NO793642L

NO793642L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimidinderivater.

Info

Publication number: NO793642L
Application number: NO793642A
Authority: NO
Inventors: Thomas Henry Brown; Robert John Ife
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1978-11-13
Filing date: 1979-11-12
Publication date: 1980-05-14
Also published as: DE2966413D1; CA1137984A; AU534802B2; WO1980000966A1; ES485912A1; IL58676A0; HU182740B; EP0013071A1; NZ192096A; DD146953A5; PH15579A; AU5272279A; IL58676A; JPS55500898A; CS214813B2; US4496567A; EP0013071B1; PL219563A1; FI793533A7; IE792169L

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser-som er egnet for anvendelse i preparater for blokkering av histamin H2~reseptorer. De nye forbindelser kan eksistere som syreaddisjonssalter, men av praktiske grunner vil de her omtales som basisforbindelsene.

Mange fysiologisk aktive stoffer utøver sine biologiske virkninger ved å virke på spesielle punkter som er kjent som reseptorer. Histamin er et slikt stoff og har flere biologiske virkninger. De av histamins biologiske virkninger som hemmes av midler som vanligvis kalles "antihistaminer" (histamin H^-reseptor-antagonister), som mepyramin, difenhydramin og klor-, feniramin er typiske eksempler på, formidles gjennom histamin H^-reseptorer. Andre av histamins biologiske virkninger hemmes imidlertid ikke av "antihistaminer", og virkninger av denne type som hemmes av burimamid, formidles gjennom reseptorer som er betegnet som histamin H2-reseptorer, og som kan defineres som de histaminreseptorer som ikke blokkeres av mepyramin, men blokkeres av burimamid. Forbindelser som blokkerer histamin H-,-reseptorer er betegnet som histamin ^-antagonister.

Blokkering av histamin tL,-reseptorer er nyttig for å hemme de biologiske virkningene av histamin som ikke hemmes av "antihistaminer". Histamin H2-antagonister er f.eks. nyttige som inhibitorer for mavesyresekresjon, som antiinflammatoriske midler og som midler som virker på det kardiovaskulære system, f.eks. som inhibitorer på virkningene av histamin på blodtrykk.

Ved noen fysiologiske tilstander formidles de biologiske virkninger av histamin gjennom både histamin H^- og H2-reseptorer, og blokkering av begge typer reseptorer er nyttig. Disse tilstander omfatter betennelse formidlet av histamin, f.eks. betennelse på huden, og de overfølsomhetsreaksjoner som skyldes virkningen av histamin ved H^- og H2~reseptorer, f.eks. allergier.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har både histamin H-^-antagonist- og histamin H2~antagonist-aktivitet og er nyttige til behandling av tilstander hvor histamin H2~antagonister er nyttige.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med struktur 1:

hvor R''" er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl, nitro, amino, lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, di(lavere alkyl)amino eller cyano;

2 2

R er i 3-, 4- eller 5-stilling og er hydrogen, eller R er lavere alkyl substituert med amino, lavere alkylamino., di(lavere alkyl)-ami, no, N-pxperidino eller N-pyrrolidino, eller R 2 er etoksy eller propoksy som er tu-substituert med amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino, N-piperidino eller N-pyrrolidino;

Y er metylen eller oksygen, og X er metylen eller svovel, forutsatt at en eller to av gruppene X og Y er metylen;

Z er hydrogen eller lavere alkyl;

A er C1~C5alkylen eller - (CEL,) pW- (CH-,) - hvor W er oksygen eller svovel, og p og q er slik at summen av dem er fra 1 til 4; og B er hydrogen, metyl, C^-C^cykloalkyl, en heteroarylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere (som kan være like eller forskjellige) av gruppene lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, hydroksy og amino,' eller B er en naftyl-, 6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksinyl), en 4- eller 5-(1,3-benzodioksolyl)-gruppe, eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere (som kan være like eller forskjellige) lavere alkyl-, lavere alkoksy-, halogen-, aryl(lavere alkoksy)- (fortrinnsvis benzyloksy-), hydroksy-, lavere alkoksy-lavere alkoksy-, trifluormetyl-, di(lavere alkyl)amino-, fenoksy-, halogenfenoksy-, lavere alkoksyfenoksy-, fenyl-, halogenfenyl- eller lavere alkoksyfenyl-grupper.

Med betegnelsene "lavere alkyl", "lavere alkoksy" og "lavere alkanoyl" skal forståes henholdsvis alkyl-, alkoksy- og alkanoylgrupper som er lineære eller forgrenete og inneholder 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på heteroarylgrupper er pyridyl, N-pkso-pyridyl, furyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrimidyl, pyrazyl, pyridazyl, tiadiazolyl, kinolyl,

i i

isokinolyl, 5,6,7-8-tetrahydrokinolyl, benzimidazolyl og bcnz-tiazolyl.

Disse forbindelser adskiller seg fra forbindelser som tid-ligere er angitt å ha histamin I^-antagonist-aktivitet/ ved at de ikke inneholder en heteroarylgruppe eller en isotioureido-gruppe som et vesentlig trekk for sin aktivitet.

Fortrinnsvis erR^~ i 2-stilling.

Fortrinnsvis er R hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy (særlig metoksy), hydroksy, halogen (særlig klor), trifluormetyl, amino eller cyano. Spesielt foretrekkes at R^" er metoksy eller klor når R 2 er hydrogen, og R 1 er hydrogen når R 2 er forskjellig fra hydrogen.

Fortrinnsvis er R 2 hydrogen eller lavere alkyl substituert med di(lavere alkyl)amino, særlig dimetylaminometyl.

