NO801751L

NO801751L - Tiazinderivater.

Info

Publication number: NO801751L
Application number: NO801751A
Authority: NO
Inventors: Rudolf Pfister
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1979-06-13
Filing date: 1980-06-12
Publication date: 1980-12-15
Also published as: FI801594A7; PT71381A; PT71381B; IL60262A0; EP0021058A3; EP0021058A2; MC1331A1; DK252280A; AU5811280A; US4348519A

Abstract

Nye tiazinderivater med den generelle formel. 1 2. hvori R betyr lavere alkyl og R resten av en eventuelt ved en eller to lavere alkylgrupper substituert aromatisk. heterosyklisk ring ned 1 eller 4 heterogenatomer eller en eventuelt ved halogen, hydroxy, lavere alkyl, trifluonretyl, nitro eller lavere alkoxy substituert fenyl- eller benzylrest, samt farmasøytisk anvendelige salter derav. Forbindelsene egner seg for bekjempelse h.h.v. forebygning av betennelser, smerter, reumatisme og tromboser.Forbindelsene kan fremstilles etter forskjellige metoder ut fra delvis nye utgangsmaterialer.

Description

i - Foreliggende oppfinnelse vedrører tiazinderivate.

Spesielt vedrører den benzotienotiazinderivate med en generelle formel

hvor R betyr lavere alkyl og R 2resten av en eventuelt ved en eller to lavere alkylgrupper substituert aromatisk heterosyklisk ring med 1 til 4 heterogenatomer eller

en eventuelt ved halogen, hydroxy, lavere alkyl, trifluormetyl, nitro eller lavere, alkoxy substituert fenyl- eller benzylrest.

Disse forbindelser er nye og utmerker seg ved

verdifulle farmakodynamiske egenskaper.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelser er forbindelsen med.den'generelle formel I og farmasøytiske anvendbaie' salter derav som sådanne og' som farmasøytiske virkestoffer, fremstilling av disse forbindelser og mellom-produkter for fremstilling av disse forbindelser, videre legemidler som inneholder en forbindelse med den generelle formel I eller et farmasøytisk anvendelig salt derav,

og fremstillingen av slike legemidler, fant anvendelse .og forbindelse med den generelle formel I, eller av farmasøytisk anvendelige salter derav ved bekjempelse, h.h.v. forebygning av sykdommer.

Det i foreliggende beskrivelse anvendte uttrykk "lavere "alkyl" betyr rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbongrupper med 1-4 karbonatomer som f.eks.

metyl, aetyl, propyl, isopropyl, t-butyl o.l.

Uttrykket "lavere alkoxy" henspiller på alkyloxygrupper

med opptil 4 c-atomer på samme måte som forannevnte i definisjon av uttrykket "lavere alkyl". Betegnelsen "halogen" henspiller på de 4 halogener klor, brom, fluor,

og jod. Begrepet "Rest av en eventuelt ved en eller flere lavere alkylgrupper substituert aromatisk heterosyklisk ring med 1-4 heteroatomer" omfatter eventuelt ved en eller to lavere alkylgrupper substituerte rester av 5- eller 6-leddede aromatiske heterosykliske ringer med 1-4 nitrogen og/eller oksygen og/eller svovelatomer så som 2-tiazolyl, 4- metyl-2-tiazolyl, 4,5-dimetyl-2-tiazolyl , 5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 1, 2 ,'4-triazin-3-yl ,■ 2-pyridy1,3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-metyl-2-pyridyl,4-metyl-2-pyridyl, 5-^metyl-2-pyridyl, 6-metyl-2-pyridyl, 4,6-dimetyl-2- pyridyl, 5-isoxazolyl, 5-metyl-3-isoxazolyl, 3,4-dimetyl-5- isoxazolyl, 2,6-dimetyl-4-pyrimidinyl, 1,2,3,4-tetrazol-5-yl osv.

Begrepet "eventuelt" ved halogen, hydroxy, •

lavere alkyl, trifluormetyl, nitro eller lavere alkoxy substituert penyl- eller benzylrest" omfatter rester så som penyl, 4-hydroxyfenyl, 3-tolyl, 3-klorfenyl, 4-fluorfenyl, 3- trifluormetylfenyl, 2,4-diklorfenyl, 4-bromfenyl,4-klorfenyl, 4-nitrofenyl, 2-tolyl, 2,5 diklorfenyl, 4-nitro-2-tolyl , 4-jodfenyl, 4-n-butylfenyl,benzyl, 2-klorfehyl osv.

