NO792935L - Fremgangsmaate til fremstilling av naftopyrankarboksylsyreforbindelser. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av naftopyrankarboksylsyreforbindelser.Info
- Publication number
- NO792935L NO792935L NO792935A NO792935A NO792935L NO 792935 L NO792935 L NO 792935L NO 792935 A NO792935 A NO 792935A NO 792935 A NO792935 A NO 792935A NO 792935 L NO792935 L NO 792935L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ester
- group
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- QFZTUWOWMRNMAH-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC=CC=C1 QFZTUWOWMRNMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 claims description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 claims description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZHUXMBYIONRQQX-UHFFFAOYSA-N hydroxidodioxidocarbon(.) Chemical group [O]C(O)=O ZHUXMBYIONRQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBNNJXYMACSBDR-UHFFFAOYSA-N 10ah-benzo[g]chromene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3OC=CC=C3C=C21 KBNNJXYMACSBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062269 Adrenalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009793 Milk Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000010859 Milk allergy Diseases 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046752 Urticaria Pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000005298 gastrointestinal allergy Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030179 maculopapular cutaneous mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JPNGTDJLUCBPIG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-4-oxo-10-propyl-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[g]chromene-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OC)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1CCCCC1=C2OC JPNGTDJLUCBPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- YHAUCOQJYDXHDZ-UHFFFAOYSA-M sodium;5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[g]chromene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1CCCCC1=C2O YHAUCOQJYDXHDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Kjemiske forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye kjemiske forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling og preparater som inneholder dem.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes forbindelser
med formel I
hvor R er hydrogen, • hydroksy eller alkoksy C 1-6, og
X er hydroksy, karbonyloksygen eller alkoksy C^_g og farmasøytisk akseptable derivater av disse.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat av denne som omfatter
(a) cykleringav en forbindelse med formel II
hvor R og X er som definert ovenfor,
A<1>er -COCH2COCOR" og hvor A<2>er.-Om eller et halogen-'atom,
R" representerer -OM eller en gruppe som er hydrolyserbar
til denne og
M er hydrogen eller et alkalimetall,
og dersom dette er ønskelig eller nødvendig, hydrolysering av gruppen -COR" til en gruppe -COOM,
(b) selektiv hydrolysering av en forbindelse med formel III
hvor R og X er som definert ovenfor og
hvor D er en gruppe som er hydrolyserbar til en -COOH-gruppe eller (c) Fremstilling av en forbindelse med. formel I hvor X er -0H ved behandling av en korresponderende forbindelse med formel I, hvor X er -H eller et derivat av denne, med et mikrosomalt enzym fra leveren (eller annet passende vev) av et pattedyr, (d) fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er karbonyloksygen eller en ester av dette, ved selektiv oksydering av en korresponderende forbindelse med formel I,
hvor X er hydrogen eller en ester av denne,
(e) fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er hydroksy eller en ester av denne, ved selektiv hydrolyse av en korresponderende forbindelse med formel I hvor R er alkoksy eller et ester av denne, (f) fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er hydroksy eller en ester av denne ved. selektiv reduksjon av en korresponderende forbindelse med formel .I hvor X er
karbonyloksygen eller en ester av dette og, om nødvendig eller ønskelig, hydrolysering av esteren av forbindelsen med formel I til en forbindelse med formel I og/eller omdanning av en forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt derivat av denne.
Når A2er en gruppe -OM kan cykleringen ved fremgangsmåte (a) utføres ved oppvarming under basiske eller nøytrale betingelser. Det er imidlertid foretrukket å utføre cykleringen i nærvær av en syre, f.eks. saltsyre, og i et
oppløsningsmiddel som er inert overfor reaksjonsbetingélsene, f.eks. etanol. Reaksjonen kan utføres' fra ca. 20 til 150°C. ' Gruppen -C0R" er fortrinnsvis en estergruppe, f.eks. kan R" være en laverealkoksygruppe. Når A ? er halogen, kan cykleringen utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene., fortrinnsvis et- høytkokende, polart oppløsningsmiddel, f.eks. pyridin, dimétylformamid eller heksametylfosforamid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved hjelp av en sterk base, f.eks. et alkalimetallhydrid,
f. eks. natriumhydrid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på fra ca.. 80 til 200°C i fravær av fritt oksygen, dvs. under en inert atmosfære såsom nitrogen. Når R er en -OH-gruppe, kan -0H, om man ønsker dette, beskyttes før reaksjonen og béskyttelsesgruppen fjernes etter reaksjonen.
I fremgangsmåte (b) kan gruppen D f.eks. være en ester, syrehalogenid, amid eller en nitrilgruppe, som kan hydrolyseres til en -COOH-gruppe. Hydrolysen kan utføres under anvendelse av kjente fremgangsmåter, f.eks. under mildt basiske betingelser, f.eks. under anvendelse av natriumkarbonat, natriumhydroksyd, natriumbikarbonat, eller under sure betingelser f.eks. en blanding av vandig dioksan og saltsyre, eller hydrogenbromid i eddiksyre. Hydrolyse av metylester kan ut-føres ved litiumjodid i pyridin. Hydrolysen kan utføres ved en temperatur på fra ca, 25 til 120°C avhengig av de' forbindelser som benyttes.
