DD146953A5 - Verfahren zur herstellung von pyrimidonderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von pyrimidonderivaten Download PDFInfo
- Publication number
- DD146953A5 DD146953A5 DD79216837A DD21683779A DD146953A5 DD 146953 A5 DD146953 A5 DD 146953A5 DD 79216837 A DD79216837 A DD 79216837A DD 21683779 A DD21683779 A DD 21683779A DD 146953 A5 DD146953 A5 DD 146953A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- group
- radical
- general formula
- pyridyl
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten der allgemeinen Formel, in der die Reste R &exp1!, R &exp2!, X, Y, Z, A und B die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen sind Arzneistoffe zur Hemmung von biologischen Histaminwirkungen.
Description
2 1683 ·
Titel der Erfindung:
11 Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten "
Anwendungsgebiet der Erfindung;
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Hemmung von biologischen Histaminwirkungen.
Antagonisten des Histamins sind seit 1937 bekannt; vgl. D. Bovet und A.-M. Staub, CR. Seanc. Soc. Biol., Bd. (1937), S. 547. Diese Histamin-Antagonisten oder Antihista-
216837 -.2-
minika sind in der Lage,, viele Histaminwirkungen zu blockieren, wie z.B. die bronchokonstriktorische Wirkung, die gefäßpermeabilitätssteigernde Wirkung oder die kontrahierende Wirkung auf das isolierte Meerschweinchenileum. Therapeutisch wird diese Substanzklasse im wesentlichen dazu verwendet, das bei allergischen Reaktionen im Körper freigesetzte oder z.B. durch Brennessel- und Insektenstiche in den Körper gelangte Histamin in seiner Wirkung abzuschwächen. Im Einzelfall können auch nicht durch Histamin-Blockade bedingte Wirkungen (z.B. bei der Reisekrankheit) therapeutisch ausgenutzt werden.
Die für die Histaminwirkungen verantwortlichen und durch die von Bovet und Staub entdeckten Antihistaminika hemmbaren Receptoren sind überwiegend in der glätten Muskulatur lokalisiert. Sie tragen nach Ash und Schild (Brit.J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966) , S. 427) den Namen "H1-Re zeptoren", da auch Histaminwirkungen existieren, die sich nicht durch die klassischen Antihistaminika blockieren lassen: stimulierende Wirkung auf das Herz und die Magensekretion und hemmende Wirkung auf die elektrisch stimulierte Kontraktion des Rattenuterus.
Verbindungen, die diese Wirkungen des Histamins blockieren, werden als Histamin~H2-ReZeptor-Antagonisten bezeichnet; vgl. J.W. Black, W.A.M. Duncan, G.J. Durant, CR. Ganellin und E.M„ Parsons, Nature, Bd. 236 (1972), S. 385 bis 390.
Bei der Wirkungsweise dieser Verbindungen handelt es sich
um ein neues pharmakologisches Prinzip. 30
Unter gewissen physiologischen Bedingungen beruhen die biologischen Wirkungen von Histamin auf einer Wechselwirkung sowohl mit Histamin-H - als auch mit -H^-Rezeptoren, so daß eine Blockade beider Rezeptorarten anzustreben ist. Hierzu gehören beispielsweise durch Histamin ausgelöste Entzündungen, wie Hautentzündungen, und solche überempfind-
lichkeitsreaktionen, die auf die Wirkung von Histamin über die H1- und ^-Rezepto spielsweise Allergien.
die H1- und ^-Rezeptoren zurückzuführen sind, wie bei
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe bereitzustellen, die sowohl als Histamin H1- als auch als Histamin H--Antagonis.ten wirken, und sich zur Behandlung von Erkrankungen eignen, bei denen Histamin H2~Antagonisten nützlich sind.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidonderivaten zu schaffen, die als Arzneistoffe zur Blockade von Histamin H1- und Histamin-H^-Rezeptoren verwendet werden können.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten der allgemeinen Formel I
ι
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino- oder Cyanogruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylamino-, niederen Alkanoylamino- oder Di-niederalkyl-aminorest, R ein Wasserstoffatom in 3-, 4- oder 5-Stellung oder einen durch eine Amino-, N-Piperidino- oder N-Pyrrolidinogruppe ·
216837 -4-
oder durch einen niederen Alkylainino- oder Di-niederalkyl-aminorest substituierten niederen Alkylrest, oder eine durch eine Amino-, N-Piperidino- oder N-Pyrrolidinogruppe oder durch einen niederen Alkylamino- oder Di-niederalkyl-aminorest substituierte Äthoxy- oder in 0?-Stellung substituierte Propoxygruppe darstellen,
Y eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom und X eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste X und Y eine Methylengruppe darstellt, .
Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
A einen C1 C-Alkylenrest oder einen Rest der allgemeinen ι —b
Formel -(CH2) W-(CH3) - bedeutet, wobei W ein Sauerstoffoder Schwefelatom darstellt und die Summe von ρ und g einen
Wert von 1 bis 4 besitzt und .
B ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, einen C,fi-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls mit mindestens einem HaIogenatcm, einer Hydroxyl- oder Aminogruppe, einem niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest substituierten Heteroarylrest, eine Naphthyl-, 6-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)- oder 4- oder 5-(1,3-Benzodioxolyl)-gruppe, oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Phenoxy- oder Phenylgruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Aryl-niederalkoxy-, Niederalkoxy-niederalkoxy-,
Di-niederalkylamino-, Halogenphenoxy-, Niederalkoxy-phenoxy-, Halogenphenyl- oder Niederalkoxy-phenylrest substituierte Phenylgruppe darstellt, sowie ihrer Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Pyrimidon der allgemeinen Formel III
A-B / <«I>
in der Q ein Halogenatom, eine Nitroamine»- oder Benzylthiogruppe oder einen Niederalkylthiorest darstellt und A, B und Z dip vorstehend angegebene „Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel II umsetzt,
(II)
'in der sich der Rest R in 3-, 4- oder 5-Stellung befindet-und ein Wasseratan, einen durch den Rest R substituierten .niederen AUcylrest
4 4
oder einen der Reste K CH9CH0O- oder R CH0CH0CH 0- bedeu-
4 Δ Δ Δ Δ Δ
tet, wobei R einen Di-niederalkyl-aminorest, eine N-Piperidino- oder N-Pyrrolidinogruppe, eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe oder einen mit einer Schutzgruppe versehenen Niederalkylaminorest darstellt, und R , X und Υ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, die gegebenenfalls im Rest R vorhandene Aminoschutzgruppe abspaltet und
gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt.
Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Methylengruppe und X ein Schwefelatom bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
R1 ,3
VJ
CH2L
(IV)
13
in der R und R die. vorstehend angegebene Bedeutung haben. und L ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Acyloxy-, niederen Alkoxy- oder Triary!phosphonium-
2 1 6837
rest darstellt, mit einem 2-(2-Mercaptoäthylamino)-pyrimi don der allgemeinen Formel V
HSCH2CH2N:
A-B
(V)
. 3
umgesetzt und die gegebenenfalls im Rest R vorhandene Ami noschutzgruppe abgespalten wird.
Ferner betrifft die Erfindung die vorstehend genannten Ver
fahren mit der Besonderheit, daß der Rest R einen durch einen Di-niederalkyl-aminorest substituierten niederen Alkylrest darstellt. ·....·
Ferner betrifft die Erfindung die vorstehend genannten Verfahren mit der Besonderheit, daß der Rest B eine 3-Pyridyl-, 6-Methyl-3-pyridyl-, 5,6-Dimethyl-3-pyridyl-, 6-Methoxy-3-pyridyl-, 2-Methoxy-4-pyridyl-, 6-Hydroxy-3-pyridyl- oder 2-Hydroxy-4-pyridylgruppe darstellt, und außerdem mit der Besonderheit, daß der Rest B eine in 6-Stellung mit einem niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest oder mit einer Hydroxylgruppe substituierte 3-Pyridylgruppe darstellt.
