortrinnsvis R<1>dimetylaminopropyl og når Het' er 2-imidazolyl eller, l-metyl-2-imidazolyl, så er R' metyl.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel (I') er: fenylpyrazinylketon, 0-3-N,N-dimetylaminopropyloksim, 2-imidazolylfenylketon, O-metyloksim (E- og Z-isomer), og l-metyl-2-imidazolylfenylketon, O-metyloksim.
Forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente for fremstilling av denne type forbindelser eller ved analoge fremgangsmåter. .En egnet, fremgangsmåte for fremstilling av en for bindelse med formel (I) innbefatter at man reagerer en forbindelse med formel (II):
hvor Het, Ar, m og n er som definert ovenfor i forbindelse med formel (I) og C=Qer en karbonylgruppe eller en beskyttet karbonylgruppe, med et O-substituert hydroksylaminderivat med formel. (III):.
eller et salt av denne, hvor R er som definert i: forbindelse med formel (I).
Egnede beskyttede karbonylgrupper er f.eks. ketaler og oksimer. Den foretrukne betydning av Q er oksygen. Hvis Q er en alkylendioksygruppe, så er den fortrinnsvis etylen-dioksy.
Reaksjonen kan utfores under reaksjonsbetingelser som vanligvis brukes for denne type reaksjoner. Fortrinnsvis blir reaksjonen utfort i et opplosningsmiddel såsom en alkohol, dioksan, dimetylformamid, tetrahydrofuran eller pyridin. Normalt vil reaksjonstemperaturen ligge mellom romtemperatur, og kokepunktet for reaksjonsblandingen.
Forbindelsen med formel (III) blir fortrinnsvis tilsatt i form av sitt syresalt, fortrinnsvis hydroklorid, til forbindelsen med formel (II) som fortrinnsvis er opplost i pyridin.
En annen egnet fremgangsmåte for fremstilling av
en forbindelse med formel (I) innbefatter at man reagerer en forbindelse med formel (IV):
hvor Het, Ar, m og n er som definert tidligere, og M er et hydrogen- eller alkalimetallatom, med en forbindelse med formel (V):
hvor R er som definert i forhold til formel (i) og Y er en egnet avspaltbar gruppe såsom et klorid, bromid, jodid eller tosyloksygruppe.
Reaksjonen kan utfores i et vanlig oppløsnings-middel såsom metanol, etanol, aceton, metyletylketon, dioksan, dimetylglykoleter eller dimetylformamid.
Hvis M i formel (IV) representerer et hydrogenatom, kan det være fordelaktig å tilsette et syrebindende middel til reaksjonsblandingen. Som egnede midler i så henseende er alkalimetallhydrider, -hydroksyder, -karbonater og -alkoksyder, tertiære aminer, pyridin og lignende. Reaksjonsbetingelsene er av den type som brukes for slike, reaksjoner. Normalt vil reaksjonstemperaturen ligge mellom romtemperatur og kokepunktet for reaksjonsblandingen.
Omdannelse av oksimforbindelsen med formel (II) til forbindelsen med formel (i) utfores vanligvis ved en alkyler-ing med et alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, karbamidoalkyl-, cyanoalkyl- eller (tert.-amino)alkylhalogenid, såsom klorid, bromid eller jodid, i nærvær av f.eks. natriumhydrid, et alka- limetallhydroksyd eller -alkoksyd, fortrinnsvis natriummet-oksyd, opplost i et egnet opplosningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid eller metylalkohol.
Den foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av en spesiell forbindelse med formel (i) vil generelt til en viss grad være avhengig av selve forbindelsen.