I fremgangsmåte (c) kan pattedyret f.eks. være en rotte, kanin eller menneske. Derivatet av karboksylsyren kan f.eks. være et salt., f.eks. et alkalimetallsalt, eller en ester eller et amid av denne. Mikrpsomalt enzym kan benyttes in vitro eller in vivo. Ved bruk in vivo kan pyran-2-karboksylsyre eller et derivat av denne, tilføres parenteralt eller oralt til pattedyret som benyttes. Dyrets urin kan deretter samles opp i løpet av flere dager og pro.duktfor-bindelsen isoleres fra urinen under anvendelse av kjente fremgangsmåter. Ved in vitro bruk behandles pyran-2-karboksyl syre eller et derivat av denne med et mikrosomalt enzym-preparat som kan tilveiebringes ved homogenisering av lever i et passende medium og sentrifugere homogenatet for å frem-bringe en ovenstående væske som inneholder mikrosomalt enzym. Den ovenstående væske sammen med utgangsmaterialet, pyran-2-karboksylsyre,'eller et derivat av denne, eller passende næringsmidler, buffere etc. inkuberes deretter i en passende periode og produkt forbindelsen isoleres fra reaksjonsblandingen under anvendelse av kjente fremgangsmåter. Når man benytter in vitro fremgangsmåter, er det foretrukket at'dyret forbe-■handles i en passende periode med en mikrosomal enzymfrem-bringende forbindelse, f. eks. f enobarbiton.,
I fremgangsmåte (d) kan det selektive oksyderende middel f.eks. være kromtrioksyd og reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingélsene, f.eks. vandig aceton. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på'fra ca. 20 til.'70°C.
I fremgangsmåte (e) kan den selektive hydrolyse utføres med syre eventuelt i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelser. Således kan hydrolysen utføres under anvendelse av hydrogenbromid eller maursyre i f.eks. vann, iseddiksyre eller trifluoreddiksyre ved en temperatur på fra 0°C til kokepunktet for det oppløsningsmiddel som benyttes.
I fremgangsmåte (f) kan den selektive reduksjon utføres under anvendelse av metallhydrid, -f.eks. et borhydrid såsom natriumborhydrid. Reaksjonen kan utføres i et passende oppløsningsmiddel f.eks. vann, bis(2-metoksyetyl)eter eller en blanding av disse, og den kan hensiktsmessig utføres ved en temperatur på fra 0 til 40°C. Eventuelt kan reduksjonen utføres under anvendelse av hydrogen og en katalysator, f.eks. palladium på kull. Den katalytiske reduksjon kan utføres i et passende.oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, ved en temperatur på fra ca. 20 til ca.'100°C. Den katalytiske reduksjon kan utføres ved et høyere trykk enn atmosfæretrykket, f.eks.
1 til 50 atmosfærer. 12 Forbindelsene med formel II, hvor; A og A er gruppene -C0CH2C0C0R" og -OM eller halogen, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel V
eller et beskyttet', f.eks. benzyl-beskyttet derivat av denne, hvor M, R og X er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel VI
h.vor R" er som definert ovenfor,
R<*>er en passende avspaltningsgruppe, f.eks. en alkoksy, halogen, amino, alkylamino., substituert amino (f.eks. en arylsulfonylaminogruppe) eller substituert alkylaminogruppe, som er reaktiv med karbanionet i -COCH^-gruppen i forbindelsen med formel V og
hver Z er .et karbonyloksygenatom eller en Z kan. være
to halogenatomer og .det annet et karbonyloksygenatom,
og, om nødvendig, hydrolysere den resulterende forbindelse til en forbindelse med formel II. De foretrukne forbindelser med formel VI er dialkyloksalater, f.eks. dietyloksalat.
Forbindelsene med formel III kan fremstilles på tilsvarende måte som fremgangsmåte (a) under anvendelse av et utgangsmateriale med formel VII,
eller et beskyttet, f.eks. benzylbeskyttet derivat av denne, hvor M, D, X og R er som definert ovenfor.
Forbindelsene med formel III kan også fremstilles fra kjente forbindelser ved fremgangsmåter som er analoge til fremgangsmåtene (d), (e) eller (f).
Forbindelsene med formel VII kan fremstilles.fra kjente forbindelser på tilsvarende måte til den som er beskrevet ovenfor for fremstilling av de korresponderende forbindelser med formel II, under anvendelse av en forbindelse med formel R'COD, hvor R' og D er som definert ovenfor, i stedet for forbindelsen med formel VI.