Ferner betrifft die Erfindung das zuerst genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß der Rest Q eine Nitroaminogruppe darstellt.
Schließlich betrifft die Erfindung die vorstehend beschriebenen Verfahren mit der Besonderheit, daß der Rest Y eine Methylengruppe darstellt. ' .
Falls B einen durch mehrere Reste substituierten Heteroarylrest oder Phenylgruppe darstellt, können diese gleich oder verschieden sein. Als Aryl-niederalkoxy-substituent des ^5 Restes B in der Bedeutung Phenylgruppe ist die Benzyloxygruppe bevorzugt.
Die niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- und niederen Alka-
noylreste sind unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Heteroarylreste sind die Pyridyl-,. N-Oxo-pyridyl-, Furyl-, Thienyl-,. Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidyl-, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Thiadiazolyl-, Quinolyl-, Isochinolyl-, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl-, Benzimidazolyl- und Benzthiazolylgruppe.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen besitzen keinen Heteroarylrest oder eine Isothio- ·
ureidogruppe als für die Wirksamkeit ausschlaggebendes Strukturelement.
Der Rest R befindet sich vorzugsweise in 2-Stellung. Vorzugsweise bedeutet der Rest R ein Wasserstoffatom, einen 15
niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, insbesondere eine Methoxygruppe, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, eine Trifluormethyl-, Amino- oder Cyanogruppe. Besonders bevorzugt ist R eine Methoxy-
2 gruppe oder ein Chloratom, wenn R ein Wasserstoffatom dar-
] 2
stellt, und R ist ein Wasserstoffatom, wenn R kein Was-
serstoffatom darstellt. R bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder einen durch einen Di-niederalkyl-aminorest, insbesondere eine Dimethylaminomethylgruppe . substitu-
ierten niederen Alkylrest. Wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, stellen X und Y vorzugsweise Methylengruppen dar. Z bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatorn.
Wenn B eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt, ist es vorzugsweise mit mindestens einem niederen Alkoxyrest substituiert, und ist besonders bevorzugt eine 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl- oder 3,4-Dimethoxyphenylgruppe.
Bei einer besonders wertvollen Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet B eine 6-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)-, 5-{1,3-Benzodioxolyl)- oder 1-Naphthylgrup™ pe. ...
L ' . . .,·· '" ' Ji
216837
Bevorzugte Heteroarylreste B sind die 2-Fury1-, 2-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-,. 2-Thiazolyl-, 2-Imidazolyl, 2-Pyrimidyl-.,. 2-Pyrazyl-, 3-Pyridazyl-,. 3-Quinolyl- oder 1-lsochinolylgruppe, die gegebenenfalls durch mindestens einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest substituiert ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe, insbesondere die 3-Pyridyl-, 6-Methyl-3-pyridyl-, 5,6-Dimethyl-3-pyridyl-, 6-Methoxy-3-pyridyl-, 2-Methoxy-4-pyridyl-, 6-Hydroxy-3-pyridyl- und 2-Hydroxy-4-pyridylgruppe.
Der Rest A bedeutet vorzugsweise einen α, <£ -unverzweigten Alkylenrest, insbesondere eine Methylengruppe (-CH2-), oder einen Rest der allgemeinen Formel -(CH0) W(CH0) -, wo-
2 ρ 2 q
bei ρ den Wert 0 hat, W ein Sauerstoffatom darstellt und g den Wert 1 hat, d.h. eine Oxymethylgruppe, (-0CH0-). Weitere Beispiele für den Rest A sind die Methoxymethyl-, Methylthiomethyl-, Methoxyäthyl- und Methylthioäthylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden als 4-Pyrimidonderivate dargestellt und beschrieben. Diese Derivate liegen in einem Gleichgewicht mit den entsprechenden 6-on-Tautomeren vor. Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in geringerem Umfang auch als Hydroxy-Tautomere.
Der Pyrimidonring kann auch in den folgenden tautomeren Formen vorliegen:
-Cv,
-N^^N^^O
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine 3-Pyridylgruppe darstellt, da sie im allgemeinen eine größere Wirksamkeit als Histamin-H0-Antagonisten, gemessen nach intravenöser und oraler Verabreichung,
2 1 6 B 3 7 ' - 9 -
aufweisen, als die entsprechenden Verbindungen, in denen B einen Arylrest bedeutet. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine mit einem niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest oder mit
• 5 einer Hydroxylgruppe substituierte 3-Pyridylgruppe in 6-Steilung darstellt, da diese Verbindungen im allgemeinen als Ho-Antagonisten mindestens ebenso wirksam sind wie die entsprechenden Verbindungen, in denen B eine unsubstituierte Pyridylgruppe bedeutet, wobei die erstgenannten Verbindungen bei intravenöser Verabreichung in hohen Dosen bei Mäusen eine geringere akute Toxizität besitzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Um-Setzung einer Verbindung- der allgemeinen Formel III' mit' einem Amin der allgemeinen Formel II und gegebenenfalls Abspaltung einer im Rest R vorhandenen Aminoschutzgruppe hergestellt werden.
-CH2CH2NH2
(ID (III)
. . .
In den Verbindungen der allgemeinen Formel II haben Y, X und R die vorstehend angegebene Bedeutung. Der Rest R befindet sich in 3-, 4- oder 5-Steilung und stellt ein Was-
4 serstoffatom, einen durch den Rest R substituierten niederen Alkylrest oder einen der Reste R CH0CH0O- oder
4 4 ZZ
R CH2CH2CH2O- dar, wobei R einen Di-niederalkyl-aminorest, eine N-Piperidino- oder eine N-Pyrrolidinogruppe, eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe oder einen mit einer Schutzgruppe versehenen niederen Alkylaminorest darstellt. Beispiele für Aminoschutzgruppen sind die tert.-Butoxycarbonylgruppe (abspaltbar mit Trifluoressigsäure),
Γ · ·
2 1 68 37 - .ίο -
Benzyloxycarbonylgruppe (abspaltbar durch Hydrogenolyse oder mit Wasserstoffbromid) oder die Phthaloylgrüppe {abspaltbar, mit Hydrazin oder Methylamin) . In der allgemeinen Formel III haben A, B und Z die vorstehend angegebene Bedeutung (mit der Maßgabe, daß in B vorhandene Hydroxylgruppen gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehen sind), und Q stellt eine Nitroaminogruppe (NO-NH-) , einen Niederalkylthiorest, eine Benzylthiogruppe, ein Halogenatom oder einen anderen Rest dar, der üblicherweise durch ein Amin verdrängt wird. Vorzugsweise bedeutet Q eine Methylthiogruppe, besonders bevorzugt ist Q eine Nitroaminogruppe. . ' . .
Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 150°C, oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie in Pyridin, unter Rückfluß*, durchgeführt werden. Wenn Q eine Nitroaminogruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise unter Rückfluß in Äthanol,
Isopropanol oder Pyridin durchgeführt. 20
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
25
(IV)
30
in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und L einen durch ein Thiol verdrängbaren Rest darstellt, beispielsweise eine Hydroxylgruppe, einen Acyloxyrest, - vorzugsweise eine Acetoxygruppe, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, einen niederen Alkoxyrest, vorzugsweise eine Methoxygruppe., ein Chlor- oder Bromatom,
γ" ο i £ m o
oder einen Triarylphosphoniumrest, vorzugsweise eine Triphenylphosphoniumgrüppe, mit einem 2-(2-Mercaptoäthyl-, amino) -pyrimidon der allgemeinen Formel V „f
HSCH2CH2NH
A-B
(V)
in der Z, A und B die vorstehend angegebene Bedeutung ha-
ben, miL der Maßgabe, daß Hydroxylgruppen im Rest B mit einer Schutzgruppe versehen sein können, hergestellt werden, wobei gegebenenfalls die anwesenden Schutzgruppen abgespal-Ϊ5 ten werden.