I en foretrukket klasse av forbindelsen med

formel I er R 1 en metylgruppe. R 2 er fortrinnsvis en eventuelt ved lavere- alkyl monosubstituert pyridylrest, idet 2-pyridyl-resten og 6-metyl-2-pyridylresten er særlig foretrukket;

en videre representativ betydningsmulighet. for symbolet

2

R er fenylresten..

En helt spesielt foretrukket forbindelse med , formel I er 4-hydroxy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H X_ 1Jbenzotieno:

( 2 ,3-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid.

Videre representative forbindelser med formel

I er 4-hydroxy-2-mety-N-(6-metyl-pyridyl-2)-2H(1Jbenzotieno : [ 2 , 3- e]-1, 2-tiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid og 4-hydrox'y—2-metyl-N-fenyl-2H [1] benzotieno ( 2,3-eJ-1,2-tiazin-3-karboxa-mid-ip--dioxid..

Benzotienotiazinderivatene med formel I og

deres farmasøytiske anvendelige salter kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man

.a) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor R"*" har ovenfor angitte betydning og R betyr lavere

3 3 alkoxy eller en rest med formel -NR R , idet R og R hver betyr hydrogen eller lavere alkyl eller sammen med

■nitrogenatornet en heterosyklisk ring,

med et amin med den generelle formel

hvori R 2 har ovenfor angitte betydning, eller" b) sykliserer et reaktivt funksjonelt derivat av en syre med den generelle'formel 12' ' hvori R og R har ovenfor angitte betydning, eller c) alkylerer en forbindelse med den generelle formel

hvori R 2 har.ovenfor angitte betydning tilsvarende,

eller

d) omsetter en forbindelse- med den generelle formel

hvori R"*" har ovenfor angitte betydning,

i nærvær av en sterk base- med et isocyanat-med den generelle formel

hvor R 2har ovenfor angitte betydning, eller

e) hydrolyserer et enamin med den generelle formel

12"' 5

hvori R og R har ovenfor angitte betydning, og R og

R^ hver betyr lavere alkyl eller sammen med nitrogenatomet pyrrolin-l-yl, pyrrolidin-l-yl,piperidino, morfolino eller 4~( lavere alkyl)-piperazin-1-y'l , eller

f) overfører en forbindelse med den generelle"formel I

i et farmasøytisk anvendelig salt.

Omsetningen ifølge fremgangsmåteaspekt a) kan skje i nærvær eller fravær av et inert løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler er hydrokarboner så som benzol, toluoL, xylol etc., halogenerte hydrokarboner■så som kloroform, klorbenzol, metylenklorid, karbontetra-klorid etc. eller dimetylformamid eller dioxan. Omsetningen skjer fortrinnsvis- under oppvarming, idet smelte- h.h.v. tilbakeløpstemperaturen til reaksjonsblandingen er særlig foretrukket. I visse tilfeller kan det være fordelaktig å anvende amino med formel III i overskudd.. Når R i formel II betyr lavere alkoxy, går man fortrinnsvis slik- frem at den lavere alkanol som dannes ved reaksjonen avdestillerer azéotrip fra blandingen. Når R i formel II betyr en rest med 3 4 3 4

formel -NR R , kan R og R begge bety hydrogen eller et hydrogen og den andre lavere alkyl (f. eks .'metyl) .eller

3 4 ' begge lavere alkyl (f.eks. metyl); når R og R sammen

med nitrogenatomet danner en heterosyklisk ring, kommer i' første rekke 5- til 7-leddede mettede heterosykliske. rester i betraktning, hvilke i tillegg til nevnte nitrogenatom også kan inneholde et oksygenatom, så som pyrrolidin-1-yl, piperidino, morfolino o.l.

Ved fremgangsmåteaspekt b) ifølge foreliggende oppfinnelse sykliseres et reaktivt funksjonelt derivat

. av en forbindelse med formel IV. Denne syklisering skjer i nærvær av en base,og fortrinnsvis i nærvær av et løsnings-middel ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis mellom romtemperatur og 60°C. Som baser kommer spesielt hydrider, amider eller alkoholater av alkalimetaller i betraktning. Egnede løsnings-midler er aprotiske og protiske, så som alkoholer (f.eks. metanom og etanol), eter (f.eks. dioxan)■ og syreamider

(f.eks. dimetylformamid)• Hensiktsmessig utføres sykliseringen slik at man løser utgangsforbindelsen med formel.IV i løsningsmidlet, blander med basen og enten lar reaksjonsblandingen stå 1 til 4 timer ved romtemperatur eller oppvarmer til en temperatur på opptil 60°C. Egnede reaktive funksjonelle derivater av forbindelsen med .formel IV er spesielt de lavere alkylestere derav, f.eks. metylestere.