Eventuelt ■ kan forbindelsene med formel III., f.eks. når det dreier seg om syrehalogenid, amid eller nitril, fremstilles fra forbindelser med formel I under anvendelse.av kjente fremgangsmåter, f.eks. omsetning av en ester av forbindelsen med'formel I med'ammoniakk for å frem-bringe amidet, fulgt av dehydrering av amidet for å frem-bringe nitrilet.
Utgangsmaterialene for fremgangsmåtene (c) og
Cd) er enten kjent eller kan fremstilles fra kjente forbindelser ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter. Når. X er karbonyloksygen, kan stillingen for karbonyloksygen forandres ved kjente keton-transposisjonsteknikker..
Forbindelsene med formel I og. mellomstoffer for disse, kan isoleres fra reaksjonsblandingen under anvendelse av kjente fremgangsmåter.
Farmasøytisk akseptable derivater av- forbindelsene med formel I, omfatter farmasøytisk akseptable salter, estere og amider av 2-karboksylsyregruppen. Passende salter omfatter ammonium, alkalimetall (f.eks. natrium, kalium og litium) og jordalkalimetallsålter (f.eks. kalsium eller magnesium) og salter med passende organiske baser,, f. eks. salter med hydrok-sylamin, laverealkylaminer såsom metylamin eller etylamin, med substituerte lavere-alkylaminer, f.eks. hydroksysubstitu-erte alkylaminer såsom tris(hydroksymetyl)metylamin eller med enkle monocykliske nitrogenheterocykliske forbindelser, f.eks. piperidin eller morfolin. Passende estere omfatter enkle laverealkylestere, f.eks; etylester, estere av alkoholer som inneholder basiske grupper, f.eks. di-laverealkylamino-substituerte alkanoler såsom 3-(dietylamino)etylester og acyloksyalkylestere, f.eks. lavereacyloksy-laverealkylester
■• såsom pivaloyloksymetylester, eller en bis-ester fra en di-hydroksyforbindelse, f.eks. en di(hydroksy-laverealkyl)eter, f.eks. bis-2-oksapropan-l,3-diylester. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av basiske estere, f.eks. hydro-
kloridet, hydrobromidet, oksalatet, maleatet og fumaratet kan også benyttes- Estere kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. esterifisering, transesterifisering eller reaksjon av syren eller et salt av denne, med en passende forbindelse som inneholder en god avspaltningsgruppe. Amidene kan f.eks. være usubstituerte eller mono- eller di C1n -6 c-alkylamider og være fremstilt ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved reaksjon av en ester av den korresponderende syre med ammoniakk eller et passende amin.
Forbindelser med formel I og farmasøytisk•aksep-table derivater av disse, er nyttige fordi de er farmakologisk aktive i dyr; og de er spesielt nyttige siden de hindrer utløsning og/eller virkning av farmakologiske .mediatorer som skriver seg fra in vivo kombinasjon av visse typer antilegeme og spesifikt antigen f.eks. kombinasjon av reaktivt antilegeme med et spesifikt antigen (se eksempel 27 i britisk • patent nr. 1.292.601). Hos menneske, kan både subjektive og objektive forandringer som skriver seg fra inhalering av spesifikt antigen av følsomme personer hemmes ved forutgående tilførsel av de nye forbindelser. Således er de nye forbindelser indikert for bruk ved behandling av astma, f.eks. allergisk astma. De nye forbindelser er også indikert for bruk ved behandling av såkalt "indre" astma (hvor man ikke kan påvise noen følsomhet overfor et ytre antigen). De nye forbindelser kan også være av verdi ved behandling av andre tilstander hvor antigen-antilegeme-reaksjoner har ansvar for sykdommen, f.eks. høy feber, visse øyelidelser, f.eks. tra-koma, matallergi, f. eks. uritikaria og atopi.sk eksem og gastrointestinal allergi, spesielt i barn, f.eks. melke-allergi.'