Når R 2er hydrogen, er fortrinnsvis både X og Y metylen.

Z er fortrinnsvis hydrogen.

Når B er en eventuelt substituert fenylgruppe, er den fortrinnsvis substituert med en eller flere lavere alkoksygrupper,

og den er særlig 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl eller 3,4-di-metoksyfenyl.

En særlig verdifull gruppe forbindelser er den hvor B er en 6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl), 5-(1,3-benzodioksolyl)-

eller 1-naftyl-gruppe.

Når B er en heteroarylgruppe, er den fortrinnsvis en 2-furyl-, 2-tienyl-, 2-pyridyl-, 3-pyridyl-, 4-pyridyl-, 2- tiazolyl-, 2-imidazolyl-, 2-pyrimidyl-, 2-pyrazyl-, 3-pyridazyl-, 3- kinolyl- eller 1-isokinolylgruppe, hvilken gruppe eventuelt er substituert méd en eller flere lavere alkyl- eller lavere alkoksygrupper, eller en pyridyl- eller pyrimidylgruppe substituert med hydroksy, og særlig 3-pyridyl, 6-metyl-3-pyridyl, 5,6-dimetyl-. 3-pyridyl, 6-metoksy-3-pyridyl, 2-metoksy-4-pyridyl, 6-hydroksy-3-pyridyl og 2-hydroksy-4-pyridyl.

I forbindelsene med struktur 1 er fortrinnsvis A enten oi, oj—lineær alkylen og særlig metylen (-GI-^-) / eller A er -(CH~) p W(CH £ 9) q - hvor p er 0, W er oksygen og q er 1 (dvs. A er en -0CH2-/ oksymetyl, gruppe). Andre eksempler pa A er metoksy-metyl, metyltiometyl, metoksyetyl og metyltioetyl.

Forbindelsene med struktur 1 er vist og beskrevet som

i

4-pyrimidon-derivatér, og disse derivater eksisterer i likevekt med de tilsvarende 6-on-tautomerer. Disse forbindelser eksisterer også i mindre grad som hydroksy-tautomerene, og pyrimidon-ringen kan også eksistere i de følgende tautomere former:

Forbindelser med struktur 1 hvor B er en 3-pyridylgruppe, foretrekkes fordi disse forbindelser generelt er mer aktive som histamin ^-antagonister enn tilsvarende forbindelser med struktur 1 hvor B er en arylgruppe, ved undersøkelse efter intra-venøs eller oral administrering. Forbindelser med struktur 1 hvor B er en 3-pyridylgruppe med en lavere alkyl-, lavere alkoksy- eller hydroksysubstituent i 6-stillingen er særlig foretrukket fordi disse forbindelser generelt er minst like effektive som H^-antagonister som de tilsvarende forbindelser hvor B er en usubstituert pyridylgruppe, og førstnevnte forbindelser er mindre akutt toksiske når de administreres intravenøst i høye doser til mus.

Forbindelsene med struktur 1 kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med struktur 3 med et amin,med struktur 2, og eventuelt fjernes en amino-beskyttende gruppe til stede i

3

gruppen R .

I struktur 2 er Y, X og R som definert for struktur 1, og R 3 er i 3-, 4- eller 5-stilling og er hydrogen, lavere alkyl

4 4 substituert med en gruppe R , eller er R CH2CH20- eller R<4>CH2CH2CH20-, hvor R<4>er di(lavere alkyl)amino, N-piperidino, N-pyrrolidino, en beskyttet aminogruppe eller en beskyttet lavere alkylaminogruppe. Eksempler på amino-beskyttende grupper i er t-butoksykarbonyl (fjernes med trifluoreddiksyre), benzyloksy-karbonyl (fjernes ved hydrogenolyse eller med hydrogenbromid), eller ftaloyl (fjernes med hydrazin eller metylamin). I struktur 3 er A, B og Z som definert for struktur 1 (forutsatt at hydroksylgrupper til stede i B eventuelt kan være beskyttet),

og Q er nitroamino (NC^NH-), lavere alkyltio, benzyltio, halogen eller en annen gruppe som lett fortrenges av et amin.

Fortrinnsvis er Q metyltio. Særlig foretrekkes at Q er nitroamino.

Denne omsetning kan utføres i fravær av et oppløsningsmiddel ved forhøyet temperatur, f.eks. 150°C, eller i nærvær av et opp-løsningsmiddel så som i pyridin under tilbakeløpskjøling. Når Q er nitroamino,'utføres omsetningen fortrinnsvis i etanol, isopropanol eller pyridin som koker under tilbakeløpskjøling.

Forbindelser med struktur 1 hvor X er svovel, kan også fremstilles ved at en forbindelse med struktur 4

13 hvor R og R er som definert for struktur 2, og L er en gruppe som kan fortrenges med en tiol, f.eks. hydroksy, acyloksy (fortrinnsvis acetoksy), metansulfonyloksy eller p-toluen-sulfonyloksy, lavere alkoksy (fortrinnsvis metoksy), klor, brom eller triarylfos fonium (fortrinnsvis trifenylfos fonium), omsettes med et 2-(2-merkaptoetylamino)pyrimidon med struktur 5

hvor Z, A og B er som definert for struktur 1, forutsatt at hydroksygrupper i B kan være beskyttet, ,

i

og eventuelt fjernes tilstedeværende beskyttelsesgrupper. Når L er hydroksy, lavere alkoksy eller acetoksy, utføres omsetningen fortrinnsvis under sure betingelser, for eksempel i eddiksyre eller vandig saltsyre eller bromhydrogensyre. Når L er sulfonyl-oksy, klor, brom eller triarylfosfonium, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av en base, for eksempel i nærvær av natriumetoksyd i etanol. Fortrinnsvis er L hydroksy eller klor.