Ved fremgangsmåteaspekt c) alkyleres en forbindelse med formel V. Denne alkyleringen utføres hensiktsmessig slik at man løser utgangsforbindelsen • med formel

i

V i et aprotisk løsningsmiddel så som acetonitril,

dioxan eller dimetylformamid, overfører i alkalimetall-

saltet med et alkalimetallamid eller-hydrid og så ved behandling med et alkyleringsmiddel, spesielt et alkylhalo-genid eller -sulfat, overført i den tilsvarende forbindelse med formel I. Temperatur og trykk er ikke kritisk for denne fremgangsmåten, slik at reaksjonen for enkelhets skyld fortrinnsvis utføres ved romtemperatur, og atmosf æretrykk.

Ved fremgangsmåteaspekt d) omsettes en forbindelse med den generelle formel VI i nærvær av en sterk base med et isocyanat med den generelle formel VII. Egnede sterke baser er alkaliamider,, alkali- eller jordalkalihydri-der samt metallisk alkali. Omsetningen skjer fortrinnsvis under en inert gass, f .eks. nitrogen, ved en temperatur' .. mellom 0°C og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur og

i nærvær av et inert løsningsmiddel, så som toluol,dioxan, dimetylformamid, dimetylsulfoxyd eller hexametylfosfor-syretriamid (HMPT). Isocyanatene med formel VII er enten kjente eller kan syntetiseres, analogt med fremstillingen

av kjente representanter.

Ved fremgangsmåteaspekt e) hydrolyseres et énamin med den generelle formel VIII. Hydrolysen skjer fortrinnsvis med en vandig rnineralsyre så som hydrogenklorid, hydrogenbromid, hydrogenjodid, svovelsyre eller med trifluoreddiksyre, idet man arbeider ved en temperatur mellom 50°C og reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis reaksjonsblandingens kokepunkt. Ved denne hydrolysen tjener syren- samtidig som løsningsmiddel.

Utgangsforbindelsen med formel II for fremgangsmåten -ifølge variant a) kan fremstilles ut fra kjente produkter på i og for seg kjent måte.' Spesielt kan de syntetiseres - ifølge det følgende reaks jonsskj.ema I hvori ,

3 4'

R og R har de innledningsvis nevnte betydninger og

.R' betyr lavere alkyl, og ifølge de spesielle angivelser

i eksemplene 1 og 7.

Lavere alkylestere av syre med formel IV

kan f. eks.' erholdes som anvendelige utgangsf orbindelser for fremgangsmåteaspekt b), idet man omsetter et amin med formel III med kloracetylklorid og omsetter det erholdte produkt i med formel

hvori R 2 har ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formel 12 hvori R', R og R har ovenfor angitte betydning, eller idet man omsetter forbindelsen med formel X med forbindelse med formel

] 2

hvori R " og R har ovenfor angitte betydning..

Andre reaktive funksjonelle derivater av syre med formel IV kan fremstilles på i og for seg kjent måte fra de erholdte ' estere. Forbindelse med formel XIV kan på sin side fremstilles f.eks. ved omsetning av forbindelser med formel X med aminer med formel

hvori R''" har. ovenfor angitte betydning.

Anvendelig utgangsmateriale med formel V

for fremgangsmåte c) kan f.eks. erholdes ved omsetning av en forbindelse med formel XII med et amin med formel III, idet det er hensiktsmessig å beskytte nitrogenatomet i

2-stilling i forbindelse med formel XII før omsetningen med aminer med formel III (f. eks. med ■ en. egnet aralkyl-gruppe så som ■ 4-metoxybenzyl) og etter den nevnte omsetning . med aminer med. formel 'III igjen avspalte beskyttelsesgruppen.

! i Anvendelige utgangsstoffer med formel VI for fremgangsmåte d) kan f.eks. fremstilles ved at man hydrolyserer og dekarboxylerer en forbindelse.med formel II a under sure betingelser'.

i'

Fremstillingen av utgangsstoffer for

fremgangsmåte e) kan skje etter d.et følgende reaksjons-12 5 6

skjema II, hvori R , .R , R og R har innledningsvis nevnte betydninger, og etter de spesielle angivelser i eksempel 6.

Forbindelsene med formlene II, IV, V, VI

og VIII er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene med formel I er sure og kan danne farmasøytisk anvendelige salter med de tilsvarende baser. Sådanne salter er f.eks. alkalimetallsalter så som litium-, natrium- eller kaliumsalter; jordalkalimetallsalter så

sem magnesium- eller kalsiumsalter; og salter med aminer så som trietanolamin, dietylaminoetanol,. trietylamin, trimétylamin eller diétylamin o.l. Forbindelsen med

2

formel I med en basisk heterosyklisk ring R kan med sterke syrer også danne farmasøytisk anvendelige syreaddisjohssalter, idet særlig mineralsyre' så som saltsyre kommer i betraktning.

i Forbindelsene med den generelle formel I og

deres salter har en anti-inflamatorisk analgetisk og antireumatisk virkning. Disse verdifulle farmakologiske egenskaper kan bestemmes under:anvendelse av standardmetoder, f.eks. i den kjente Kaolin-poteødemprøve, (på rotte).