Forbindelse med formel I og farmasøytisk akseptable derivater av disse, er også nyttige for behandling eller hindring av en lidelse i pattedyr, f.eks. hos menneske, katter, hunder og hester,, hvor lidelsen omfatter hudmaste-celler og/eller forsinket (cellulær) hypersensitivitetsreak-sjoner. Spesifikke tilstander i menneske og andre pattedyr som kan behandles omfatter.kontakt'dermatitis overfor et spesifikt allergen, f.eks. nikkel, kromat, syntetiske har-pikser, pførte medikamenter eller andre kjemikalier
(Rook A., Wilkinson DS og Ebling FJS, 1972, Textbook of Dermatology 2nd Edition Blackwell, Oxford Chapters 14 og 15). Andre lidelser som kan behandles er de som har en komponent av forsinket (cellulær) hypersensitivitet, f.eks. autoaller-giske lidelser og spesielt tyroiditt, glomerular nefrititt, .adrenalititt, encefalomyelitt (post rabies vaksinering), systemisk lupus erytrematose, reumatoid artritt, myastena gravis, polymyositt, ulkerativ kolitt,'Crohn's sykdom, ■pemfigus, frastøtning etter transplantasjon av vev og organer, visse infeksjonssykdommer og spesielt tuberkulose, brucellose, stafylokokk-sykdom, streptokokk-sykdommer' og forsinket allergi overfor toksiner og vaksiner. (Clinical Aspects' of Immunology, (3- utgave 1975), Eds. P.G.H. Geil, P.R.A. Coombs, P.J. Lachmann, kap. 25, 28 og 35)- Dermatoser som kan behandles omfatter kontaktfølsomhet, f.eks. overfor krom, nikkel, eller et anti-biotika, eksem, legemiddelhevelsé, psoriasis, dermatitis herpetiformis, atopisk dermatitt, aptous ulker, Behcet's syndrom, pemfigus, urtikaria;. urtikaria pigmentosa, sår ved Crohn's sykdom, pyoderma gangrenose og kroniske hudsår og spesielt de som oppstår på mennesker i tropiske klima. For det ovennevnte bruk vil doseringen som til-føres selvsagt variere med den forbindelse som benyttes, tilførselsmetoden og den ønskede behandling. Vanligvis får man imidlertid tilfredsstillende resultater når forbindelsene tilføres i en dosering på fra 0,1 til 50 mg pr. kg legems-vekt hos dyret i de prøvene som er gjengitt i eksempel 27 i britisk patent nr. 1.292.601. For menneske er den indi-kerte, totale daglige dosering i området fra 1 til 3500 mg og fortrinnsvis fra 1 til 3000'mg og mest foretrukket fra 1 til 600 mg, som kan -tilføres i oppdelte doser fra 1 til 6 ganger pr. dag eller i gradvis utløsning. Enhetsdosene for passende tilførsel (f.eks. ved inhalering eller oesofagisk) omfatter fra 0,17 til 600 mg, og fortrinnsvis fra 0,17 til 500.mg eller mer foretrukket fra 0,17 til 100 mg av forbindelsen fortrinnsvis blandet med et fast eller flytende, farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, bærestoff eller tilsatsstoff..
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable derivater av disse, har den fordel at de er mer virk- somme i visse farmakologiske modeller, f. eks. i allergiske tilstander, eller har mindre toksiske sidevirkninger f.eks.
i celleforstyrrelser enn forbindelser med.tilsvarende struk-tur til forbindelsene med formel I.■
De forbindelser med formel I hvor X er -0H og fortrinnsvis i-7-stilling er foretrukket. De forbindelser hvor R er -0H ér likeledes foretrukket. Når R eller X er alkoksy, er det foretrukket at den er met.oksy.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes også et far-• masøytisk preparat som omfatter (fortrinnsvis mindre enn Q0% og mest foretrukket mindre enn 50 vekt-%) av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt derivat av denne, sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsatsstoff, fortynningsmiddel eller bærestoff.
Eksempler på passende tilsatsstoffer, fortynings-midler og bærestoffer er: for tabletter, kapsler og dragéerJ mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumfosfat, diatomejord,
et sukker såsom laktose, dekstrose eller mannitol, talkum, stearinsyre, stivelse, natriumbikarbonat og/eller gelatin;
for suppositorier, ..naturlige eller herdede oljer eller voks; for inhallasjonspreparater, grov laktose og for topiske preparater, f.eks. salver, kremer etc, oppløsningsmidler, fettvokser etc. Forbindelsene med formel I eller det farma-søytisk akseptable derivater av denne, er når det er fast,
fortrinnsvis i form av et pulver med eri gjennomsnittlig diameter på. fra 0,01 til 10 mikron. Preparatene kan også inneholde passende preserveringsmidler, stabiliseringsmidler og fuktningsmidler, oppløsningsfremmende midler, søtriings-midler og fargemidler og smaksstoffer. Preparatene kan, om man ønsker dette, fremstilles i en gradvis utløsningsform. Preparater som skal'tas oesofagisk og utløse sitt innhold i fordøyelseskanalen er foretrukket, eller som skal tilføres lokalt på huden.
Vi.sse forbindelser med formel I er asymmetriske
og kan derfor foreligge i form av to (eller mer).optiske isomerer eller en racemisk eller annen blanding av slike isomerer. De forskjellige optiske isomerer kan skilles,
helt eller- delvis under anvendelse av kjente fremgangsmåter, f.eks. fremstilling av et salt med optisk aktive base, f.eks.
kinkonidinjfraksjonert krystallisering av saltet og etter-følgende regenerering av den frie syre.
Oppfinnelsen illustreres, men begrenses ikke av de følgende eksempler, hvor temperaturene er i °C.