Forbindelsene med struktur 5 kan fremstilles ved at en forbindelse .GSCH^Cf^NH^ hvor G er hydrogen eller en tiol-beskyttende gruppe, f.eks. trityl, 4-metoksybenzyl eller OT^CE^CI^S- (hvor tiolen er beskyttet som disulfid) omsettes med et pyrimidon med struktur 6

hvor Z, A og B er som definert for struktur 1 (forutsatt at hydroksygrupper i B kan være beskyttet), og Q er nitroamino, lavere alkyltio, benzyltio, klor eller brom, og eventuelle tiol-beskyttende grupper fjernes.

Hydroksysubstituenter i gruppene B kan beskyttes under disse synteser. Eksempler på hydroksy-beskyttende grupper er metoksy-metyl, metyltiometyl, tetrahydropyranyl, arylmetyl (f.eks. benzyl), lavere alkyl (f.eks. metyl) og acyl (f.eks. formyl og acetyl).

Forbindelser med struktur 1 hvor B er N-oksopyridyl og

R<2>. er hydrogen, kan ogsa fremstilles ved oksydasjon av de tilsvarende forbindelser med struktur 1 hvor B er pyridyl, f.eks. under anvendelse av en peroksysyre så som 3-klorperoksybenzosyre.

Forbindelser med struktur 1 hvor B er en 2-, 4- eller 6-hydroksypyridylgruppe, kan hensiktsmessig fremstilles ved syre-hydrolyse av de tilsvarende forbindelser med struktur 1 hvor B er en pyridylgruppe med en 2-, 4- eller 6- lavere alkoksy-substituent.

Aminene med struktur 2 hvor X er svovel, kan fremstilles' . ved omsetning av den passende benzylalkohol med cysteamin i et

i i

surt medium, f.eks. bromhydrogensyre eller et hydrohalogenidsalt i eddiksyre, eller ved omsetning av det passende benzylhalogenid

(som kan fremstilles fra en benzylalkohol og et tionylhalogenid)

med cysteamin under basiske betingelser. Fortrinnsvis anvendes sistnevnte metode når R 1 eller R 2 er følsomme for behandling med sterke syrer. Disse benzylalkoholer kan fremstilles ved reduksjon av den passende benzoatester eller benzaldehyd med litiumaluminiumhydrid eller natrium i etanol, eller ved omdannelse av det passende substituerte brombenzen til et aryl-litium- eller arylmagnesium-bromidderivat og omsetning av dette med formaldehyd i et oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran. Aminer hvorR"<*>" er hydroksy, kan fremstilles ved kløvning av det'tilsvarende amin hvorR"'' er lavere alkoksy, for eksempel under anvendelse av hydrogenbromid eller bortribromid. Aminer hvor

R"*" er amino, kan fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende aminer hvor R"^ er nitro.

Aminene med struktur 2 hvor Y og X begge er metylen, kan fremstilles ved omsetning av en aryllitiumforbindelse (som kan fremstilles fra et arylbromid) (a) suksessivt med 1,4-dibrom-butan, kaliumftalimid og hydrazin eller (b) suksessivt med 4-brombutylftalimid og hydrazin, eller (c) suksessivt med 1,3-dibrompropan, kaliumcyanid og litiumaluminiumhydrid. Aminene med struktur 2 hvor Y og X begge er metylen, og R"*" er nitro, amino, hydroksy, halogen, cyano eller alkoksy i 2-stilling, kan fremstilles ved omsetning av et 2-nitro-halogenbenzen med 2-(2-cyanoetyl)malonsyre-dietylester med natriumhydrid i tetrahydrofuran, hydrolyse av produktet for å danne'4-(2-nitrofenyl)-butyronitril, fulgt av katalytisk reduksjon for å danne 4-( 2-aminofenyl)butyronitril, reduksjon med litiumaluminiumhydrid for å danne 4-(2-aminofenyl)butylamin, og omdannelse til det ønskede amin ved diazotering ved pH 1, og når nødvendig, omsetning med et kobber(I)halogenid eller kobber(I)cyanid, eller ved diazotering i en lavere alkanol. Aminene hvor R^ er 2-lavere alkylamino, kan fremstilles ved acylering av et 4-(2-aminofenyl)butyronitril og reduksjon av produktet.

Aminene med struktur 2 hvor Y er oksygen, kan fremstilles ved to metoder:

i

(i) Reduksjon av et nitril med struktur 7

for eksempel med litiumaluminiumhydrid eller med hydrogen og rhodium på aluminiumoksyd-katalysator. Nitrilene med struktur 7 kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende fenol med struktur 8 med akrylnitril, (ii) omsetning av en fenol med struktur 8 med N-(3-brompropyl)ftalimid fulgt av fjernelse av ftalimido-gruppen med hydrazin eller metylamin. Mellomproduktene med struktur 3 hvor Q er nitroamino, kan fremstilles ved omsetning av nitroguanidin med en forbindelse med struktur 9

hvor R er lavere alkyl, aryl eller aralkyl, i nærvær av en base. Fortrinnsvis utføres denne omsetning i en lavere alkanol med natrium-lavere alkoksyd som base, og fortrinnsvis ved reaksjons-blandingens kokepunkt.

Denne oppfinnelse omfatter de åpenbare kjemiske ekvivalenter, av forbindelsene med struktur 1, for eksempel de forbindelser med ytterligere substituenter på benzenringen som ikke i vesentlig grad påvirker den avgjørende virkning som forbindelsene med struktur 1 har.