Ved dette forsøket frembringes den høyre bakre.poten til

rotta i en akutt lokal betennelse ved intradermal injeksjon av en 0,1 ml 10% Kaolinsuspensjon (bolus alba). Substansen som skal undersøkes gis oralt, og de følgende parametere måles:■ 1. Potens tversnitt i mm (som uttrykk for beten- ■ nelsens heftighet); 2. Trykk (i g) på poten (for måling av smerteterskelen) ...

En halv time' før og 3k time etter Kaolininjeksjonen i substansen.som skal undersøkes, og 4 timer etter Kaolin-in jeks jonen, måles de ovenfor nevnte parametere. Den ødem-hemmende virkningen angis- i prosenter, basert på

forskjellen av ødemintensiteten mellom ubehandlede dyr

og dyr som er behandlet med substansen som skal undersøkes, den antinoziseptiske aktivitet ved den prosentuelle økning av smerteterskelen.

I dette forsøket viser 4-hydroxy-2-metyl-N-(2-pyridyl) -2H- Cl.) benzotieno £2 , 3-e.) -1, 2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid ved en dosering på 1 mg/kg p.o. en 24% ødemhemning og en 66% økning av smerteterskelen.

■ i Forbindelsen med formel I har kvalitativt en lignende virkning som fenylbutazon, hvilke er kjent for sin'terapeutiske anvendelse og egenskaper. Dertil hemmer de - som kan vises i et tilfarende standardforsøk - blodplate-., agregeringen og har følgelig også antitrombotiske egenskaper.

Forbindelsen med formel I og deres salter kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farma-søytiske preparater som inneholder disse i blanding med en for entral eller parentral åpplikasjonegnet, farma-søytisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale,

så som f. eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylen-glykoler, vaselin osv. De farmasøytiske preparatene kan være i fast form,- f.eks. som tabletter,,drageer, suppositorier, kapsler, i halvfast form, f.eks. som salver eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og/eller inneholder hjelpestoffer, som konserverings-, stabiliserings- eller emuljeringsmidler, salter for endring av osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutiske verdifulle stoffer.

Som innledningsvis nevnt kan man anvende forbindelsene med den generelle formel I og farmasøytisk anvendelige salter derav ifølge oppfinnelsen ved bekjempelse h.h.v. forebyggelse av sykdommer, spesielt ved bekjempelse h.h.v. forebyggelse av betennelser, smerter, reumatisme og tromboser. Doseringen av forbindelsen med den generelle formel 1 og deres, farmasøytiske anvendeligeScilter kan variere innenfor temmelig vide'grenser og må "selvfølgelig i hvert enkelt tilfelle tilpasses de individuelle forhold.

I alminnelighet skulle' hos mennesket en oral dagsdose på

ca. 5-100 mg, fortrinnsvis ca. 10-30 mg være passende.

Som innledningsvis nevnt er legemidler som' inneholder, en forbindelse med den generelle formel I eller et farmasøytisk anvendelig salt derav, likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse, videre også en fremgangsmåte ved.fremstilling av slike legemidler som erkarakterisertved at man bringer en eller flere forbindelser med den generelle formel I eller farmasøytisk anvendelige salter derav og eventuelt ett eller flere andre terapeutisk verdifulle stoffer i en galenisk administreringsform.

De etterfølgende eksempler hvorav temperaturer er angitt i Celsiusgrader, belyser oppfinnelsen.

Eksempel 1

a) 5 g treamin og 3-ami.no-2-ka.rbometoxy-benzotiofen fremstilt ifølge J.Org. Chem. 37, 3224 (1972) oppslemmes

ved 0° i .40 ml kons. saltsyre. Blandingen fortynnes med 20 .ml vann og røres 10 min. ved 0°. Ved -15° tildry.ppes

i

en løsning av 1,83 g natnumnitrit i 15 ml vann og røres så 40 min. ved -15°. Ved, -5° tildryppes raskt en frisk fremstilt oppslemning erholdt ved sammenblanding av en løsning av 1,5 g kopper(II)klorid i 3 ml vann og 50 ml av en 30%.løsning av svoveldioksyd i iseddikk.Så røres- 4 timer under kjøling og suspensjonen helles i 400 ml vann på 0°. De dannede krystaller f raf Utreres, vaskes med vann og, løses i metylenklorid. Løsningen, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres fra metylenklorid under tilsetningen av hexan. Det erholdte 2-karbometoxy-benzo-tiaofen-3-sulfoklorid smelter ved 103 - 105°.