Wenn L eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxyrest oder eine Acetoxygruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise unter sauren Bedingungen durchgeführt, beispielsweise in Essigsäure oder in wäßriger Salzsäure oder. Bromwasserstoff säure. Wenn L eine Sulfonyloxygruppe, ein Chlor- oder Bromatom oder einen Triarylphosphoniumrest darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Natriumäthoxid in Äthanol. Vorzugsweise bedeutet L eine Hydroxylgruppe oder ein Chloratom.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allge- meinen Formel GSCH2CH2NH„, in der G ein Wasserstoffatom oder eine Thiolschutzgruppe, beispielsweise eine Trityl-, 4-Methoxybenzyl- oder NH2CH2CH2S-Gruppe darstellt, wobei das Thiol bei letztgenannter Gruppe in Form des Disulfids geschützt ist, mit einem Pyrimidon der allgemeinen Formel
^PK Mk Mt Μ*Ά flMa Sun?
(VI)
in der Z, A und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß Hydroxylgruppen im Rest B mit einer Schutzgruppe versehen sein können und Q eine Nitroaminogruppe, einen niederen Alkylthiorest, eine Benzylthiogruppe, ein Chlor- oder Bromatom darstellt, und Entfernung der anwesenden Thiolschutzgruppen. . .
Die hydroxylgruppen in den Resten B können, während der
Synthesen mit Schutzgruppen versehen sein. Beispiele für
Hydroxylschutzgruppen sind die Methoxymethyl-, Methylthiomethyl- und Tetrahydropyranylgruppe, Arylmethylreste, beispielsweise die Benzylgruppe, niedere Alkylreste, beispielsweise Methylgruppen, und Acylreste, beispielsweise die 20
Formyl- und Acetylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine
N-Oxo-pyridylgruppe und R ein Wasserstoff atom bedeuten, können auch hergestellt werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine Pyridylgruppe darstellt, beispielsweise unter Verwendung einer Peroxysäure, wie 3-Chlorperoxybenzoesäure.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine 2-, 30
4- oder 6-Hydroxypyridylgruppe darstellt, können in geeigneter Weise durch saure Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der B eine Pyridylgruppe mit einem 2-, 4- oder 6-niederen Alkoxysubstituenten darstellt.
' - 13 -
Die Amine der allgemeinen Formel II, in der X ein Schwefelatom bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung des entsprechenden Benzylalkohol mit Cysteamin in einem sauren Medium, beispielsweise Bromwasserstoffsäure oder einem Halogenwasserstoffsalz in Essigsäure, oder durch Umsetzung des entsprechenden Benzylhalogenids, das aus einem Benzylalkohol und einem Thionylhalogenid hergestellt werden kann, mit Cysteamin unter basischen Bedingungen. Das zuletzt genannte Verfahren wird vorzugsweise benutzt, wenn einer der
12 Reste R oder R gegen eine Behandlung mit starken Säuren empfindlich ist. Die· Benzylalkohol können hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden Benzoatester oder Benzaldehyde mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Natrium in Äthanol, oder durch Umwandlung des entsprechend substituierten. Brombenzols in ein Aryllithium- oder Arylmagnesiumbromidderivat und Umsetzung dieser Verbindung mit Formaldehyd in einem Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran. Amine, in denen der Rest R eine Hydroxylgruppe darstellt, können hergestellt werden durch Spaltung des entsprechenden Amins, in dem R einen niederen Alkpxyrest darstellt, beispielsweise unter Verwendung von Bromwasserstoff oder Bortribromid. Amine, in denen R eine Aminogruppe bedeutet, können hergestellt werden durch Reduktion der ent-
sprechenden Amine, in denen R eine Nitrogruppe darstellt.
Die Amine der allgemeinen Formel II, in denen die Reste Y und X Methylengruppen darstellen, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Aryllithiumverbindung,(die aus einem Arylbromid erhalten werden kann) (a) nacheinander mit 1,4-Dibrombutan, Kaliumphthalimid und Hydrazin oder
(b) nacheinander mit 4-Brombutylphthalimid und Hydrazin oder (c) nacheinander mit 1, 3-Dibrompropan, Kaliumcyanid und .Lithiumaluminiumhydrid. Die Amine der allgemeinen Formel II, in der Y und X Methylengruppen darstellen und der
1
Rest R eine Nitro-,. Amino-, Hydroxy- oder Cyanogruppe oder ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest in 2-Stellung' bedeu-
tet, können hergestellt werden durch Umsetzung eines
2-Nitro-halogenbenzols mit 2-(2-Cyanäthyl)-malOnsäurediäthylester mit Natriumhydrid in Tetrahydrofuran, Hydrolyse des erhaltenen Produktes zu 4-(2-Nitrophenyl)-butyronitril, anschließende katalytische Reduktion zu 4-(2-Aminophenyl)-butyronitril, Reduktion mit"Lithiumaluminiumhydrid zu 4-(2-Aminophenyl)-butylamin und Umwandlung in das gewünschte Amin durch biazotierung bei einem pH-Wert von 1, und, falls notwendig, Umsetzung mit einem Kupfer(I)-halogenid oder -cyanid, oder durch Diazotierung zu einem niederen Alkanol. Die Amine, in denen der Rest R einen 2-Niederalkylaminorest bedeutet, können hergestellt werden durch Acylierung eines 4-(2-Aminophenyl)-butyronitrils und Reduktion des erhaltenen Produktes.
Die Amine der allgemeinen Formel II, in der Y ein Sauerstoffatom bedeutet, können nach zwei Verfahren hergestellt werden:
(i) Reduktion eines Nitrils der allgemeinen Formel VII
25
(CH2 )2CN
beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Wasserstoff und Rhodium auf Aluminiumoxid als Katalysator. Die Nitrile der allgemeinen Formel VII können durch Umsetzung des entsprechenden Phenols der allgemeinen Formel VIII mit Acrylnitril hergestellt werden. .
(ii) Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel VIII
E1
9 ,
mit N-(3-Brompropyl)-phthalimid und anschließende Abspaltung der Phthalimidogruppe mit Hydrazin oder Methylamin.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der Q eine Nitroaminogrüppe darstellt, können hergestellt werden durch Umsetzung von Nitroguanidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
O=C
10 - HC A R
XlK* ""ri "™D
CO
(IX)
in der R einen niederen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, in Gegenwart einer Base. Vorzugsweise wird diese ' Umsetzung in einem niederen Alkanol mit einem Natriumniederalkoxid" als Base, und vorzugsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Erfindung umfaßt auch die naheliegenden chemischen Äquivalente der Verbindungen der allgemeinen Formel I, beispielsweise solche Verbindungen mit zusätzlichen Substituenten am Benzolring, die die wesentliche Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht nennenswert
25 beeinflussen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I blockieren die Histamin H2-Rezeptoren, d.h. sie hemmen die biologischen Hxstaminwirkungen, die durch. "Antihistaminika", wie' Mepyramin, nicht gehemmt,'jedoch durch Burimamid gehemmt werden. Beispielsweise hemmen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bei intravenöser Verabreichung an mit Urethan anästhetisierte . Ratten in'Dosen von weniger ' als 32 μΜοΙ/kg die durch Histamin stimulierte Magensäure-Sekretion aus den Lumen-perfundierten Mägen. Dieses Verfahren wird von Ash und Schild, Brit. J. Pharmac. .Chemother., 27, (1966), S. 427 erwähnt. , Die in den nachstehenden
y Beispielen 7, 8, 9 und 14 beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Histamin stimulierte Magensäuresekretion um 50 % nach intravenöser Verabreichung einer Dosis von weniger als 1 μΜοΙ/kg. Die Aktivität dieser Verbindungen als Histamin H2~Antagonisten läßt sich auch erläutern durch ihre Fähigkeit, andere Histaminwirkungen, bei denen nach der vorstehend erwähnten Veröffentlichung von Ash und Schild Histamin ^-Rezeptoren nicht als Vermittler auftreten, zu hemmen. Beispielsweise hemmen die in den Beispielen 1 bis 14 beschriebenen Verbindungen die Wirkungen des Histamins am isolierten Meerschweinchenatrium und am isolierten Rattenuterus in
Dosen von weniger als 0,5 χ 10 Mol. Die Ver-
bindungen der allgemeinen Formel I, in denen R einen substituierten niederen Alkylrest darstellt, sind deutlich wirksamer als H0-Antagonisten als die entsprechenden Ver-
bindungen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen hemmen die Magensäuregrundsekretion und auch die durch Pentagastrin oder durch Nahrungszuführung stimulierte Magensäuresekretion.
