NO862541L

NO862541L - Nye tieno-1,2-tiazolderivater og fremgangsmaate til fremstilling derav.

Info

Publication number: NO862541L
Application number: NO862541A
Authority: NO
Inventors: Dieter Binder
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1985-07-04
Filing date: 1986-06-24
Publication date: 1987-01-05
Also published as: CS465186A2; EP0213295B1; EP0213295A1; SU1424738A3; FI862513L; KR870001220A; HUT41803A; AU5945586A; JPS6210091A; HU194254B; ES2000458A6; FI862513A0; CS259888B2; FI862513A7; ATE62489T1; AU586485B2; ZA864765B; DE3678645D1; DD251557A5; DK316486D0

Abstract

Nye tieno-l,2-tiazolderivater av generell formel. hvori. A sammen med begge karbonatomene i tiazolringen danner en gruppe av formelen. og den stiplede linjen i tienostrukturen antyder den i formlene Ila og Hb foreliggende dobbeltbindingen, n står for et helt tall 2,3 eller 4, R står for hydrogen eller lavere alkyl, Ri står for hydrogen, lavere alkyl, halogen, trifluormetyl, lavere aklkoksy eller laverealkyltio og Rstår for hydrogen, lavere alkyl eller halogen, og farmasøytisk anvendelige salter av forbindelsene av generell formel I, hvori R står for hydrogen, en fremgangsmåte til fremstiling derav, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene i legemidler. Forbindelsene av formel I og salter derav har lipid senkende virkning.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye tieno-l,2-tiazolderivater av generell formel

hvori

A sammen med begge karbonatomene i tiazolringen danner en gruppe av formelen

og den stiplede linjen antyder den i tianostrukturen av formel Ila og Hb foreliggende dobbeltbindingen, n er et helt tall 2, 3 eller 4, R er hydrogen eller lavere alkyl, Ri er hydrogen, lavere alkyl, halogen, trifluormetyl, lavere alkoksy eller lavere alkytio og I?2 er hydrogen, lavere alkyl eller halogen;og farmasøytisk anvendelige salter av forbindelsene av generell formel I hvori R står for hydrogen, en fremgangsmåte til frremstilling av forbindelsene, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene som legemidler.

Uttrykket "lavere alkyl" som benyttes i foreliggende beskrivelse betegner rettkjedede eller forgrenede, mettede hydrokarbonrester med 1 til 4 karbonatomer, som f.esk. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyl(l,l-dimetyletyl). Uttrykket "lavere alkoksy" står for en alkyletergruppe hvori alkylresten har den ovenfor angitte betydning, eksempelvis metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy, butyloksy, isobutyloksy, sek.butyloksy, tert.butyloksy, og betegnelsen "lavere alkyltio" står for en alkyltioetergruppe med den for alkylresten ovenfor angitte betydning, som metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, sek.butyltio eller tert .butyltio. Uttrykket "halogen" betegner klor, brom, fluor eller jod.

I en foretrukket klasse av forbindelserav formel I betyr n tallet 2 eller 3, tallet 2 er spesielt foretrukket. R utgjør fortrinnsvis hydrogen, 1,1-dimetyletyl eller etyl, hvori R fortrinnsvis har betydningen hydrogen. I en ytterligere foretrukket klasse av forbindelser av formel I står A for tienogruppen av formel lic. I forbindelser av formel I hvori A utgjør en gruppe av formel Ila står R fortrinnsvis for hydrogen og i forbindelser av formel I, hvori A står for en gruppe av formel Hb, er R2fortrinnsvis hydrogen eller klor.

Tieno-l,2-tiazolderivatene av generell formel I og saltene derav fremstilles ifølge oppfinnelsen ved i og for seg kjente fremgangsmåter, fortrinnsvis ved at man

a) omvandler en forbindelse av generell formel

hvori

A har den ved formel I angitt betydning, til alkalisalt og omsetter dette med en forbindelse av den generelle formel

hvori n og R har de med formel I angitte betydninger og X står for en reaktiv avspaltbar gruppe, hvorpå man

b) eventuelt omvandler en slik fremstilt forbindelse av generell formel I hvori R står for 1,1-dimetyletyl, ved oppvarming i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av katalyttiske mengder av en sterk syre til en forbindelse av generell formel I, hvori R står for hydrogen og

c) eventuelt overfører en i trinn a) eller b) oppnådd frisyre av generell formel I, hvori R står for hydrogen, med uorganiske eller organiske baser til et farmasøytisk tålbart salt.