b) 10,3 g av sulfoklorider som erholdes•ifølge a)-og 4,45 g glycinmetylester-hydroklorid røres natten over

ved 23° i 100 ml pyridin. Løsningsmiddelet avdestilleres .ved redusert trykk, hvorpå resten tas opp i 500 ml metylenklorid. Blandingen vaskes med 2N saltsyre og vann ved 0°. Den organiske løsningen tørkes med natriumsulfat og inndampes.

Resten omkrystalliseres fra metylenklorid under tilsetning av hexan. Den erholdte N- (2-^karbometoxy-benzotiofen-3- .

sulfonyl)glycinmétylester smelter ved 148-150°.

c) • 1,55 g natrium løses i 30 ml absolutt metanol, hvorpå løsningen inndampes under utelukkelse av fuktighet ved 11 torr og resten tørkes ved 0,01 torr.. Det erholdte natriummetylat dekkes med 300 ml absolutt toluol, hvorpå 10 g av diestere som erholdes ifølge b) tilsettes.

Blandingen røres .6 timer ved 65°. Etter avkjøling røres

den mørkerøde blandingen inn. i 800 ml vann ved-0°. Den vandige fasen surgjøres med 2N saltsyre, og de erholdte krystaller filtreres fra, vaskes med vann og tørkes ved-

100° og 13 torr. Det erholdte 3-Carbornetoxy-4-hydroxy-2H-[1]benzotieno[2 ,3-e]-1,2-tiazin-l,1-dioxid viser et smeltepunkt på 240-242°.

d) 1,69 g av en 55% natriumhydrid-susperisjon i mineralolje dekkes med 130 ml absolutt dimetylformamid

og blandes med 5,5 g av det ifølge c) erholdte benzotieno-tiazin. Reaksjonsblandingen røres 1 time ved '23°, blandes så dråpevis med 4,5' ml metyljodid, røres natten, over ved 23° og inndampes så ved ca. 1 torr. Resten løses med 400 ml vann ved 0°.- Ved surgjøring med 2N saltsyre erholdes krystaller som filtreres og etter vask med vann tørkes ved 0,01'

torr og 100°. Det erholdte 3-carbometoxy-4-hydroxy-2-metyl-2H- CU benzotieno(2,3-eJ-1,2-tiazin-l,1-dioxid viser et smeltepunkt på 183-185°.

e) 5 g 3-carbometoxy-4-hydroxy-2-metyl-2H- [ X] benzotieno 12 ,3-e]-I,2-tiazin-l,1-dioxid og 3 g 2-aminopyridin

blandes med 150 ml xylen-isomerblanding og oppvarmes slik

at det dannede metanol avdestilleres azeotropt. Etter 6

timer avkjøler man til romtemperatur. De erholdte krystaller filtreres fra og vaskes med xylenblanding. Etter omkrystal- . lisering fra dimetylformamid og tilsetning av metanol får man 4.-hydroxy-2-metyl-N- ( 2-pyridyl) -2H- (.1) benzotieno

C'2 ,'3-eJ-1, 2-tiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid i form av gule krystaller med smeltepunkt 222-224°.

f) 774 mg 4-hydroxy-2-mety1-N-(2-pyridyl)-2H- DJ benzotieno C2 , 3-e} -1, 2-tia.zin—3-karboxamid-l, 1-dioxid

oppslemmes i 10 ml metanol, hvoretter 20. ml 0,IN natron-

lut tilsettes. Etter endt 20 min. røring ved romtemperatur oppstår en klar løsning som inndampes ved 11 torr. Resten løses i litt metanol'. Gjennom tilsetning av absolutt

dietyleter erholdes mono-natrium-salt av 4-hydroxy-2-metyl-N- (2-pyridyl) -2H- 0J benzotieno { 2 , 3- e} -1 ,.2-tiåzin-3-karboxamid-1,1-dioxid krystallinsk med 0,69% krystallvann og et smeltepunkt på 206 - 208°.

Eksempel 2

På- analog måte som beskrevet i'avsnitt e)

i eksempel 1 erholdes ut fra 1,63 g 3-carbometoxy-4-hydroxy-2-metyl-2H- OJ benzotieno t'2 r 3-e] -1, 2-tiazin-l, 1-dioxid

og 1,22 g 6-amino-2-mety1-pyridin i 50 ml o-xylen det 4-hydroxy-2-metyl-N- ( 6-mety 1-pyr idy 1-2) -2H- [1] benzotlene-te , 3-e3 -1 , 2- tiaz in-3-carboxamid-l , 1-dioxid med smeltepunkt 250-251°..

Eksempel 3

a) 12,2 g 2—carbometoxy-benzotiofen-3-sulfoklorid innføres ved romtemperatur under røring 200 ml pyridin, hvorpå

10 g sakosinanilid-hydroklorid tilsettes. Man rører natten over (16 timer) videre og inndamper ved 11 torr. Resten over-dekkes med metylenklorid og blandingen rystes ut med 2N saltsyre ved 0°. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes ved 11.torr. Resten krystalliserer fra metylenklorid ved tilsetning av petroleter. 3-(N-(penyl-karbamoylmetyl)-N-^netyl)-sulf amoyl-benzotieno-2-karbonsyremetylester smelter ved 114 - 117°. b) 1,05 g av den erholdte forbindelsen løses under utelukkelse av fuktighet i 50 ml absolutt pyridin, hvoretter 0,4 5 g rent natriummetylat tilsettes. Man rører 2 timer ved 50° og inndamper så ved 11 torr. Resten opptas i 100 ml vann og rystes tre ganger ut med 4 0 ml metylenklorid, hvoretter ekstraktene vaskes med 50 ml vann. De vandige løsninger slås sammen, fortynnes med noe metanol, avfarges med kull, surgjøres med 2N saltsyre- til pH2 og metanolen fjernes ved ved 11 torr. Fellingen røres, med vann og løses . så.i metylenklorid, hvorpå man rører løsningen med 2 g kiselgel og filtrerer. Filtratet inndampes og resten røres med dietyleter..Man får etter filtrering og tørking ved 11 torr 4-hydroxy-2-mety 1-N-f enyl-2H- [1} -benzotieno t'2 , 3-e] - 1,2-tiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid med smeltepunkt 261-263°.

Eksempel 4

a) 935 mg 3-karbometoxy-4-hydrpxy-2H QJ benzotieno-( 2, 3- e)-1,2-tiazin-l,1-dioxid oppløses i 10 ml absolutt

dimetylformamid hvoretter 290 mg av en 55% natrium-hydrid-dispersjon i parafin tilsettes. Suspensjonen røres 1 time ved romtemperatur. Så tildryppes en løsning av 730 mg 4-metoxybenzylbromid i 5 ml absolutt■dimetylformamid i løpet av 30 min., hvorpå blandingen røres 3 timer videre ved romtemperatur og så under røring helles i 100 ml iskaldt vann. Derpå surgjøres med kons. saltsyre til pH 2.

Den dannede felling filtreres fra og løses i metylenklorid; løsningen tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten krystalliserer fra metylenklorid etter tilsetning av petroleter. Det erholdté 3-karbometoxy-4-hydroxy-2-(4-metoxybenzyl) -2H- Cl) -benzotieno Q2 , 3-el-1, 2-tiazin-r, 1-dioxid smelter ved 163-164°.

b) 1 g av den erholdte forbindelse og 550 mg 2-aminopyridin oppløses i 30 ml o-xylen. Blandingen oppvarmes

under røring 6 timer .ved 150° (badtemperatur) , idet den dannede metanol avdestilleres azeotropt. Reaksjonsblandingen inndampes så ved 11 torr. Resten kokes opp med en blanding av 15 ml metylenklorid og 15 ml eter. Man avkjøler, hvorpå den.erholdte felling filtreres fra og man omkrystalliserer fra metylenklorid under tilsetning av pétroleter. Det erholdte 4-hydroxy-2- (4-metoxybenzyl) -N- (2-pyridyl)' -2H-PO benzotieno ( 2 , 3- e)-J ,2-tiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid smelter ved 188-190°.

c) 400 mg av den erholdte forbinde!se.opp]øses i

5 ml trifluoreddikksyre, hvorpå 0,9 ml anisol tilsettes.

Blandingen røres 16 timer ved 50° og inndampes så ved 11 torr. Resten røres med eter og filtreres. Filterkaken løses i fortynnet natronlut, hvorpå man avfarger med kull, filtrerer og nøytraliserer filtratet med 2N saltsyre. Krystallene filtreres fra, vaskes med vann og tørkes 4 timer.ved 100° og 13 torr. Der erholdte 4-hydroxy-N-(2-pyridyl)-2H-[1]

■benzotieno[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid smelter ved 240 - 242°.. •■■

d) 790 g av den erholdte forbindelse løses i 10 ml. absolutt, dimetylformamid, hvorpå 93 mg av en 55% natriumhydrid-dispersjon i parafin tilsettes. Blandingen røres 45 min. ved romtemperatur', hvoretter man tildrypper 2 ml metyljodid ved'0° og rører 4 timer ved romtemperatur. Blandingen røres inn i isvann og nøytraliseres med

2N saltsyre.. Fellingen .filtreres fra og oppløses i kloroform under tilsetning av metanol.' Løsningen tørkes over natriumsulfat og filtreres over 20 g kiselgel. Eluatet

■inndampes ved 11 torr og resten røres med acetonitril... De erholdte krystaller av 4-hydroxy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-[1]benzotieno[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboxamid-l,1-

dioxid smelter etter frafiltrering og tørking ved 222-224°.

