NO821274L - Nye peptider og fremgangsmaate for deres fremstilling. - Google Patents
Nye peptider og fremgangsmaate for deres fremstilling.Info
- Publication number
- NO821274L NO821274L NO821274A NO821274A NO821274L NO 821274 L NO821274 L NO 821274L NO 821274 A NO821274 A NO 821274A NO 821274 A NO821274 A NO 821274A NO 821274 L NO821274 L NO 821274L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phe
- pro
- nal
- gly
- stated
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 27
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002698 D-tryptophano group Chemical group C(=O)(O)[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)N* 0.000 claims abstract 2
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical group NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 26
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 26
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 abstract description 14
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 abstract description 9
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 abstract description 9
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 abstract description 9
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 abstract description 9
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 abstract description 8
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 abstract description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 7
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 abstract description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 abstract description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 abstract description 2
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- -1 acrylyl Chemical group 0.000 description 26
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 23
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 13
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 13
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-propan-2-yloxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(C)OC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1Cl QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 3
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 3
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 2
- 239000000601 hypothalamic hormone Substances 0.000 description 2
- 229940043650 hypothalamic hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000003941 D-tryptophan group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015611 Hypothalamic Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010024118 Hypothalamic Hormones Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007849 functional defect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N methyl hypobromite Chemical compound COBr QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;phosphoric acid Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,1-diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC)C1=CC=CC=C1 SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940077150 progesterone and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av peptider med formel:
X- R - -R„-R_,-Ser-Tyr-R .-R,.-Arg-Pro-R,
1 Z J 4DD
hvori X er hydrogen eller en acylgruppe med opptil 7 karbonatomer, R^er dehydro-Pro- eller dehydro-D-Pro, R2er D-Phe, Cl-D-Phe, diklor-D-Phe- CF3~D-Phe, F-D-Phe, difluor-D-Phe, AcNH-D-Phe, No2-D-Phe, dinitro-D-Phe, Br-D-Phe, dibrom-D-Phe, CH3-S-D-Phe, OCH3-D-Phe.eller CH3-D-Phe, R3 er D-Trp- eller B-D-NAL, R4, er B^-D-NAL eller en annen D-isomer aminosyre,
Rc er Leu eller N«Me-Leu, og R, er Gly-NH„ eller NHCH CH ,
b 6 2 2 J
med den betingelse at i det minste en av R3eller R^er
B-D-NAL,
karakterisert ved
(a) det fremstilles en mellomprodukt-forbindelse med formel: XI- R1-R:)-R^Ser (X2) -Tyr (X3) -R -R -Arg(X4)
5> 1 4 b
-Pro-X hvori X er enct^aminobeskyttende gruppe,
X 2er en beskyttende gruppe for den alkoholiske hydroksyl^gruppe i Ser, X 3er en beskyttende gruppe for den fenoliske hydoksylgruppe i Tyr, X 4 er en beskyttende gruppe for nitrogenatomene i Arg og X velges fra Gly-O^CH2(resinbaerer) , 0-CH2-(resinbærer). , Gly-NH- (resinbaerer) t GlyrNH^ og NHCH2CH3, (b) en eller flere av gruppene X"*" til X4 avspaltes og/eller skilles fra eventuell resinbærer inkludert i X 5 og, om ønsket, omdannes et resulterende peptid til et ikke-giftig salt.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således fremstilling av GnRH^antagonister i form av peptider som innhiberer frigivelse av gonadotropiner av hypofysekjertelen i pattedyr, inklusive mennesker slik at ovulering forhindres og/eller frigivelse av steroider innhiberes. Mer spesielt vedrører oppfinnelsen frem-r-stilling av peptider som innhiberer gonadalfunksjonen og frigivelse av de steroidale hormoner progesteron og testosteron.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN .
Hypofysekjertelen er knyttet ved hjelp av en stilk til området
i bunnen av hjernen kjent som hypotalamus. Spesielt frigis
follikkel-stimulerende hormon (FSH) og luteinhiserende hormon (LH) enkelte ganger benevnt gonadotropiner eller gonadotropiske hormoner, av hypofysekjertelen. Disse hormoner i kombinasjon stimmulerer virkemåten for gonadene til å fremstille testosteron i testiklene og progesteron og østrogen i ovariene og regulerer også produksjon og modning av gameter.