Ferner kann in einem herkömmlichen Test, beispielsweise durch Blutdruckmessung an anästhetisierten Ratten, die Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bei der Hemmung der gefäßerweiternden Wirkung des Histamins nachgewiesen werden. Das Maß der Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wird durch eine wirksame Dosis (ED), die eine 50prozentige Hemmung der Magensäuresekretion bei der anästhetisierten Ratte, und eine Dosis, die eine 50prozentige Hemmung der durch Histamin induzierten Tachicardie beim isolierten Meerschweinchenatrium hervorruft, bezeichnet. . .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I blockieren auch die Histamin H1-Rezeptoren, d.h. sie hemmen die biologischen Histaminwirkungen, die· durch Mepyramin, Diphenhydra-
min und Chlorpheniramin gehemmt werden. Die in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen hemmen beispielsweise die Wirkung des Histamins auf das iso-
-4 lierte Meerschweinchenileum bei einer etwa 10 molaren
Dosis, Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, sogar bei 10 molarer Dosis.
Die Formulierungen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zur therapeutischen Verwendung enthalten einen pharmazeutischen Trägerstoff und den Wirkstoff in basi-• scher Form oder in Form eines Additionssalzes mit einer Säure. Beispiele"für geeignete Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Maleinsäure. Die Säureadditionssalze können in üblicher Weise aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure in einem niederen Alkanol oder durch Verwendung eines Ionenaustauscherharzes hergestellt werden, wobei das Salz entweder direkt aus der basischen Verbindung oder
20. aus einem anderen Säureadditionssalz erhalten wird.
Der verwendete Trägerstoff kann fest oder flüssig sein. Spezielle Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Maisstärke, Kartoffelstärke oder modifizierte Stärken, wie Calciumphosphat, Terra alba, Sucrose, Cellulose, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Acacia, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für'flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Alkohol, Propylenglykol, PoIy-
äthylenglykole und Wasser
30
Bei Verwendung eines festen Trägerstoffes kann das Präparat in Form einer Tablette, als pulver- oder granulathaltige Kapsel hergestellt oder zu Pastillen oder Lutschtabletten arbeitet werden. Die Menge des festen Trägers liegt im all-
gemeinen bei etwa 25 bis etwa 300 mg. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Präparat als Sirup, Emulsion,
2 16837
steriles Injektionspräparat oder als wäßrige oder nicht wäßrige Lösung oder flüssige Suspension formuliert werden. Andere Zusatze, wie Konservierungsmittel', beispielsweise Antioxidantien oder Bakterizide und/oder Aroma- oder Farbstoffe können ebenfalls zugesetzt werden. Die flüssigen Formulierungen können in Weichgelatinekapseln oder Mikrokapseln zubereitet werden. Die sterilen Lösungen, können in Ampullen, Mehrdosis-F.läschchen oder als Einwegspritzen zubereitet werden. Die Formulierungen .können auch in halbfester Form, beispielsweise als Creme, Paste, Salbe oder Gel, in flüssiger Form oder als Aerosol zur örtlichen Verabreichung hergerichtet werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen werden nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Mischen,' Granulieren und Verpressen oder Auflösen der Bestandteile hergestellt. Der Wirkstoff ist in den Formulierungen in ausreichender Menge zur Blockierung der Histamin !!--Rezeptoren enthalten. Die Präparate können oral, durch intravenöse Injektion oder 2^ Infusion, rektal oder örtlich verabreicht werden. Vorzugsweise enthält jede Dosierungseinheit etwa 60 bis 250 mg Wirkstoff. Der Wirkstoff wird vorzugsweise ein- bis sechsmal täglich verabfolgt. Die tägliche Dosis beträgt vorzugsweise etwa 150 bis 1500 mg
25
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
.(i) Eine Lösung von Natriumäthoxid (aus 0,87 g Natrium) in 50 ml Äthanol wird unter Stickstoff als Schutzgas im Eisbad gerührt und mit 2,12 g Cysteamin-hydrochlorid versetzt. Anschließend wird das Gemisch tropfenweise mit 2,93 g 2-M.ethoxybenzylchlorid versetzt, eine halbe Stunde im Eisbad gerührt und danach etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur .
2 16837-19-
stehengelassen. Sodann wird-das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, das Gemisch bei einem pH-Wert von 3 mit Chloroform (verworfen) extrahiert, auf einen pH-Wert von 13 eingestellt und ein zweites Mal mit Chloroform extrahiert. . Der zweite Extrakt wird sodann durch Eluierung aus Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Ammoniak in Methanol im Verhältnis 50 : 1 gereinigt. Es werden 1,35 g 2-(2-Methoxybenzylthio)-äthylamin als öl erhalten, das mit Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt wird. Dabei wird das Hydrochlorid vom F. 128 bis 130°C (Äthanol/Äther) erhalten.
(ii) 118 g 2-(2-Methoxybenzylthio)-äthylamin und 1,0 g 2-Methylthlo-5~(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon werden 50 Minuten zusammen auf 1700C erhitzt und danach abkühlen gelassen. Hierauf wird das Gemisch mit Wasser versetzt und bei einem pH-Wert von 13 mit Chloroform (verworfen) extrahiert, anschließend auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und ein zweites Mal mit Chloroform-extrahiert. Der zweite Extrakt wird eingedampft. Dabei wird ein öl erhalten, das mit Chlor-. wasserstoff in Äthanol behandelt und aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert wird. Es wird das 2-[2-(2-Methoxybenzylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridy!methyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid vom F. 180 bis 183 C erhalten.
Ein Gemisch von 4,0 g 4-Phenylbutylamin, 5,8g 2-Methylthio-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und 40 ml wasserfreiem Pyridin wird 60 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Anschließend wird der ausgefallene feste Niederschlag aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol umkristallisiert. Es wird das 2-(4-Phenylbutylamino)-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-dihydrat vom F. ca. 700C erhalten.
1 6837 -2o-
Beispiel 3 .
Ein Gemisch von 1,12 g 4-Phenylbutylamin, 1,38 g 5-15-(1,3-Benzodioxolylmethyl)]^-methylthio^-pyrimidon und 15 ml wasserfreies Pyridin wird 50 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,26 g 2-(4-Phenylbutylamino)-5-[5-(1,3-benzodioxolylmethyl)]-4-pyrimidon vom F. 158 bis 159 C.
Beispiel 4 " Ein Gemisch von 1,0 g 5-(3-Pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon, 1,06 g 2-^enzylthio)-äthylamin und 30 ml wasserfreies Pyridin wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und das Gemisch wird mit Chloroform (verworfen) extrahiert. Anschließend wird die wäßrige Phase auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und erneut mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 2-[2-(Benzylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 145 bis 148°C erhalten.
(i) Ein Gemisch von 51>57 g ö-Methylpyridin-S-carboxaldehyd, 44,30 g Malonsäure, 6 ml Piperidin und 300 ml Pyridin wird 3 Stunden bei 1000C gerührt und danach abkühlen gelassen. Sodann wird das Gemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, der feste ™ Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute: 41,25 g 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-acrylsäure vom F. 213,5 bis 215°C.