Eksempel 1
5, 6- dihydroksy- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 4- okso- 10- propyl-^ H- nafto-[ 2, 3~ b3- pyran- 2- karboksylsyre - B
5, 7~ dihydroksy- 6, 7, 8, 9- tetrahydro-^- okso- lO- propyl-^ H- nafto-[ 2, 3~ b] pyran- 2- karboksylsyre - C 5. 8- dihydroksy- 6, 7, 8, 9- tetrahydro-' ll- okso- 10- propyl- 4H- nafto-[ 2 , 3~ b ]- pyran- 2- karboksyIsyre - D' 3. 9- dihydroksy- 6, 7, 8, g- tetrahydro-^- okso- lO- propyl-^ H- nafto-[ 2, 3~ b]- pyran- 2- karboksylsyre - A
Tre hollandske hunnkaniner (som hver veide 2 kg) ble oralt tilført 600 mg 6,7,8,g-tetrahydro-S-hydroksy-^-okso-10-propyl-^H-naftot 2, 3-b]pyran-2-karboksylsyre-natriumsalt
i løpet av 3 dager. Urin ble oppsamlet hver dag. pH ble justert til pH 1 og urinen ble deretter ekstrahert med dietyleter. Mesteparten av eteren ble fordampet og resten ble påført silikagel, preparative tynnsjiktskromatografi-plater. Utvikling med eter: kloroform: maursyre (2:7:1) skiller metabolittene i de tre hovedbånd.
Båndene skilles og elueres med fra silikagelen med 2% nåtriumbikarbonatoppløsning. Eluatene surgjøres og ekstraheres i' eter. De delvis rene metabolitter esterifi-seres deretter med en eteroppløsning av diazometan. Metyl-esterne' som dannes rekromatograferes på silikagelplater under anvendelse av kloroform/eter 7:2 som utviklingsmiddel. Esterne renses deretter endelig ved ytterligere kromatografi under anvendelse av eter/petroleter 2:1 som .utviklingsmiddel.
Hovedproduktet fra kromatografien'viser seg å være tittelforbindelsen C. Strukturen av produktforbindel-sene ble påvist med massespektralmålinger og ved kjernemagnetisk resonans og infrarød spektroskopi..
Forbindelsene har følgende smeltepunkter:
A = 189-190°C
B = 108-109°C
C = 125-132°C
D = 120-126°C
Massespektra av forbindelsene er vist i fig. 1, • kjernemagnetisk resonansspektra i fig. 2 og infrarød spektra i fig. 3.
Eksempel 2
3, 7~ dihydroksy- 6, 7, 8, 9- tetrahydro-^- okso- 10- propyl-^ H- nafto-[ 2, 3- b] pyran- 2- karboksylsyre
Lever fra et nylig drept dyr (rotte eller kanin) ble homogenisert i tre volumer iskald 1,15$ kaliumklorid-. oppløsning i Potter-Elvehjem glass-homogeniserer med teflon-pestle. Etterfølgende sentrifugering i . en avkjølt sentrifuge ved 10.000 g i ti minutter ga en ovenstående fraksjon som ble benyttet som kilde for .mikrosomalt enzym..
En blanding av 5 deler 6,7,8,9-tetrahydro-5-hydroksy-^-okso-10-propyl-^H-nafto[2,3_b]pyran-2-karboksylsyre-natriumsalt, 4 deler 25% ovenstående leverfraksjon, 10 deler fosfatbu££er pH 7, en del nikotinamidadenin-dinukleotidfosfat og en del glukose-6-fosfat ble inkubert i en inkubator som ble rystet ved 37°C i 30 minutter. Reaksjonen ble stoppet og protein utfelt ved tilsats av 5 deler 2N saltsyre. Réak-sjonsblandingen ble ekstrahert tre ganger med 100 deler dietyleter og deretter tørket over vannfri natriumsulfat,.hvoretter ekstraktene ble. fordampet til tørrhet i være Is e-s temp erat ur i en luftstrøm. 5 ,7-dihydroksy-6,7,8,9-tetrahydro-4-okso-10-propyl-^H-nafto[2,3-b]pyran-2-karboksylsyre og andre dihydroksyforbind.elser identifisert i eksempel 1 ble isolert ved preparat sjiktskromatografi beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 3
6- hydroksy- 6, 7, 8, 9- tetrahydro-^- okso- lO- propyl-^ H- nafto- '
[ 2, 3~ b] pyran- 2- karboksylsyre
7- hydroksy- 6, 7, 8, 9~ tetrahydro- 4- okso- 10- prbpyl-^ H- nafto-[ 2, 3~ b] pyran- 2- karboksylsyre 8- hydroksy- 6, 7, 8, 9- tetrahydro-^- okso- lQ- propyl-^ H- nafto-[ 2, 3~ b] pyran- 2- karboksylsyre 9- hydroksy- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 4- okso- 10- propyl-^ H- nafto-[ 2 ? 3~ b] pyran- 2- karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel 1 og 2, men méd 6,7,8,9-tetrahydro-4-okso-10-propyl-4H-nafto-[2,3_b]pyran-2-karboksyl syre-natriumsalt'i stedet for 6,7,8,9-tetrahydro-5-hydraksy-4-okso-10-propyl-4H-nafto-[2,3-b]pyran-2-karboksylsyre-natriumsalt. Produkt forbindelsene ble identifisert ogkarakterisert vedgass, flytende kromatografi kjernemagnetisk resonansspektroskopi og andre analytiske fremgangsmåter.