Frigivelse av et hormon av forlappen i hypofysekjertelen krever vanligvis en foregående frigivelse av en annen klasse av hormoner som fremstilles av hypotalamus. Et av hypotalamus-hormonene virker som en faktor som setter igang frigivelsen av de gonadatrope hormoner, spesielt LH. Hypotalamushormonet som virker som en frigivende faktor for LH benevnes heri GnRH selv og det også har vært benevnt LH-RH og LRF. GnRH er blitt iso-lert ogkarakterisertsom et dekapeptid med følgende struktur: p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH;,
Peptider er forbindelser som inneholder to eller flere aminosyrer hvori karboksylgruppen i en syre er knyttet til aminogruppen i den annen syre. Formelen for GnRH, som gjengitt ovenfor, er i samsvar med konvensjonell representasjon av peptider hvor aminogruppen forekommer til venstre og karboksylgruppen til høyre. Posisjonen av aminosyreresten er iden-tifisert ved nummerering av aminosyrerestene fra venstre til høyre. I tilfellet me GnRH er hydroksyldelen av karboksylgruppen i glysin erstattet med en aminogruppe (N^). For-kortelsene for de individuelle aminosyrerester ovenfor er kon-vensjonelle og er basert på trivialnavnene for aminosyren, f.eks. er p-Glu pyroglutaminsyre, His er histidin, Trp er tryptophan, Ser er serin, Tyr er tyrosin, Gly er glysin,
Leu er leusin, Arg er arginin, Pro er prolin, Phe er fenyl-alanin og Ala er alanin. Disse aminosyrer sammen med valin, isoleusin, treonin, lysin, aspartinsyre, asparagin, glutamin, cystein, metionin, fenylanalin og pcolin betraktes vanligvis som de vanlige, naturlige forekommende aminosyrer. Med unn-tagelse av glysin er aminosyrene i peptidene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen av L-konfigurasjonen med mindre annet er angitt.
Det er vel kjent av erstatning av D-aminosyrene for Gly i 6-stillingen av GnRH-dekapeptidet tilveiebringer et peptid-material med fra 1 til 35 ganger større potens en GnRH til å bevirker frigivning av LH og andre gonodatropiner av hypofysekjertelen i pattedyr. Det læres av K.U. Prasad et al. J.Med. Chem., Bind 19, 492 (1976) at større potens også oppnås med erstatning i 3-stillingen av 3-(1-naftyl)Ala. Den frigivende effekt oppnås når GnRH analogen tilføres intrave-nøst, subkutan, intramuskulært. oralt, intranasalt eller intravaginalt i pattedyr.
Det er også kjent av erstatning av forskjellige aminosyrer for His ( eller utelatelse av His) med 2-stillingen av GnRH-dekapeptidet frembringer analoger med en inhiberende virkning på frigivelsen av LH og andre gonadotropiner av hypofysekjertelen i pattedyr.
Enkelte hunnpattedyr som ikke har noen ovulasjonssyklus og som ikke viser noen hypofyse- eller ovarie-defekt begynner å utskille normale mengder av gonadotropinene LH og FSH etter passende tilførsel av GnRH. Tilførsel av GnRH er således betraktet som egnet for behandling av tilfeller med ufruktbar-het hvor en funksjonell defekt er tilstede i hypotalamus.
Der er også grunner for å ønske å forhindre ovulering i hunn-pattedyr og tilførsel av GnRH-analoger som er antagonistiske til den normale funksjon av GnRH har vært anvendt for å forhindre ovulering. Av denne grunn undersøkes analoger av GnRH som er antagonistiske overfor GnRH for deres mulige bruk for befruktningshindrende middel eller for å regulere fruktbar-hetsperiodene, Det er også ønskelig å tilveiebringe peptider som er sterkt antagonistiske overfor endogent GnRH og som forhindrer sekresjon av LH og frigivelse av steroider av gonadene i pattedyr,
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer peptider som inr-hiberer frigivelsen av gonadotropiner i pattedyr, inklusive mennesker, og -tilveiebringer også metoder for å inhibere frigivelsen av sterioder fra gonadene i hann- og hunn-pattedyr. De forbedrede GnRH-analoger er antagonistiske overfor GnRH
og har en inhiberende virkning på reproduksjonsprosessene i pattedyr. Disse analoger kan anvendes for å inhibere produksjonen av gonadotropiner og seksualhormoner under forskjellige forhold inklusive for tidlig pubertet, hormonavhengig neoplasia, dysmenorrhea og nedometiose.
Generelt har peptider blitt syntetisert i samsvar med oppfinnelsen og som sterkt inhiberer sekresjonen av gonadotropiner fra hypofysekjertelen i pattedyr, inklusive mennesker, og/ eller innhiberer frigivelsen av sterioder av gonadene. Disse pepetider er analoger av GnRH hvori der i 1-stillingen er en substitusjon i form av dehydroprolin, en substitusjon i 3-og/eller 6-stillingen i form av B-(naftyl) D-alanin (i det følgende kalt B-D-r-NAL) og foretrukket er det også tilstede en substituent i 2r- stillingen. Substituenten i 1-stillingen kan modifiseres slik at den alfa-aminogruppe innholder en acyl-gruppe, som f.eks, formyl, acetyl, akrylyl, vinulacetyl eller benzoyl. Dehydro.L^Pro foretrekkes i 1-stillingen. Modifisert D-Phe er foretrukket tilstede i 2- stillingen og tilveiebringer økt antagonistisk.-, aktivitet som et resultat av de spesifike modifikasjoner tilstede i benzenringen. Enkle substitusjoner for hydrogen gjøres foretrukket i para- eller 4-stillingen og dobbelte substituasjoner gjøres foretrukket i 2,4- eller 3,4-stillingene. Substitusjonene er mest foretrukket valgt fra klor, diklor,metyl, fluor, defluor, treifluormetyl, metoksy, brom, dibrom, nitro, dinitro, acetylamino og metyl-merkapto. B-D-NAL foretrekkes i 3-stillingen men D-Trp kan imidlertid anvendes. B-D^-NAL eller imBzl D-His eller D-Trp eller en annen lipofil aromatisk D^aminosyre foretrekkes i 6-stillingen, selv og en hvilken som helst D-isomer aminosyre, spesielt naturlig forekommende usubstituerte eller substituerte aminosyrer, f,eks. D-Leu eller D^Ser (0-^t But) kan anvendes. Substitusjonene i 7 r- og 10-stillingene er optionale.