Det tor være innlysende^ at en rekke reaksjons-trinn som er beskrevet ovenfor kan utfores i en annen rekke-folge eller samtidig eller uten å isolere mellomproduktene, og alle disse fremgangsmåter inngår i oppfinnelsen. Således kan innforing av gruppen R i forbindelsen med formel (1) ved reaksjon mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III), også utfores ved å reagere forbindelsen med formel (II) med en forbindelse med formel (VI):
hvor Z er en gruppe som lar seg erstatte med eller omdanne til R, hvor R er som definert tidligere. Forbindelsen med formel (VII) som således blir fremstilt: hvor Het, Ar, Z, m og n er som definert tidligere, kan så omdannes til forbindelsen med formel (i). .N-oksydene av forbindelser med formel (i) blir fortrinnsvis fremstilt ved å reagere en forbindelse med formel (I) med et peroksyd, f.eks. hydrogenperoksyd, benzoylperoksyd eller lignende forbindelser, hvor hydrogenperoksyd er fore-trukket. Reaksjonen blir fortrinnsvis utfort i et inert opplosningsmiddel, som f.eks. eddiksyre, propionsyre o.l., og reaksjonstemperaturen ligger vanligvis'mellom 50 og 90°C.
N-oksydene kan også fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (II) hvor Het er N-oksydet av den tidligere definerte heterogruppe (istedenfor selve heterogruppen), med et hydroksylaminderivat med formel (III) slik det er.beskrevet ovenfor.
Forbindelsene med formel (i) (og deres N-oksyder og/eller addisjonssalter) antas å være nye og inngår således som en viktig del av oppfinnelsen.
De intermediære forbindelser med formel (II) og
(IV) er ofte blitt beskrevet i litteraturen eller kan fremstilles ved analoge fremgangsmåter.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse med formel (i) (eller et N-oksyd og/eller addisjonssalt) sammen med farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller, fortynningsmiddel.
Sammensetningen av det farmasøytiske preparat vil være avhengig av den type aktivitet som utvises av den valgte forbindelsen med formel (I) og av andre faktorer såsom type terapi man dnsker å oppnå samt tilforselsmåten.
Preparatene kan f.eks. være i form av tabletter, kapsler, pulvere, granulater, eller flytende preparater såsom orale eller sterile parenterale oppløsninger eller suspensjoner.
Tabletter og kapsler for oral tilforsel kan være
i enhetsdoseform, og kan inneholde vanlige fortyriningsmidler såsom bindemidler, fyllstoffer, smbremidler, nedbrytningsmid-ler og akseptable fuktende midler o.l. Tablettene kan beleg-ges ved hjelp av velkjente fremgangsmåter. Orale flytende preparater kan være f.eks. i form av vandige eller oljeaktige suspensjoner-, oppløsninger, emulsjoner, siruper eller elek-sirer eller kan være i form av et tort produkt som kan rekon-stitueres med vann eller andre egnede væsker for bruk. Slike flytende preparater kan videre inneholde kjente additiver såsom suspenderingsmidler, emulgeringsmidler, ikke-vandige væsker (som kan innbefatte spiselige oljer), konserverings-midler, og, hvis det er onskelig, vanlige smaks- og farge-. stoffer o.l.
For parenteral tilforsel kan flytende enhetsdose-former fremstilles ved å bruke forbindelsen med formel (I) og en steril væske. Forbindelsen, avhengig av væsken og den konsentrasjon som brukes, kan enten suspenderes eller opp-løses i væsken. Ved fremstilling oppløsninger kan forbindelsen for injeksjon og filtersteriliseres for den fylles i en egnet ampulle og deretter lukkes. Fordelaktig kan man også i væsken oppldse andre, stoffer såsom lokale bedovelsesmidler, konser-veringsmidler og buffere. Parenterale suspensjoner kan fremstilles i alt vesentlig på samme måte, bortsett fra at forbindelsen suspenderes istedenfor å bli opplost i væsken, og sterilisering kan ikke oppnås ved hjelp av filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved eksponering overfor etylen-oksyd for den suspenderes i den sterile væsken. Fordelaktig kan man anvende et overflateaktivt middel eller et fuktemid-del i sammensetningen for å. lette jevn fordeling av forbindelsen.
Sammensetninger ifolge foreliggende oppfinnelse kan videre være i form av en aerosol for oral tilforsel, eller som et mikrofint pulver for innsniffing. Sammensetningene kan på vanlig måte være fulgt av en skreven eller trykt beskriv-else for bruk. under den medisinske behandling.