Forbindelsene med struktur 1 blokkerer histamin H2~reseptorer, dvs. de hemmer de biologiske virkninger av histamin som ikke hemmes av "antihistaminer" så som mepyramin, men hemmes av burim-. amid. For eksempel hemmer forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, den histamin-stimulerte sekresjon av mavesyre fra lumen-perfuserte maver hos rotter bedøvet med uretan, i intra-venøse doser på under 32 mikromol pr. kilo. Denne metode er beskrevet i Ash og Schild, Brit. J. Pharmac . Chemother. , 27_, 427,

(1966). De spesielle forbindelser med struktur 1 som er beskrevet i eksemplene 7, 8, 9 og 14, hemmer histamin-stimulert mavesyresekresjon med 50% efter intravenøse doser på mindre enn 1 mikromol pr. kilogram. Aktiviteten av disse forbindelser som histaminH2-antagonister vises også ved deres evne til å hemme andre virkninger av histamin som, i henhold til den ovennevnte artikkel av Ash og Schild, ikke formidles av histamin H^-reseptorer.

For eksempel hemmer de spesielle forbindelser beskrevet i eksemplene 1 til 14, virkningene av histamin på et isolert marsvin-hjerteforkammer og en isolert rotte-livmor i doser på under

-5 2

0,5 x 10 molar. Forbindelsene med struktur 1 hvor R er en substituert lavere alkylgruppe, er betydelig mer aktive som EU-antagonister enn tilsvarende forbindelser hvor R 2er hydrogen..

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, hemmer den primære utskillelse av mavesyre og også den som stimuleres av pentagastrin eller av mat..

Ved en vanlig undersøkelse, så som måling av blodtrykk på

en bedøvet rotte, kan man dessuten vise den virkning som de nye forbindelser har når det gjelder å hemme vasodilator-virkningen av histamin. Aktivitetsnivået for de nye forbindelser illustreres ved en effektiv dose som frembringer 50% hemning av mavesyre-sekresjon hos bedøvede rotter, og den dose som frembringer 50% hemning av histamin-fremkalt tachykardi i det isolerte marsvin-hjerteforkammer.

Forbindelsene med struktur 1 blokkerer også histamin H^-reseptorer, dvs. de hemmer de biologiske virkninger av histamin som hemmes av mepyramin, difenhydramin og klorfeniramin. For eksempel hemmer de spesielle forbindelser som er beskrevet i eksemplene, virkningen av histamin på en isolert marsvin-ileum

i

i doser pa ca. 10 -4 molar, og de forbindelser hvor R 2 er hydrogen, medfører hemning ved 10 ^molar.

En forbindelse med struktur 1 som kan være i baseform eller i form av et syreaddisjonssalt med en farmasøytisk godtagbar syre, kan innarbeides i farmasøytiske preparater sammen med et

farmasøytisk bæremiddel. Slike addisjonssalter omfatter saltene med.saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre og maleinsyre, og kan hensiktsmessig fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med struktur 1 ved standardmetoder, for eksempel ved å behandle dem med en syre i en lavere alkanol, eller ved anvendelse av ionebytterharpikser for å danne det ønskede salt enten direkte fra forbindelsen i baseform eller fra et annet addisj onssalt.

Det anvendte farmasøytiske bæremiddel kan være fast eller flytende. Eksempler på faste bæremidler er laktose, maisstivelse, potetstivelse eller modifiserte stivelser, dikalsiumfos fat, terra alba, sukrose, cellulose, talk, gelatin, agar, pektin, akasiegummi, magnesiumstearat og stearinsyre. Eksempler på flytende bæremidler er sirup, jordnøttolje, olivenolje, alkohol, propylenglykol, polyetylenglykoler og vann.

Hvis et fast bæremiddel anvendes, kan preparatet fremstilles i form av en tablett, kapsel inneholdende pulver eller pellets, sukkertøy eller pastill. Mengden av fast bæremiddel i en enhetsdose-form er vanligvis fra ca. 25 til ca. 300 mg. Hvis et flytende bæremiddel anvendes, kan preparatet være i form av en sirup, emulsjon, steril injiserbar væske eller en vandig eller ikke-vandig oppløsning eller flytende suspensjon. Andre tilsetnings-stoffer så som konserveringsmidler, f.eks. antioksydasjonsmidler eller antibakterielle midler og/eller smaksstoffer eller farve-midler kan også innføres. De flytende former kan fremstilles i myke gelatinkapsler eller mikrokapsler. Den sterile oppløsning kan fremstilles i ampuller, preparatglass med flere doser eller engangssprøyter med en enhetsdose. Preparatet kan også være i en halvfast form så som en krem, pasta, salve eller gel, eller i flytende eller aerosol-form for lokal anvendelse.

De farmasøytiske preparater fremstilles ved vanlige metoder som omfatter slike prosesser som blanding, granulering og kom-primering eller'oppløsning av bestanddelene, alt efter hva som passer for det ønskede preparat.

i

Den aktive bestanddel er til stede i preparatene i en mengde som er effektiv til å blokkere histamin H-^-reseptorer. Admini-strerings-veien kan være oral, intravenøs injeksjon eller infu-sjon, rektal eller topisk.

Fortrinnsvis inneholder hver enhetsdose den aktive bestanddel i en mengde fra ca. 60 mg til ca. 250 mg.

Den aktive bestanddel administreres fortrinnsvis en til seks ganger daglig. Den daglige dose er fortrinnsvis fra ca. 150 mg til ca. 1500 mg.

Preparatet fremstilles hensiktsmessig i en doseringsform som passer for den ønskede administreringsmåte, f.eks. som en

tablett, kapsel, injiserbar oppløsning eller som en krem eller salve for lokal administrering, eller som en stikkpille eller klyster for rektal administrering. . Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler hvor temperaturene er i C.