(ii) Ein Gemisch von 50,70 g 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-acryl-
säure, 350 ml wasserfreiem Äthanol und 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt
6837 _ 21 _ ' ' :
und gerührt. Etwa 250-ml Äthanol werden abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in ein Gemisch aus Eis und verdünntem Ammoniak gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Es wird ein öl erhalten, das beim Stehen auskristallisiert. Es wird der 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester vom F. 36 bis 37°C erhalten.
(iii) Unter Verwendung von 1,0 g 10%-igem!Palladium-auf Ak-r tivkohle als Katalysator werden 60,36 g 3-(6-Methyl-3- . pyridyl)-acrylsäureäthylester bei 35°C in Äthanol hyäriert Sodann wird das erhaltene Gemisch abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Es wird der 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-propionsäureathylester als öl erhalten.
(iv) Ein Gemisch von 6,88 g Natriumdraht und 200 ml Diäthyläther wird im Eis-Kochsalzbad gekühlt und unter Rühren innerhalb von 2,5 Stunden mit 57,79 g 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester und 23,71 g Ameisensäure-äthylester versetzt. Danach wird das Gemisch 20 Stunden gerührt und der Diäthyläther abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit 22,76 g Thioharnstoff und 175 ml Äthanol versetzt, 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach zur Trockene eingedampft. Hierauf wird der erhaltene Rückstand mit 200 ml Wasser aufgenommen und mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt* Der feste Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Es sigsäure umkristallisiert. Ausbeute: 17,24 g 5-(6-Methyl-3 pyridylmethyl)-2-thiourazil vom F. 240 bis 241°C.
(v) Eine Lösung von 22,66 g 5-(6-Methyl-3-pyridylmethyl)-2-thiourazil und 8,0 g Natriumhydroxid in 250 ml Wasser . und 250 ml Äthanol wird unter Rühren mit 13,79 g Methyljodid versetzt, eine Stunde auf 70° C erhitzt und danach et wa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das
2U837
Gemisch bis zum pH-Wert von 5 mit Essigsäure versetzt und danach bis zu einem Volumen von 50 ml eingedampft. Der erhaltene feste Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Essigsäure umkristallisiert. Aus-
beute: 10,16 g 5-(.e-Methyl-S-pyridylmethyU^-methylthio- ^-pyrimidon vom F. 197 bis 197,5°C. 7 ..... ·.
(vi) Ein Gemisch von 2,7 g 4-Phenylbutylamin, 3,0 g 5-(6-Methyl-3-pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 20 ml wasserfreies Pyridin wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen und der pH-Wert des Gemisches auf 7 eingestellt. Hierauf wird der feste Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol umkristallisiert. Es wird das 2-(4-Phenylbutyl-
amino)-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-hydrat vom F. 151 bis 152°C erhalten.
Beispiel 6 .
Eine Lösung von 2,44 g 2-(4-Phenylbutylamino)-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon in 15 ml Chloroform wird unter Rühren bei 20 C tropfenweise mit einer Lösung von 1,5 g 3-Chlorperoxybenzoesäure in 15 ml Chloroform versetzt. Das erhaltene Gemisch wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatür gerührt und danach wiederholt mit 0,1 η Natronlauge extrahiert.· Hierauf wird die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand aus einem Gemisch von Acetonitril und Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,25 g 2-(4-Phenylbutylamino)-5-(N-oxo-6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 117 bis 125 C.
(i). 51,4 g (1,14 Mol) Diethylamin werden, mit 95 g . (0,38 Mol) 3-Brombenzylbromid in Benzol bei 5 C umgesetzt. Sodann wird das Gemisch mit Salzsäure angesäuert und mit 3 η Salzsäure extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden mit
Γ . H
Λ% «β >* /**e. <β>^ βτ»τ»
- 23 -
Kalilauge alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl wird destilliert. Ausbeute: 65 g (80 %) 3~Brom-N,N-dimethylbenzylamin vom Kp. 118CC/2O mm Hg. .
(ii) 21,4 g 3-Brom-N,N-dimethylbenzylamin werden mit 2,4 g Magnesiumspänen in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran umgesetzt. Sodann wird über das auf 0 C abgekühlte Gemisch unter Rühren gasförmiges Formaldehyd geleitet, das durch Erhitzen von 15g Paraformaldehyd in einem Argonstrom erzeugt wird. Anschließend wird das Gemisch mit 25 ml Tetrahydrofuran versetzt, danach 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und schließlich auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Sodann wird das Gemisch mit 3 η Salzsäure extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Diäthyläther. extrahiert. Hierauf werden die Diäthylätherextrakte eingedampft. Ausbeute: 14,78 g (78 %) 3-(Dimethylaminomethyl)-benzylalkohol.
(iii) Äquimolare Mengen von 3-(Dimethylaminomethyl)-benzyl-.20 alkohol und Cysteamin-hydrochlorid werden 5 Stunden in 12 η Salzsäure unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Gemisch eingedampft. Es wird das 2-[3-(Dimethylaminomethyl)-benzylthio3-äthylamin-dihydrochlorid erhalten.
(iv) 4,2 g 2-[3-(Dimethylaminomethyl)-benzylthio]-äthylamindihydrochlorid werden in Wasser gelöst, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Beim Eindampfen des Chloroformextraktes wird die freie Base erhalten. Der erhaltene Rückstand wird mit 3,16 g 2-Nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon versetzt. Sodann wird das Gemisch 35 Stunden in 20 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt und hierauf zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rück- · stand wird in 30 ml Wasser aufgenommen, mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 13 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Sodann werden die zuletzt genannten Chloroformextrakte eingedampft und der erhaltene Rückstand .wird aus Aceto-
21 6837 -24 -
nitril umkristallisiert. Es wird das 2-[2-(.3-(pimethylaminomethyl) -benzylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 143 bis 145 C erhalten.
Dieses Produkt kann in ähnlicher Weise aus 2~Methylthio-5-( 3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon hergestellt werden.
Das 2-Nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon kann nach
folgendem Verfahren erhalten werden
10
1,15 g Natrium werden in 50 ml Methanol gelöst und die gekühlte Lösung wird mit 4,7 g Nitroguanidin versetzt. Sodann wird das erhaltene Gemisch 45 Minuten unter Rückfluß gekocht, absatzweise mit 9,3 g 2-Formyl-3-(3-pyridyl)- ^ propionsäureäthylester versetzt, 45 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Danach wird die verbliebene wäßrige Phase mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 einge- *® stellt und der ausgefallene feste Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen Und getrocknet. Es wird das 2-Nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyr; halten (Ausbeute: 38 %.).
5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F-. 214,5 bis 216°C er-
(i) Durch Umsetzung von Dimethylamin mit 4-Brombenzylbromid in kaltem Benzol wird das 4-Brom-N,N-dimethylbenzylamin erhalten, das anschließend nacheinander gemäß Beispiel 7 mit Magnesium, Formaldehyd und Cysteamin umgesetzt wird. Es
wird das 2-[4-(Dimethylaminomethyl)-benzylthio]-äthylamin als öl erhalten.
(ii) Durch Umsetzung von 1,7 g 2-[4-(Dimethylaminomethyl)-benzylthio}-äthylamin mit 1,7 g 2-Nitroamino-5-(3-pyridyl-
methyl)-4-pyrimidon gemäß Beispiel 7·(iv) wird das
2-[2-(4-(Dimethylaminomethyl)-benzylthio)-äthylamino]-5-
(3-pyridylmethyl)~4-pyrimidon vom F. 127 bis 13OC erhalten. Eine ein weiteres Mal aus Acetonitril umkristallisierte Probe besitzt einen F. von 124 bis 126 C.