Fremstillingen av de vannfrie alkalisaltene av forbindelsene av generell formel III kan foregå på vanlig måte, ved at man eksempelvis behandler en forbindelse av formel III med beregnede mengder vandig alkalilut, fortrinnsvis vandig natrium- eller kaliumhydroksydoppløsning, eller med beregnede mengder av alkoholisk alkalialkoholatoppløsning, fortrinnsvis en alkoholisk natriummetylat-, natriumetylat- eller kaliummetylatoppløsning, og ved inndampning av den oppnådde oppløsningen oppnås alkalisaltene i den tørre resten. Spesielt enkelt og fordelaktig kan man også fremstille alkalisaltene for fremgangmsåten ifølge oppfinnelsen insitu, ved at man blander en oppløsning av forbindelsen av generell formel III i et aprotisk, polart oppløsningsmiddel, som også kan finne anvendelse ved den etter-følgende omsetningen av alkalisaltet med en forbindelse av generell formel IV, eksempelvis i demetylformamid, dimetylsulfoksyd, demetylacet-amid, heksametylposforsyretriamid o.l., med den beregnede mengden natriumhydrid, eksempelvis en natriumhydridsuspensjon i flytende paraffin.

Den i formel IV med symbolet X betegnede avspaltbare gruppen er fortrinnsvis et lett avspaltbart halogenatom, som klor, brom eller jod, eller f.eks. en organisk sulfonsyreestergruppe, som eksempelvis tosyloksy eller mesyloksy o.l. Omsetningen av alkalisaltene av forbindelsene av generell formel III med forbindelsene av generell formel IV ifølge trinn a), kan foregå i nærvær eller fravær av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Fortrinnsvis gjennomføres omsetningen i et polart, aprotisk oppløsnings-middel, hvori alkalisaltet er godt oppløselig, herunder kommer de ved fremstillingen av alkalisaltene nevnte oppløsningsmidlene på tale. Omsetningen foregår fortrinnsvis ved oppvarming, hvorved temperaturer fra 80 til 140"C med en optimal temperatur på ca. 100°C, er spesielt foretrukket. Avhengig av reaksjonstemperaturen og reaktiviteten for de anvendte reaksjonspartnerne, spesielt naturen for den avspaltbare gruppen X, utgjør reaksjonstiden mellom noen timer og flere dager. Tert.butylesteren av generell formel I som oppnås ved denne omsetningen, hvori R står for en 1,1-dimetyoletylrest, kan, om ønsket, etter trinn b) omvandles til den frie syren av generell formel I hvori R står for hydrogen. Avspaltningen av 1,1-dimetyletylgruppen i form av isobutylen under dannelse av den frie karboksylgruppen gjennomføres derved hensiktsmessig på en slik måte at man oppløse utgangsforbindelsen av generell formel I (R = 1,1-dimetyletyl) i et aprotisk, reaksjonsinert oppløsningsmiddel, fortrinnvis et aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen, og oppvarmer blandingen i nærvær av katalyttiske mengder av en sterk syre. Fortrinnsvis anvendes for dette formålet sterke syrer som er helt eller delvis oppløselig i de nevnte oppløsnings-midlene, eksempelvis benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre o.l. Reaksjonstemperaturen, hvorved avspaltningen av 1,1-dimetyletylgruppen gjennomføres kan velges tilnærmet fritt innenfor et bredt temperaturområde over romtemperatur, hvorved tilbakestrømningstempera-truen for reaksjonsblandingen har vist seg å være spesielt fordelaktig. Reaksjonstiden avhenger av reaksjonstemperaturen og utgjør eksempelvis ved tilbakestrømningsoppvarming av reaksjonsblandingen i toluen ca. 90 minutter. Forbindelser av generell formel I som oppnås ved omset-ningene i trinnene a) eller b), som inneholder en fri karboksylgruppe, kan på vanlig måte overføres til farmasøytisk anvendbare salter med uorganiske eller organiske baser. Saltdannelsen kan eksempelvis gjennomføres ved at man oppløser de nevnte forbindelsene av formel I (R = H) i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. vann eller en lav alifatisk alkohol, tilsetter en ekvivalent mengde av den ønskede basen, sørger for god sammenblanding og etter avsluttet saltdannelse avdestilleres opp-løsningsmiddelet i vakuum. Eventuelt kan saltene omkrystalliseres etter isoleringen.