Eksempel 1

(i) Cysteamin-hydroklorid (2,12 g) ble satt til en oppløs-ning av natriumetoksyd (fra 0,87 g natrium) i etanol (50 ml) . omrørt under nitrogen i et isbad. 2-métoksybenzylklorid (2,93 g) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i et isbad i 0,5 timer og fikk stå ved romtemperatur natten over. Blandingen ble inndampet til tørrhet. Vann ble satt'til residuet, og blandingen ble ekstrahert ved pH 3 med kloroform (kastet), regulert til pH 13 og ekstrahert ytterligere en gang med kloroform. Denne ekstrakt nummer to ble renset ved eluering fra silikagel med kloroform/metanolisk ammoniakk (50:1) for å gi 2-(2-metoksy-benzyltio)etylamin (1,35 g) som en olje som ble behandlet med hydrogenklorid i etanol for å gi hydrokloridet,

sm.p. 128-30° (etanol/eter).

(ii) 2-(2-metoksybenzyltio)etylamin (1,18 g) og 2-metyltio-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (1,0 g) ble smeltet sammen ved 170° i 50 minutter og fikk avkjøles. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert ved pH 13 med kloroform (kastet), regulert til pH 7 og ekstrahert ytterligere en gang med kloroform. Ekstrakt nummer to ble inndampet til en olje som ble behandlet med hydrogenklorid i etanol og omkrystallisert fra etanol-eter for å gi 2-[2-(2-metoksybenzyltio)-etylaminoj-5-

j

(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-dihydroklorid, sm.p. 180-183°.

Eksempel 2

En blanding av 4-fenylbutylamin (4,0 g), 2-metyltio-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (5,8 g) og tørr pyridin (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 60 timer og inndampet til tørrhet. Vann ble satt til residuet, og pH-verdien ble regulert til 7 med saltsyre. Det utskilte, faste stoff ble omkrystallisert fra vandig etanol for å gi 2-(4-fenylbutylamino)-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-dihydrat, sm.p. ca. 70°.

Eksempel 3

En blanding av 4-fenylbutylamin (1,12 g), 5-[5-(1,3-benzo-dioksolylmetyl)]-2-metyltio-4-pyrimidon (1,38 g) og tørr pyridin (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 50 timer og inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert to ganger fra etanol for å gi 2-(4-fenylbutylamino)-5-[5-(1,3-benzodioksolylmetyl)]-4-pyrimidon (1,26 g), sm.p. 158-159°.

Eksempel 4

En blanding av 5-(3-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon (1,0 g), 2-(benzyltio)etylamin (1,06 g) og tørr pyridin (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 40 timer og inndampet til tørrhet. Vann ble satt til residuet, og blandingen ble ekstrahert med kloroform (kastet). Den vandige fase ble regulert til pH 7 og ble ekstrahert med kloroform. Denne ekstrakt ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra etanol for å gi 2-[2-(benzyltio)etylaminoI-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, sm.p. 145-148°.

Eksempel 5

(i) En blanding av 6-metylpyridin-3-karboksaldehyd

(51,57 g), malonsyre (44,30 g), piperidin (6 ml) og pyridin (300 ml) ble omrørt ved 100° i 3 timer og fikk avkjøles. Blandingen ble inndampet til tørrhet, vann ble satt til residuet, og det faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol-eddiksyre for å gi 3-(6-metyl-3-pyridyl)akrylsyre (41,25 g), sm.p. 213,5-215°.

(ii) En omrørt blanding av 3-(6-metyl-3-pyridyl)-akrylsyre (50,70 g), tørr etanol (350 ml) og konsentrert svovelsyre (25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer, og etanol (w 250 ml) ble fjernet ved avdampning. Residuet ble hellet i is-vandig ammoniakk, og blandingen ble ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble vasket med vann og inndampet til en olje som krystalliserte ved henstand for å gi etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)-akrylat, sm.p. 3 6-37°.

(iii) Etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)akrylat (60,36 g) ble hydrogenert i etanol ved 35 og 344 kPa under anvendelse av pailadium-på-trekull-katalysator (10%, 1,0 g). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet for å gi etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionat som en olje. (iv) Etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionat (57,79 g) og etyl-formiat (23,71 g) ble i løpet av 2,5 timer'satt til en omrørt blanding av natriumtråd (6,88 g) og eter (200 ml) avkjølt i et is-saltbad. Blandingen ble omrørt i 20 timer, og eteren ble fjernet ved avdampning. Tiourinstoff (22,76 g) og etanol (175 ml) ble satt til residuet, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 7 timer og inndampet til tørrhet. Vann (200 ml) ble satt til residuet, og blandingen ble regulert til pH 6 med eddiksyre. Det faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra metanol/eddiksyre for å gi 5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-2-tiouracil (17,24 g), sm.p. 240-241°. (v) Metyljodid (13,79 g) ble satt til en omrørt oppløsning av 5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-2-tiouracil (22,66 g) og natriumhydroksyd (8,0 g) i vann (250 ml) og etanol (250 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 70° i 1 time og omrørt ved romtemperatur natten over. Eddiksyre ble tilsatt inntil pH-verdien var 5, og blandingens volum ble inndampet til et volum på 50 ml. Det faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol-eddiksyre for å gi 5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon (10,16 g), sm.p. 197-197,5°. (vi) En blanding av 4-fenylbutylamin (2,7 g), 5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon (3,0 g) og tørr pyridin (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 40 timer og inndampet til tørrhet. Vann ble satt til residuet, og blandingens pH-vérdi ble regulert til 7. Det faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra vandig etanol for å gi

f

2-(4-fenylbutylamino)-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-hydrat, sm.p. 151-152°.