Eksempel 4
( a) Met yl- 6 , 7 , 8, 9- tetrahydro- 5- metoksy- 4 , 6- diokso- 10- propyl-4H- nafto[ 2, 3~ b] pyran- 2- karboksylat I Metyl- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5- metoksy-^, 9- diokso- lO- propyl-^ H-nafto-[ 2, 3~ b] pyran- 2- karboksylat II
Metyl-6,7,8,9-tetrahydro-5-metoksy-4-okso-10-propyl-4H-nafto-[ 2 ,3-b.]pyran-2-karboksylat (8l,4 g; 0,25 mol) ble oppløst i aceton (1 liter) og omrørt raskt.under tilsats av en oppløsning av kromtrioksyd (220 g) i vann (830 ml) og konsentrert svovelsyre (190 ml), tilsatt med en slik hastighet at .aceton forsiktig ble kokt under tilbakéløp. Blandingen ble deretter omrørt ved værelsestemperatur over natten, helt over i vann (1 liter) og- ekstrahert i kloroform (3X). De organiske fraksjoner ble slått sammen, tørket (natriumsulfat) og fordampet til en gul olje som ble underkastet høytrykks, flytende kromatografi (HPLC) for å skille komponentene.
"6-okso"-forbindelsen ifølge overskriften (I)
(7,1 g; 8,4$) ble isolert som et ferskenfarget, fast stoff med smeltepunkt 139-l44°C.-"9-okso"-forbindelsen ifølge overskriften (II)
(1,3 g; 1,5%) ble isolert som et blekt gult, fast stoff etter en rekrystallisering (av materialet isolert, fra HPLC) fra cykloheksan med smeltepunkt 92-95 O C.
(b ) Metyl- 6 , 7 , 8 , 9- tetrahydro- 5~ hydroksy- 4 , 6- diokso- 10- propy. l-4H- nafto[ 2, 3- b] pyran- 2- karboksylat (III)
Metyl-6,7,8, 9-tetrahydro-5-metoksy-iJ, 6-diokso-10-propyl-4H-nafto-[2,3-b]pyran-2-karbdksylat (172 mg;
0,5 mol) i maursyre (5 ml) ble oppvarmet på et dampbad med malt kaliumjodid (800 mg, 4,8 mmol) i en time. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med etylacetat (3X). De organiske fraksjoner ble vasket med vann og tørket (natriumsulfat) noe som ga en brun olje (l80 mg) som. krystalliserte ved triturering med etanol. Det faste stoff ble frafiltrert,
og vasket med noe eter og man fikk tittelforbindelsen som et gult pulver (110 mg, 67%), smeltepunkt 200°C (dekomponering).
(c ) 6, 7, 8 , 9- tetrahydro- 5- hydroksy- 1!, 6- diokso- 10- propyI- 4H
nafto- [ 2 , 3- b ] pyran-' 2- karboksylsyre
Produktet fra trinn (b) (200 mg; 0,6l mmol) i kaliumhydroksyd tørket pyridin (5 nil) ble oppvarmet på et dampbad med vannfri litiumjodid (1 g; 7, 5 mmol) i én time. Blandingen ble avkjølt og konsentrert saltsyre fortynnet med et tilsvarende wolum vann ble tilsatt inntil den resulterende suspensjon hadde pH 2. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og tørket (vannfri natriumsulfat) noe som ga et rødt fast stoff som ble rekrystallisert fra etanol og ga tittelforbindelsen som røde krystaller (l60 mg;
80 %), smeltepunkt 244(~<>>C (dekomponering).
(d) 6, 7, 8, 9~ tetrahydro- 5 a 6- dihydroksy- 4- okso- 10- propyl- 4H-nafto-[ 2, 3~ b] pyran- 2- karboksylsyre 6)7,8,9_tetrahydro-5-hydroksy-4,6-diokso-10-propyl-4H-nafto[2,3-b]pyran-2-karboksylsyre (158 mg; 0,5.mmol) ble oppløst i 10 ml pH 10-buffer fremstilt fra natriumbikarbonat (0,65 g), natriumkarbonat (1,32 g) i vann (100 ml). Natriumborhydrid (2.0 mg; 0,53 mmol'= 2,12 ekvivalenter) ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt i en time ved værelsestemperatur og deretter helt over i fortynnet'salt syre, hvoretter det gule, faste stoff ble frafUtrert, vasket med vann og tørket i en vakuumovn over fosforsyre, noe som ga en ren prøve av forbindelsen'ifølge overskriften (120 mg; 75,5$) med smeltepunkt 245-249°C.
Massespektrum viser M ved 300, basetopp 271-
(e) Ved en tilsvarende fremgangsmåte som beskrevet i avsnittene (b), (c) og (d) ovenfor, ble 6,7,8,9-tetrahydro-5,9-dihydroksy-. 4-okso-10-propyl-4H-nafto[2,3~b]pyran-2-karboksylsyre fremstilt..
