NO794289L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2h,9h-isoxazolo-(3,2-b)-(1,3)-benzoxazin-9-on - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,2-b]-[1,3]-benzoxazin-9-on

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte

ved fremstilling av 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-dioxa-zolo-[3,2-b]-[l,3]-benzoxazin-9-on.

7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazol-[3,2-b]-[1,3]-benzoxazin-9-on er en nyttig forbindelse med verdifulle farmakologiske egenskaper f.eks. er den et verdifullt anti-inflammatorisk middel, som det fremgår av dens evne til å inhibere den lokale edemaformasjon karakteristisk for inflamma-toriske tilstander når den administreres systemisk, til varme-blodede dyr.

Foreliggende oppfinnelse har 6-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,2-b]-[l,3]-benzoxazin-9-on vært fremstilt ved omsetning av 5-klorsalicylhydroxaminsyre (fremstilt fra 5-klorsalicylat og hydroxylamin) - og crotonaldehyd i nærvær av hydrogenklorid og iseddik for å få 6-klor-2-(2-klorpropyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-4H-l,3-benzoxazin-5-on. Sistnevnte forbindelse ble så ringsluttet til 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,2-b]-[l,3]-benzoxazin-9-on. Den nevnte ringslutning kan utføres under anvendelse av orga-niske eller uorganiske baser i et passende oppløsningsmiddel. US patent 3 598 814 angår 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,3-b]-[1,3]-benzoxazin-9-on og flere fremgangsmåter for fremstilling derav.

Alle tidligere kjente fremgangsmåter kjennetegnes ved relativt lavt utbytte av den ønskede forbindelse og vanskelig-het ved behandling. Slike lave utbytter gir seg uttrykk i omkostningene ved fremstilling av forbindelsen. Det har nu vist seg at hvis reaksjonen av 5-klorsalicylhydroxaminsyre med crotonaldehyd utføres i tetrahydrofuran, fåes forbedrede utbytter av 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,3-b]-[1,3]-benzoxazin-9-on. Dessuten er fremgangsmåten lettere å utføre i Erholdelse av bedre utbytte og lettere fremstilling bevirker nedsettelse av omkostningene av drogen i betraktelig grad. Det er høyst forbausende at denne forandring av oppløsningsmidler bevirker den kommersielle anvendbarhet av fremgangsmåten.

Ved utførelse av oppfinnelsen blir 5-klorsalicylsyre kokt under tilbakeløp med methanol for å danne methylesteren. Methylesteren forenes med hydroxylamin-sulfat og behandles med et alkali og vann, nøytraliseres så med syre og den faste 5-kloralicylsyrehydroxaminsyre utvinnes.

En oppløsning av crotonaldehyd i tetrahydrofuran.behandles med hydrogenhalogenid ved temperaturer fra ca. 15° til ca. 35°C. Etter avslutning av halogenidbehandlingen tilsettes den faste 5-kloralicylhydroxaminsyre til oppløsningen og blandingen behandles med et vandig alkalimetallhydroxyd. Reaksjonstemperaturen holdes ved fra ca. 25° til ca. 55°C under alkalitilsetning avhengig av det spesielle ålkali anvendt. Når alkalitilsetningen er avsluttet, oppvarmes blandingen til en temperatur fra ca. 50° til ca. 90°C,. igjen avhengig av det spesielle alkali anvendt, og.vakuum påføres for å fjerne så meget av oppløsningsmidlet som mulig. Et fast bunnfall oppsamles, fortynnes med vann, filtreres og omkrystalliseres så fra varm isopropanol.

De følgende eksempler angir foretrukne fremgangsmåter for utførelse av fremstillingen av 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,2-b]-[l,3]-benzoxazin-9-on i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

5- Klorsalicylhydroxaminsyre

50 ml konsentrert svovelsyre tilsettes dråpevis til

en omrørt oppslemning av 200 g 5-klorsalicylsyre i 400 ml methanol. Reaksjonstemperaturen heves til ca. 35°C. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp under utelukkelse av fuktighet i ca. 20 timer. Methylesteren fraskilles som en olje og forenes'i en porsjon med 144 g hydroxylamin-sulfat i 600 ml vann ved værelsetemperatur og skylles med methanol. Blandingen omrøres og 468 g 50 vekt%-ig natriumhydroxyd dryppes i mens reaksjonstemperaturen holdes i et temperaturområde fra ca. 25° til 3 5°C. Etter at tilsetningen av alkalier er avsluttet, tilsettes 750 ml vann for å oppløse de faste stoffer mens der opphetes til en temperatur på ca. 50°C. Den erholdte klare oppløsning får lov til å avkjøle til værelsetemperatur og nøytraliseres med 140 g konsentrert svovelsyre mens tempera-turen holdes under ca. 40°C. Det erholdte bunnfall fortynnes med 200 ml vann, filtreres, vaskes med vann og tørres ved en temperatur på ca. 100°C.

Den erholdte 5-klorsalicylhydroxaminsyre har et smeltepunkt på 218 - 220°C, og veier 182 g svarende til et utbytte på 84,6%.

Eksempel 2

7-Klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,2-b]-[1,3]-benzoxazin- 9- on:400 ml tetrahydrofuran forenes med 100 g crotonaldehyd og anbringes i et isbad. 125 g hydrogenklorid innføres ved en temperatur på ca. 20 - 30°C. 182 g 5-klorsalicylhydrbxamin-syre tilsettes i en porsjon og reaksjonstemperaturen får lov til å stige til ca. 31°C. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur i ca. 2 timer og derpå idryppes 173 g 50 vekt%-ig natriumhydroxyd fortynnet med vann til 600 ml. Reaksjonstemperaturen holdes fra ca. 30°C til 40°C under alkalitilsetningen Når tilsetningen er avsluttet, oppvarmes der til ca. 50°C i vakuum i ca. en halv time for å fjerne så meget tetrahydro-fiiran som mulig. Et fast stoff bunnfelles som fortynnes med 600 ml vann, avkjøles, filtreres og vaskes med overskudd av vann og suges tørt. Den urene kake føres tilbake til reaktoren og oppløses i 900 ml kokende isopropanol, oppløsningen filtreres varm og reaktoren skylles med 100 ml varm isopropanol Filtratet avkjøles over natten for å krystallisere. Krystallene frafiltreres, vaske med isopropanol og tørres ved ca. 100°C. Man får .134 g 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-iso-oxazolo-[3,2-b]-[1,3]-benzoxazin-9-on med smeltepunkt 147 - 151°C i et utbytte på 57,6 %.

Eksempel 3

7-Klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,2-b]-[1,3]-benzoxazin- 9- on

360 ml tetrahydrofuran forenes med 90 g crotonaldehyd og anbringes i et isbad. 100 g hydrogenklorid føres inn i blandingen ved 20 - 30°c. 158 g 5-klorsalicylhydroxaminsyre tilsettes i en porsjon og blandingen omrøres ved .25 - 30°C

i ca. 2 timer inntil det faste stoff oppløses. Blandingen av-kjøles i et vannbad og 4 00 ml konsentrert ammoniumhydroxyd fortynnet med 400 ml vann tilsettes under omrøring. Tempera-turen av blandingen får lov til å stige til ca. 50°C under alkalitilsetningen og blandingen oppvarmes så på dampbad til

ca. 90°C og et vakuum påføres for å fjerne så meget tetra-hydrof uran som mulig. Et fast stoff bunnfelles under oppvarm-ning. 400 ml vann tilsettes og hele blandingen avkjøles til ca. 10°C i et isbad. Det faste stoff frafiltreres og vaskes med vann og suges tørt. Kaken omkrystalliseres fra 800 ml. kokende isopropanol avkjølt over natten. Krystallene frafiltreres, vaskes med kald isopropanol og tørres ved ca. 100°C. Man får 136 g 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-iso-oxazolo-[3,2-b]-[1,3]-benzoxazin-9-on med smeltepunkt 144 - 148°C i et utbytte på 67%.