Eksempel 6

En oppløsning av 3-klorperoksybenzosyre (1,5 g) i kloroform (15 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av 2-(4-fenylbutylamino)-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (2,44 g) i kloroform (15 ml) som ble holdt ved 20°. Blandingen ble om-rørt i ytterligere .3 timer ved romtemperatur og ble ekstrahert gjentatte ganger med 0,1N vandig natriumhydroksyd. Kloroform-fasen ble vasket med vann, inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra acetdnitril/metanol for å gi 2-(4-fenylbutylamino)-5-(N-okso-6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (1,25 g), sm.p. 117-125°.

Eksempel 7

(i) Dimetylamin (51,4 g, 1,14 mol) ble omsatt med 3-brombenzylbromid (95 g, 0,38 mol) i benzen ved 5°, og blandingen ble surgjort med saltsyre, og blandingen ble ekstrahert med vandig 3N saltsyre. De vandige ekstrakter ble gjort alkaliske med vandig kaliumhydroksyd, og den utskilte olje ble destillert for å gi 3-brom-N,N-dimetylbenzylamin (65 g, 80%), k.p. 118°/20 mmHg. (ii) 3-brom-N,N-dimetylbenzylamin (21,4 g) ble omsatt med magnesiumspon (2,4 g) i tørr tetrahydrofuran (75 ml). Blandingen ble avkjølt til 0°, og gass-formig formaldehyd (dannet ved oppvarmning av 15 g paraformaldehyd i en argonstrøm) ble ført over den omrørte oppløsning. Tetrahydrofuran (25 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer og surgjort til pH 1. Blandingen ble ekstrahert med vandig 3N saltsyre, og de vandige ekstrakter ble gjort alkaliske med vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble inndampet for å gi 3-(dimetylaminometyl)benzylalkohol (14,78 g, 78%).. (iii) Ekvimolare mengder av 3-(dimetylaminometyl)-benzylalkohol og cysteamin-hydroklorid ble oppvarmet under tilbakeløps- kjøling i 5 timer i 12N vandig saltsyre, og blandingen ble inndampet for å gi 2-[3-(dimetylaminometyl)benzyltio]etylamin-dihydroklorid.

i

(iv) 2-[3-(dimetylaminometyl)benzyltio]etylamin-dihydroklorid (4,2 g) ble oppløst i vann, og oppløsningen ble gjort alkalisk med vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstrakten ble inndampet for å gi den frie base. 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (3,16 g) ble satt til residuet, og blandingen ble oppvarmet under tilbake-løps-kjøling i etanol (20 ml) i 35 timer og inndampet til tørr-het. Vann (30 ml) ble satt til residuet, og blandingen ble regulert til pH 13 med vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Sistnevnte kloroformekstrakter ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra acetonitril for å gi 2-[2-(3-(dimetylaminometyl)-benzyltio)etylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, sm.p. 143-145°.

Dette produkt kan likeledes fremstilles fra 2-metyltio-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon.

2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon kan fremstilles ved følgende metode: Natrium (1,15 g) ble oppløst i metanol (50 ml), og nitroguanidin (4,7 g) ble satt til den avkjølte oppløsning. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 45 minutter, etyl-2-formyl-3-(3-pyridyl)propionat (9,3 g) ble tilsatt porsjonsvis, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 45 timer og inndampet til tørrhet. Vann ble satt til residuet,<p>g blandingen ble ekstrahert med kloroform. Den gjenværende vandige fase ble regulert til pH 5 med eddiksyre, og det utskilte faste stoff ble frafiltrert, vasket og tørret for å gi 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, sm.p. 214,5-216°, i 38% utbytte.

Eksempel 8

(i) Omsetning av dimetylamin med 4-brombenzylbromid i kald benzen ga 4-brom-N,N-dimetylbenzylamin som ble omsatt suksessivt med magnesium., formaldehyd og cysteamin (ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 7) for å gi 2-[4-(dimetylaminometyl) benzyltio] etylamin som en olje. (ii) Omsetning av 2-[4-(dimetylaminometyl)benzyltio]-etylamin { 1, 1 g) med 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (1,7 g) ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i

i i

eksempel 7(iv), ga 2-[2-(4-(dimetylaminometyl)benzyltio)etyl-amino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, sm.p. 127-130°.

En prøve omkrystallisert ytterligere en gang fra acetonitril hadde sm.p. 124-126°.

Eksempel 9

(i) En oppløsning av etyl-2-formyl-3-[5-(1,3-benzo-dioksolyl)]-propionat (7,5 g) i metanol (20 ml) ble satt.til natriummetoksyd i metanol (fremstilt fra 0,689 g natrium og 50 ml metanol), og nitroguanidin (3,12 g) ble derefter satt til den omrørte blanding. Blandingen" ble oppvarmet under tilbakeløps-kj øling i 18 timer og inndampet til et residuum som ble oppløst i vann (200 ml), og oppløsningen ble ekstrahert med kloroform.

Den gjenværende vandige fase ble regulert til pH 5 med eddiksyre, og det utskilte, hvite, faste stoff ble frafiltrert for å gi 2-nitroamino-5-[5-(1,3-benzodioksolyl)metyl]-4-pyrimidon (4,08 g), sm.p. 200-2°.