Det tor være innlysende at en presis dose som skal brukes ved behandlingen av noen av de tidligere beskrevne sykdommer eller lidelser, vil være avhengig av forbindelsen med formel (I) (eller et N-oksyd eller addisjonssalt a<y>denne), samt andre faktorer såsom lidelsens type og natur.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av tarmlidelser hos mennesker, som innbefatter at man tilforer pasienten en effek-tiv mengde av en forbindelse med formel (I) (eller et N=oksyd eller addisjonssalt av denne), eller av et preparat ifolge foreliggende oppfinnelse. Den "effektive mengde" vil selv-sagt variere med hensyn til faktorer såsom type av mavesår, vekt på pasient samt den spesifikke type forbindelse man bruker.
De folgende eksempler illustrerer fremstillingen
av forbindelser med formel (I) og deres farmakologiske egen-skaper.
Eksempel 1
Fenylpyrazinylketon, O- metyloksim
18,4 g fenylpyrazinylketon og 12 g O-metylhydroksyl-amin-hydroklorid ble opplost i 200 ml pyridin og blandingen
ble kokt under tilbakelop i 8 timer. Pyridinen ble avdestil-lert under redusert trykk, og residuet ble behandlet med kloroform og vann. Kloroformlaget ble utskilt og torket over magnesiumsulfat. Fordampning av opplosningsmidlet og suk-sessiv utkrystallisering av residuet fra petroleter (kokepunkt 40 - 60°C) ga tittelforbindelsen.som en blanding av
E- og Z-isomerene (18,0 g).
Den rene Z-isomeren ble oppnådd ved fraksjonert utkrystallisering, smeltepunkt 72 - 73°C. (!)
På lignende måte ble de folgende forbindelser (isomerene ble utskilt ved kolonnekromatografi eller frak^ sjonert krystallisering) oppnådd: 4-klorfenylpyrazinylketon, O-metyloksim, smeltepunkt 87 - 89°C (Z-isomer) (2) 4-klorfenylpyrazinylketon, O-metyloksim, smeltepunkt 54 - 55°C (E-isomer) (3) 4-metoksyfenylpyrazinylketon, O-metyl-oksim, smeltepunkt 90 - 93°C (E-isomer) (4)
4-metoksyfenylpyrazinylketon, O-metyloksim, smeltepunkt 70,5 - 72°C (Z-isomer)' (5) 4-metylfenylpyrazinylketon, O-metyloksim, smeltepunkt 70 - 71°C (Z-isomer) (6) 4-fluorfenylpyrazinylketon, O-metyloksim, smeltepunkt 89 - 90°C (Z-isomer) (7) 4-fluorfenylpyrazinylketon, O-metyloksim, smeltepunkt 77 - 79°C (E-isomer) (8) 2-metyl-3-indolizinylfenylketon, O-metyloksim, olje (9) 2-imidazo^I,2-§7pyridinylfenylketon, O-metyloksim, smeltepunkt 101 - 102°C (E-isomer) (10) 2- imidazo^I,2-a7pyridinylfenylketon, O-metyloksim, smeltepunkt 111 - 112°C (Z-isomer) (11) 3- imidazo/I,2-a7pyridinylfenylketon, O-metyloksim, smeltepunkt 112 - 113°C (E-isomer) (12) 3-imidazo/I,2-a7pyridinylfenylketon, O-metyloksim, smelter punkt 95 - 97°C (Z-isomer) (13) 2-metyl-3-imidazo/I,2-a7pyridinylfenylketon, O-metyloksim.HC1, smeltepunkt 200 - 204°C (14) 2-fenyl-3-imidazo/I,2-§7pyridinylfenylketon, O-metyloksim, smeltepunkt 147 - 149°C (E-isomer) (15)
2-benzotiazolylfenylketon, O-metyloksim, smeltepunkt 75 - 76°C
(16)
2-imidazolylfenylketon, O-metyloksim, smeltepunkt 188°C, (E-isomer) (17). 2-imidazolylfenylketon, O-metyloksim, smeltepunkt 201°C, (Z-isomer) (18) 1- metyl-2-imidazolylfenylketon, O-metyloksim, smeltepunkt 84 - 85°C (19)
2- benzimidazolylfenylketon, O-metyloksim, smeltepunkt 185°C (dekomponering) (20) fenyl-2-tiazolylketon, O-metyloksim, smeltepunkt 65 - 66°C (E-isomer) (21) fenyl-2-tiazolylketon, O-metyloksim.HBr, smeltepunkt 173 - 175°C (Z-isomer) (22) 2- furanylpyrazinylketon, O-metyloksim, olje (23) Eksempel. 2 .