Farmasøytisk anvendbare salter er f.eks. metallsalter, spesielt alkali - metall- eller jordalkalimetall-salter, som natrium-, kalium-, magnesium-eller kalsiumsalter. Andre farmasøytisk anvendelige salter er eksempelvis også lett krystalliserende ammoniumsalter. De sistnevnte avledet fra ammoniakk eller organiske aminer, f.eks. mono-, di- eller tri-lavere-(alkyl, cykloalkyl eller hyd rok sy al kyl)-aminer, lavere alkylendiaminer eller (hydroksy-lavere alkyl eller aryl lavere alkyl)-lavere alkykammonium-baser, f.eks. metylamin, dietylamin, trietylamin, dicykloheksylamin, trietanolamin, etylendiamin, tris-(hydroksymetyl)-aminometan, benzyl-trimetylammoniumhydroksyd o.l.

Utgangsforbindelsene av generell formel IV er kjente fra litteraturen. Utgangsforbindelsene av generell formel III for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er også enten kjente fra litteraturen (DE-OS-2 534 689, DE-OS-2 839 266 og DE-OS-2 749 640) eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter fra kjente produkter. Spesielt kan de syntetiseres ved følgende reaksjonskjema ved vanlige kjemiske arbeidsmetoder som er kjente for enhver fagmann. De i reaksjonsskjemaet angitte utgangsforbindelsene av formel V og VII er kjente fra litteraturen (DE-OS-2 537 070, DE-OS-2 835 760, DE-OS-2 838 851 og EP-A-142). Dersom ikke annet er angitt har A, Rj og R2i det følgende reaksjonsskjemaet de ved fromel I angitte betydningene. Forbindelsene av generell formel I og deres farmasøytisk anvendelige salter viser verdifulle farmakologiske egenskaper ved dyreforsøk. Spesielt bevirker de en sterk senkning av kolesterin- og triglyserid-blodspeil-verdiene og kan på grunn av disse lipidsenkende egenskapene f.eks. anvendes innen humanmedisinen til behandling og profylakse av sykdommer som skyldes et forhøyet kolesterin- og/eller triglyseridspeil i blodet. Slike sykdommer er først og fremst kandiovaskulære forstyrrelser, bl.a. trombose, arteriosklerose, myokardinfarkt og angina pectoris.. Denne virkningen kan påvises ved in vitro forsøk eller in vivo-dyreforsøk, fortrinnsvis på pattedyr, f.eks. marsvin, mus, rotter, katter, hunder eller aper. De nevnte forbindelsene kan tilføres enteralt eller parenteralt, med sikte på human anvendelse, spesielt også oralt. For undersøkelse de lipidsenkende egenskapene av forbindelsene av generell formel I anvendes bl.a. følgende forsøksmetode: Forsøksstoffene suspenderes i frisk tilberedt 1% karboksymetylcellulose og administreres til hannmus (stamme: OF 1, sveitsisk, SPF; vekt ved forsøkets begynnelse: ca. 25 g), som har fri tilgang til en standard diett og drikkevann, i løpet av et tidsrom på 14 dager én gang om dagen i konstante doser på 20 mg/kg med et enhetlig tilførselsvolum på 10 ml/kg ved intraperitoneal tilførsel. Kontrollgruppen får bare 10 ml/kg 1% karboksymetylcellulose. 4 timer etter den siste tilførselen av forsøk - stoffene, henholdsvis karboksymetylcellulosen i kontrollgruppen, avlives dyrene ved kutting av halspulsåren. Til bestemmelse av lipid-blodspeil-verdiene utvinnes EDTA (etylendiamintetraeddiksyre)-plasma fra forsøks-dyrene.