En prøve omkrystallisert fra vandig eddiksyre hadde smelte-punkt 201,5-202,5°. . (ii) En blanding av 2-[3-(dimetylaminometyl)-benzyltio]-etylamin (1,59 g), 2-nitroamino-5-[5-(1,3-benzodioksolyl)metyl]-4-pyrimidon (1,87 g) og pyridin (8 ml) ble oppvarmet under til-bakeløpskj øling i 3 timer, ble inndampet til tørrhet, og residuet ble oppvarmet ved 160-170° i 2 timer. Det avkjølte residuum ble suspendert i kloroform og ekstrahert med 0,1N saltsyre for å fjerne det uomsatte amin og derefter med 1,ON saltsyre for å ekstrahere det ønskede produkt, og sistnevnte syreekstrakter ble inndampet til tørrhet og omkrystallisert fra etanol inneholdende hydrogenklorid for å gi 2- 12-(3-dimetylaminometyl)-benzyltio)-etylamino] -5-[ 5- (1, 3-benzodioksolyl) metyl] -4-^pyrimidon-dihydro-klorid, sm.p. 176-178°.

Dette produkt kan fremstilles på tilsvarende måte fra 2-metyltio-5-[5-(1,3-benzodioksolyl)metyl]-4-pyrimidon.

Eksempel 10

(i) Omsetning av 3-brom-4-metoksybenzylklorid med dimetylamin i kold benzen ga 3-br6m-4-metoksy-N,N-dimetylamin,

k.p. 124-126°/1,2 mm Hg.

i

(ii) Suksessiv omsetning av 3-brom-4-metoksy-N,N-dimetyl-benzylamin med magnesium og formaldehyd (ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 7) ga 5-dimetylamiriométyl-2-metoksybenzylalkohol, sm.p. 67-69°, som ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer med cysteamin-hydroklorid- i eddiksyre for å gi, efter alkalisering og kloroformekstraksjon, 2-(5-dimetylaminometyl-2-metoksybenzyltio)etylamin som en olje. Denne olje ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 1,1 mol-ekvivalenter 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon i etanol i 28 timer for å gi 2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-metoksy-benzyltio)-etylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon som ble behandlet med hydrogenklorid i etanol og renset som trihydro-klorid-saltet, sm.p. 232-235° (omkrystallisert fra metanol-etanol).

Eksempel 11

En blanding av 2-(5-dimetylaminometyl-2-metoksybenzyltio)-etylamin (1,6 g) og 2-nitroamino-5-[5-(1,3-benzodioksolyl)-metyl]-4-pyrimidon (1,66 g) ble oppløst i pyridin, og blandingen'ble inndampet til tørrhet og oppvarmet ved 160-170° i 2 timer. Den avkjølte blanding ble renset kromatografisk ved eluering av en silikagelkolonne med kloroform-metanol (20:1) for å gi 2-[2-(5-dimetylaminometyl-2-metoksybenzyltio)-etylamino]-5-[5-(l,3-benzodioksolyl)metyl]-4-pyrimidon som ble behandlet med hydrogenklorid i etanol og renset som dihydrokloridsaltet, sm.p. 122-125°

.(omkrystallisert fra etanol/2-propanol).

Eksempel 12

En blanding av 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl).-4-pyrimidon (2,08 g),. 3-[3-(dimetylaminometyl)fenoksy]-propylamin (1,85 g, 1,05 ekv.) og tørr pyridin (5 ml) ble oppvarmet under tilbake-løpskj øling i 18 timer og inndampet til tørrhet. Vann ble satt til residuet, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstrakten ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra acetonitril for å gi 2-[3-(3-(dimetylaminometyl)-fenoksy)propylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, sm.p. 103-104°.

Denne forbindelse kan også fremstilles på lignende måte fra 2-metyltio-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon.

Eksempel 13

En blanding av.2-nitroamino-5-[5-(1,3-benzodioksolyl)-metyl]-4-pyrimidon (2,9 g), 3-[3-(dimetylaminometyl)fenoksy]-propylamin (3,0 g, 1,5 ekv.) og pyridin (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 timer og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i 2N vandig saltsyre og ble ekstrahert med dietyleter. Den vandige fase ble regulert til pH 14 med 40% vekt/vekt vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstrakten ble inndampet for å gi 2-[3-(3-(dimetylaminometyl f enoksy) propylamino]-5-[5-(1,3-benzodioksolyl)metyl]-4-pyrimidon, sm.p. 75-76°, som ble behandlet med hydrogenklorid i etanol og isolert som dihydrokloridsaltet, sm.p. 158-160°

(hygroskopisk).

På lignende måte ble 2-[3-(3-(dimetylaminometylfenoksy)-propylamino]-5-[6-metyl-3-pyridylmetyl]-4-pyrimidon,

sm.p. 136-137° (acetonitril) fremstilt fra 2-nitroamino-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon.

Eksempel 14

En blanding av 2-nitroamino-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (1,0 g), 2-[3-(dimetylaminometyl)benzyltio]etylamin (1,30 g, 1,5 ekvivalenter) og etanol (3 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 29 timer og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i vann, og oppløsningen ble regulert til pH 13 og ekstrahert med eter (som ble kastet). Den vandige fase ble regulert til pH 10,5 med saltsyre, og oppløsningen ble ekstrahert med eter og kloroform. De samlede organiske ekstrakter ble inndampet til tørrhet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril for å gi 2-[3-(dimetylaminometyl)benzyltio]etylamino]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, sm.p. 122-125°.