Eksempel A
Erytrocytt Lysis- prøve ( for vurdering av membr. anskadelig. e• egenskaper i legemidlet)
Erytrocytter ble fremstilt ved sentrifugering (2.500xg i 10 minutter) fra friskt, heparinisert rotteblod.
De fraskilte erytrocytter ble vasket to ganger ved resuspensjon i isotont saltvann og resentrifugering. Erytrocyttene ble suspendert i et volum som tilsvarte to ganger det opprinne-lige blodvolum.
Sentrifugerør inneholdt■oppløsninger (0,95 ml) av forbindelsen som skulle prøves ved forskjellige konsen-trasjoner som skulle undersøkes i isotont saltvann inkuberes ved 37°C i 5 minutter. En prøve (0,05 ml) av erytrocytt-suspensjoner som beskrevet ovenfor, tilsettes.deretter og. blandes raskt. Inkubasjon av erytrocytter og prøveforbin-delse utføres ved 37°C i 15 minutter. ■ Inkuberingen avsluttes ved sentrifugering av rørene (2.500 g i 10 minutter) og fjerning av en. prøve (0,1 ml) av den resulterende ovenstående væske. Den ovenstående væske fortynnes med destillert vann til et endelig volum på 1 ml og absorpsjonen måles ved 4l6 nm i et spektrofotometer. Referanseprøver som tillater kvanti-fisering av lytisk evne bestemmes samtidig. Disse produseres ved suspensjon av erytrocyttene i isotont saltvann uten lege-■ middeltilsats ( 0% lysis) og i destillert vann (100$ lysis). Denne prøven.gir en plitelig indikasjon på evnen hos forbindelsen til å bryte ned cellemembraner. Således har man at desto høyere konsentrasjon som krever for å ned-bryte en viss del av erytrocyttene, desto' mindre toksisk er forbindelsen.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av. forbindelse méd-
formel I
hvor R er hydrogen, hydroksy eller- alkoksy C^ _g og
X er hydroksy, karbonyloksygen eller alkoksy C1 _g eller et farmasøytisk akseptabelt derivat av denne som omfatter;.(a) cykleringen av en forbindelse med formel. II
R
hvor R og X er som definert ovenfor,
A1 er -COCH'2COCOR" og A2 er -OM eller et halogenatom, R" er -OM eller en gruppe som er hydrolyserbar til denne og hvor
M er hydrogen eller et alkalimetall, og om nødvendig eller ønskelig, hydrolysering av gruppen -COR" til en gruppe
-COOM,'
(b) selektiv hydrolysering av en forbindelse med
formel III
hvor R og X er som definert ovenfor og hvor
D er en gruppe som er hydrolyserbar til en -COOH-gruppe eller (c) fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor X er -0H ved behandling av en korresponderende forbindelse med formel I hvor X er -H eller et derivat av denne, med mikrosomalt enzym fra lever (eller annet passende vev) av et pattedyr,
(d) fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er karbonyloksygen eller en ester av denne, ved selektiv oksydering av en korresponderende forbindelse med formel I,
hvor X er hydrogen eller en ester av denne,
(e) fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er hydroksy eller en ester av denne, ved selektiv■hydrolyse av en korresponderende, forbindelse med formel I hvor R er alkoksy eller en ester av denne,
(f) fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er hydroksy- eller en ester, av denne ved selektiv reduksjon-av en korresponderende forbindelse med formel I hvor X er, karbonyloksygen eller en ester av denne
og, om nødvendig eller ønskelig, hydrolysering av esteren av en forbindelse med formel I til en forbindelse med formel I og/eller omdanning av forbindelsen med formel I til et farmasøytisk -akseptabelt derivat av denne.
2. Fremgangsmåte ifølge del (a) av krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utføres fra 20 til
150°C i nærvær av en syre.
3. Fremgangsmåte ifølge del (b) av krav 1, karakterisert ved at gruppen D er.en estergruppe og' hydrolyseres til en■-COOH-gruppe.
4. Fremgangsmåte ifølge del (c) av krav 1, karakterisert ved at utgangsmaterialet tilføres pattedyret og produktmaterialet isoleres fra dyrets urin.
5. Fremgangsmåte ifølge del (d) av krav I, karakterisert ved . at oksydasjonen utføres ved kromtrioksyd i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingélsene.
6. Fremgangsmåte ifølge del (e) av krav 1, karakterisert ved at hydrolysen utføres ved hydrogenbromid eller eddiksyre.
7. Fremgangsmåte ifølge del (f) av krav 1, karakterisert ved at den selektive reduksjon utføres under anvendelse av et metallhydrid eller kata-lytisk.
8.. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X er -0H.
9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til H eller 6 til 8, karakterisert ved at R er -0H.
