NO801182L - Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolinderivater

Info

Publication number
NO801182L
NO801182L NO801182A NO801182A NO801182L NO 801182 L NO801182 L NO 801182L NO 801182 A NO801182 A NO 801182A NO 801182 A NO801182 A NO 801182A NO 801182 L NO801182 L NO 801182L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
compound
general formula
fluoro
solution
Prior art date
Application number
NO801182A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Link
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO801182L publication Critical patent/NO801182L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte ved fremstilling av imidazolidinderivater med den generelle formel
hvor X er imino eller oksygen og R substituert fenyl med for-
2
hvori R betyr halogen eller CF-., R hydrogen, halogen eller CF^ og R 3hydrogen eller halogen.
1 3
Halogenatomene som R -R kan være, er fortrinnsvis fluor eller klor og kan forøvrig være like eller forskjellige. Substitu-13
entene R -R befinner seg fortrinnsvis i meta- og/eller para-stilling.
Foretrukne eksempler på R-grupper er 3-trifluor-metyl-4-fluor-fenyl, 3-trifluormetyl-4-klor-fenyl, 3-trifluormetyl-fenyl, 3-klor-4-fluor-fenyl eller 3,5-diklor-4-fluor-fenyl så vel som
.3 , 4-diklor-f enyl.
Produktene som erholdes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen med formel I har verdifulle terapeutiske egenskaper og kan føl-, gelig finne anvendelse som legemidler. F.eks. utmerker de seg ved antiandrogen virkning og kan følgelig f.eks. anvendes for behandling av sykdommer som står i forbindelse med øket andro-genaktivitet så som f.eks. akne, seborré, hirsutismus og pros-ta-aderiom. Særlig foretrukne antiandrogent virksomme forbindelser med formel i er de hvori X er oksygen (sammenlign etter-følgende formel Ib); som f.eks. idet særlig foretrukne 3-(3-klor-4-fluor-fenyl)-5,5-dimety1-hydantoin. De imidasolidin-derivater med formel I hvori R f.eks. betyr 3-trifluormetyl-4-fluor-fenyl, 3-trifluormetyl-4-klor-fenyl, 3-trifluormetyl-fenyl eller 3-klor-4-f luor-f enyl er schistoscmicid virksomme og kan dermed anvendes for terapi og forebygning av bilharzia. Spesielt foretrukket p.g.a. sin sterke schistosomicide virkning er 3-(3-trifluormetyl-4-fluor-fenyl)-5,5-dimetyl-hydantoin og 1-(3-trifluormetyl-4-fluor-fenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-imi-dazolidinon.
Den antiandrogene virkningen ble målt ved bestemmelse av vekt-tapet til ventralprostata og sædblæren hos steriliserte hann-rptter.
Den schistosomicide virkningen ble målt ved sammenligning av den prozentuelle andel av levende og døde markpar i karrene til leveren og hos behandlede mus infisert med cerkarier og schistosoma mansoni samt også ved infiserte men ubehandlede kontrolldyr. Bestemmelsen av VDj-q (vermicid dose 50%: dose som dreper over 50% av markparrene) skjedde ifølge prbbitmeto-den.
Produktene som erholdes ifølge oppfinnelsen kan finne anvendelse som legemidler, f .eks., i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem i blanding med et for enteral eller parente-ral applikasjon egnet farmasøytisk organisk eller uorganisk bæremateriale så som gelatin, melkesukker, stivelse, gummiara-bikum, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylengly-koler, vaseliner o.l. Preparatene kan. foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, eller i flytene form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De kan inneholde hjelpestoffer så som konserverings-, stabiliserings-, fukt-eller emulgeringsmidler, salter for endring av dosmotiské trykk eller puffer. Også andre terapeutisk' virksomme stoffer kan til-blandes.
Hensiktsmessige farmasøytiske doseringsformer inneholder ca. 10
- 500 mg av en forbindelse med formel I.
Doseringene velges avhengig av de individuelle behov. F.eks. kan disse forbindelsene gis i doseringer på ca. 0,1 mg/kg opp:til ca. 50 mg/kg pr. dag p.o.
Anvendbare doseringsformer i antiandrogene midler inneholder gjerne ca. 10-500 mg, fortrinnsvis ca. 100 mg virkestoff. Do-seringen er f.eks. 0,1 mg/kg opp til ca. 10 mg/kg pr. dag. p.o., fortrinnsvis ca. 1 mg/kg pr. dag p.o. Hensiktsmessig gis denne dose avhengig av tilstanden til pasienten ca. 3-8 md daglig.
Anvendelig doseringsformer i schistosomicide midler inneholder hensiktsmessig ca. 100-500 mg, fortrinnsvis ca. 250 mg virke-, stoff. Doseringen.er f.eks. ca. 5 mg/kg opp til ca. 50 mg/kg pr. dag p.o., fortrinnsvis 25 mg/kg p.o. pr. dag. Denne mengde kan gis i en enkel dosering eller i flere oppdelte doseringer, avhengig av pasientens behov og fagmannens forskrift. Hensiktsmessig gis denne dosen tilpasset pasientens tilstand på en eller flere påfølgende dager.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av forbindelser med formel I erkarakterisert vedat man omsetter en forbindelse med den generelle formel
med en forbindelse med den generelle formel
hvori formlene il og III den ene R 4betyr hydrogen og den andre
4 5 5
R en COOR gruppe, hvori R er eventuelt substituert fenyl og R har samme betydning som ovenfor, til en forbindelse med den generelle formel
hvor R har samme betydning som ovenfor,
og om ønsket hydrolyserer sistnevnte forbindelse til en hydantoin forbindelse med den generelle formel
hvor R har ovenfor angitte betydning.
For å oppnå forbindelse med formel Ia kan man ifølge en første
4 5 variant omsette en forbindelse med formel II med R = COOR altså en forbindelse med formel
hvor R og R 5 har ovenfor angitte betydning, 4 med en forbindelse med formel III med R = .H, altså med en forbindelse
(a-amino-isobutyro-nitril)
eller ifølge en annen variant en forbindelse II med R 4= H, altså en forbindelse med formel
hvor R har ovenfor angitt betydning med en forbindelse III med 4 5.
R = COOR , altså en forbindelse med formelen
Omsetningen ifølge de to varianter skjer hensiktsmessig i løs-ning idet følgende løsningsmidler f.eks. kommer på tale: alko-holer så som lavere alkanoler, fortrinnsvis sekundære, spesielt isopropanoi; etere så som f.eks. tetrahydrofuran, syreamider så som dimetylformamid. Omsetningen skjer videre fortrinnsvis i nærvær av en base så som natriumbikarbonat eller trietylamin, idet gjerne ekvivalente mengder av base så vel som reaksjons-partnerene (Ila og Illa henholdsvis Ilb og Illb) anvendes. Reak-sjonen utføres hensiktsmessig rundt romtemperatur. Dog kommer også lavere eller høyere temperaturer, f.eks.opp til løsning-enes koketemperaturer, på tale.
Den eventuelt ønskede omvandling av en forbindelse Ia i en hydantoin forbindelse Ib kan utføres ved hjelp av hydrolyse, gjerne sur hydrolyse, f.eks. med mineralsyre så som saltsyre, ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsløsningens koketempe-ratur.
Forbindelsene Ila, Ilb, Illa og Illb som anvendes som utgangs-materialer kan, så vidt dé ikke er kjente, oppnås ved i og for seg kjente metoder. Således kan forbindelsene Ila fremstilles ved omsetning av et amin R-NH„ (Ilb) med en klormaursyrefenylester C1-C00-R 5og forbindelsene Illb ved omsetning av en slik ester (C1-C00-R ) med a-amino-isobutyronitril (Illa).
Ved omsetningen ifølge foreliggende oppfinnelse av en forbindelse II med en forbindelse III kan bestemte tilfeller så som f.eks. ved anvendelse av p-nitrofenyl som R 5-rest, ennå ikke cykliske forbindelser med formelen
hvor R har ovenfor angitte betydning, opptre og om ønsket iso-leres. Disse forbindelser er likeledes.gjenstand for oppfinnelsen. De cykliserer. under réaksjonsbetingelsene som fører til(deres dannelse eller i form av en smelte lett til forbindelsene.
Ia.
I de etterfølgene.eksempler er temperaturen angitt i celsius-grader.
tørkes over natriumsulfat og inndampes. Produktet krystalliseres fra petroleter. Man får etter tørking ved 35° under sterkt redusert trykk 3-trifluormetyl-4-fluor-feny1-karbamidsyre-fenylester-med smp. 115-116°.
EKSEMPEL 2
a) 15 ml isopropanol tilsettes 2,56 g (1.0- mMol) 3-klor-4-fluor -fenylk.arbamidsyre- fenylester, 840 mg (10 mMol) natriumbikarbonat og 840 mg (10 mMol) a-aminoisobutyronitrili Etter 36-timers røring ved romtemperatur inndampes, resten tas opp i 50 ml eter og vaskes først med 20 ml mettet natriumbikarbonatløs-ning og så med vann. Eterløsningen ekstraheres med 130 ml 0,1 n saltsyre og vann. Den vandige løsningen innstilles alkalisk (pH 8) under iskjøling med natriumbikarbonat og ekstraheres med metylenklorid. Etter tørking over natriumsulfat.og inndampning av ekstraktet krystalliseres det gjenværende produkt fra eter/petroleter. Man får etter tørking ved 50° under sterkt redusert trykk 1-(3-klor-4-fluor-fenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-'imidazolidinon med smp. 135-136°.. b) Det erholdte .5-imino-2-imidazolidinon kan hydrolyseres analogt med eksempel lb med ln HC1 under røring ved romtemperatur i 3 dager til det tilsvarende hydantoin [3-(3-klor-4-fluor-fenyl)-5,5-dimetylhydantoin, smp. 16 5-16 6°. c) Karbamidsyreesteren som anvendes som utgangsstoff kan fremstilles som følger: En løsning av 7,25 g (50 mMol) 3-klor-4-fluoranilin i 90 ml abs. tétrahydrofuran blandes med 4,2 g (50 mMol) natriumbikarbonatløsning og 7,8 g (50 mMol) klormaursyrefenylester og røres en halv time ved romtemperatur. Derpå ristes løsningen etter tilsetning av" 300 ml metylenklorid og 80 ml vann og den organiske fasen skilles fra. Etter tørking over natriumsulfat inndampes løsningen og det gjenværende produkt krystalliseres to ganger fra eter/ petroleter. Man får etter tørking ved 40° under sterkt redusert trykk 3-klor-4-fluor-fenylkarbamidsyre-fenylester med smp. 111-112°. I EKSEMPEL 3 a) 2,82 g (10 mMol) 3,4-diklor-fenylkarbamidsyre-fenylester oppløses i 15 ml abs. tetrahydrofuran..0,84 g (10 mMol) natriumbikarbonat og 0,84 g (10 mMol) a-amino-isobutyronitril tilsettes og blandingen røres 18 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning- av 30 ml vann og 20 ml mettet natriumbikarbo-natløsning ekstraheres med 170 ml eter. Løsningen vaskes med . vann og ekstraheres med 100 ml (10 mMol) 0,ln saltsyre og vann. Den vandige løsningen innstilles alkalisk (pH 8) under iskjøl-ning med mettet natriumbikarbonatløsning og ekstraheres med metylenklorid. Etter tørking av denne organiske løsning over - natriumsulfat og inndampning krystalliseres det gjenværende produkt fra metylenklorid/petroleter. Man får etter tørking ved 50° under sterkt redusert trykk 1-(3,4-diklor-fenyl)-5-imino-4, 4-dimetyl-2-imidazolidinon med smp. 205-206°. b) Det erholdte 5-imino-2-imidazolidinon kan hydrolyseres analogt med eksempel lb med ln HC1 under røring ved romtemperatur i 2 dager til det tilsvarende hydantoin [3-(3 , 4-diklor-f enyl)-5 , 5-dimetylhydantoin, smp. 196-197].
EKSEMPEL 4
a) 3,44 g (10 mMol) 3-trif luormet'yl-4-f luor-f enylkarbamid-syre-4'-nitrofenylester, 50 ml isopropanol og 0,84 g (10
mMol) a-aminoisobutyronitril blandes sammen. Etter 10 min-utters røring ved romtemperatur inndampes den dannede gule løsning og det gjenværende produkt opptas med 200 ml eter. Løsningen vaskes med 160 ml mettet natriumbikarbonatløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Derunder utkry-stallisere produktet. Etter tørking ved 50° under sterkt redusert trykk får man N-( 2-c.yano-2-mety letyl)-N' - [ 4-f luor-3-(trifluormetyl)fenyl]-urea med smp. 132-133°. Sml. formel IV.
En løsning av 145 mg (0,5 mMol) av det således erholdte N-(2-cyano-2-metyletyl)-N<1->[4-fluor-3-(trifluormetyl)-fenyl]-urea røres 8 timer og inndampes. Produktet krystalliseres fra eter/n-pentan. Man får 1-(3-trifluormetyl-4-fluorfenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-imidazolidinon med smp. 132-135°. b) Karbamidsyreesteren som anvendes som utgangsmateriale kan erholdes som følger: Til en løsning av 1,79 g (10 mMol) 5-amino-2-fluor-benzotri-fluorid i 30 ml abs. tetrahydrofuran settes 2,01 g (10 mMol) klormaursyre-4-nitrofenylester og 0,84 g (10 mMol) natriumbikarbonat. Etter 1/2 times røring ved romtemperatur filtreres blandingen, filterkaken vaskes med eter og filtratet og vaske-. løsningen inndampes. sammen. Produktet krystalliseres 2 ganger fra eter/petroleter. Etter tørking ved 50° under sterkt redusert trykk får man 3-trifluormetyl-4-fluor-fenylkarbamidsyre-4'-nitrofenylester med smp. 129-133°.
EKSEMPEL 5
a) En løsning av et 179 mg (1 mMol) 5-amino-2-fluor-benzo-trifluorid i 3 ml isopropanol blandes med 84 mg (1 mMol) natriumbikarbonat og 204 mg (1 mMol) (1-cyan-l-metyl-etyl)kar-bamidsyre-fenylester og røres 16 timer ved romtemperatur. Etter tilsats av 20 ml eter vaskes løsningen med mettet na-triumbikarbonatløsning og vann og ekstraheres med 12 ml 0,ln saltsyre. Den saltsure løsningen stilles alkalisk (pH 8) under iskjøling med natriumbikarbonat og ekstraheres med metylenklorid. Etter tørking over natriumsulfat og inndampning av løsningen krystalliseres produktet fra eter/petroleter. Man får 1-(3-trifluormetyl-4-fluor-fenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-imi-dazolidinon med smp. 134-135°. b) Karbamidsyreesteren som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: I en løsning av 840 mg (10 mMol) a-aminoisobutyronitril i 10 ml abs. tetrahydrofuran oppslemmes 840 mg (10 mMol) natriumbikarbonat. 1 ,56 g (10 mMol) klormaursyrefenylester dryppes til under røring idet temperaturen holdes mellom 20 og 30°. Etter ytterligere 6 timer filtrerer man, vasker filterkaken med eter, inndamper filtratet og vaskeløsning og krystaliserer produktet fra aceton/petroleter. Man får etter tørking ved 50° .under sterkt redusert trykk 1-cyan-l-metyl-etyl)karbamidsyre-;
o
fenylester med smp. 116-118°.
EKSEMPEL 6
Analogt med ovennevnte eksempel 1-5 kan de følgende hydantoiner fremstilles over de,tilsvarende 5-imino-2-imidazolidinoner: 3-(4-brom-fenyl)-5,5-dimetylhydantoin; smp. 172-173° 3-(4-trifluormetyl-fenyl)-5,5-dimetylhydantoin) smp. 175-176° 3- (4-klor-fenyl)-5 , 5-dimetylhydantoin', smp. 136-137°..
EKSEMPEL 7
I en 2,5 liters s-kolbe som er utstyrt med rører, termometer, dråpetrakt og kalsiumkloridrør bringes en løsning av 187 g a, a,a,4-tetrafluor-m-tolylkarbamidsyrefenylester i 700 ml tetrahydrofuran (tørket ved kromatografi på Al^ O^). Underargon-gjennomblåsning tilsettes 52,6 g natriumhydrogenkarbonat og en løsning av 52,6 g a-aminoisobutyronitril i 50 ml tetrahydro-furån (tørket ved kromatografi på Al^O^). Etter 40-timers røring ved romtemperatur tilsettes ca. 700 ml eter..Eterløs-ningen adskilles etter 10 minutter henstand fra salt og blandes med 300 ml is-vann. Etter kraftig røring adskilles den vandige fasen og vaskes med 2 X 100 ml eter. De samlede eter-løsningene kjøles til ca. -5°C og blandes med 600 ml is-vann og 700 ml iskald ln HC1. Etter kraftig risting skilles den sure vandige løsning fra og eterløsningen vaskes ytterligere med 3 X 100 ml iskaldt vann. De samlede vannløsninger innstilles svakt alkalisk forsiktig under krafig kjøling (innvendig temperatur ca. 3°C) og røring med 6 5,6 g natriumhydrogenkarbonat og ekstraheres med ca. 5 x 1200 ml metylenklorid. Ekstraktet tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk ved'40°. Den gjenværende skumformede rest opplø-ses i ca. 100 ml eter og blandes for krystallisasjon med petroleter (lavtkokende). Man får etter 18 timers tørking ved 45° under sterkt redusert trykk 148,8 g 1-(3-trifluormetyl-4- fluor-fenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-imidazolidindn (82% d. Th.,smp. 133-134°) .
Den erholdte krystaline, rene substans er fargeløs...
i Det erholdte 5-imino-2-imidazolidinon kan som følger hydrolyseres til det tilsvarende hydantoin: En løsning av 5,78g 1-(3-trifluormetyl-4-fluor-fenyl)-5-imino-4,4-dimetyl-2-imidazolidinon i 30 ml 3n saltsyre holdes 4 1/2 time ved 60° (utvendig temperatur). Derunder utfelles produktet krystallint. Det frafUtreres, vaskes med deionisert vann og løses i eter. Løsningen tørkes over natriumsulfat og inndampes. Produktet krystalliserer ved tilsetning av n-pentan. Etter 16-timers tørking ved 50° under sterk redusert trykk far man 5,7 g 3-(3-trifluormetyl-4-fluorfenyl)-5,5-dimetylhydantoin (98% d. Th.; smp. 112-113°).
Den erholdte.krystalline, rene substans er farge- og luktløs.
Karbamidsyreesteren som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: I en 4,5 liter s-kolbe utstyrt med rører, termometer, dråpetrakt og kalsiumkloridrør anbringes en løsning av 107,5 g 5-amino-2-fluorbenzotrifluorid i 800 ml tetrahydrofuran (tør-ket ved kromatografi på A^O^) under røring tilsettes 50,4 g natriumhydrogenkarbonat. Ved 22 til 23 C innvendig temperatur tildryppes iløpet av 5 til 10 min en løsning av 9 4,0 g klormaursyrefenylester i 200 ml tetrahydrofuran (tørket ved kromatografi på A^O^) og røres så videre 1/2 time ved 23°.
Man.tilsetter 600 ml metylenklorid og blandingen vaskes først med 500.ml, og deretter med 200 ml ionefritt vann. De vandige løsningene ekstraheres med 3 x 100 ml metylenklorid. De samlede métylenkloridekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes. Ved tilsetning av.petroleter (lavtkokende) krystalliseres produktet. Man får etter 16 timers tørking ved 50° under sterkt redusert trykk 175 g 3-trifluor-metyl-4-fluor-fenyl-karbamidsyre-fenylester (98% d.Th.,' smp. 115-116°).
Den erholdte krystalline substans er farge- og luktløs.
i

Claims (5)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av imidazolidinderivater med den generelle formel
hvor X er imino eller oksygen og R substituert fenyl med formelen
1 2 idet R betyr halogen eller CF.,,. R. hydrogen, halogen eller 3 CF^ og R hydrogen eller halogen, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
méd en forbindelse med den generelle formel
idet en av R 4i formlene II og III betyr hydrogen og den andre R <4> en COOR <5> gruppe hvori R <5> er eventuelt substituert fenyl.og R har ovenfor angitte betydning, til en forbindelse med den generelle formel
i • • ■ -I. ■ .1 hvori R har ovennevnte betydning, og om ønsket hydrolyserer sistnevnte forbindelse til en hydantoinforbindelse med den generelle formel .
hvori. R har ovenfor angitte betydning.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R betyr 3-trifluormetyl-4-fluor-fenyl, 3-trifluormetyl-4-klor-fenyl, 3-trifluormetyl-fenyl, 3-klor-4-fluor-fenyl eller 3,5-diklor-4-fluor-fenyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R betyr 3,4-diklor-fenyl.
4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at R^ betyr p-nitrofeny1.
5. ; Forbindelser med formel
karakterisert ved at R har den i krav 1 an gitte betydning.