Eksempel 15

Omsetning av 2-(3-dimetylaminometylbenzyltio)etylamin ved oppvarmning under tilbakeløpskjøling i 40 timer i tørr pyridin - med 5-(3-metoksybenzyl)-2-metyltio-4-pyrimidon gir 2-[2-(3-dimetylaminometylbenzyltio)etylamino]-5-(3-metoksybenzyl)-4-pyrimidon.

i

Eksempel 16

2-metoksy-5-(dietylaminometyl)benzylalkohol (britisk patent 594624) behandles med tionylklorid for å gi benzylkloridet, og dette omsettes med cysteamin og natriumetoksyd i etanol for å gi 2- (2-metoksy-5-(dietylaminometyl)benzyltio)etylamin. Dette amin oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 40 timer i tørr pyridin med. 5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon for å gi 2-[2-(2-metoksy-5-(dietylaminometyl)-benzyltio)etylamino]-5-(6-metyl-3- pyridylmetyl)-4-pyrimidon.

Eksempel 17

Omsetning av ekvimolare mengder av 2-[3-(dimetylaminometyl)-benzyltio]etylamin og

(i) 2-nitroamino-5-(6-metoksy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon

(ii) 2-nitroamino-5-(2-metoksy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon ved oppvarmning under tilbakeløpskjøling i etanol i 24 timer gir henholdsvis (a) 2-[ 2-(3-(dimetylaminometyl) benzyltio) etylamino]-.5-(6-metoksy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (b) 2-[2-(3-(dimetylaminometyl)benzyltio)etylamino]-5-(2-metoksy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon

som gir henholdsvis

(c) 2-[2-(3-(dimetylaminometyl)benzyltio)etylamino]-5-(6-hydroksy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (d) 2-[2-(3-(dimetylaminometyl)benzyltio)etylamino]-5-(2-hydroksy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon

ved oppvarmning under tilbakeløpskjøling med 2N saltsyre i etanol.

Eksempel 18

Omsetning av 2-[3-(dimetylaminometyl)benzyltio]etylamin med 2-nitroamino-5-(4-metoksy-2-pyridylmetyl)-4-pyrimidon i etanol under tilbakeløpskjøling gir 2-[2-(3-(dimetylaminometyl)-benzyltio)etylamino]-5-(4-metoksy-2-pyridylmetyl)-4-pyrimidon som ved omsetning med bortribromid gir 2-[2-(3-(dimetylaminometyl)-benzyltio)etylamino]-5-(4-hydroksy-2-pyridylmetyl)-4-pyrimidon.

Eksempel 19

Omsetning av 2-[3-(dimetylaminometyl)benzyltio]etylamin med en ekvimolar mengde 2-nitroamino-5-(5,6-dimetyl-3-pyridylmetyl)-. 4- pyrimidon ved oppvarmning under tilbakeløpskjøling i etanol i 48 timer gir 2-[2-(3-(dimetylaminometyl)benzyltio)etylamino]-5- (5,6-dimetyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en ny histamin H-- , antagonist med struktur 1

hvor R"* er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl, nitro, amino, lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, di(lavere alkyl)amino eller cyano; R 2 er i 3-, 2 4- eller 5-stilling og er hydrogen, eller R er lavere alkyl substituert med amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino, N-piperidino eller N-pyrrolidino, eller R 2 er etoksy eller propoksy som er co»-substituert med amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino, N-piperidino eller N-pyrrolidino; Y er metylen eller oksygen, og X er metylen eller svovel, forutsatt at en av de to grupper X og Y er metylen; Z er hydrogen eller lavere alkyl; A er C^-C^ alkylen eller -(CH2)pW-(CH2) - hvor W er oksygen eller svovel og p og q er slike at deres sum er fra 1 til 4, og B er hydrogen, metyl, C^- C^ cykloalkyl, en heteroarylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere av gruppene lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, hydroksy og amino, eller B er en naftyl-, 6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl)-, en 4- eller 5-(1,3-benzodioksolyl)-gruppe, eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere av gruppene lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, aryl(lavere alkoksy), hydroksy, lavere alkoksy-lavere alkoksy, trifluormetyl, di(lavere alkyl)amino, fenoksy, halogenfenoksy, lavere alkoksyfenoksy, fenyl, halogenfenyl eller lavere alkoksyfenyl; karakterisert ved at en forbindelse med struktur 3 ;hvor Q er nitroamino, lavere alkyltio, benzyltio eller halogen, omsettes med et amin med struktur 2 ;hvor R 3 er i 3-, 4- eller 5-stilling og er hydrogen, lavere alkyl 4 4 substituert med en gruppe R , eller er R CH0 CH„0- eller 4 4 £2 . R CH2 CH2 CH2 0-, hvor R er di(lavere alkyl)amino, N-piperidino, N-pyrrolidino, en beskyttet aminogruppe eller en beskyttet lavere alkylaminogruppe, og, hvis nødvendig, fjernes eventuelle amino-beskyttende grupper i substituenten R^.;2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med struktur 1 ifølge krav 1 hvor Y er metylen og X er svovel, karakterisert ved at en forbindelse med struktur 4 ;13 hvor R og R er som definert for struktur 2 i krav 1, og L er hydroksy, acyloksy, lavere alkoksy, klor, brom eller triarylfosfonium, omsettes med et 2-(2-merkaptoetylamino)pyrimidon med struktur 5 ;og, hvis nødvendig, fjernes eventuelle aminobeskyttende grupper 3 i substituenten R .;3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R 3 er eller omdannes til lavere alkyl substituert med di(lavere alkyl)amino.;4. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor B er 3-pyridyl, 6-metyl-3-pyridyl, 5,6-dimetyl-3-pyridyl, 6-metoksy-3-pyridyl, 2-metoksy-4-pyridyl, 6-hydroksy-3-pyridyl eller 2-hydroksy-4-pyridyl.;5. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor B er en 3-pyridylgruppe med en lavere alkyl-, lavere alkoksy- eller hydroksysubstituent i 6-stilling.;6.. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangs-materiale hvor Q er nitroamino.;7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangs-materiale hvor Y er metylen.*