Analysemetoder:

Kolesterin bestemmes både ved den klassiske fremgangsmåten (fargetest ifølge Liebermann-Burchard; (Zbl. Pharm, 124 (7), 396, (1985)) og også ved en fullenzymatisk fremgangsmåte ("Celichrom Cholesterin"; forsøks-system: Firma Chemie Linz AG, diagnostika; Linz, Østerrike).

Triglyseridene bestemmes fullenzymatisk ("triglyserid jodnitrotetrazolium-fiolett"; forsøkssystem: Firma Chemie Linz AG, diagnostika; Linz, Østerrike). I dette forsøket viser forbindelsene av generell formel I sterkt lipidsenkende egenskaper. Eksempelvis bevirker 2,3-dihydro-3- okso-tieno(3,4-d)-l,2-tiazol-propionsyre-l-l-dioksyd ved en dosering på 20 mg/kg i.p. en senkning på 9,2% av kolesterinblodspeilverdien og en senkning på 7,8% av triglyseridblodspeilverdien sammenlignet med kontrollgruppen.

Forbindelsene av generell formel I kan anvendes som legemidler, f.eks. i form av farmasøytsike preparater, som inneholder forbindelsene i blanding med et for enteral eller parenteral tilførsel egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert hjelpe- og/eller bærermateriale, som f.eks. farma-søytisk akseptable oppløsningsmidler, gelatin, gummi arabicum, melke-sukker, stivelse, magnesiumstearat, kalk, vegetabilske oljer, polyalkylen-glykoler, vaselin o.l. De farmasøytiske preparatene kan foreligge på fast form, eksempelvis som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler o.l. eller i flytende form, eksempelvis som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de steriliserte og inneholder hjelpestoffer, som konserverings-, stabiliserings- eller emulgeringsmiddel, salter til endring av det osmotiske trykket o.l. Spesielt kan farmasøytiske preparater inneholde forbindelsene ifølge oppfinnelsen sammen med andre terapeutisk verdifulle stoffer. Sammen med disse kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen settes sammen med de ovenfor angitte hjelpe- og/eller bærer-stoffene til kombinasjonspreparater.

De følgende eksemplene belyser oppfinnelsen nærmere:

Eksempel 1:

10,0 g (0,053 mol) tieno(2,3-d)-l,2tiazol-3 (2H)-on-l,l-dioksyd suspenderes i 100 ml tørr dimetylformamid, blandes med 2,54 g (0,053 mol) av en 50% natriumhydridsuspensjon vasket med benzen, oppløses ved omrøring (10 minutter) ved 70°C, avkjøles til 30°C, blandes med 12,16 g (0,058 mol) 3-brompropionsyre-l,l-dimetyletylester og oppvarmes i 3 timer til 100 "C. Deretter inndampes i vakuum, resten fordeles mellom NaH-C03-oppløsning og CH2CI2, den organiske fasen fraskilles, tørkes med Na2SC"4og inndampes. Den krystallinske resten som består av 1,1-di met yle ty 1-2,3- di hyd ro- 3- oks o-t ie no( 2,3 -d) -1,2- ti azo l-p ro pio nat -1,1 - dioskid, kan omkrystalliseres fra diisopropyleter.

Utbytte: 11 g (65,5%).

Smeltepunkt (diisopropyleter): 66-67° C, fargeløse krystaller.

Eksemepl 2:

10,0 g (0,053 mol) tieno(3,2-d)-l,2-tiazol-3(2H)-on-l,l-dioksyd suspenderes i 100 ml tørr dimetylsulfoksyd og omsettespå tilsvarende måte som angitt i eksempel 1 i 4 timer ved 95 °C. Det oppnås 67% utbytte av 1,1-di met yle ty 1-2,3- di hyd ro- 3- oks o-t ie no( 3,2 -d) -1,2- ti azo l-p ropio nat -1,1 - dioskid.

Smeltepunkt (diisopropyleter): 72-74°C.

Eksempel 3:

10,0 g (0,053 mol) tieno(3,2-d)-l,2-tiazol-3(2H)-on-l,l-dioksyd suspenderes i 100 ml tørr dimetylacetamid og omsettes som beskrevet i eksempel 1 i 3 timer ved en reaksjonstemperatur på 110° C. Det oppnås 62% utbytte av 1,1- dime tyle tyl- 2,3- dihy dro- 3-ok so-t ieno (3,4 -d) -1,2-tiazol -propion at-1,1 - dioskid.