Fenylpyrazinylketon, O- cyanometyloksim (24)
8,0 g fenylpyrazinylketonoksim ble utrort i 100 ml dimetylformamid inneholdende 2,0 g av en 50%-ig dispersjon av natriumhydrid i olje, og reaksjonen.skjedde i en halv time ved romtemperatur. 2,7 g kloracetonitril ble så tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rort i 1 time. Storstedelen av di-metylf ormamidet ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble behandlet med eter og vann. Eterlaget ble utskilt og torket over magnesiumsulfat. Produktet ble omkry-stallisert fra en blanding av eter og petroleter (kokepunkt 40 - 60°C), hvorved man fikk rent fenylpyrazinylketon, 0-cyanometyloksim (5,6 g, smeltepunkt 87 - 89°^.
På lignende måte ble folgende forbindelser fremstilt: fenylpyrazinylketon, O-allyloksim, olje (25) fenylpyrazinylketon, O-propargyloksim, smeltepunkt 62 - 64°C (26) fenylpyrazinylketon, 0-3-N,N-dimetylaminopropyloksim.1 maleinsyre, smeltepunkt 125 - 126°C (27) fenylpyrazinylketon, 0-2-N,N-dimetylaminoetyloksim.. 1 maleinsyre, smeltepunkt 124,5 - 125°C (28) 3- imidazo^I,2-a7pyridinylfenylketon, 0-3-N,N-dimetylamino- propyloksim.-J fumarsyre, smeltepunkt 138 - 139<Q>C (29) fenyl-2-kinolinylketon, 0-3-N,N-dimétylaminopropyloksim. 1 fumarsyre, smeltepunkt 137 - 139°C (30) 2-imidazolylfenylketon, 0-3-N,N-dimetylaminopropyloksim,. smeltepunkt 102,5°C (31) 1- metyl-2T-imidazolylfenylketon, 0-3-N,N-dimetylaminopropyl-oksim, olje (32) 2- benzotiazolylfenylketon, 0-3-N,N-dimetylaminopropyloksim.
1 fumarsyre,' smeltepunkt 178 - 179°C (33)
fenyl-2-tiazolylketon, 0-3-N,N-dimetylaminopropyloksim. 1 fumarsyre, smeltepunkt 88 - 89°C (E-isomer) (34)
Farmakologiske data
1. Effekt på magesyreutskillelse hos rotte med ombundet mageport
Man brukte den fremgangsmåte som er beskrevet av.
Shay et al.,(Gastroenterol. 26, 906 (1945)). Etter sulting over natten ble magemunnen ombundet under halotanbedovelse, og den forbindelsen som skulle proves eller bare væsken som kontroll, ble tilfort intraduodenalt, og man lot rottene våkne opp. De ble obdusert 3 timer senere, og magesaften ble tatt ut. Etter måling av sekresjonsvolumet, bestemte man dens hydrogenionekonsentrasjon /R*/ ved titrering med 0,05N NaOH til pH 7. Man brukte grupper på fra 4 til 6 dyr for hver behandling, og de hemmende effekter av forbindelsen ble fastslått ved å sammenligne de oppnådde middelverdier med de fra en tilsvarende kontrollgruppe med dyr som bare fikk den væske hvori forbindelsen var opplost. Students "tf-prove ble anvendt for signifikans mellom gruppene. Den midlere verdi for prosent hemning som ble oppnådd i en rekke eksperimenter er vist i tabell 1, og dosen var 100 mg/kg intraduodenalt. 2. Aktivitet mot magesår Denne ble bedomt ved hemming av indometacin-indu- sert mageskade hos rotter ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet av Elegbe (Israeli J. Med. Sei. 10, 1451 (1974)).