10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av
kravene 1 til 4 eller 6 til 9, karakterisert ved' at -X er i 7-stilling.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 5,7-dihydroksy-6,7,8,9-tetråhydro-4-okso-10-propyl-MH-nafto-[2,3-b]pyran-2-karboksylsyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7836428 | 1978-09-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792935L true NO792935L (no) | 1980-03-13 |
Family
ID=10499596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792935A NO792935L (no) | 1978-09-12 | 1979-09-11 | Fremgangsmaate til fremstilling av naftopyrankarboksylsyreforbindelser. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4269854A (no) |
| EP (1) | EP0009874A1 (no) |
| JP (1) | JPS5538395A (no) |
| AU (1) | AU5068579A (no) |
| DK (1) | DK378979A (no) |
| FI (1) | FI792610A7 (no) |
| GR (1) | GR70003B (no) |
| IL (1) | IL58208A0 (no) |
| NO (1) | NO792935L (no) |
| PT (1) | PT70160A (no) |
| ZA (1) | ZA794773B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4950289A (en) * | 1986-11-03 | 1990-08-21 | Coopervision, Inc. | Small incision intraocular lens with adjustable refractive power |
| JPH01210497A (ja) * | 1988-02-17 | 1989-08-24 | Mitsuyuki Okada | マイクロカプセル含有燃料及びその製造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4159273A (en) * | 1974-11-30 | 1979-06-26 | Fisons Limited | Tricyclic mono-chromone-2-carboxylic acids |
| AT351530B (de) * | 1974-11-30 | 1979-07-25 | Fisons Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen pyran-2- carbonsaeuren, deren salzen, estern, amiden und optischen isomeren |
-
1979
- 1979-08-10 US US06/065,542 patent/US4269854A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-22 FI FI792610A patent/FI792610A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-08-24 EP EP79301737A patent/EP0009874A1/en not_active Ceased
- 1979-09-07 AU AU50685/79A patent/AU5068579A/en not_active Abandoned
- 1979-09-10 IL IL58208A patent/IL58208A0/xx unknown
- 1979-09-10 PT PT70160A patent/PT70160A/pt unknown
- 1979-09-10 ZA ZA00794773A patent/ZA794773B/xx unknown
- 1979-09-11 DK DK378979A patent/DK378979A/da unknown
- 1979-09-11 NO NO792935A patent/NO792935L/no unknown
- 1979-09-11 GR GR60016A patent/GR70003B/el unknown
- 1979-09-12 JP JP11624479A patent/JPS5538395A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI792610A7 (fi) | 1981-01-01 |
| ZA794773B (en) | 1980-08-27 |
| GR70003B (no) | 1982-07-23 |
| US4269854A (en) | 1981-05-26 |
| DK378979A (da) | 1980-03-13 |
| AU5068579A (en) | 1980-03-20 |
| PT70160A (en) | 1979-10-01 |
| EP0009874A1 (en) | 1980-04-16 |
| JPS5538395A (en) | 1980-03-17 |
| IL58208A0 (en) | 1979-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO142441B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme karboksylsyrederivater | |
| KR20200051646A (ko) | Ahr 억제제 및 이의 용도 | |
| CN111712491B (zh) | 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 | |
| IL228382A (en) | Fluoro-glucocorticosteroid history combined with isoxazolidine, their pharmaceutical preparations, devices and uses for the treatment of inflammatory diseases | |
| CN118632839A (zh) | 作为钾通道调节剂的酰胺类化合物及其制备和应用 | |
| NO744183L (no) | ||
| NO780050L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner | |
| NO792935L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av naftopyrankarboksylsyreforbindelser. | |
| NO791648L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye kinazolinderivater | |
| KR20010042904A (ko) | 광학 활성 테트라하이드로벤즈인돌 유도체 | |
| CN116874495B (zh) | 一种吡啶并二氢呋喃酮类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN111108083B (zh) | 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途 | |
| NO163896B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive spiro-(1,8)-nafthyridin-dioner. | |
| CN109810108A (zh) | 2,8-二氮杂-螺-[4,5]-癸烷类嘧啶-异羟肟酸化合物及其用途 | |
| NO144110B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5:6-benzo-4-pyron-derivater | |
| CN106905317B (zh) | 4-取代Sampangine生物碱衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN110627705B (zh) | 一种n-苄基吲哚缩氨基硫脲类衍生物、制备及应用 | |
| WO2022237682A1 (zh) | 吡咯并三嗪类化合物的盐型、其晶型及其制备方法 | |
| NO342008B1 (no) | Polymorf B av polymorf B av N-{2-fluor-5-[3-(tiofen-2-karbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenyl)-N-metyl-acetamid | |
| McGreer | Pyrazolines | |
| JPS63301860A (ja) | 芳香族複素環化合物 | |
| NO154497B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyranokinolinonderivater. | |
| CN107737126A (zh) | 香豆素‑二硫代氨基甲酸酯衍生物在制药中的应用 | |
| CN109456328B (zh) | 11-取代1,6-二氮杂苯并蒽酮衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN109438445B (zh) | 8-取代1,6-二氮杂苯并蒽酮衍生物及其合成方法和应用 |