(i) Eine Lösung von Natriuirimethoxid in Methanol, hergestellt aus 0,689 g Natrium und 50 ml Methanol wird mit einer Lösung von 7,5 g 2-Formyl-3-[5-(1,3-benzodioxolyl)]- propionsäureäthylester in 20 ml Äthanol versetzt. Anschliessend wird das erhaltene Gemisch unter Rühren mit 3,12 g Nitroguanidin versetzt. Sodann wird das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluß gekocht und danach eingedämpft. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird danach mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und der erhaltene farblose feste Niederschlag abfiltriert. Ausbeute: 4,08 g 2-Nitroamino-5-[5-(1,3-benzodioxolyl)-methyl]-4-pyrimidon vom F. 200 bis 2O2°C. Eine aus einem Gemisch von.Essigsäure und Wasser umkristallisierte Probe
besitzt einen F, von 201,5 bis 2O2,5°C. ,
(ii) Ein Gemisch aus 1,59 g 2-[3-(Dimethylaminomethyl)-benzylthio]-äthylamin, 1,87 g 2-Nitroamino-5-[5-(1,3-benzodioxolyl) -methyl] -4-pyrimidon und 8 ml Pyridin wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird 2 Stunden auf T60 bis 170 C erhitzt, nach dem Abkühlen in Chloroform suspendiert und mit 0,1 η Salzsäure zur Entfernung von nicht umgesetztem Amin und anschließend mit 1,0 η SaIzsäure zur ,Extraktion des gewünschten Produktes behandelt. Die zuletztgenannten Säureextrakte werden zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand wird aus chlor- wasserstoffhaltigem Äthanol umkristallisiert. Es wird das . 2-[2-(3-(Dimethylaminomethyl)-benzylthio)-äthylamino]-5-[5-(.1, 3-benzodioxolyl) -methyl] -4-pyrimidon-dihydrochlorid vom F. 176 bis 178°C erhalten.
216837 -26-
Diese Verbindung kann in ähnlicher Weise aus 2-Methylthio-5-[-5-(1,3-benzodioxolyl) -methyl] -4-pyrimidon erhalten werden.
Beispiel 10
(i) Durch Umsetzung von 3-Brom-4-methoxybenzylchlorid mit Dimethylamin in kaltem Benzol wird das 3-Brom-4-methoxy-N,N-dimethylamin vom Kp. 124 bis 126°C/1,2 mm Hg erhalten.
(ii) Gemäß Beispiel 7 wird durch Umsetzung von 3-Brom~4-methoxy-N,N-dimethylbenzylamin nacheinander mit Magnesium und Formaldehyd der S-Dimethylaminomethyl-^-methoxybenzylalkohol vom F. 67 bis 69°C erhalten. Dieser wird 4 Stunden mit Cysteamin-hydrochlorid in Essigsäure unter Rückfluß gekocht. Dabei wird nach dem Basischmachen und Extrahieren mit Chloroform das 2-(5-Dimethylaminomethyl-2-methoxybenzylthio)-äthylamin als öl erhalten. Sodann wird das öl .28 Stunden mit 1,1 molaren Äquivalenten 2-Nitroamino-5- -(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon in Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Dabei wird das 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-methoxybenzylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon erhalten, das mit Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und als Trihydrochloridsalz gereinigt wird. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol besitzt es einen F. von 232 bis 235°C.
Ein Gemisch von 1,6 g 2-(5-Dimethylaminomethyl-2-methoxybenzylthio)-äthylamin und 1,66 g 2-Nitroamino-5- [5- (1 ,3-benzodioxolyl)-methyl]-4-pyrimidon wird in Pyridin gelöst. Das erhaltene Gemisch wird zur Trockene eingedampft und danach 2 Stunden auf 160 bis 170°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch chromatographisch an Kieselgel mit Chloroform und Methanol im Verhältnis 20 : 1 als Laufmittel gereinigt. Es wird das 2-[2-(5-Dimethylaminomethyl-2-methoxybenzylthio)-äthylamino]— 5 — £5 —(1,3-benzodioxolyl)-
\ methyl]-4-pyrimidon erhalten, das mit Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und als Dihydrochloridsalz gereinigt wird. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und 2-Propanol besitzt es einen F. von 122 bis 125°C.
Ein Gemisch von 2,08 g 2~Nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, 1,85 g (1,05 Äquivalente) 3-[3-(Dimethylaminomethyl) -phenoxy] -propylamin und 5 ml wasserfreies Pyridin wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt'und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Hierauf wird der Chloroformextrakt eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Es wird das 2-[3-(3-(Dimethylaminomethyl)-phenoxy)-propylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimi don vom F. 103 bis 104°C erhalten.
Diese Verbindung kann in ähnlicher Weise aus 2-Methylthio-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon hergestellt werden.
Beispiel 13
Ein Gemisch von 2,9 g 2-Nitroamino-5-[5-(1,3-benzodioxolyl)-methyl]-4-pyrimidon, 3,0 g (1,5 Äquivalente) 3-[3-(Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propylamin und 5 ml Pyridin wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 2 η Salzsäure gelöst und mit Diäthyläther extrahiert. Sodann wird die wäßrige Phase mit 40 gewichtsprozentiger Katronlauge auf einen pH-Wert von 14 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Es wird das 2-[3-( 3- (Dimethylaminomethyiphenoxy) -propylamino]-5-[5-(1,3-benzodioxolyl)-methyl]-4-pyrimidon vom F-. 75 bis 76°C erhalten, das mit Chlorwasserstoff in Äthanol'behandelt und als Dihydrochloridsalz vom F. 158 bis 160°C (hygroskopisch) isoliert wird.
216837
In ähnlicher Weise wird aus 2-Nitroamino-5-.(6-methyl-3-
pyridylmethyl)-4-pyrimidon das 2-[3-(3-(Dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino]-5-[6-methyl <-3-pyridylmethyl] -4-pyrimidon vom F. 136 bis 137°C nach dem Umkristallisieren aus
Acetonitril hergestellt.
Beispiel 14
Ein Gemisch von 1,0 g 2-Nitroamino-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, 1,30 g (1,5 Äquivalente) 2-[3-(Dime-
thylaminoraethyl)-benzylthio]-äthylamin und 3 ml Äthanol wird 29 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst, auf einen pH-Wert von 13 eingestellt und mit Diäthyläther (verworfen) extrahiert. Die erhaltene wäßrige
t5 Phase wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 10,5 eingestellt und mit Diäthyläther und Chloroform extrahiert. Sodann werden die vereinigten organischen Extrakte zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Es wird das 2-[2-,(3-(Dimethylaminomethyl) benzylthio)-äthylamino]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4- pyrimidon vom F. 122 bis 125 C erhalten*
Beispiel 15
Durch Umsetzung von 2-(3-Dimethylaminomethylbenzylthio)-äthylamin mit 5-(3-Methoxybenzyl)-2-methylthio-4-pyriraidon durch 4Ostündiges Erhitzen unter Rückfluß in wasserfreiem Pyridin wird das 2- [2- (3-Dimethylaminomethylbenzylthio)-äthylamino]-5-(3-methoxybenzyl)-4-pyrimidon erhalten.
Beispiel 16
2-Methoxy-5-(diäthylaminomethyl)-benzylalkohol (GB-PS 594 624) wird mit Thionylchlorid zu dem entsprechenden Benzylchlorid umgesetzt. Dieses wird mit Cysteamin und Natriumäthoxid in Äthanol zu 2-(2-Methoxy-5-(diäthylaminomethyl)-benzylthio) -äthylamin umgesetzt. Dieses Amin wird in wasserfreiem Pyridin 40 Stunden mit 5-(6-Methyl-3-pyri-
dylmethyl)-2-methylthio -4-pyrimidon unter Rückfluß gekocht. Es wird das 2-[2-(2-Methoxy-5-(diäthylaminomethyl) benzylthiö) -äthylamino] -5- (6-methyl-3~pyridylinethyl) -4-pyrimidon erhalten.