Klinisk bedømmelse av 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isooxazolo-[3,2-b]-[1,3]-benzoxazin-9-on, viste hypo-urisemisk aktivitet ved dagsdoser på 1,0 til 2,0 g i 20 pasienter. Det gjennomsnittlige serum-urinsyrenivå før behandling var 4,9 - 0,32 mg/100 ml sammenlignet med 2,25 0,21 mg/100 ml etter behandling.

Følgende tabell angir resultatene erholdt i en kontrol-lert dose-respons serum-urinsyreundersøkelse hvori 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,2-b]-[1,3]-benzoxa-zin-9-on ble adminstrert til 20 pasienter i to forskjellige daglige dosenivåer (1,0 g og 2,0 g) i 12 uker. Serum-urin-syren i en lignende gruppe av 10 pasienter som ble gitt aspirin 2,4 g/dag i 12 uker er også vist for sammenlignings skyld.

Resultatene angitt i tabellen viser klart den doseav-(6)

hengige uricosure aktivitet av forbindelsen mens Aspirin ved de administrerte doser ikke påvirket serum-urinsyrenivåene særlig.

Dessuten ble i en annen undersøkelse pasienter gitt

enten Asipirin ^ 2 , 4 g/dag eller forbindelsen fra eksempel 2

i 2,0 g/dag i 7 dager. I pasientene som fikk forbindelsen ifølge eksempel 2 var der ingenøkning i fecalt blodtap over forbehandlingsnivåene, mens individer som fikk Aspirin^ viste fecale blodtap som var 3-4 ganger større .enn behand-lingsverdiene.

De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å inkorporere den aktive bestanddel i en passende farmasøytisk bærer. Bæreren må ha en slik natur at preparatet kan administreres systemisk til varmblodige dyr. Uttrykket "systemisk" betegner her en administrasjonsmåte ved hvilken den aktive bestanddel, gitt til varmblodige dyr, er effektiv i hele legemet og ikke bare ved aiministrasjonsområdet .Dette innbefatter parenteral og andre administrasjonsmetoder.

Den aktive bestanddel administreres fortrinnsvis oralt i form av tabletter eller kapsler. Passende farmasøytiske bærere som kan anvendes, innbefatter f.eks. stivelse, lactose, sucrose, glucose, gelatin og lignende. Når preparatet er i form av et fast stoff, er den aktive bestanddel i alminnelighet i en mengde på fra 25 til ca. 95 vekt% av hele preparatet.

Den aktive bestanddel kan også være oppløst flytende farmasøytiske bærere som f.eks. propylenglycol, pdlyethylen-glycol, vann, saltlake, og blandinger derav, for å danne en oppløsning egnet for injeksjon. Slike injiserbare oppløs-ninger inneholder i alminnelighet fra ca. 0,05 g til ca.

30 g aktiv bestanddel pr. 100 ml oppløsning.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 7-klor-2-methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo-[3,2-b]- [1,3]-benzoxazin-9-on, karakterisert ved at en oppløsning av crotonaldehyd omsettes med 5-klorsalicylhydroxaminsyre.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppløsningen .fremstilles ved å forene tetrahydrofuran og crotonaldehyd ved nedsatte temperaturer og derpå innføre et hydrogenhalogenid ved temperaturer fra 20° til 30°C.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at der som hydrogenhalogenid anvendes hydrogenklorid.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen innbefatter tilsetningen av alkalimetallhydroxyd ved en temperatur fra 30° til 40°C.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at der som alkalimetallhydroxyd anvendes natriumhydroxyd.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at der som alkalimetallhydroxyd anvendes ammoniumhydroxyd.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at reaksjonen utføres i vakuum ved en temperatur på ca. 50°C etter avslutning av alkalitilsetningen.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at reaksjonen utføres i vakuum ved en temperatur på ca. 90°C etter avslutning av alkalitilsetningen.