NO814138L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-pyrimidyl-karbaminsyreestere - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-pyrimidyl-karbaminsyreestere

Info

Publication number
NO814138L
NO814138L NO814138A NO814138A NO814138L NO 814138 L NO814138 L NO 814138L NO 814138 A NO814138 A NO 814138A NO 814138 A NO814138 A NO 814138A NO 814138 L NO814138 L NO 814138L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbamic acid
trimethoxybenzyl
ester
acid
pharmacologically acceptable
Prior art date
Application number
NO814138A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Scharwaechter
Klaus Gutsche
Friedrich-Wilhelm Kohlmann
Hinrich Beck
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of NO814138L publication Critical patent/NO814138L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Det er kjent at substituerte 5-benzyl-pyrimidiner utgjør verdifulle legemidler. Således benyttes f.eks. 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidin, også kalt trimetoprim, med hell som antibakterielt virksom forbindelse innen humanmedisinen, selv om det ikke alltid oppfyller alle ønskede krav, bl.a. på grunn avrelativt kortvarig.virkning.
Andre benzylpyrimidiner, f.eks. 4-amid-2-amin-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidiner er beskrevet i DE-OS 27 09 634 eller i BE-PS 850 974.
Det har nå vist seg at nye N-pyrimidinylkarbaminsyre-estere med formel I
hvor R betegner én alkylrest med 1-4 C-atomer, som kan være substituert med en fenylrest eller med en alkoksygruppe med 1-3 C-atomer i alkylgruppen, som befinner seg minst 2 C-atomer fra karbaminsyreester-oksygenet, og deres farmakologisk akseptable salter, har verdifulle, antibakterielle egenskaper som pre-droger av trimetoprim med mer langvarig virkning enn trimetoprim og potenserer den antibakterielle virkning av sulfonamider slik at det totalt oppnås en forbedret terapi under behandling av bakterielle infeksjoner.
Som egnede rester R kan f.eks. nevnes etyl, metyl, iso-propyl, butyl, (2-metoksy)-etyl, benzyl. Av disse er etyl og (2-metoksy)-etyl spesielt å fremheve.
Fremstillingen av forbindelsene med formel I skjer etter en for så vidt kjent metode for fremstilling av karbaminsyreestere, idet en forbindelse med formel II
omsettes med en kloYmaursyreester med formel III
hvor R kan ha de betydninger som er angitt for formel I, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel og eventuelt et syrebindende middel.
Som løsningsmiddel for omsetningen er cykliske mettede etere, som dioksan eller tetrahydrofuran, alifatiske klorerte hydrokarboner som kloroform, hensiktsmessige. Av disse er tetrahydrofuran spesielt foretrukket. Det foretrukne temperatur-område er fra 0 til 50°C.
Som syrebindende middel kommer tertiære organiske baser, som for eksempel trietylamin eller pyridin eller alkalimetall-hydroksyder, spesielt natriumhydroksyd, i betraktning. Eventuelt benyttes et overskudd av den aktuelle tertiære organiske base som løsningsmiddel. For fremstilling av syreaddisjonssalter, spesielt salter som er brukbare i farmasøytiske preparater, kommer uorganiske syrer som vanligvis benyttes til disse for-mål , som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller organiske syrer som maursyre, eddiksyre, melkesyre etc. i betraktning. Andre egnede syrer kan for eksempel finnes i Journal of Pharmaceutical Sciences, ^6_, 1-5 ( 1 977).
Formel I-forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og deres salter har antibakteriell virksomhet og potenserer den antibakterielle virkning av sulfonamider. Slike 'sulf onamider er for eksempel sulfadiazin, sulfadimetoksin, sulfadimidin, sulfa-doksin, sulfafurazol, sulfaguanol, sulfalen, sulfamerazin, sulfametizol, sulfametoksazol, sulfametoksydiazin, sulfametoksy-pyridazin, sulfametomidin, sulfamonometoksin, sulfamoksol, sulfaperin, sulfafenazol, sulfaproksylin, sulfapyridin og sulfatiazol. Slike sulfonamider og deres internasjonale be-tegnelser finnes for eksempel i oversikten av M. Negwer, Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, Akademie-Verlag, Berlin, 1978, eller The Merck Index, 9. utg., s. 1151
(1976). De kan derfor benyttes for eksempel ved bakterielle sykdommer i åndedrettsorganene, fordøyelsesorganene og urin-veiene, samt ved øre- nese- hals-infeksjoner og generelt systemiske infeksjonssykdommer. Forbindelsene med formel I kan kombineres med de nevnte sulfonamider i forskjellige blandingsforhold, idet forholdet forbindelse I til sulfonamid kan variere fra 1:5 til 5:1. De foretrukne forhold er 1:1 til 1:5. Ved enkeltdosering anvendes som regel 20-500 mg av forbindelsene med formel I. Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske sammensetninger dvs. et kjemoterapeutisk middel inneholdende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en sådan sammen med et antibakterielt virksomt sulfonamid og ikke-toksiske terapeutisk akseptable faste eller flytende bærere og galeniske hjelpemidler, samt anvendelsen av forbindelsene med formel I som sulfonamidpotenserende midler. De farmasøytiske midler eller sammensetninger fremstilles på kjent måte med de vanlige ikke-toksiske, terapeutisk akseptable, faste eller flytende bærestoffer og ellers vanlig brukte farmasøytisk-tekniske hjelpestoffer alt etter den ønskede applikasjonsmåte (sml. L.G. Godman, A. Gilman, The Pharmaco-logical Basis of Therapeutics). De foretrukne sammensetninger benyttes i en applikasjons-form som er egnet for peroral tilførsel. Slike applikasjons-former er for eksempel tabletter, filmtabletter, drageer, kapsler, piller, pulvere, løsninger eller suspensjoner. For å påvise den forlengede antibakterielle virksomhet, ble Sprague-Dawley-rotter på ca. 200 g gitt en oral dose på 4 0 mg/kg trimetoprim eller den ekvimolare mengde av testfor-bindelsen og tappet for blod ved hjertepunksjon etter 1, 3, 5 og 7 timer. Innholdet av virksomt stoff i serum ble bestemt i agardiffusjonstest med Bacillus pumilus som indikatororganisme (Bushley, S.R.M. og Hitchings, G.H., Bri. J. Pharmac. Chemother.
(1 968), 3_3, 72-90) og konsentrasjonsbestemmelsene foretatt ved hjelp av størrelsen av hemmesonene av trimetoprimstandard fremstillet under samme forsøksbetingelser og beregnet på
basis av trimetoprim grafisk (Klein, P., "Bakteriologische Grundlagen der chemotherap. Laboratoriumspraxis", Springer-Verlag) og matematisk (J.V. Bennett et al., Appl. Microbiol.
(1966), 21, 170-177).
Tabell 1 viser resultatet av disse undersøkelsene. Det fremgår at forbindelsene fra eksempel 1 og 2 oppviser opptil 3 ganger lengre varighet av det mikrobiologisk aktive innhold i-serumet sammenlignet med trimetoprim (TMP) .
Eksempel 1
Til en suspensjon av 11,6 g 2,4-diamino-5-(3,4,5-tri-metoksybenzyl)-pyrimidin (trimetoprim) i 80 ml tetrahydrofuran og 5,56 ml trietylamin, ble det under omrøring ved 3-5°C dråpevis tilsatt 3,81 ml klormaursyre-etylester i 20 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring i 10 timer ved romtemperatur ble bunnfallet fraskilt og vasket med vann. Etter oppløsning i dimetylformamid og tilsetning av vann, ble det oppnådd 12,1 g< (84,1% teoretisk utbytte) krystallinsk N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-etylester med smeltepunkt 205-208°C.
C17H22N4°5 <362'38)•
Eksempel 2
3,62 g N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl) ]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-etylester ble løst i 75 ml kloroform ved koke-punktstemperatur og under omrøring dråpevis tilsatt 30 ml mettet diisopropyleter/hydrogenklorid-løsning. Etter utgniding av det oljeaktige bunnfall med diisopropyleter, ble det oppnådd 3,1 g krystallinsk N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidin-2-yl ]-karbaminsyre-etylester-hydroklorid med
smeltepunkt 17 0°C (dekomp.)
C17H23C1N405(398,86)
Analogt til eksempel 1 ble det syntetisert:
Eksempel 3
N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-metylester fra klormaursyre-metylester og 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 200°C.
C16H20N4°5 <348'35>
Eksempel 4'
N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-(2-metoksy)-etylester fra klormaursyre-(2-metoksy)-etylester og 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 211-215°C.
<C>18<H>24<N>4°6 (<3>92'4)
Eksempel 5
N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-isopropyTester fra klormaursyre-isopropylester og 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 192-195°C.
<C>18H24N4°5(376'4>
Eksempel 6
N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-butylester fra klormaursyre-butylester og 2,4-•diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 206°C.
<C>19<H>26<N>4°5<<3>90'43>
Eksempel 7
N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-isobutylester fra klormaursyre-isobutylester og 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 198°C.
C19H26N4°5 <390'43>
Eksempel 8
N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-benzylester fra klormaursyre-benzylester og 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidin med smelte-
punkt 240°C.
<C>22<H>24<N>4°5<<4>24'44>
Eksempel på preparatsammensetninger :
Eksempel 9
De virksomme forbindelser ble blandet med maisstivelse og granulert med vandig gelatinløsning. Det tørre granulat ble siktet og blandet med de øvrige tilsetninger. Fra denne blanding ble det på vanlig måte presset tabletter.
Eksempel • 10
De virksomme forbindelser ble granulert med vandig gelatin-løsning og etter tørking blandet med maisstivelse, talkum og magnesiumstearat. Av denne blanding ble det på vanlig måte presset tabletter.
Eksempel 11
De virksomme forbindelser ble blandet med maisstivelse og granulert med vandig gelatinløsning. Det tørre granulat ble siktet og blandet med tilsetningene. Av denne blanding ble det på vanlig måte presset tabletter.
Eksempel 12
De finmalte virksomme forbindelser ble suspendert i den vandige tylose. Deretter ble de øvrige bestanddeler tilsatt etter hverandre under omrøring. Tilslutt ble det påfylt vann til 100,0 g.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av N-pyrimidinyl-karbaminsyreestere med den generelle formel I
hvor R betegner en alkylrest med 1-4 C-atomer som kan være substituert med en fenylrest eller med en alkoksygruppe med 1-3 C-atomer i alkylgruppen, som befinner seg minst 2 C-atomer fra karbaminsyreester-oksygenet, bg deres farmakologisk akseptable salter, karakterisert ved at en forbindelse med formel II
omsettes med en klormaursyre-ester med formel III
hvor R har de betydninger som er angitt for formel I, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel og et syrebindende middel og eventuelt overføres i saltet av en farmakologisk akseptabel syre.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-etylester og dens farmakologisk akseptable salter som angitt i krav 1, karakterisert ved at omsetningen skjer med klormaursyre-etylester.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-(2-metoksy)-etylester og dens farmakologisk akseptable salter som angitt i krav 1, karakterisert ved at omsetningen skjer med klormaursyre-(2-metoksy)-etylester.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-benzylester og dens farmakologisk akseptable salter som angitt i krav 1, karakterisert ved at omsetningen skjer med klormaursyrebenzylester.
NO814138A 1980-12-04 1981-12-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-pyrimidyl-karbaminsyreestere NO814138L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803045720 DE3045720A1 (de) 1980-12-04 1980-12-04 N-pyrimidinyl-carbaminsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO814138L true NO814138L (no) 1982-06-07

Family

ID=6118292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO814138A NO814138L (no) 1980-12-04 1981-12-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-pyrimidyl-karbaminsyreestere

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4386084A (no)
EP (1) EP0053695A3 (no)
JP (1) JPS57122068A (no)
AU (1) AU7821981A (no)
DE (1) DE3045720A1 (no)
DK (1) DK535781A (no)
ES (1) ES8300099A1 (no)
FI (1) FI813845A7 (no)
GR (1) GR75115B (no)
NO (1) NO814138L (no)
PT (1) PT74077B (no)
ZA (1) ZA818370B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5707996A (en) * 1995-11-06 1998-01-13 Macleod Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution and methods for preparation thereof
EP1538907A4 (en) * 2002-07-02 2008-12-24 Southern Res Inst FTSZ-HEMMER AND ITS USE
CN1930135B (zh) * 2004-03-05 2011-12-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3拮抗剂的二氨基嘧啶
CA2619919C (en) * 2005-09-01 2014-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
WO2007025900A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p3x2/3 modulators
CA2620129C (en) * 2005-09-01 2014-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3919229A (en) * 1973-07-19 1975-11-11 Labaz Pyrimidine derivatives and process for preparing the same
BE850974A (fr) * 1977-02-01 1977-05-31 Andreu Sa Dr Nouveaux imides de trimethoprim et leur obtention
DE2709634A1 (de) * 1977-03-05 1978-09-07 Basf Ag Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2730468A1 (de) * 1977-07-06 1979-01-18 Basf Ag Neue n-pyrimidinyl-imidsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2730467A1 (de) * 1977-07-06 1979-01-18 Basf Ag Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2732029A1 (de) * 1977-07-15 1979-02-01 Basf Ag Neue amidino-benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
US4386084A (en) 1983-05-31
ES507682A0 (es) 1982-10-01
EP0053695A2 (de) 1982-06-16
FI813845L (fi) 1982-06-05
ZA818370B (en) 1982-11-24
JPS57122068A (en) 1982-07-29
DK535781A (da) 1982-06-05
ES8300099A1 (es) 1982-10-01
GR75115B (no) 1984-07-13
EP0053695A3 (de) 1982-12-15
AU7821981A (en) 1982-06-10
DE3045720A1 (de) 1982-07-08
PT74077A (de) 1982-01-01
FI813845A7 (fi) 1982-06-05
PT74077B (de) 1983-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS235320B2 (en) Method of sultamiciline&#39;s addition salt preparation
JP2002504916A (ja) 抗転移及び抗腫瘍活性を有するバルビツール酸誘導体
NO154684B (no) Fremgangsmaate for aa hindre avsetning av damper paa overflaten av en reflektor for en uv-straalingskilde.
WO2002066036A1 (en) 2,4-disubstituted pyrimidine-5-carboxamide derivatives as kcnq potassium channel modulators
JP2001518922A (ja) アリール−またはヘテロアリール−スルホンアミドで置換されたヒドロキサム酸誘導体、その製法およびその医薬としての使用
US11447501B2 (en) Biphenyl-containing diarylpyrimido compounds, pharmaceutically-acceptable salts thereof, composition and preparation thereof
US6635636B1 (en) Substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4792557A (en) 2,4-diamino-5[4-amino (or dimethylamino)-3,5-dimethoxybenzyl]pyrimidine and antibacterial composition thereof
Winterbottom et al. Studies in Chemotherapy. XV. Amides of Pantoyltaurine1
KR20180011779A (ko) 디아릴메탄 구조를 함유하는 카르복실산 urat1 억제제, 그 제조 방법 및 용도
US4315940A (en) Antidiabetic 1-piperidine-sulfonylureas
NO814138L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-pyrimidyl-karbaminsyreestere
EP0912526B1 (en) Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof
US4189581A (en) 2-Acylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidines
JP4365102B2 (ja) 新規なスルホンアミド誘導体、その中間体化合物、及びその製造方法、並びにスルホンアミド誘導体を含む薬剤学的組成物
JPH08231505A (ja) インドール含有スルホンアミド誘導体
NZ201768A (en) Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such
US3565897A (en) Sulfonamides characterized by antidiabetic activity
CN101155798A (zh) Vla-4拮抗剂
EP0074820B1 (en) Substituted pyrimid-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0068033B1 (en) N-(4-phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same
US4686223A (en) Substituted 5-phenylthio-6-amino-pyrimidinones, a process for their preparation and their use, and formulations containing these compounds
US4379153A (en) Benzenesulfonyl ureas, and pharmaceutical preparations
US4315931A (en) N-Pyrimidinyl-imidoacid esters and drugs containing the said compounds
EP0054756A2 (en) Antibacterial benzylpyrimidines