Beispiel 17
Durch Umsetzung äquimolarer Mengen von 2-[3- (Diine thylaminomethyl)-benzylthiö]-äthylamin mit (i) 2-Nitroamino-5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
(ii) 2-Nitroamino-5-(2-methoxy~4-pyridylmethyl)-4-
> pyrimidon
24 Stunden unter Rückfluß in Äthanol wird
(a) 2-[2-(3-(Dimethylaminomethyl) -benzylthiö)-äthylamino]-5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
(b) 2-[2-(3-(Dimethylamine methyl)-benzylthio)-äthylamino]-
5-(2-methoxy-4-pyridy!methyl)-4-pyrimidon erhalten, das beim Erhitzen mit 2 η Salzsäure in Äthanol unter Rückfluß das
(c) 2-[2-(3-(Dimethylaminomethyl)-benzylthiö)-äthylamino] -
5-(6-hydroxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
(d) 2-[2-(3-(Dimethylaminomethyl)-benzylthiö)-äthylamino] 5-(2-hydroxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon
ergibt
25
Beispiel 18
Durch Umsetzung von 2-[3-(Dimethylaminomethyl)-benzylthiö] äthylamin mit 2-Nitroamino-5-(4-methoxy-2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon in Äthanol unter Rückfluß wird das 2-[2-(3-(Di-
methylaminomethyl)-benzylthiö)-äthylamino]-5-(4-methoxy-2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon erhalten, das bei der Umsetzung mit Bortribromid das 2-[2-(3-(Dirnethylaminomethyl)-benzylthiö)-äthylamino]-5-(4-hydroxy-2-pyridylmethyl)-4-
pyrimidon ergibt
35
L . J
216837
- 30 -
B e i s ρ i e 1 19
Durch Umsetzung von 2-[3-(Pimethylaminomethyl)-benzylthio]-äthylamin mit einer äquimolaren Menge von 2-Nitroamino-5-(5,6-dimethyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon 48 Stunden in Äthanol· unter Rückfluß wird das 2-[2-(3-(Dimethylaminomethyl)-benzylthio)-äthylamino]-5-(5,6-dimethyl-3-pyridy!methyl)-4-pyrimidon erhalten.
Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Verabreichung
Aus folgenden Bestandteilen wird ein Arzneimittel hergestellt: Gew.-Teile
A -
Produkt eines der Beispiele
1 bis 19 .55
Dibasisches Calciumphosphat-
dihydrat . 20
Farbstoff 0,5
Polyvinylpyrrolidon 4,0 20
Mikrokristalline Cellulose 8,0
Maisstärke 8,0
Natrium-Stärkeglykollat 0,5
Magnesiumstearat 0,5
Hierzu werden die Bestandteile A vermischt, wobei gewünschtenfalls das dibasische Calciumphosphat-dihydrat durch Lactose oder mikrokristalline Cellulose ersetzt werden kann, und mit einer konzentrierten Lösung von Polyvinylpyrrolidon versetzt. Das erhaltene Gemisch wird granuliert, getrocknet und gesiebt. Sodann wird das getrocknete Granulat mit den Bestandteilen B versetzt und zu Tabletten verpreßt, die den Wirkstoff in einer Menge von 100, 150 bzw. 200 mg der freien Base enthalten.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten der allgemeinen Formel I
is , . z . .
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Trifluormefhyl-, Nitro-, Amino- oder Cyanogruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylamino-, niederen Alkanoylamino- oder Di-niederalkyl-
aminorest, R ein Wasserstoffatom in 3-, 4- oder 5-Stellung oder einen durch eine Amino-, N-Piperidino- oder N-Pyrrolilidinogruppe oder durch einen niederen Alkylamino- oder Di-niederalkyl-aminorest-substituierten niederen Alkylrest, oder eine durch eine Amino-, N-Piperidino- oder N-Pyrrolilidinogruppe oder durch einen niederen Alkylamino- oder Di-niederalkyl-aminorest substituierte Ä'thoxy- oder in iO-Stellung substituierte Propoxygruppe darstellen, y eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom und X eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste X und Y
216837
eine Methylengruppe darstellt,
Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, A einen C1 ,.-Alkylenrest oder einen Rest der allgemeinen Formel -(CH2) W-(CH3) - bedeutet, wobei W ein Sauerstoffoder Schwefelatom darstellt und die Summe von ρ und q einen Wert von 1 bis 4 besitzt und '
B ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, einen C3_g-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxyl- oder Aminogruppe, einem niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest substituierten Heteroarylrest, eine Naphthyl-, 6-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)- oder 4- oder 5-(1,3-Benzodioxolyl)-gruppe, oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Phenoxy- oder Phenylgruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Aryl-niederalkoxy-, Niederalkoxy-niederalkoxy-, Di-niederalkylamino-, Halogenphenoxy-, Niederalkoxy-phenoxy-, Halogenphenyl- oder Niederalkoxy-phenylrest substituierte Phenylgruppe darstellt, sowie ihrer Säureadditionssalze,
gekennzeichnet dadurch, daß man ein Pyrimidon der allgemeinen Formel III
A-B
(III)
2.Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß zur ' Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Methylengruppe und X ein Schwefelatom bedeutet, eine Verbindung, der allgemeinen Formel IV
ti1
-,3 '
/—ι—\
(IV)
30
in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und L ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Acyloxy-, niederen Alkoxy- oder Triarylphosphoniumrest darstellt, mit einem 2-(2-Mercaptoäthylamino)-pyrimidon der allgemeinen Formel V
HSCH2CH2
A-B
(V)
umgesetzt und die gegebenenfalls im Rest R vorhandene Aminoschutzgruppe abgespalten wird.
r 216837 -34-
13· Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß
der Rest R einen durch einen Di-niederalkyl-aminorest substituierten niederen Alkylrest darstellt.
54. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß der Rest B eine 3-Pyridyl-,6-Methyl-3-pyridyl-, 5,6-Diiftethyl-ä-pyridyl-, G-Methoxy-S-pyridyl-, 2-Methoxy-4-pyridyl-, 6-Hydroxy-3-pyridyl^ oder 2-Hydroxy-4-pyridylgruppe darstellt.
4 " 4
R CH2CH2CH2O- bedeutet, wobei R einen Di-niederalkylaminorest, eine N-Piperidino- oder N-Pyrrolidinogruppe, eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe öder einen mit einer Schutzgruppe versehenen Niederalkylaminorest darstellt, und R , X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
die gegebenenfalls im Rest R vorhandene Aminoschutzgruppe abspaltet und
gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt.
4 r. ein Wasserstoff atom, einen durch den Rest R substituierten niederen Alkylrest oder einen der Reste R CH0CH0O- oder
4-n der Q ein Halogenatom, eine Nitroamino- oder Benzylthiogruppe oder einen Niederalkylthiorest darstellt und A, B und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel II umsetzt, '
Y-X-CH2CH2NH2
In der sich der Rest R in 3-, 4- oder 5-Stellung befindet und
5. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß der Rest B eine in 6-Stellung mit einem niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest oder mit einer Hydroxylgruppe substituierte 3-Pyridylgruppe darstellt.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Rest Q eine Nitroaminogruppe darstellt.
7. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß der Rest Y eine Methylengruppe darstellt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7844260 | 1978-11-13 | ||
| GB7929013 | 1979-08-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD146953A5 true DD146953A5 (de) | 1981-03-11 |
Family
ID=26269556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD79216837A DD146953A5 (de) | 1978-11-13 | 1979-11-12 | Verfahren zur herstellung von pyrimidonderivaten |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4496567A (de) |
| EP (1) | EP0013071B1 (de) |
| JP (1) | JPS55500898A (de) |
| AU (1) | AU534802B2 (de) |
| CA (1) | CA1137984A (de) |
| CS (1) | CS214813B2 (de) |
| DD (1) | DD146953A5 (de) |
| DE (1) | DE2966413D1 (de) |
| DK (1) | DK298180A (de) |
| ES (1) | ES485912A1 (de) |
| FI (1) | FI793533A7 (de) |
| GR (1) | GR78338B (de) |
| HU (1) | HU182740B (de) |
| IE (1) | IE49205B1 (de) |
| IL (1) | IL58676A (de) |
| NO (1) | NO793642L (de) |
| NZ (1) | NZ192096A (de) |
| PH (1) | PH15579A (de) |
| PL (1) | PL126169B1 (de) |
| PT (1) | PT70441A (de) |
| RO (1) | RO78491A (de) |
| WO (1) | WO1980000966A1 (de) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1140129A (en) * | 1979-08-21 | 1983-01-25 | Ronald J. King | 4-pyrimidone derivatives |
| EP0071434B1 (de) * | 1981-07-24 | 1987-01-28 | Glaxo Group Limited | Heterocyclische Derivate |
| US4745110A (en) * | 1983-04-29 | 1988-05-17 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use |
| GB8318638D0 (en) * | 1983-07-09 | 1983-08-10 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| GB8320505D0 (en) * | 1983-07-29 | 1983-09-01 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| US4772704A (en) * | 1983-09-21 | 1988-09-20 | Bristol-Myers Company | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| GB8332091D0 (en) * | 1983-12-01 | 1984-01-11 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| GB8421427D0 (en) * | 1984-08-23 | 1984-09-26 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| JO1410B1 (en) * | 1984-11-03 | 1986-11-30 | سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد | Compounds |
| JPS61155373A (ja) * | 1984-12-28 | 1986-07-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規な２−置換アミノ−４（１ｈ）−ピリミドン誘導体及びその製造法 |
| JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
| EP3909449A1 (de) | 2020-05-11 | 2021-11-17 | Bisaf Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Schutzfilterhalbmaske |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1223686A (en) * | 1967-02-24 | 1971-03-03 | Ici Ltd | Salts of pyrimidine derivatives and the use thereof as fungicides |
| US3980781A (en) * | 1966-03-31 | 1976-09-14 | Imperial Chemical Industries Limited | Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines |
| GB1419994A (en) * | 1973-05-03 | 1976-01-07 | Smith Kline French Lab | Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them |
| IN146736B (de) * | 1975-10-02 | 1979-08-25 | Smith Kline French Lab | |
| US4145546A (en) * | 1975-10-02 | 1979-03-20 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 4-Pyrimidone compounds |
| MW5076A1 (en) * | 1975-12-29 | 1978-02-08 | Smith Kline French Lab | Pharmacologicalle active compounds |
| US4154834A (en) * | 1975-12-29 | 1979-05-15 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity |
| US4117131A (en) * | 1976-12-07 | 1978-09-26 | Warner-Lambert Company | Method of inhibiting gastric acid secretions with 2-(4-pyrimidinyl)thioacetamides |
| GB1604674A (en) * | 1977-05-17 | 1981-12-16 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl-benzene derivatives |
| ZA793443B (en) * | 1978-07-26 | 1980-12-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivatives |
-
1979
- 1979-11-06 US US06/091,850 patent/US4496567A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-08 CA CA000339434A patent/CA1137984A/en not_active Expired
- 1979-11-08 DE DE7979302509T patent/DE2966413D1/de not_active Expired
- 1979-11-08 JP JP50182279A patent/JPS55500898A/ja active Pending
- 1979-11-08 EP EP79302509A patent/EP0013071B1/de not_active Expired
- 1979-11-08 WO PCT/GB1979/000184 patent/WO1980000966A1/en not_active Ceased
- 1979-11-09 IL IL58676A patent/IL58676A/xx unknown
- 1979-11-09 PH PH23272A patent/PH15579A/en unknown
- 1979-11-12 DD DD79216837A patent/DD146953A5/de unknown
- 1979-11-12 HU HU79SI1728A patent/HU182740B/hu unknown
- 1979-11-12 IE IE2169/79A patent/IE49205B1/en unknown
- 1979-11-12 AU AU52722/79A patent/AU534802B2/en not_active Ceased
- 1979-11-12 PT PT70441A patent/PT70441A/pt unknown
- 1979-11-12 NO NO793642A patent/NO793642L/no unknown
- 1979-11-12 NZ NZ192096A patent/NZ192096A/xx unknown
- 1979-11-12 FI FI793533A patent/FI793533A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-11-12 PL PL1979219563A patent/PL126169B1/pl unknown
- 1979-11-12 GR GR60483A patent/GR78338B/el unknown
- 1979-11-13 CS CS797734A patent/CS214813B2/cs unknown
- 1979-11-13 RO RO7999212A patent/RO78491A/ro unknown
- 1979-11-13 ES ES485912A patent/ES485912A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-07-10 DK DK298180A patent/DK298180A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2966413D1 (en) | 1983-12-22 |
| CA1137984A (en) | 1982-12-21 |
| AU534802B2 (en) | 1984-02-16 |
| WO1980000966A1 (en) | 1980-05-15 |
| ES485912A1 (es) | 1980-07-01 |
| IL58676A0 (en) | 1980-02-29 |
| HU182740B (en) | 1984-03-28 |
| NO793642L (no) | 1980-05-14 |
| EP0013071A1 (de) | 1980-07-09 |
| NZ192096A (en) | 1981-11-19 |
| PH15579A (en) | 1983-02-17 |
| AU5272279A (en) | 1980-05-22 |
| IL58676A (en) | 1983-07-31 |
| JPS55500898A (de) | 1980-11-06 |
| CS214813B2 (en) | 1982-06-25 |
| US4496567A (en) | 1985-01-29 |
| EP0013071B1 (de) | 1983-11-16 |
| PL219563A1 (de) | 1980-12-01 |
| FI793533A7 (fi) | 1981-01-01 |
| IE792169L (en) | 1980-05-13 |
| PL126169B1 (en) | 1983-07-30 |
| RO78491A (ro) | 1982-02-26 |
| GR78338B (de) | 1984-09-26 |
| PT70441A (en) | 1979-12-01 |
| DK298180A (da) | 1980-07-10 |
| IE49205B1 (en) | 1985-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69826127T2 (de) | 2-substituierte 4,5-diarylimidazole | |
| DE69810652T2 (de) | Verfahren um diaryl-pyridine zu herstellen, die als cox-inhibitoren verwendbar sind | |
| DE3129309A1 (de) | Hypoglykaemische 5-substituierte oxazolidin-2,4-dione | |
| NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
| DE2147794A1 (de) | Neue Triazole und diese enthaltende Zubereitungen | |
| JPH04503212A (ja) | ５―リポキシゲナーゼ阻止剤としての４―ヒドロキシチアゾール | |
| DD233374A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-(n-subst.-guanidino)-4-heteroarylthiazole | |
| DE69820908T2 (de) | N-benzyl-3-indenylaceamidderivative zur behandlung von neoplasia | |
| DE69108913T2 (de) | 4-alkylimidazolderivate. | |
| JPS6246547B2 (de) | ||
| DE2643670C2 (de) | 5-Benzyl-4-pyrimidon-Derivate, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DD146953A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrimidonderivaten | |
| EP0350448A1 (de) | Biarylverbindungen | |
| DE2065636B2 (de) | Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| CH631981A5 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyrimid-4-one and pyrimid-4-thione, and their salts with acids | |
| DE2165962A1 (de) | 4-Hydroxy-6-arylpyrimidine. Ausscheidung aus: 2149249 | |
| DD149217A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrimidonderivaten | |
| DE69222459T2 (de) | Thiazolidindionderivate, ihre Herstellung und Anwendung | |
| DE60012288T2 (de) | Antivirale pyrimidindion-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2726796A1 (de) | Neue substituierte pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| DE4424714A1 (de) | Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff | |
| DD287496A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-phenyl-3-butensaeurederivaten | |
| DE2523103A1 (de) | Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE3885482T2 (de) | Pyridyloxy-Derivate. | |
| DE2538424A1 (de) | Neue oxazolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |