NO801217L

NO801217L - PROCEDURE FOR PREPARING CEPHALOSPORINE ANALOGS

Info

Publication number: NO801217L
Application number: NO801217A
Authority: NO
Inventors: Tadashi Hirata; Shinji Tomioka; Hiromitsu Saito; Chihiro Shiraki; Hideo Matsushima
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Kk
Priority date: 1979-04-28
Filing date: 1980-04-25
Publication date: 1980-10-29
Also published as: DK178280A; ES8101602A1; ES490982A0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en spesiell fremgangsmåte til fremstilling av cefalosporinanaloge med den generelle formel: The present invention relates to a special method for the production of cephalosporin analogues with the general formula:

hvor X betyr amino, azido eller ftalylimido, og R kan være den samme som eller forskjellig fra R', som beskrives i det nedenstående, og betyr en karboksygruppe eller en karboksylatesterrest -COOR^, hvor R^har samme betydning som R^, som beskrives i det nedenstående, og denne fremgangsmåte er kjenne-tegnet ved at en forbindelse med den generelle formel: hvor Y betyr azido eller ftalylimido, RV betyr en karboksygruppe eller en karboksylatesterrest -COOR^, og R^betyr eventuelt halogenert alkyl med 1-5 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-'butyl, isobutyl, t-butyl, klormetyl, 2,2,2-trikloretyl éller 2,2,2-trifluor-etyl, arylmetyl med 7-20 karbonatomer, slik som benzyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl, som eventuelt er substituert med metoksy, nitro eller lignende på fenylkjernen, eller substituert silyl slik som trimetyl eller trifenylsilyl, underkastes en ringslutningsreaksjon, og den resulterende cefalosporinanaloge med den generelle formel: where X means amino, azido or phthalylimido, and R can be the same as or different from R', as described below, and means a carboxy group or a carboxylate ester residue -COOR^, where R^ has the same meaning as R^, which is described below, and this method is characterized by a compound with the general formula: where Y means azido or phthalylimido, RV means a carboxy group or a carboxylate ester residue -COOR^, and R^ means optionally halogenated alkyl with 1-5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, chloromethyl, 2,2,2-trichloroethyl or 2,2,2-trifluoroethyl, arylmethyl with 7-20 carbon atoms, such as benzyl, diphenylmethyl or triphenylmethyl, which are optionally substituted with methoxy, nitro or the like on the phenyl nucleus, or substituted silyl such as trimethyl or triphenylsilyl, are subjected to a cyclization reaction, and the resulting cephalosporin analogue of the general formula:

hvor Y og R' har den ovenfor angitte betydning, reduseres. where Y and R' have the meaning indicated above, is reduced.

Man har tidligere syntetisert mange 3-H-karbacefem-derivater med den generelle formel: Many 3-H-carbacephem derivatives with the general formula have previously been synthesized:

hvor R^betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere acyloksy, where R^ means hydrogen, lower alkyl or lower acyloxy,

R2betyr hydrogen eller en esterrest, og X' betyr acyl, og har blant dem funnet noen forbindelser som utviser en meget sterk antibakteriell aktivitet overfor Gram-positive stammer og Gram-negative stammer, hvilke forbindelser er beskrevet i japansk publisert patentsøknad nr. 128.591/79, og britiske, patentsøknader nr. 2.017.102 og 2.107.103. R2 means hydrogen or an ester residue, and X' means acyl, and have found among them some compounds that exhibit a very strong antibacterial activity against Gram-positive strains and Gram-negative strains, which compounds are described in Japanese published patent application No. 128,591/79 , and UK Patent Applications Nos. 2,017,102 and 2,107,103.

Fundamentale trinn i fremstillingen av de angitte forbindelser med generell formel A (i det følgende for enkelt-hets skyld ofte betegnet som forbindelser A, og tilsvarende for andre forbindelser) er belyst ved følgende referanse-reaksjonsskjema I. Fundamental steps in the preparation of the indicated compounds of general formula A (in the following, for the sake of simplicity, often referred to as compounds A, and correspondingly for other compounds) are illustrated by the following reference reaction scheme I.

Referanse-reaksjonsskjerna I: Reference reaction nucleus I:

Det er også angitt at av forbindelsene A utviser de cis-isomere, hvori hydrogenatomene i 6- og 7-stillingene er i cis-stilling_til hverandre, meget større antibakteriell aktivitet enn de isomere hvori de to hydrogenatomene er i trans-konfigurasjon. Av utgangsmaterialene for forbindelsene A (R^=H) er de cis-isomere av forbindelsene med den generelle formel: It is also indicated that of the compounds A, the cis isomers in which the hydrogen atoms in the 6 and 7 positions are in the cis position to each other exhibit much greater antibacterial activity than the isomers in which the two hydrogen atoms are in the trans configuration. Of the starting materials for the compounds A (R^=H) are the cis-isomers of the compounds with the general formula:

hvor hydrogenatomene i 6- og 7-stilling er i cis-konfigurasjon i forhold til hverandre, viktige utgangsforbindelser for syntesen av forbindelsene A. where the hydrogen atoms in the 6- and 7-position are in cis configuration in relation to each other, important starting compounds for the synthesis of the compounds A.

Forbindelsene I' tilsvarende formel I, hvor X er amino eller azido, hvilke for første gang er angitt i forbindelse med foreliggende oppfinnelse, fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er vist i det ovenfor angitte referanse-reaksjonsskjerna I. En lignende fremgangsmåte kan anvendes til fremstilling av forbindelsene I" tilsvarende formel I, hvori X er ftalylimido. The compounds I' corresponding to formula I, where X is amino or azido, which are indicated for the first time in connection with the present invention, are prepared according to the method shown in the above-mentioned reference reaction core I. A similar method can be used for the preparation of the compounds I" corresponding to formula I, in which X is phthalylimido.

Ved denne fremgangsmåte dannes alltid trans-isomere som biprodukter (for såvidt angår 3-laktamringen, transisomere hvori hydrogenatomene i 3- og 4-stilling er i trans-konfigurasjon i forhold til hverandre, og hva angår karbacefemringen, transisomere hvor hydrogenatomene i 6- og 7-stilling er i trans-konfigurasjon i forhold til hverandre), og derfor er kompliserte metoder som silisiumdioksydgel-kromatografi nød-vendige for isolering av ønskede cis-isomere, og cis-derivatene oppnås kun i lavt utbytte. Således er det ønske om en fremgangsmåte for syntetisering av cis-isomere av forbindelsene I' på en effektiv måte og i høyere utbytte. In this method, trans isomers are always formed as by-products (as far as the 3-lactam ring is concerned, trans isomers in which the hydrogen atoms in the 3- and 4-position are in trans-configuration in relation to each other, and as far as the carbacefem ring is concerned, trans isomers in which the hydrogen atoms in the 6- and 7-position are in trans-configuration relative to each other), and therefore complicated methods such as silica gel chromatography are necessary for the isolation of desired cis-isomers, and the cis-derivatives are only obtained in low yield. Thus, there is a desire for a method for synthesizing cis-isomers of the compounds I' in an efficient manner and in higher yield.

På den annen side har mari allerede angitt forbindelser II tilsvarende formel II, hvor Y er azido, og frem-gangsmåten til fremstilling av disse belyses i nedenstående referanse-reaksjonsskjerna II (britisk patentsøknad nr. 0006589) .. On the other hand, mari has already indicated compounds II corresponding to formula II, where Y is azido, and the method for preparing these is explained in the reference reaction core II below (British patent application no. 0006589) ..

Dessuten kan forbindelsene II omdannes til nyttige forbindelser med den generelle formel: Moreover, the compounds II can be converted into useful compounds with the general formula:

hvor X<1>og har den ovenfor angitte betydning, ved acyler-ing etter reduksjon av gruppen Y. Dette er også angitt i nevnte britiske patentsøknad nr. 0006589. where X<1>and has the above meaning, by acylation after reduction of the group Y. This is also stated in the aforementioned British patent application no. 0006589.

Referanse-reaksjonsskjema II: Reference Reaction Scheme II:

I det ovenstående reaksjonsskjerna har R' den tidligere angitte betydning, og R" betyr alkyl med 1-5 karbonatomer slik.som metyl,_.etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl. In the above reaction core, R' has the previously stated meaning, and R" means alkyl with 1-5 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl.

Det er nå ifølge oppfinnelsen funnet en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene II direkte ut fra forbindelsene III ved en ett-trinnsreaksjon og fremstilling av cis-derivatene av forbindelsene I på en enkel måte og i høyt utbytte ved reduksjon av forbindelsene II. According to the invention, a method has now been found for the preparation of the compounds II directly from the compounds III in a one-step reaction and the preparation of the cis-derivatives of the compounds I in a simple way and in high yield by reduction of the compounds II.

Oppfinnelsens formål er således å angi en forbedret fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene I, viktige utgangsforbindelser for syntesen.av forbindelsene A, og samtidig angi en hittil ukjent fremgangsmåte til fremstilling av de viktige forbindelser II. Videre fremgår det av nedenstående eksempler at foreliggende fremgangsmåte gjør det mulig å oppnå forbindelsene II i en isoleringsprosedyre ut fra azidoeddiksyre eller ftalylglycin. Således medfører foreliggende fremgangsmåte meget store industrielle fordeler. The purpose of the invention is thus to provide an improved method for the preparation of the compounds I, important starting compounds for the synthesis of the compounds A, and at the same time to provide a previously unknown method for the preparation of the important compounds II. Furthermore, it appears from the examples below that the present method makes it possible to obtain the compounds II in an isolation procedure from azidoacetic acid or phthalylglycine. Thus, the present method entails very large industrial advantages.

Oppfinnelsen skal beskrives mer detaljert i det følgende. The invention shall be described in more detail in the following.

Ifølge oppfinnelsen kan forbindelser med den generelle formel: hvor Y og R' har den ovenfor angitte betydning, fremstilles ved å underkaste forbindelser med den generelle formel: hvor Y, R<1>ogR" har den ovenfor angitte betydning, en ringslutningsreaksjon. Denne reaksjon gjennomføres fortr-inasvis i et oppløsningsmiddel i nærvær av en base. Som base til anvendelse i reaksjonen kan f.eks. nevnes tertiære aminer, slik som trietylamin, N-metylmorfolin, dimetyletanolamin, 4-dimetylaminopyridin og 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (PAJ3C0) , sekundære aminer med stor sterisk hindring, slik som dicyklo-heksylamih, dietylamin og diisopropylamin, metallalkoholater med begrenset nukléofilitet slik som kalium-t-butoksyd, og videre natriumacetat, natriumhydrogenkarbonat, natriumkar-bonat og natriumhydrid. Dimetyletanolamin,. DABCO, N-metyl-morf olin, trietylamin og 4-dimetylaminopyridin er spesielt fordelaktige. Dessuten kan noen av basene også benyttes som oppløsningsmiddel. According to the invention, compounds of the general formula: where Y and R' have the above meaning can be prepared by subjecting compounds of the general formula: where Y, R<1> and R" have the above meaning to a ring closure reaction. This reaction is preferably carried out in a solvent in the presence of a base. As a base for use in the reaction, mention may be made, for example, of tertiary amines, such as triethylamine, N-methylmorpholine, dimethylethanolamine, 4-dimethylaminopyridine and 1,4-diazabicyclo[2, 2,2]octane (PAJ3C0), secondary amines with great steric hindrance, such as dicyclohexylamih, diethylamine and diisopropylamine, metal alcoholates with limited nucleophilicity such as potassium t-butoxide, and further sodium acetate, sodium bicarbonate, sodium carbonate and sodium hydride. Dimethylethanolamine, DABCO, N-methylmorpholine, triethylamine and 4-dimethylaminopyridine are particularly advantageous, and some of the bases can also be used as solvents.

Reaksjonen kan gjennomføres i fravær av et oppløs-ningsmiddel, men den gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen, f.eks. et aromatisk hydrokarbon slik som benzen, toluen eller xylen, The reaction can be carried out in the absence of a solvent, but it is preferably carried out in an inert solvent which does not affect the reaction, e.g. an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene,

en ester slik som etylacetat eller metylacetat, en eter slik som étyleter, tetrahydrofuran eller dimetoksyetan, et halogenert hydrokarbon slik som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, et amin slik som dimetylformamid eller dimetylacetamid, en alkohol slik som metanol, etanol, isopropanol, t-butanol eller etylenglykol-monometyleter, et sulfoksyd slik som dimetylsulfoksyd, pyridin eller acetonitril. Disse oppløsningsmidler kan anvendes alene i kombinasjoner an ester such as ethyl acetate or methyl acetate, an ether such as ethyl ether, tetrahydrofuran or dimethoxyethane, a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, an amine such as dimethylformamide or dimethylacetamide, an alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol or ethylene glycol monomethyl ether, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, pyridine or acetonitrile. These solvents can be used alone in combinations

av to eller flere. Spesielt ønskede oppløsningsmidler in-kluderer aromatiske hydrokarboner, etere, estere og alkoholer. of two or more. Particularly desired solvents include aromatic hydrocarbons, ethers, esters and alcohols.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved temperaturerThe reaction is usually carried out at temperatures

fra romtemperatur til 100°C, men den kan også foregå under avkjøling med. is, selv om reaksjonshastigheten er lav. Reaksjonen gjennomføres mest ønsket ved romtemperatur for å undertrykke sidereaksjoner. from room temperature to 100°C, but it can also take place during cooling with ice, although the reaction rate is low. The reaction is most preferably carried out at room temperature to suppress side reactions.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i fra 30 minutter til 10 timer. Reaksjonen fullføres på 3-6 timer ved romtemperatur eller på 1-3 timer under oppvarming. The reaction is usually carried out for from 30 minutes to 10 hours. The reaction is completed in 3-6 hours at room temperature or in 1-3 hours under heating.

Reaksjonsproduktet isoleres og renses på konvensjonell måte. Produktet fra foreliggende fremgangsmåte kan meget lett utskilles og renses på grunn av den s.otre forskjell i polaritet fra utgangsforbindelsen og biproduktene. Oppfinnelsen gjør det mulig på en meget lett måte å fremstille forbindelsene II i et trinn utfra forbindelsene III. Det er absolutt uventet at forbindelsene II, som har en ring-spenning, kan fremstilles, utfra et forholdsvis mindre reak-tivt a,p-umettet aldehyd ved den såkalte Horner-Wittig-reaksjon, og spesielt at det utfra forbindelsene III kan fremstilles forbindelser II som utfra NMR-spektret øyen-synlig har trans-form i dobbeltbindingen. The reaction product is isolated and purified in a conventional manner. The product from the present process can be very easily separated and purified due to the apparent difference in polarity from the starting compound and the by-products. The invention makes it possible in a very easy way to prepare the compounds II in one step from the compounds III. It is certainly unexpected that compounds II, which have a ring tension, can be prepared from a relatively less reactive a,p-unsaturated aldehyde by the so-called Horner-Wittig reaction, and especially that compounds can be prepared from compounds III II which, based on the NMR spectrum, clearly has a trans form in the double bond.

Utgangsforbindelsene III som benyttet i dette trinn, syntetiseres ved den fremgangsmåte som er angitt i britisk patentskrift nr. 2.017.102 eller ved en analog fremgangsmåte. The starting compounds III used in this step are synthesized by the method indicated in British patent document No. 2,017,102 or by an analogous method.

Reduksjon av forbindelsene II, fremstilt som beskrevet ovenfor gir forbindelsene I. I dette reduksjonstrinn reduseres dobbeltbindingen i 4,5-stilling selektivt, og om nød-vendig, kan azidogruppen samtidig reduseres til en aminogruppe ved passende valg av reaksjonsbetingelser. Reduction of compounds II, prepared as described above, yields compounds I. In this reduction step, the double bond in the 4,5-position is selectively reduced, and if necessary, the azido group can be simultaneously reduced to an amino group by suitable choice of reaction conditions.

Som reduksjonsmetode benyttes hovedsakelig katalytisk reduksjon med hydrogen under atmosfæretrykk eller.under for-høyet trykk. Som katalysator kan f.eks. anvendes palladium på bærer, platina på bærer, rhodium på bærer, ruthenium på bærer, platinaoksyd, Raney-nikkel, rutheniumoksyd osv. Dessuten kan reduksjon av azidogruppen gjennomføres ved endring av katalysatormengden, dvs. azidogruppen kan etterlates uredusert,hvis katalysator anvendes i en liten mengde, eller kan reduseres til en aminpgruppe ved anvendelse av katalysatoren i en stor mengde. Catalytic reduction with hydrogen under atmospheric pressure or under elevated pressure is mainly used as a reduction method. As a catalyst, e.g. palladium on a support, platinum on a support, rhodium on a support, ruthenium on a support, platinum oxide, Raney nickel, ruthenium oxide, etc. are used. Furthermore, reduction of the azido group can be carried out by changing the amount of catalyst, i.e. the azido group can be left unreduced, if the catalyst is used in a small amount, or can be reduced to an amine group by using the catalyst in a large amount.

Som oppløsningsmiddel anvendes f.eks. vann, alkoholer slik som etanol og metanol, etere slik som dioksan og tetrahydrofuran, estere slik som etylacetat, hydrokarboner slik som cykloheksan, eddiksyre eller trifluoreddiksyre alene eller i kombinasjon. Oppløsningsmidler med en forholdsvis lav polaritet slik som etylacetat eller oppløsningsmidler av eterrekken, er ønskelige hvis azidogruppen skal etterlates, og oppløs-ningsmidler av alkoholrekken slik som etanol foretrekkes til samtidig reduksjon av azidogruppen. til en aminogruppe. As a solvent, e.g. water, alcohols such as ethanol and methanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate, hydrocarbons such as cyclohexane, acetic acid or trifluoroacetic acid alone or in combination. Solvents with a relatively low polarity such as ethyl acetate or solvents of the ether series are desirable if the azido group is to be left, and solvents of the alcohol series such as ethanol are preferred for simultaneous reduction of the azido group. to an amino group.

Hvis man ønsker å.redusere azidogruppen til en.aminogruppe, tjener samtidig tilstedeværelse av en mineralsyre slik som saltsyre, eller en organisk syre slik som eddiksyre If one wishes to reduce the azido group to an amino group, the simultaneous presence of a mineral acid such as hydrochloric acid, or an organic acid such as acetic acid serves

eller trifluoreddiksyre, til å fremskynde reaksjonen.or trifluoroacetic acid, to accelerate the reaction.

Når har betydningen benzyl, p-nitrobenzyl, difenylmetyl, trityl eller lignende, medfører denne katalytiske reduksjon i noen tilfeller fjerning av estergruppen under dannelse av R3til et hydrogenatom. Videre når R3 betyr tertiær butyl, trityl eller lignende, omdannes R^ i noen tilfeller til et hydrogenatom når reduksjonen gjennomføres i en sterk syre slik som trifluoreddiksyre. When the meaning is benzyl, p-nitrobenzyl, diphenylmethyl, trityl or the like, this catalytic reduction in some cases entails the removal of the ester group while forming R3 to a hydrogen atom. Furthermore, when R 3 means tertiary butyl, trityl or the like, R 3 is in some cases converted into a hydrogen atom when the reduction is carried out in a strong acid such as trifluoroacetic acid.

Reduksjonen gjennomføres vanligvis ved temperaturerThe reduction is usually carried out at temperatures

fra romtemperatur til 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Imidlertid kan den gjennomføres ved temperaturer utenfor det nevnte område. Reaksjonstiden varierer avhengig av katalysator-ens art og mengde, oppløsningsmidlets art og tilstedeværelsen eller fraværet av syre, men reaksjonen fullføres vanligvis på fra 30 minutter til 10 timer. Isolering og rensing av reaksjonsproduktet kan gjennomføres på konvensjonell måte for katalytiske reduksjoner. from room temperature to 100°C, preferably at room temperature. However, it can be carried out at temperatures outside the mentioned range. The reaction time varies depending on the nature and amount of the catalyst, the nature of the solvent, and the presence or absence of acid, but the reaction is usually completed in from 30 minutes to 10 hours. Isolation and purification of the reaction product can be carried out in a conventional manner for catalytic reductions.

Foreliggende fremgangsmåte belyses nærmere ved de nedenstående eksempler på foretrukne utførelsesformer av frem-gangsmåten. The present method is explained in more detail by the below examples of preferred embodiments of the method.

Eksempel 1Example 1

Fremstilling av. (±)-cis-7-azido-l-azabicyklo[4,2,0]oct-2,4-dien-8-on-2-karboksylsyre-t-butylester. Manufacture of. (±)-cis-7-azido-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2,4-dien-8-one-2-carboxylic acid t-butyl ester.

832 mg (2,0 mmol) t-butyl-(±)-cis-2-[4-(3-okso-l-propenyl)-3-azido-2-oksoazetidin-l-yl]-2-dietylfosfonoacetat (i det følgende omtalt som aldehydforbindelsen), fremstilt ved den fremgangsmåte som er angitt i britisk patentskrift nr. 2.017.102, oppløses i 4 ml benzen som tilsettes 178 mg (2,0 mmol) dimetyletanolamin, og den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Til .reaksjonsopplps-*-ningen tilsettes 20 ml etylacetat, og oppløsningen vaskes suksessivt med mettet vandig ammoniumkloridoppløs.ning og mettet 832 mg (2.0 mmol) t-butyl-(±)-cis-2-[4-(3-oxo-1-propenyl)-3-azido-2-oxoazetidin-1-yl]-2-diethylphosphonoacetate ( hereinafter referred to as the aldehyde compound), prepared by the method indicated in British patent document No. 2,017,102, is dissolved in 4 ml of benzene to which is added 178 mg (2.0 mmol) of dimethylethanolamine, and the resulting mixture is stirred at room temperature for 4 hours. 20 ml of ethyl acetate is added to the reaction solution, and the solution is washed successively with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated

vandig natriumkloridoppløsning• Etter tørking med vannfritt natriumsulfat avdestilleres oppløsningsmidlet under forminsket trykk og det oppnådde rå produkt renses ved søyle-kromatografi under anvendelse av 35 g silisiumdioksydgel .("Wako-gel C-200", den samme silisiumdioksydgel anvendes i det følgende). Elueringen gjennomføres med en blanding av n-heksan og etylacetat (i volumforholdet 3:1; det samme er tilfellet i det følgende) for oppnåelse av 352 mg (utbytte 6 7,2%) av den ovennevnte forbindelse (tilsvarende den generelle formel II, hvor Y=N3, R'=C02<t>Bu). aqueous sodium chloride solution • After drying with anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure and the crude product obtained is purified by column chromatography using 35 g of silica gel. ("Wako-gel C-200", the same silica gel is used in the following). The elution is carried out with a mixture of n-hexane and ethyl acetate (in the volume ratio 3:1; the same is the case in the following) to obtain 352 mg (yield 6 7.2%) of the above-mentioned compound (corresponding to the general formula II, where Y=N3, R'=CO2<t>Bu).

Smeltepunkt: 68,0 - 69,2°C.Melting point: 68.0 - 69.2°C.

-1 -1

IR(CH<Cl>^) vcm. : 2130, 1790, 1720, 1630 IR(CH<Cl>^) vcm. : 2130, 1790, 1720, 1630

3 maks ' '3 max ' '

NMR (CDC13) 6: 6,64 (d, 1H, J=6 Hz), 6,24 (1H, ddd,NMR (CDCl 3 ) 6 : 6.64 (d, 1H, J=6 Hz), 6.24 (1H, ddd,

J=2,5, 6,0, 6,0 Hz), 6,04 (dd, 1H, J=2,0, J=2.5, 6.0, 6.0 Hz), 6.04 (dd, 1H, J=2.0,

10,0 Hz), 5,26 (d, 1H, J=5,0 Hz), 4,64 (m, 1H), 1,50 (s, 9H) 10.0 Hz), 5.26 (d, 1H, J=5.0 Hz), 4.64 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)

Disse egenskaper hos forbindelsen stemmer overens med de som er angitt i britisk patent nr. 2.017.102. These properties of the compound are consistent with those disclosed in British Patent No. 2,017,102.

Eksempel 2Example 2

Aldehydforbindelsen [832 mg (2,0 mmol)] blandes med 178 mg (2,0 mmol) dimetyletanolamin og oppvarmes til 52°C i 2 timer. Etterbehandling og rensing av reaksjonsoppløsningen gjennomføres på samme måte som i eksempel 1 ved oppnåelse av 185 mg (35,3%) av sluttproduktet. Denne forbindelses egenskaper stemmer godt overens med egenskapene til den i eksempel 1 fremstilte forbindélse. The aldehyde compound [832 mg (2.0 mmol)] is mixed with 178 mg (2.0 mmol) of dimethylethanolamine and heated to 52°C for 2 hours. Post-treatment and purification of the reaction solution is carried out in the same way as in example 1, obtaining 185 mg (35.3%) of the final product. The properties of this compound agree well with the properties of the compound prepared in example 1.

Eksempel 3Example 3

Aldehydforbindelsen [2,96 g (2,71 mmol)] oppløses i 23 ml benzen, dimetyletanolamin 633 mg (7,1 mmol) tilsettes og den resulterende blanding oppvarmes til 50°C i 3 timer. Etterbehandling og rensing av reaksjonsoppløsningen gjennom-føres på samme måte som i eksempel 1 for oppnåelse av 1,20 g (utbytte 64,8%) av sluttproduktet. Denne forbindelses egenskaper stemmer også godt overens med egenskapene til den i eksempel 1 fremstilte forbindelse. -■ ; v - The aldehyde compound [2.96 g (2.71 mmol)] is dissolved in 23 ml of benzene, dimethylethanolamine 633 mg (7.1 mmol) is added and the resulting mixture is heated to 50°C for 3 hours. Post-treatment and purification of the reaction solution is carried out in the same way as in example 1 to obtain 1.20 g (yield 64.8%) of the final product. The properties of this compound also agree well with the properties of the compound prepared in example 1. -■ ; w -

Eksempel 4Example 4

Aldehydforbindelsen [832 mg (2,0 mmol)] oppløses iThe aldehyde compound [832 mg (2.0 mmol)] is dissolved in

4 ml. metanol, 246 mg (3 mmol) natriumacetat tilsettes og den resulterende blanding omsettes ved romtemperatur i 5 timer og deretter ved 4 0GC i 1 time. Etterbehandling og rensing av reaksjonsoppløsningen gjennomføres på samme måte som i eksempel 1 til oppnåelse av 245 mg (46,7%) av sluttproduktet. Denne forbindelses egenskaper stemmer godt overens med egenskapene til den i eksempel 1 fremstilte forbindelse. 4 ml. methanol, 246 mg (3 mmol) of sodium acetate are added and the resulting mixture is reacted at room temperature for 5 hours and then at 4°C for 1 hour. Post-treatment and purification of the reaction solution is carried out in the same way as in example 1 to obtain 245 mg (46.7%) of the final product. The properties of this compound agree well with the properties of the compound prepared in example 1.

Eksempel 5Example 5

Aldehydforbindelsen [832 mg (2,0 mmol)] oppløses i 4 ml benzen, 224 mg (2,0 mmol) diazabicyklo[2,2,2]oktan tilsettes og den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Etterbehandling og rensing av reaksjonsoppløs-ningen gjennomføres på samme måte som i eksempel 1 til oppnåelse av 318 mg (utbytte 61,8%) av sluttproduktet. Denne forbindelses egenskaper stemmer også godt overens med egenskapene til den i eksempel 1 fremstilte forbindelse. The aldehyde compound [832 mg (2.0 mmol)] is dissolved in 4 ml of benzene, 224 mg (2.0 mmol) of diazabicyclo[2,2,2]octane is added and the resulting mixture is stirred at room temperature for 4 hours. Post-treatment and purification of the reaction solution is carried out in the same way as in example 1 to obtain 318 mg (yield 61.8%) of the final product. The properties of this compound also agree well with the properties of the compound prepared in example 1.

Eksempel 6- 14Example 6-14

Det ble benyttet en metode analog med den som er beskrevet i eksempel 1 med forskjellige endringer i reaksjons-betingelsene. De således oppnådde resultater er angitt i nedenstående tabell. A method analogous to that described in example 1 was used with various changes in the reaction conditions. The results thus obtained are indicated in the table below.

Eksempel 15 Example 15

Fremstilling av (±)-cis-7-azido-l-azabicyklo[4,2,0]-oet-2, 4-dien-8--ori-2-karboksylsyre-benzylester. Preparation of (±)-cis-7-azido-1-azabicyclo[4,2,0]-oeth-2,4-diene-8-or-2-carboxylic acid benzyl ester.

1,0 g (2,37 mmol) benzyl-(±)-cis-2-[4-(3-okso-l-propenyl-3-azido-2-oksoazetidinon-l-yl]-2-dimetylfosfono-acetat, fremstilt som i det etterfølgende referanseeksempel 1, oppløses i 20 ml vannfritt benzen og 266 mg (2,37 mmol) diazabicyklo[2,2,2]oktan tilsettes etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2,5 timer. Benzenoppløsningen adskilles fra det uoppløselige materiale, det utskilte uoppløselige materiale vaskes 2 ganger med 20 ml etylacetat, benzenopp-løsningen og etylacetatvaskeoppløsningene kombineres, 1.0 g (2.37 mmol) benzyl-(±)-cis-2-[4-(3-oxo-1-propenyl-3-azido-2-oxoazetidinon-1-yl]-2-dimethylphosphono-acetate , prepared as in the following reference example 1, is dissolved in 20 ml of anhydrous benzene and 266 mg (2.37 mmol) of diazabicyclo[2,2,2]octane is added followed by stirring at room temperature for 2.5 hours. The benzene solution is separated from the insoluble material, the separated insoluble material is washed 2 times with 20 ml of ethyl acetate, the benzene solution and the ethyl acetate washing solutions are combined,

vaskes 5 ganger med 10 ml mettet vandig ammoniumkloridopp-løsning og deretter 2 ganger med 10 ml mettet vandig natirium-kloridoppløsning. Deretter tørkes oppløsningen med vannfritt natriumsulfat og konsentreres under forminsket trykk til oppnåelse av 50 2 mg av et gulbrunt oljeaktig produkt. Rensing av dette produkt ved søylekromatografi (elueringsoppløsnings-middel: etylacetat/n-heksan i volumforholdet 1:2) under anvendelse av 40 g silisiumdioksydgel og etterfølgende konsentrering av hovedfraksjoner under forminsket trykk gir 284 mg (utbytte 40,5% blekgule krystaller. washed 5 times with 10 ml saturated aqueous ammonium chloride solution and then 2 times with 10 ml saturated aqueous sodium chloride solution. The solution is then dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 50 2 mg of a yellowish-brown oily product. Purification of this product by column chromatography (elution solvent: ethyl acetate/n-hexane in the volume ratio 1:2) using 40 g of silica gel and subsequent concentration of the main fractions under reduced pressure gives 284 mg (yield 40.5% pale yellow crystals.

Smeltepunkt: 101,5-102,5°C (prøven ble oppnådd ved utrivning med eter, oppsamling ved filtrering og tørking) Melting point: 101.5-102.5°C (the sample was obtained by trituration with ether, collection by filtration and drying)

-1 -1

IR.(CHC13) v™ks:<2>130, 1795, 1725 IR.(CHC13) v™ks:<2>130, 1795, 1725

NMR (CDC13) 6: 7,38 (5H, s), 6,76 (1H, dd) 6,40 - 5,92 NMR (CDCl 3 ) 6: 7.38 (5H, s), 6.76 (1H, dd) 6.40 - 5.92

(2H, m), 5,28 (2H, s), 5,26 (1H, d), (2H, m), 5.28 (2H, s), 5.26 (1H, d),

4,61 (1H, d) 4.61 (1H, d)

Eksempel 16Example 16

Fremstilling av (±)-cis-7-azido-l-azabicyklo[4,3,0]-oet—2,4-dien-8-on-2-karboksylsyre-t-butylester. Preparation of (±)-cis-7-azido-1-azabicyclo[4,3,0]-oeth-2,4-dien-8-one-2-carboxylic acid t-butyl ester.

a) Fremstilling av azidoacetylkloridoppløsning: a) Preparation of azidoacetyl chloride solution:

5 g (49,5 mmol) azidoeddiksyre oppløses i 37,5 ml Dissolve 5 g (49.5 mmol) of azidoacetic acid in 37.5 ml

metylenklorid, og det tilsettes dråpevis under omrøring ved romtemperatur 5,96 g (5,01 mmol) tionylklorid i 12,5 ml metylenklorid..Deretter oppvarmes blandingen under tilbakeløp i 6,5 timer. Etter at blandingen har fått avkjøles, tilsettes 150 ml metylenklorid til bruk i den følgende reaksjon: methylene chloride, and 5.96 g (5.01 mmol) thionyl chloride in 12.5 ml methylene chloride are added dropwise while stirring at room temperature. The mixture is then heated under reflux for 6.5 hours. After the mixture has been allowed to cool, 150 ml of methylene chloride is added for use in the following reaction:

b) Fremstilling av den ønskede forbindelse:b) Preparation of the desired compound:

7,9 g (29,6 mmol) t-butyl-a-aminodimetylfosfonoacetat 7.9 g (29.6 mmol) of t-butyl-α-aminodimethylphosphonoacetate

og 4,6 g (35,3 mmol) 4,4-dimetoksy-2-butenal oppløses i 250 ml metylenklorid og 5,0 g vannfritt magxiesiumsulfatpulver og 3,85 g "Molecular Sieves 4A" (det samme brukes i det følgende) tilsettes under omrøring. Den resulterende blanding omsettes, i 3,5 timer ved romtemperatur. Deretter fjernes magnesiumsul-fatet og molekylsilene ved filtrering, og oppløsningen konsentreres under forminsket trykk til oppnåelse av en oljeaktig Schiff-base. Denne oppløses i 312,5 ml metylenklorid, og etter tilsetning av 5,08 g (50,2 mmol) trietylamin tilsettes den under a) fremstilte azidoacetylkloridoppløsning dråpevis iløpet av 1 time under isavkjøling. Etter ytter-ligere fortsettelse av reaksjonen i en time vaskes reaksjons-oppløsningen suksessivt med mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og mettet vandig natirumkloridoppløsning, tørkes med vannfritt natriumsulfat og konsentreres under forminsket trykk. Den således oppnådde rå acetalforbindelse oppløses i 150 ml aceton, 2,5 g (13,1 mmol) p-toluensulfonsyre-monohydrat tilsettes og reaksjonen gjennomføres "vefl' * romtemperatur i 2 timer. Deretter tilsettes 300 ml etylacetat, og oppløsningen vaskes med 150 ml mettet vandig and 4.6 g (35.3 mmol) of 4,4-dimethoxy-2-butenal are dissolved in 250 ml of methylene chloride and 5.0 g of anhydrous magnesium sulfate powder and 3.85 g of "Molecular Sieves 4A" (the same is used in the following) is added while stirring. The resulting mixture is reacted for 3.5 hours at room temperature. The magnesium sulphate and molecular sieves are then removed by filtration, and the solution is concentrated under reduced pressure to obtain an oily Schiff base. This is dissolved in 312.5 ml of methylene chloride, and after adding 5.08 g (50.2 mmol) of triethylamine, the azidoacetyl chloride solution prepared under a) is added dropwise over the course of 1 hour under ice cooling. After a further continuation of the reaction for one hour, the reaction solution is washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude acetal compound thus obtained is dissolved in 150 ml of acetone, 2.5 g (13.1 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate is added and the reaction is carried out at room temperature for 2 hours. Then 300 ml of ethyl acetate is added, and the solution is washed with 150 ml saturated aqueous

natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Vaskeoppløsningen ekstraheres med etylacetat, og ekstraktet kombineres med etyl.acetatlaget-.som vaskes med mettet vandig natriumklorid-oppløsning og deretter tørkes med vannfritt natriumsulfat. sodium bicarbonate solution. The washing solution is extracted with ethyl acetate, and the extract is combined with the ethyl acetate layer, which is washed with saturated aqueous sodium chloride solution and then dried with anhydrous sodium sulfate.

Etter fjerning av vannfritt natriumsulfat ved filtrering konsentreres filtratet under forminsket trykk til opp- After removal of anhydrous sodium sulfate by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure to

nåelse av en rå aldehydforbindelse. Denne oppløses i 125 ml benzen, 3,5 (31,3 mmol) diazabicyklo[2,2,2]oktan tilsettes og reaksjonen gjennomføres natten over ved romtemperatur. reaching a crude aldehyde compound. This is dissolved in 125 ml of benzene, 3.5 (31.3 mmol) of diazabicyclo[2,2,2]octane is added and the reaction is carried out overnight at room temperature.

Til reaksjonsoppløsningen tilsettes 150 ml etylacetat, og150 ml of ethyl acetate are added to the reaction solution, and

den resulterende oppløsning vaskes med 100 ml mettet vandig ammoniumkloridoppløsning, tørkes med vannfritt natriumsulfat og konsentreres under forminsket trykk. Den således oppnådde olje fylles på en søyle.pakket med 120 g silisiumdioksydgel og eluering foretas under anvendelse av en blanding av etylacetat og n-heksan (1:3) som elueringsmiddel til rensing. Konsentrering av fraksjonene 9-23 (en fraksjon = 18 ml) under forminsket trykk gir 3,2 g (utbytte 4 0,5% be-regnet på t-butyl-a-aminodietylfosfonoacetat) av sluttproduktet som krystaller. Denne forbindelses egenskaper . the resulting solution is washed with 100 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The oil thus obtained is filled onto a column packed with 120 g of silicon dioxide gel and elution is carried out using a mixture of ethyl acetate and n-hexane (1:3) as eluent for purification. Concentration of fractions 9-23 (one fraction = 18 ml) under reduced pressure gives 3.2 g (yield 4 0.5% calculated on t-butyl-α-aminodiethylphosphonoacetate) of the final product as crystals. Properties of this compound.

stemmer godt overens med egenskapene til den i eksempel 1 fremstilte forbindelse. agrees well with the properties of the compound prepared in example 1.

Eksempel 17Example 17

Fremstilling av (±)-cis-7-amino-l-azabicyklo[4,2,0]-oct-2-en-8-on-2-karboksylsyre-t-butylester. Preparation of (±)-cis-7-amino-1-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-en-8-one-2-carboxylic acid t-butyl ester.

210 mg (±)-cis-7-azido-l-azabicyklo[4,2,0]oct-2,4-dien-8-on-2-karboksylsyre-t-butylester (i det følgende betegnet som dienforbindelsen), fremstilt på samme måte som i eksempel 1, oppløses i 17 ml etylacetat, og det tilsettes 150 mg 10% palladium-karbon, hvoretter det. gjennomføres*-katalytisk reduksjon i 2 timer ved romtemperatur i en hyd-rogenstrøm ved atmosfæretrykk. Deretter fjernes katalysatoren 210 mg of (±)-cis-7-azido-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2,4-dien-8-one-2-carboxylic acid t-butyl ester (hereinafter referred to as the diene compound), prepared in the same way as in example 1, is dissolved in 17 ml of ethyl acetate, and 150 mg of 10% palladium carbon is added, after which it. catalytic reduction is carried out for 2 hours at room temperature in a hydrogen stream at atmospheric pressure. The catalyst is then removed

ved filtrering og vaskes med 40 ml etylacetat. Filtratet og vaskeoppløsningen kombineres og konsentreres under forminsket trykk til oppnåelse av 115 mg (60,8%) av sluttproduktet som krystaller. by filtration and washed with 40 ml of ethyl acetate. The filtrate and washing solution are combined and concentrated under reduced pressure to obtain 115 mg (60.8%) of the final product as crystals.

— "l — "l

IR (CHC13) v™kg: 1775, 1725, 1640 IR (CHC13) w™kg: 1775, 1725, 1640

NMR (CDC13) <5 (ppm): 6,27 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 4,49 (d,NMR (CDCl 3 ) <5 (ppm): 6.27 (t, 1H, J = 4.0 Hz), 4.49 (d,

1H, J = 5,0 Hz), 4,2-3,1 (3H, m), 2,60 - 1,70 (4H, 1H, J = 5.0 Hz), 4.2-3.1 (3H, m), 2.60 - 1.70 (4H,

m) , 1,51 (s, 9H) m) , 1.51 (s, 9H)

Smeltepunkt: 103,0 - 10 7,5°CMelting point: 103.0 - 10 7.5°C

Disse egenskaper stemmer godt overens med egenskapene til den i britisk patentskrift nr. 2.017.102 angitte forbindelse. These properties agree well with the properties of the compound indicated in British patent document No. 2,017,102.

Eksempel 18Example 18

Fremstilling av (±)-cis-7-azido-l-azabicyklo[4,2,0]-oct-2,4-dien-8-on-2-karboksylsyre. Preparation of (±)-cis-7-azido-1-azabicyclo[4,2,0]-oct-2,4-dien-8-one-2-carboxylic acid.

290 mg (1,1 mmol) (±)-cis-7-azido-l-azabicyklo[4,2,0]-oct-2,4-dien-8-on-karboksylsyre-t-butylester, fremstilt på samme måte som i eksempel 1,. oppløses i en blanding av 6 ml trifluoreddiksyre og 6 ml metylenklorid og omrøres i 1 time og 40 minutter under avkjøling med is og deretter i 30 minutter ved romtemperatur. Etter avdestillering av oppløs-ningsmidlet under forminsket trykk, tilsettes etylacetat og deretter ekstraheres oppløsningen 3 ganger med 5 ml 10% kaliumkarbonatoppløsning. De kombinerte ekstrakter (ca. 15 ml) innstilles til pH 2,5 med 1 N saltsyre, ekstraheres 2 ganger med 10 ml etylacetat og tørkes med natriumsulfat. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet under forminsket trykk, oppnås 156 mg (utbytte 68,4%) av sluttproduktet som krystaller. Forbindelsens egenskaper er som følger. 290 mg (1.1 mmol) (±)-cis-7-azido-1-azabicyclo[4,2,0]-oct-2,4-dien-8-one-carboxylic acid t-butyl ester, prepared on the same way as in example 1,. dissolve in a mixture of 6 ml of trifluoroacetic acid and 6 ml of methylene chloride and stir for 1 hour and 40 minutes while cooling with ice and then for 30 minutes at room temperature. After distilling off the solvent under reduced pressure, ethyl acetate is added and the solution is then extracted 3 times with 5 ml of 10% potassium carbonate solution. The combined extracts (approx. 15 ml) are adjusted to pH 2.5 with 1 N hydrochloric acid, extracted twice with 10 ml of ethyl acetate and dried with sodium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, 156 mg (yield 68.4%) of the final product are obtained as crystals. The properties of the compound are as follows.

NMR (CDC13) 6: 6,77 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 6,33 (m, 1H) , .NMR (CDCl 3 ) δ: 6.77 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.33 (m, 1H), .

6,13 (dd, 1H, J = 2,0, 10,0 Hz), 5,48 6.13 (dd, 1H, J = 2.0, 10.0 Hz), 5.48

(d, 1H, J = 5,0 Hz)(d, 1H, J = 5.0 Hz)

-1 -1

IR maks (KBr): 2130, 1780, 1700, 1620 IR max (KBr): 2130, 1780, 1700, 1620

Smeltepunkt: 125 - 126°CMelting point: 125 - 126°C

Masse: M<+>(m/e) 206Mass: M<+>(m/e) 206

Eksempel 19 Example 19

Fremstilling av (±)-cis-7-azido-l-azabicyklo[4,2,0]-oct-2-en-8-on-2-karboksyl.syre-t-butyles ter: Preparation of (±)-cis-7-azido-1-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-en-8-one-2-carboxylic acid t-butyl ester:

5,45 g av dienforbindelsen, fremstilt som i eksempel 1, oppløses i 360 ml etylacetat og 900 mg 10% palladium-karbon tilsettes. Blandingen underkastes katalytisk reduksjon ved romtemperatur i en strøm av hydrogen i 55 minutter. Der- 5.45 g of the diene compound, prepared as in example 1, are dissolved in 360 ml of ethyl acetate and 900 mg of 10% palladium carbon are added. The mixture is subjected to catalytic reduction at room temperature in a stream of hydrogen for 55 minutes. There-

etter fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet vaskes med 100 ml 10% vandig sitronsyre og 100 ml mettet saltoppløsning. Vaskeoppløsningen tørkes med vannfritt natriumsulfat og konsentreres under forminsket trykk. Konsentratet underkastes væskekromatografi ved 2,45 MPa under. anvendelse av 500 cm 3"Prepak"-silisiumdioksydgelsøyle for utskillelse av uomsatt utgangsforbindelse og oppnåelse av 2,58 g (47,0%) av den ønskede forbindelse. Forbindelsens egenskaper, som er angitt nedenfor, stemmer godt overens med de som er angitt i britisk patent nr. 2.017.102. then the catalyst is removed by filtration and the filtrate is washed with 100 ml of 10% aqueous citric acid and 100 ml of saturated salt solution. The washing solution is dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The concentrate is subjected to liquid chromatography at 2.45 MPa below. using 500 cm 3 "Prepak" silica gel column to separate unreacted starting compound and obtain 2.58 g (47.0%) of the desired compound. The properties of the compound, set out below, agree well with those set out in British Patent No. 2,017,102.

Smeltepunkt: 64,5 - 65,6°CMelting point: 64.5 - 65.6°C

IR Vmaks3(cm_1): 2130'1190>1730,1640 IR Vmax3(cm_1): 2130'1190>1730,1640

NMR 6 (CDC13) (ppm): 6,30 (1H, t, J= 4,0 Hz), 4,93 (1H,NMR δ (CDCl 3 ) (ppm): 6.30 (1H, t, J= 4.0 Hz), 4.93 (1H,

d, J = 5,0 Hz), 3,80 (1H, q),.l,6 - 2,6 (4H., m) , d, J = 5.0 Hz), 3.80 (1H, q),.1.6 - 2.6 (4H., m) ,

1,52 (9H, s) 1.52 (9H, s)

Eksempel 20Example 20

Fremstilling av hydrokloridet av (<i>)-cis-7-amino-l-azabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-karboksylsyre: Preparation of the hydrochloride of (<i>)-cis-7-amino-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-one-2-carboxylic acid:

100 mg (0,34 mmol) (±)-cis-7-azido-l-azabieyklo[4,2,0]-oct-2,4-dien-8-on-2-karboksylsyre-benzylester, fremstilt som i eksempel 15, -oppløses i. 10 ml etanol, og 4 ml 0,1 N saltsyre og 30 mg 10% palladium-karbon tilsettes. Blandingen omrøres ved romtemperatur i en strøm av hydrogen i 8 timer. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering konsentreres filtratet under forminsket trykk, og konsentratet utdrives med etylacetat/eter. Etter filtrering og tørking, oppnås 39 mg (52,8%) av den ønskede forbindelse som et blekgult pulver. Forbindelsens egenskaper er som følger: -1 100 mg (0.34 mmol) (±)-cis-7-azido-1-azabiecyclo[4,2,0]-oct-2,4-dien-8-one-2-carboxylic acid benzyl ester, prepared as in example 15, -dissolve in 10 ml of ethanol, and 4 ml of 0.1 N hydrochloric acid and 30 mg of 10% palladium-carbon are added. The mixture is stirred at room temperature in a stream of hydrogen for 8 hours. After removal of the catalyst by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the concentrate is expelled with ethyl acetate/ether. After filtration and drying, 39 mg (52.8%) of the desired compound is obtained as a pale yellow powder. The properties of the compound are as follows: -1

IR vCm, : 1780, 1620 IR vCm, : 1780, 1620

maks max

NMR 6 (D20): 6,68 (1H, t), 4,98 (1H, d), 3,85 p 4,30 NMR δ (D 2 O): 6.68 (1H, t), 4.98 (1H, d), 3.85 p 4.30

(1H, m), 2,34 - 1,50 (4H, m)(1H, m), 2.34 - 1.50 (4H, m)

Eksempel 21Example 21

Fremstilling av (±)-cis-7-ftalylimido-l-azabicyklo-[4,2, 0]oct-2,4-dien-8-on-2-karboksylsyre-t-butylester: Preparation of (±)-cis-7-phthalylimido-1-azabicyclo-[4,2,0]oct-2,4-dien-8-one-2-carboxylic acid t-butyl ester:

3,63 g (±)-cis-2-[4-(3-okso-l-propenyl)-3-ftalylimido-2-oksoazetidin-l-yl]-2-dietyl-fosfonoacetat-t-butylester, fremstilt som i referanseeksempel 2, oppløses i 50 ml benzen, og 1,54 ml dimetyletanolamin tilsettes. Blandingen om- 3.63 g of (±)-cis-2-[4-(3-oxo-1-propenyl)-3-phthalylimido-2-oxoazetidin-1-yl]-2-diethyl-phosphonoacetate-t-butyl ester, prepared as in reference example 2, is dissolved in 50 ml of benzene, and 1.54 ml of dimethylethanolamine is added. The mixture re-

røres ved en temperatur på 50-55°C i 5 timer og deretter ved 60-70°C i 5 timer. Etter tilsetning av etylacetat vaskes blandingen med mettet vandig natriumkloridoppløsning og mettet vandig saltoppløsning, tørkes med vannfritt natriumsulfat og underkastes destillasjon for å fjerne oppløsningsmidlet. Det oppnådde råprodukt renses ved silisiumdioksydgelkromatograf i (120 g silisiumdidksydgeir, - n-heksan/etylacetat i v<p>lumforholdet 2:1), og dette gir 129 mg (5,1%) av denønskede forbindelse og 889 mg (24,5%) stirred at a temperature of 50-55°C for 5 hours and then at 60-70°C for 5 hours. After addition of ethyl acetate, the mixture is washed with saturated aqueous sodium chloride solution and saturated aqueous saline solution, dried with anhydrous sodium sulfate and subjected to distillation to remove the solvent. The obtained crude product is purified by silica gel chromatography in (120 g of silicon dioxide, - n-hexane/ethyl acetate in the volume ratio 2:1), and this gives 129 mg (5.1%) of the desired compound and 889 mg (24.5% )

av utgangsforbindelsen. Den ønskede forbindelses egenskaper er som følger: IRVmaks3(cm_I): 1780'1745'1735 of the output connection. The properties of the desired compound are as follows: IRVmax3(cm_I): 1780'1745'1735

NMR (CDC13) 6: 7,7.-7,9 (4H, m), 6,61 (1H, d, J = NMR (CDCl 3 ) 6: 7.7.-7.9 (4H, m), 6.61 (1H, d, J =

6,0 Hz), 6,09 (1H, ddd, J = 2,7, 6,0, 9,6 Hz), 6.0 Hz), 6.09 (1H, ddd, J = 2.7, 6.0, 9.6 Hz),

6,00 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,78 (lH, dd, J = 2,0, 9,6 Hz), 4,91 (1H, m), 1,56 (9H, s). 6.00 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.78 (lH, dd, J = 2.0, 9.6 Hz), 4.91 (1H, m), 1.56 (9H , pp).

Referanseeksempel 1Reference example 1

Fremstilling av benzyl-(±)-cis-2-[4-(3-okso-l-propenyl)-3-azido-2-oksoazetidin-l-yl]-2-dietylfosfonbacetat (ifølge metoder beskrevet i britisk patent nr. 2.017.102). Preparation of benzyl-(±)-cis-2-[4-(3-oxo-1-propenyl)-3-azido-2-oxoazetidin-1-yl]-2-diethylphosphonobacetate (according to methods described in British patent no. 2,017,102).

(1) Fremstilling av acetat ifølge den nedenstående reaksjon: (1) Preparation of acetate according to the following reaction:

2,73 g (10 mmol) benzyl-a-aminodietylfosfonoacetat oppløses i 130 ml vannfritt metylenklorid, 1,56 g 4,4,-di-metyl-trans-2-butenal i 150 ml vannfritt metylenklorid tilsettes og den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 1 time. Deretter tilsettes 600 mg vannfritt magnesiumsul-fat og omrøringen fortsettes i 1 time. Reaksjonsoppløsningen underkastes filtrering under forminsket trykk og metylen-kloridet avdestilleres under forminsket trykk for oppnåelse av et oljeaktig Schiff-baseprodukt representert ved den ovenfor angitte formel RE1-2. -• - *-Deretter omsettes produktet med 1,78 g azidoacetyl-klorid på samme måte som i den angitte referanse, og produtket 2.73 g (10 mmol) of benzyl-α-aminodiethylphosphonoacetate are dissolved in 130 ml of anhydrous methylene chloride, 1.56 g of 4,4,-dimethyl-trans-2-butenal in 150 ml of anhydrous methylene chloride are added and the resulting mixture is stirred at room temperature for 1 hour. 600 mg of anhydrous magnesium sulphate is then added and stirring is continued for 1 hour. The reaction solution is subjected to filtration under reduced pressure and the methylene chloride is distilled off under reduced pressure to obtain an oily Schiff base product represented by the formula RE1-2 stated above. -• - *-The product is then reacted with 1.78 g of azidoacetyl chloride in the same way as in the specified reference, and the product

isoleres og renses på samme måte til oppnåelse av 1,77 g (utbytte 37,9%) av sluttproduktet (acetalforbindelsen) som et blekgult ol-jeaktig produkt. Denne forbindelses egenskaper er som følger: -1 IR v^ks(CHC13) : 2120, 1780, 1755 NMR (CDC13) 6 (ppm) : 7,4 (5H, s) , 6,0 - 5,7 (2H, ia) ; 5,3 - 4,3 (6H, m), 3,68 (6H, d), 3,33 (6H, s) (2) Fremstilling av benzyl-(±)-cis-2-[4-(3-okso-l-propenyl)-3-azido-2-oksoazetidinon-l-yl]-2-dimetylfosfonoacetåt: 1,5 g av den ovenfor fremstilte acetalforbindelse oppløses i 30 ml aceton, 155 mg p-toluensulfonsyre tilsettes og den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 4 timer. 100 ml etylacetat tilsettes til'reaksjonsblandingen og den resulterende oppløsning vaskes 3 ganger med 20 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter 2 ganger med 20 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning. Etter tørking med vannfritt natriumsulfat, konsentreres oppløs-ningen til tørrhet og dette gir 1,35 g (utbytte 100%) av sluttproduktet som et gulbrunt oljeaktig materiale. Denne forbindelses egenskaper er som følger, hvorved den identifi-seres som den ovennevnte forbindelse: -1 is isolated and purified in the same way to obtain 1.77 g (yield 37.9%) of the final product (acetal compound) as a pale yellow oily product. The properties of this compound are as follows: -1 IR v^ks(CHCl 3 ) : 2120, 1780, 1755 NMR (CDC 13 ) 6 (ppm) : 7.4 (5H, s) , 6.0 - 5.7 (2H, ia) ; 5.3 - 4.3 (6H, m), 3.68 (6H, d), 3.33 (6H, s) (2) Preparation of benzyl-(±)-cis-2-[4-(3 -oxo-1-propenyl)-3-azido-2-oxoazetidinon-1-yl]-2-dimethylphosphonoacetate: 1.5 g of the acetal compound prepared above is dissolved in 30 ml of acetone, 155 mg of p-toluenesulfonic acid is added and the resulting mixture stirred at room temperature for 4 hours. 100 ml of ethyl acetate is added to the reaction mixture and the resulting solution is washed 3 times with 20 ml of saturated sodium bicarbonate solution and then 2 times with 20 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. After drying with anhydrous sodium sulfate, the solution is concentrated to dryness and this gives 1.35 g (yield 100%) of the final product as a yellowish-brown oily material. The properties of this compound are as follows, whereby it is identified as the above-mentioned compound: -1

IR (CHC13) : 2120,1785, 1755, 1700 IR (CHC13) : 2120, 1785, 1755, 1700

NMR<*>(CDC13) 6 (ppm): 9,63 (d) + 9,42 (D) = 1H, 7,36 (5H, NMR<*>(CDCl 3 ) δ (ppm): 9.63 (d) + 9.42 (D) = 1H, 7.36 (5H,

s), 7,05 - 6,02 (2H, m), 5,30 - 4,70 (5H, m), s), 7.05 - 6.02 (2H, m), 5.30 - 4.70 (5H, m),

3,85 - 3,60 (6H, m) 3.85 - 3.60 (6H, m)

Referanseeksempel 2Reference example 2

Fremstilling av (±)-cis-2-[4-(3-okso-l-propenyl)-3-' ftalylimido-2-oksoazetidin-l-yl]-2-dietylfosfonoacetat-t-bu-tylester. Preparation of (±)-cis-2-[4-(3-oxo-1-propenyl)-3-'phthalylimido-2-oxoazetidin-1-yl]-2-diethylphosphonoacetate-t-butyl ester.

10,4 g t-butyl-2-amino-8-dietylfosfonoacetat oppløses i 11 ml metylenklorid, og 4,4-dimétyoksy-2-butenal og 11 g "Molecular Sieves 4A" tilsettes. Blandingen omrøres under isavkjøling i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen føres gjennom en søyle pakket med omkring 67 ml "Molecular Sieves 4A", og eluering foretas med 100 ml metylenklorid. Eluatet tilsettes til en blandet oppløsning av 9,6 g ftaloyl-glycin, 14 g "Molecular Sieves 4A", 25 ml metylenklorid og 27 ml trietylamin. Til blandingen tilsettes.dråpevis 6,4 ml 10.4 g of t-butyl-2-amino-8-diethylphosphonoacetate are dissolved in 11 ml of methylene chloride, and 4,4-dimethyloxy-2-butenal and 11 g of "Molecular Sieves 4A" are added. The mixture is stirred under ice cooling for 30 minutes. The reaction solution is passed through a column packed with approximately 67 ml of "Molecular Sieves 4A", and elution is carried out with 100 ml of methylene chloride. The eluate is added to a mixed solution of 9.6 g phthaloylglycine, 14 g "Molecular Sieves 4A", 25 ml methylene chloride and 27 ml triethylamine. 6.4 ml is added dropwise to the mixture

fosforoksyklorid i 40 ml metylenklorid ved en temperatur på 8°C eller mindre iløpet av ca. 1,5 timer. Etter omrøring ved romtemperatur natten over tilsettes 13,5 g p-toluensulfonsyre og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Der- . etter underkastes reaksjonsoppløsningen sugefiltrering, vaskes med 200 ml vann og mettet natriumhydrogenkarbonatopp-løsning, tørkes med natriumsulfat og destilleres til fjerning av oppløsningsmidlet. Det oppnådde råprodukt renses ved kromatografi (200-300 ml silisiumdioksydgel, n-heksan/ etylacetat i volumforholdet 1:1 til 0:1), og dette gir 15 g (70%) av den ønskede forbindelse. Forbindelsens egenskaper er som følger: IR v011?1] (cm_1): 1790 (sk) , 1780, 1730, 1695 phosphorus oxychloride in 40 ml of methylene chloride at a temperature of 8°C or less during approx. 1.5 hours. After stirring at room temperature overnight, 13.5 g of p-toluenesulfonic acid are added and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. There- . then the reaction solution is subjected to suction filtration, washed with 200 ml of water and saturated sodium bicarbonate solution, dried with sodium sulphate and distilled to remove the solvent. The crude product obtained is purified by chromatography (200-300 ml silica gel, n-hexane/ethyl acetate in the volume ratio 1:1 to 0:1), and this gives 15 g (70%) of the desired compound. The properties of the compound are as follows: IR v011?1] (cm_1): 1790 (sk) , 1780, 1730, 1695

maks ,max ,

NMR (CDC13) 6: 9,5 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,8 (4H, br),NMR (CDCl 3 ) δ: 9.5 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.8 (4H, br),

6,9 - 7,4 (1H, m) , 5,9 - 6,3 (1H, m), 5,7 (1H, m) ,^ - m. 5,1 (1H, d, J = 23 Hz), 4,0 - 4,5 (5H, m), 1,15 (9H, 6.9 - 7.4 (1H, m) , 5.9 - 6.3 (1H, m), 5.7 (1H, m) ,^ - m. 5.1 (1H, d, J = 23 Hz), 4.0 - 4.5 (5H, m), 1.15 (9H,

s) , 1,4 (6H, t, J = 7 Hz) . s) , 1.4 (6H, t, J = 7 Hz) .

Claims

1. "Procedure for the preparation of cephalosporin analogues of the general formula:

where X means amino, azido or phthalylimido, and R means carboxy or a carboxylate ester residue, characterized in that a compound with the general formula:

where Y means azido or phthalylimido, and R' can be the same as or different from R and means carboxy or a carboxylate ester residue, and R" means lower alkyl, is subjected to a cyclization reaction and the resulting cephalosporin analog of the formula:

where Y and R <1> have the meaning stated above, is reduced.

2. Method according to claim 1, characterized in that the ring closure reaction is carried out in the presence of a base.