Eksempel 5

a) 10 g 3-carbometoxy-4-hydroxy-2-metyl-2H-[1]benzotieno [ 2 , 3-e] -1 , 2-tiazin-l , 1-dioxid settes til en blanding

av 200 ml iseddikk og 200 ml kons. saltsyre, hvoretter man koker 18 timer ved en oljebadtemperatur på 140° under tilbakeløp. Kolbeinnholdet inndampes ved 11 torr og resten oppslemmes i 300 ml vann. De erholdte krystaller suges fra og oppløses i 300 ml metylenklorid. Løsningen tørkes med natriumsulfat, filtreres over 50 g kiselgel og blandes med petroleter, hvoretter 3,4-dihydro-2-metyl-4-OXO-2H- [ 1 ] benzotieno [2, 3-e ] -1, 2-tiazin-l, 1-di.oxid

utkrystalliserer. Etter 12 timers tørking over fosfor-pentoxid ved 50° og 0,01 torr viser produktet et' smeltepunkt på 184-186°.

b) 2,67 g 3 , 4-dihydro-2-metyl-4-oxo-2H- [1.] benzotieno--[2,3-e]-1,2-tiazin-l,1-dioxid oppløses i 40 ml absolutt

dimetylformamid, hvoretter 1,2 ml fenylisocyanat tilsettes.

Den erholdte løsning dryppes ved 4° i. løpet av 30 min. til en suspensjon av 600 mg 55% natriumhydrid-dispersjon i parafin i 10 ml dimetylformamid. Blandingen- røres videre 1 time ved 4° og deretter 2 timer ved 27° og røres så' inn i 400 ml isvann. Den erholdte løsning surgjøres med kons. saltsyre..Fellingen filtreres fra, vaskes med vann og løses i metylenklorid, hvorpå løsningen tørkes med natrium-sulf at og inndampes. Resten røres med 30 ml metanol.

De uløste deler.rives med acetonitril, filtreres fra

og tørkes 4 timer ved 100° og 11 torr. Det erholdte 4-hydroxy-2-metyl-N-fenyl-2H- [1] benzotieno [2 , 3-e].-tiazin-3-karbpxamid-l,1-dioxid smelter ved 261-263°.

Eksempel 6

a) 1,4 g 3,4-dihydro-2-metyl-4-oxo-2H-[1]benzotieno [2,3-e]-1,2-tiazin-l,1-dioxid, 0,9 ml pyrrolidin■og

10 mg p-toluolsulfosyre-monohydrat kokes i 20 ml benzol

6 timer med vannutskiller. Løsningen inndampes ved 11 torr, hvorpå man løser resten i metylenklorid og filterer over kiselgel-. Ved • tilsetning av petroleter krystalliserer 2-mety1-4-(1-pyrrolidiny1)-2H-[1]benzotieno[2,3-e]-1,2 - . tiazin-1,1-dioxid. Smeltepunkt 164-166°. b) 2,1 g av den erholdte forbindelse og 1,3 ml trietylamin løses i 50 ml absolutt tetrahydrofuran.

Ved 0-5° inndryppes 4 ml av en 20% løsning av fosgen i toluol, hvoretter man varmer 3 timer ved 50°. Etter tilsetning av 1,3 ml trietylamin og 880 mg 2-aminopyridin røres igjen 2 timer ved 50°. Blandingen innrøres etter avkjøling i .180 ml vann og det hele rystes ut med metylenklorid. En uløselig felling frafiltreres (smp. 3 2 5°). Metylenkloridløsningen tørkes med natriumsulfat og kromato-graferes over 100 g kiselgel. 2-metyl-N-(2-pyridyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-[1]benzotieno[2,3-e]-1,2-tiazin-3-kar-boxamid-1,1-dioxid smelter ved 183-185°...

c) Den erholdte forbindelse løses i 2 ml 2N saltsyre og oppvarmes til 1.00° i 10 min. Løsningen nøytraliseres iiied

2N natriumkarbonatLøsning .og rystes ut med metylenklorid. 1 Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes. > 4-hydroxy-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-[1]benzotieno[2,3-e]-1,2-tiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid erholdes ved utrøring med eter.og smelter ved 222°.

<*>Eksempel 7

a) 2 g 3-carbometoxy-4-hydroxy-2-metyl-2H-[1]benzotieno [2 , 3-e] -1 , 2-ti'azin-l , 1-dioxid løses i 100 ml

o-xylen og røres ved 150°. I 8 timer blir ammoniakk innført.hvoretter man avkjøler og frafilterer. Resten

røres ut med metylenklorid, filterers. fra og tørkes ved 11 torr'. 4-hydroxy-2-mety 1-2H-[ 1 ] benzotieno [ 2 , 3-e]-1, 2-tiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid smelter ved 247-248°

under spaltning.

b) 1,5 g av den erholdte forbindelsen og 850 mg. 2-aminopyridin kokes i 100 ml o-xylen i 20 timer under

tilbakeløp (badtemperatur 150°). Blandingen inndampes, resten løses i kloroform hvoretter man filterer over kiselgel . 4-hydroxy-2-mety1-N-(2-pyridyl)-2H-[1]benzotieno [2,3-e]-1,2 tiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid smelter etter riving med acetonitril og tørking.ved 224-225°.

Eksempel A

På vanlig måte fremstilles suppositorier med følgende sammensetning:

Eksempel. B .

På vanlig måte. fremstilles tabletter med følgende sammensetning:

Eksempel C

På vanlig måte fremstilles kapsler med

• følgende sammensetning: -

Claims

1... Fremgangsmåte ved fremstilling av tiazinderivater med den .generelle formel

hvori R 1 betyr'lavere alkyl og R 2 resten av en eventuelt ved en eller to lavere alkylgrupper substituert aromatisk heterosyklisk ring med' 1 - 4 heterogenatomer eller 1 eventuelt ved halogen, hydroxy, lavere alkyl, trifluormetyl, nitro eller lavere alkoxy substituert fenyl- eller benzyl--rest, samt av farmasøytisk anvendelige salter derav, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse. med' den generelle formel

hvori-R"*" har ovenfor angitte betydning og R betyr lavere 3 4 3 4 alkoxy eller en rest med formel -NR R , idet R og R betyr hydrogen eller lavere alkyl eller sammen med nitrogenatom en heterosyklisk ring, med et amin med den generelle formel

hvori- R har ovenfor angitte betydning, eller .b) sykliserer et reaktivt funksjonelt derivat av en syre med den generelle formel

12 hvori R og R har ovenfor angitte betydning, eller c) alkylerer en forbindelse med den generelle formel

hvori R 2har ovenfor angitte betydning tilsvarende, ellerd) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori R"'" har ovenfor angitte betydning i nærvær av en sterk base med et isocyanat med den generelle formel

hvori R 2 har ovenfor angitte betydning, ellere) hydrolyserer et enamin med den generelle formel <:>

■ 1 2 -5' hvori R og R har ovenfor angitte betydning, og R og R 6 betyr lavere alkyl eller sammen med nitrogenatomet pyrrolin-l-yl-, pyrrolidin-l-yl, piperidino, morfolino eller 4-(lavere alkyl)-piperazin-l-yl, eller f) overfører en forbindelse med den generelle formel I i et farmasøytisk anvendelig salt.

2.. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakteri-ser b v e d at man arbeider ifølge variantene b) - f) eller at man arbeider ifølge a), idet R i formel II betyr lavere alkoxy.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-hydroxy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-[1]benzotieno [2,3-e]-1,2-tiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid karakterisert ved at .man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4..Fremgangsmåte ifølge krav.1 ved fremstilling av.4-hydroxy-2-metyl-N-(6-metyl-pyridyl-2)-2H-[1]benzotieno [ 2 , 3-e]1,2-tiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid karakterisert ved at man velger tilsvarende substituert utgangsmateriale. .

5,. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-hydroxy-2-metyl-N-fenyl-2H-[1]benzotieno[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karboxamid-l,2-dioxid karakterisert ved at man velger•tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

6. Forbindelser med den generelle formel

karakterisert ved at R^" og R har de i krav 1 angitte betydninger.

7.. Reaktive funksjonelle derivater av syre med den generelle formel

karakterisert , ved at R 1 og R 2 har de i krav 1 angitte betydninger.

8. Fremgangsmåte i forbindelse med den generelle formel

karakterisert ved at R 2 har den i krav 1 angitte betydning.

9. Forbindelser med den generelle formel

karakterisert ved at / har deri i krav1 angitte betydning..

10. Forbindelser med den generelle formel

125 6 karakterisert ved at R , R , R og R har de i krav 1 angitte betydninger.