Rottene ble sultet over natten og gitt indometacin subkutenbst (15 mg/kg kroppsvekt) og obdusert 5 timer senane. Magesekken ble fylt med 0,9% saltopplbsning, skåret opp, flat-et ut og bedomt for skader ved hjelp av folgende system: Verdi 1-3 alt etter graden av erytmi og svak blodning.
Verdi 4-6 alt avhengig av slimhinneerosjon. Verdi 7-9 avhengig av dybden på såret i magesekken.
Man brukte grupper på 7 rotter for hvert behand-lingsnivå med hensyn til forbindelsen som var under prove, og en lignende gruppe fikk bare væsken som en kontroll. Forbindelsen eller væsken ble tilfort oralt 30 minutter for og 2 timer etter dosering med indometacin. Midlere verdier
pr. behandling ble oppnådd ved hjelp av ovennevnte system, og Mann-Witney-proven ble anvendt for signifikans mellom slike verdier. Den midlere hemming av skade på magesekken fra en rekke eksperimenter er vist i tabell 2, og dosen er 100 mg/kg oralt.

Claims (15)

1. Kjemisk forbindelse med formel (I):
eller et N-oksyd av denne, eller et farmasoytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse eller nevnte N-oksyd, karakterisert .vedat Het er en monosyklisk heteroaromatisk gruppe inneholdende 2 heteroatomer hvorav minst ett er nitrogen, eller en bisyklisk heteroaromatisk gruppe inneholdende ett eller to heteroatomer hvorav minst ett er nitrogen, eller en slik mono- eller bisyklisk gruppe substituert med ett eller flere halogenatomer eller C-^g-alkyl eller C-^_g-alkoksygrupper, Ar er fenyl eller en 5- eller 6-atom monosyklisk hetero aromatisk gruppe, eller en slik gruppe substituert med ett eller flere halogenatomer eller en C-^_g-alkyl eller C-^_g-alkoksygruppe, R er C1 _-^ -alkyl, C^_^-alkenyl, C^_^-alkynyl, cyano-C-^ _^ - alkyl, en karbamidoalkylgruppe med formelen -(CH5 ) C(0)-12- 12 P NR R , hvor p er 1 eller 2, R og R hver er hydrogen 12 eller C-^ _^ -alkyl, eller R og R sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, kan danne en 5- eller 6-atom heterosyklisk ring hvor et annet heteroatom kan være•tilstede, eller en aminoalkylgruppe med formelen -(CH5) NR^r\ hvor q er 2 eller3 ,R<3> og R^ hver er hydro-. ^ 3 4 gen eller C-^ _^ -alkyl eller R-^ og R kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, danne en 5- eller 6-atom heterosyklisk ring hvor et annet heteroatom kan være tilstede, og m og n er hver 0 eller 1, under den forutsetning av m + n ikke er 2.
2. Forbindelse ifolge krav 1, karakteris, ert ved at Het er pyrazinyl, pyrimidinyl, imidazolyl,.imidazo-pyridinyl, indolyl, indolizinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, ftalazinyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl eller tiazolylgruppe, eller en slik gruppe substituert med ett eller flere halogenatomer eller C-j__g-alkyl eller C-^ _g-alkoksygrupper, eller et N-oksyd av denne.
3. Forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved at Het er pyrazinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, imidazo-pyridinyl, indolyl, indolizinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, ftalazinyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl eller benzotiazolylgruppe, eller en slik gruppe substituert med ett eller flere halogenatomer eller C-i g-alkyl eller C-^_g-akoksygrupper, eller et N-oksyd av en slik forbindelse.
4. Forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, karakterisert ved at Het er pyrazinyl, 2-imidazolyl, l-metyl-2-imidazolyl eller 2- eller 3-imidazo/l,2-a7pyridinyl-gruppe, Ar er fenyl eller 2-tienylgruppe, R er en C-^_^-alkyl eller dimetylaminopropylgruppe, og m og n er null, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
5. Forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved å være fenylpyrazinylketon, 0-3-N,N-dimetylaminopropyl-oksim eller et farmasoytisk akseptabelt salt av denne forbindelse.
6. Forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved å være 2-imidazolylfenylketon, O-metyloksim, eller et farmasoytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
7. Forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved å være. l-metyl-2-imidazolylfenylketon, O-metyl-oksim, eller et farmasoytisk akseptabelt salt av en'slik forbindelse.
8. Forbindelse ifolge ethvert av kravene 1-7, karakterisert ved å være i alt vesentlig i form av E- eller Z-isomeren.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifolge. krav 1, karakterisert ved at man:A) reagerer en forbindelse med formel (II):
hvor Het, Ar, m og n er som definert i krav 1, og Q er en karbonylgruppe eller en beskyttet karbonylgruppe, med et O-substituert hydroksylaminderivat med formel (III):
eller et salt av denne, hvor R er som definert i krav 1, eller B) reagerer en forbindelse med formel (IV):
hvor Het, Ar, m og n er som definert i krav 1, og M er et hydrogen- eller alkalimetallatom, med en forbindelse med formel (V):
hvor R er som definert i krav 1 og Y er en avspaltende gruppe, eller C)' reagerer en forbindelse med formel (II) slik denne er definert i dette krav, med en forbindelse med • formel (VI):
. hvor Z er en gruppe som lar seg erstatte med eller omdanne til R, hvor R er som definert i krav 1, og deretter omdanne den fremstilte forbindelse med formel (VII):
til en forbindelse som angitt i krav 1, eller D) reagerer en forbindelse med formel (I) ifolge krav 1, med et peroksyd, eller E) reagerer et N-oksyd av en forbindelse med formel (II) slik den er definert i dette krav, med et hydroksylaminderivat med formel (III) som angitt i dette krav.
10. Fremgangsmåte ifolge krav 9, karakterisert ved at man fremstiller et farmasoytisk akseptabelt syresalt eller kvaternært addisjonssalt som angitt i krav 1.
11. Fremgangsmåte ifolge krav 9 eller 10, karakterisert ved at man utskiller dé individuelle E-og Z-isomerer fra en blanding av isomerer.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) eller et N-oksyd av slike forbindelser eller farmasoytisk akseptable salter av slike forbindelser eller nevnte N-oksyd, karakterisert ved å være fremstilt som angitt i eksemplene.
13. Forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved å være fremstilt ved fremgangsmåten ifolge ethvert av kravene 9-11.
14. Forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved å være som beskrevet i ethvert av eksemplene.
15. Farmasoytisk preparat, karakterisert ved innbefatte som aktiv ingrediens en forbindelse med formel (I) slik denne er angitt i krav 1, eller et N-oksyd av en slik forbindelse, eller et farmasoytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse eller av nevnte N-oksyd, sammen med et farmasoytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærestoff.
NO792445A 1978-07-25 1979-07-24 Oksimetere, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt preparater inneholdende nevnte etere NO792445L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7830952 1978-07-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO792445L true NO792445L (no) 1980-01-28

Family

ID=10498633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO792445A NO792445L (no) 1978-07-25 1979-07-24 Oksimetere, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt preparater inneholdende nevnte etere

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4352804A (no)
EP (1) EP0007678B1 (no)
JP (1) JPS5519287A (no)
AT (1) ATE2898T1 (no)
AU (1) AU4890079A (no)
CA (1) CA1127169A (no)
DE (1) DE2965108D1 (no)
DK (1) DK312479A (no)
IL (1) IL57810A0 (no)
NO (1) NO792445L (no)
NZ (1) NZ191092A (no)
ZA (1) ZA793642B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4347372A (en) * 1978-09-01 1982-08-31 Ciba-Geigy Corporation Benzoxazolyl-glyoxylonitrile-2-oxime ether derivatives
CA1225092A (en) * 1980-10-10 1987-08-04 Franz Dorn Pyridine and pyrazine derivatives
DE3219041A1 (de) * 1982-05-19 1983-11-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-azolyl-2-oximino-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide und pflanzenwachstumsregulatoren
IT1155358B (it) * 1982-07-06 1987-01-28 Vetem Spa Derivati chinazolinonici attivi contro la coccidiosi