Smeltepunkt (diisopropyleter): 94-95°C.

Eksempel 4:

10 g (0.045 mol) 5-klor-tieno(3,2-d)-l,2-tiazol-3(2H)-on-l,l-dioksyd omsettes analogt eksempel 1 med 10,03 g (0,048 mol) 3-brompropionsyre-1,1-dimetylester. Det oppnås 60% utbytte av l,l-dimetyletyl-2,3-dihydro-3-okso-tieno(3,2-d)-1,2-tiazol-propionat-1,1-dioskid.

Smeltepunkt (diisopropyleter): 115-116°C.

Eksempel 5:

10,0 g (0,053 mol) tieno(3,2-d)-l,2-tiazol-3(2H)-on blandes med en oppløsning av 2,12 g (0,053 mol) natriumhydroksyd i 150 ml vann og omrøres til det oppnås en oppløsning tilnærmet fri for bunnfall. Små mengder uoppløselige bestanddeler frafiltreres og ved fordampning av vannet i vakuum oppnås den tørre resten. Det oppnådd alkalisaltet pulveriseres og tørkes i høyvakuum inntil konstant vekt oppnås. Dette suspenderes i 100 ml tørr dimetylformamid, oppløses under imrøring ved 80 °C, avkjøles til 30 °C, vlandes med 7,92 g (0,058 mol) 3-klorpropion-syreetylester og oppvarmes i 4 timer og 15 minutter til 100 °C. Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen gjnnomføres osm beskrevet i eksempel 1. Det oppnås 65% utbytte av etyl-2,3-dihydro-3-okso-tieno(2,3-d)-l,2-tiazol -propionat -1,1- dioksyd.

Smeltepunkt (diisopropyleter): 62-63°C.

Eksempel 6:

10,0 g (0,053 mol) tieno(3,2-d)-l,2-tiazol-3(2H)-on omrøres med en oppløsning av 3,61 g (0,053 mol) natriummetylat i 120 ml tørr etanol og omrøres til det oppnås en klar oppløsning. Ved fordampning av oppløs-ningsmiddelet i vakuum oppnås den tørre resten. Det oppnådde natrium-saltet pulveriseres, tørkes inn til konstant vekt oppnås, suspenderes deretter i 100 ml tørr dimetylformamid, oppløses under omrøring ved 80 "C, avkjøles til 30 °C og blandes med 10,49 g (0,058 mol) 3-brompropionsyreetylester. For å sikre fullstendig omsetning oppvarmes i ytterligere 3 timer til 100 °C. Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen gjennomføres som beskrevet i eksempel 1. Det oppnås 60% utbytte av etyl-2,3-dihydro-3-okso-tieno(3,2-d)-l,2-tiazol-propionat-l,l-dioksyd.

Smeltepunkt (diisopropyleter): 95-96°C.

Eksempel 7:

10,0 g (0,053 mol) tieno(3,4-d)-l,2-tiazol-3(2H)-on-l,l-dioksyd suspenderes i 100 ml tørr dimetylacetamid og behandles som angitt i eksempel 1 med natriumhydrid og omsettes i 2 timer og 40 minutter ved 110° C med 10,49 g (0,058 mol) 3-brompropionsyreetylester. Det oppnås 65% utbytte av etyl-2,3-dihydro-3-okso-tieno(3,4-d)-l,2thiazol-propionat-1,1-dioksyd.

Smeltepunkt (diisopropyleter): 105-107°C.

Eksempel 8:

10,8 g 1,1-dim etylet yl -2,3-dihydro-3 -okso -tieno(2,3-d) -1,2 -tiazol-propionat-1,1-dioksyd oppløses i 110 ml tørr toluen, tilsettes 113 mg p-toluensulfonsyre og reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakestrømning i 90 minutter. Etter avkjøling frasuges de fargeløse krystallene, bestående av 2,3-dihydro-3-okso-tieno-(2,3-d)-l,2-tiazol-propionsyre-l,l-dioksyd og omkrystalliseres fra etanol.

Utbytte: 79%.

Smeltepunkt: 133-135° C.