NO801182A 1979-04-24 1980-04-23 Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolinderivater NO801182L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH383779 1979-04-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO801182L true NO801182L (no) 1980-10-27

Family

ID=4264536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801182A NO801182L (no) 1979-04-24 1980-04-23 Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolinderivater

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0017976B1 (no)
JP (1) JPS55143974A (no)
KR (1) KR850000719B1 (no)
AT (1) ATE3860T1 (no)
CA (1) CA1135706A (no)
DE (1) DE3063837D1 (no)
DK (1) DK174480A (no)
ES (1) ES8104243A1 (no)
FI (1) FI801184A7 (no)
GR (1) GR67605B (no)
HU (1) HU184271B (no)
NO (1) NO801182L (no)
PT (1) PT71135B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE35956E (en) * 1991-01-09 1998-11-10 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
US5411981A (en) * 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
FR2724169B1 (fr) * 1994-09-06 1997-01-03 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines eventuellement substituees, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2715402B1 (fr) * 1994-01-05 1996-10-04 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
TW521073B (en) * 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
ATE502298T1 (de) 2003-12-19 2011-04-15 Univ California Verfahren und materialien zur beurteilung von prostatakrebstherapien
NZ550102A (en) 2004-02-24 2010-10-29 Univ California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds (thiohydantoine derivatives)
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
SI2656842T1 (sl) 2006-03-27 2016-10-28 The Regents Of The University Of California Modulator androgenih receptorjev za zdravljenje raka prostate in bolezni, povezanih z androgenimi receptorji
WO2007127010A2 (en) 2006-03-29 2007-11-08 The Regents Of The University Of California Diarylthiohydantoin compounds
EP2620432A3 (en) 2007-10-26 2013-12-18 The Regents Of the University of California Diarylhydantoin compounds
AU2011218173C1 (en) 2010-02-16 2015-04-16 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
NZ744456A (en) 2012-09-26 2019-09-27 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
PL2945628T3 (pl) 2013-01-15 2020-09-21 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Modulator receptorów androgenowych w skojarzeniu z octanem abirateronu i prednizonem do leczenia nowotworu stercza
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
US10702508B2 (en) 2017-10-16 2020-07-07 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB997037A (en) * 1962-03-19 1965-06-30 Ici Ltd New hydrantoin derivatives
US3340070A (en) * 1963-08-23 1967-09-05 Shell Oil Co Artificial sweetening agent
FR2329276A1 (fr) * 1975-10-29 1977-05-27 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant
MC1220A1 (fr) * 1977-10-28 1979-07-20 Hoffmann La Roche Nouveaux derives d'imidazolidine
IL55774A (en) * 1977-10-28 1982-04-30 Sparamedica Ag Pharmaceutical compositions containing urea derivatives,certain such novel derivatives and their manufacture

Also Published As

Publication number Publication date
KR830002722A (ko) 1983-05-30
DK174480A (da) 1980-10-25
HU184271B (en) 1984-07-30
JPS55143974A (en) 1980-11-10
CA1135706A (en) 1982-11-16
ES490799A0 (es) 1981-04-16
GR67605B (no) 1981-08-31
EP0017976A3 (en) 1981-04-01
DE3063837D1 (en) 1983-07-28
ATE3860T1 (de) 1983-07-15
ES8104243A1 (es) 1981-04-16
FI801184A7 (fi) 1981-01-01
PT71135A (en) 1980-05-01
EP0017976A2 (de) 1980-10-29
EP0017976B1 (de) 1983-06-22
PT71135B (en) 1981-08-07
KR850000719B1 (ko) 1985-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO801182L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolinderivater
NO151461B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolidinderivater
US4234736A (en) Antiandrogenic and schistosomicidal imidazolidine derivatives
NO125974B (no)
JPS604815B2 (ja) プロリン誘導体
DE69805473T2 (de) Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate
US4673686A (en) New substituted heterocyclic benzamides, methods of preparing them and their application as behavior modifiers
US5679677A (en) Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments
US4670469A (en) Hydroxamic acid and pharmaceutical preparations containing the same
US4249021A (en) Indanacetic acid compounds
IL92830A (en) Capsaicin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4544655A (en) Antiinflammatory, analgesic, and antirheumatic 4-hydroxy-2-methyl-n-(2-pyridyl)-6-trifluoromethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, corresponding compositions, and 3-carboxylic acid lower alkyl ester intermediates
RU2024507C1 (ru) 5-хлор-2-пиридиламид-4-нитро-n-(карбоксиметил)антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность
US4435420A (en) Anti-inflammatory agents and antiasthmatic agents
JPS62230782A (ja) イミダゾリン誘導体、その製法および除草剤
NZ227163A (en) Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
NO761723L (no)
US3982018A (en) 4-Ethers of 3-amino-5-sulfamoylbenzoic acids
US4208430A (en) Pharmaceutical compositions and method of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase
US3992440A (en) 4-Ethers of 3-amino-5-sulfamoylbenzoic acids
US4539331A (en) Imidazole carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPS6388170A (ja) ３−アリ−ル−２，１−ベンゾイソオキサゾールの酢酸誘導体及びそのエステルならびにアミド
US4112102A (en) Halopyridyl derivatives of m-aminotetramisole as anthelmintics
DE2438779A1 (de) Neue halogenpyrazolderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
NO762424L (no)