JPS6463574A (en) * 1987-09-03 1989-03-09 Mitsubishi Chem Ind Ethanone oximes
GB8726109D0 (en) * 1987-11-06 1987-12-09 Shell Int Research Imidazole oxime derivatives
JP2765876B2 (ja) * 1988-10-24 1998-06-18 科研製薬株式会社 ピリジルケトオキシムエーテル誘導体
CA2014880A1 (en) * 1989-04-27 1990-10-27 Indu Sawhney Thiazole derivatives
IL97144A (en) * 1990-02-27 1994-11-28 Erba Carlo Spa Substituted 1-(alkoxy-iminoalkyl)imidazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69323883T2 (de) * 1992-06-17 1999-07-22 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. Pyrridino-, pyrrolidino- und azepino-substituierte oxime als antiatherosklerosemittel und antihypercholesterolemiemittel
KR100191137B1 (ko) * 1992-07-21 1999-06-15 사노 가즈오 옥심 유도체
GB9315058D0 (en) * 1993-07-20 1993-09-01 Erba Carlo Spa 2-(imidazol-1-yl)benzylethylidene-aminooxylkyl-hydroxamic acid derivatives
US5665756A (en) * 1994-08-03 1997-09-09 Hoechst Marion Roussel, Inc. Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders
CA2668208C (en) 2006-11-02 2017-09-12 Daniel J. Capon Hybrid immunoglobulins with moving parts
CN102690246B (zh) * 2012-05-30 2014-06-04 华中农业大学 肟醚胺类化合物或其盐、包含肟醚胺类化合物或其盐的组合物及应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3205234A (en) * 1961-06-30 1965-09-07 Upjohn Co Nu-oxides of pyridyl ketone omicron-hydrocarbonoximes
OA02732A (fr) 1967-05-13 1968-12-15 Fisons Pest Control Ltd Pesticides.
US3957805A (en) * 1974-07-24 1976-05-18 American Cyanamid Company Substituted pyridines and diazines and methods of preparing the same
GB1600969A (en) 1977-01-07 1981-10-21 Acf Chemiefarma Nv Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL57810A0 (en) 1979-11-30
DE2965108D1 (en) 1983-05-05
ATE2898T1 (de) 1983-04-15
DK312479A (da) 1980-01-26
ZA793642B (en) 1980-07-30
CA1127169A (en) 1982-07-06
AU4890079A (en) 1980-01-31
NZ191092A (en) 1982-03-09
JPS5519287A (en) 1980-02-09
EP0007678A1 (en) 1980-02-06
US4352804A (en) 1982-10-05
EP0007678B1 (en) 1983-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO792445L (no) Oksimetere, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt preparater inneholdende nevnte etere
US4833149A (en) 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines
UA43841C2 (uk) Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі
NO315704B1 (no) Heterocykliske forbindelser for inhibering av mavesyresekresjon, farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser, fremgangsmåter forderes fremstilling, og deres anvendelse
CS208153B2 (en) Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole
US4297359A (en) Anti-ulcer compositions containing certain pyridyl oxime ethers
SK45096A3 (en) Alkoxy alkyl carbamates from imidazo (1,2-a)pyridines, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use
JPH0233031B2 (no)
US4219555A (en) 2-Bromoergosine and pharmacologically compatible acid addition salts thereof as well as their use for the treatment of arterial hypertension and or heart arrythmias
US4327213A (en) Alpha-hydrocarbonoxyimino-pyrazineacetonitriles
KR100352899B1 (ko) 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제
EP0008652B1 (de) Neue Zwischenprodukte und deren Verwendung zur Herstellung von neuen Oxadiazolopyrimidinderivaten
SK197A3 (en) Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use
CS226020B2 (en) Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
NO154088B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydrokinoliner.
NO162017B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-aryl-alfa-pyridylalkansyrederivater.
CS244145B2 (en) Method of 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-(5,4-c)pyridine derivatives production
US4164579A (en) Hydroxythiazolidine-2-thiones
NO742091L (no)
NO174928B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive enoletere av 6-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-1,1-dioksyd
DK148686B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater
US4167571A (en) Thiazoline derivatives
CA1140854A (en) Anti-ulcer compositons containing oxime ethers
JPH0662608B2 (ja) カルボスチリル誘導体
JPH0525170A (ja) ピリドン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