Eksempel 9:

Ved omsetning analogt eksempel 8 av l,l-dimetyletyl-2,3-dihydro-3-okso-tieno(3,2-d)-l,2-tiazol-propionat-l,l-dioksyd i 120 ml tørr benzen under tilbaksestrømningsoppvarming oppnås 85% utbytte av 2,3-dihydro-3-okso-tieno(3,2-d)-l,2-tiazol-propionsyre-l,l-dioksyd.

Smeltepunkt (vann): 140-142°C.

Eksempel 10:

10,8 g 1 ,l-dimetyletyl-2,3-dihydro-3-okso-tieno(3,4-d)-l,2-tiazol-prop-ionat-l,l-dioksyd i 100 ml tørr toluen, 110 mg benzensulfonsyre tilsettes og reaksjonsblandingen oppvarmes i 95 minutter til tilbakestrømning. Det oppnås 78% utbytte av 2,3-dihydro-3-okso-tieno(3,4-d)-l,2-tiazol-propion-syre-1,1-dioksyd.

Smeltepunkt (vann): 173-176°C.

Eksempel 11:

8 g l,l-dimetyletyl-5-klor-2,3-dihydro-3-okso-tieno(3,2-d)-l,2-tiazol-prop-ionat-1,1-dioksyd oppløses i 90 ml tørr xylen, 95 mg metansulfonsyre tilsettes og reaksjonsblandingen oppvamres under omrøring i 105 minutter til 115°C. Det oppnås 82% utbyte av 5-klor-2,3-dihydro-3-okso-tieno(3,2-d) -1,2-tiazol-propionsyre-l ,1 -dioksyd.

Smeltepunkt (etanol): 195-197°C.

Claims

1. Tieno-l,2-tiazolderivater, karakterisert ved den generelle formelen

hvori A sammen med begge karbonatomene i tiazolringen danner en gruppen av formelen

og den stiplede linjen antyder den i tieno-strukturene av formlene Ila og Hb foreliggende dobbeltbindingen, n står for et helt tall 2,3 eller 4, R står for hydrogen eller lavere alkyl, Rj står for hydrogen, lavere alkyl, halogen,trifluormetyl, lavere alkoksy eller lavere alkyltio og R2 står for hydrogen, lavere alkyl eller halogen, og farmasøytisk anvendelige salter av forbindelser av generell formel I hvori R står for hydrogen.

2. Forbindelser av generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at A står for gruppen av formel lic.

3. Forbindelser ifølge et av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at n står for tallet 2.

4. Forbindelser ifølge et av kravnee 1 til 3, karakterisert ved at R står for 1,1-dimetyletyl eller etyl.

5. Forbindelser ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R står for hydrogen, og salter derav.

6. Fremgangsmåte til fremstilling av tieno-l,2-tiazolderivater av generell formel I ifølge krav 1 og salter derav, karakterisert ved at mana) omvandler en forbindelse av generell formel hvori A har betydningen angitt ved formel I, til dens alkalisalt og omsetter denne med en forbindelse av generell formel

hvori n og R har de ved formel I angitte betydninger og X står for en reaktiv avspaltbar gruppe, hvorpå man b) eventuelt omvandler en på denne måten fremstilt forbindelse av generell formel I, hvori R står for 1,1-dimetyletyl, ved oppvarming i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av katalyttiske mengder av en sterk syre til en forbindelse av generell formel I hvori R står for hydrogen, og c) om ønsket overfører en i trinn a) eller b) fremstilt fri syre av generell formel I, hvori R står for hydrogen, til et farmasøytisk tålbart salt med uorganiske eller organiske baser.

7. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de inneholder forbindelser av generell formel I ifølge krav 1, eller et salt derav, sammen med vanlige galeniske hjelpe- og/eller bærerstoffer.

8. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de inneholder forbindelser av generell formel I ifølge krav 1, eller et salt derav, sammen med andre terapeutisk verdifulle virksomme stoffer samt vanlige galeniske hjelpe- og/eller bærerstoffer.

9. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de anvedes som lipidsenkende midler.

10. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de anvendes som virksomme stoffer i legemidler for behandling or profylakse av sykdommer som er fremkalt ved et forhøyet kolesterin-og/eller triglyseridspeil i blodet.