På grunn av at disse peptider er meget potente til å • inhibere frigivelse av LH refereres de ofte til som GnRH-antagonister. Peptidene inhiberer ovulasjon av hunn-pattedyr når de til-føres i meget små mengder før eggløsningen og er også effektive til å bevirke resorpsjon av befruktede egg hvis de til-føres kort etter befruktningen. Disse peptider er også effektive for befruktningshindrende behandling av hann-pattedyr.
DETALJERT BESKRIVELSE AV DE ' FORETRUKNE UTFØRELSESFORMER
Mer spesifikt gjentas her at peptidene fremstilt ved oppfinnelsen representeres ved den følgende formel:
X-R. r-R„-R -Ser-Tyr-R .-Rr-Arg-Pro-R^
123 45^ 6
hvori X er hydrogen eller en acylgruppe med optil 7 karbonatomer, R^ er dehydro Pro eller dehydro D-Pro, R^er D-Phe, Cl-D-Phe, diklor-D-Phe, CF3~D-Phe, F-D-Phe, difluor-D-Phe, AcNH-D-Phe, N02-D-Phe, dinitro-D-Phe, Br-D-Phe, dibromo-D-Phe, CH3-S-D-Phe, OCH2-D-Phe eller CH3-D-Phe, R3 er D-Trp eller B-D-NAL, R^er en D-isomer aromatisk aminosyre eller B-D-NAL, Rcer Leu eller N<*>Me-Leu, og R, er Gly-NH„ eller NHCH_CH_,
b 6 2 2 3
med den betingelse at idet minste en av R3eller R^er B-D-NAL.
Med dehydro-Pro menes 3, 4 dehydroprolin, C^ U^ O^ N, og når X
er et acylradikal, er dette knyttet til nitrogenet. Med B-D-NAL menes D-isomeren av alinin som er substituert med naftyl på B-karbonatomet og som også kan betegnes 3-B-D-NAL. Foretrukket anvendes B-D-2NAL men B-D-1NAL kan også anvendes.
Peptidene kan i samsvar med oppfinnelsen syntetiseres ved klassisk oppløsningssyntese eller ved en fast-faseteknikk under anvendelse av klormetylert resin, en metylbenzhydrylamin-resin (MBHA) eller en benzhydrylamin (BHA) resin. Fastfase - syntesen gjennomføres slik at man trinnvis adderer aminosyrene i kjeden på den måte som detaljert er angitt i US-patentskrift 4,211693. Sidekjede^beskyttende grupper, som vel kjent innen denne gren av teknikken, adderes foretrukne til Ser, Tyr, Arg og His før disse aminosyrer kobles til kjeden som bygges opp på resinet. En slik metode tilveiebringer det fullt beskyttede méllomprodukt-peptidoresin.
Mellomprodukt r-f orbindelsen i samsvar med oppfinnelsen kan representeres som:
X1^R1^R2-R3-Ser- (X2) -Tyr (X3) -R^R^
Arg(X<4>)^Pro-X<5>
hvori X"<*>" er en Æ-aminor-beskyttende gruppe av typen kjent å være nyttig innenfor området av trinnvis syntese av polypeptider og når X i den ønskede peptidsammensetning er en spesiell acylgruppe kan denne gruppe anvendes som den beskyttende gruppe. Blandt klassene av amino-beskyttende grupper som er omfattet av X"*" er (1) acyltype beskyttende grupper som f.eks. formyl (For), trifluoracetyl, fthalyl, p-toluensulfonyl (Tos), benzoyl (Bz), benzensulfonyl, o-nitrofenylsulfenyl (Nps), tritylsulf enyl, o^-nitrof enoksyacetyl, akrylyl (Acr) , klorace-tyl, acetyl (Ac) og CC^-klorbutyryl, (2) aromatiske uretantype beskyttende grupper, f.eks. benzyloksykarbonyl (Z) og substituert benzyloksykarbonyl, som f.eks. p-klor-benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-brombenzyloksykabonyl og pr-metoksybenzyloksykarbonyl, (3) alifatisk uretanbeskyttende grupper som f.eks, tertbutyloksykarbonyl (Boe), diisopropyl-metoksykarbonyl, isopropyloksykarbonyl, etoksykarbonyl.og allyloksykarbonyl, (4) sykloalkyl uretantype beskyttende grupper som f.eks. syklopentyloksykarbonyl, adamantyloksykarbonyl og sykloheksyokasykarbonyl, (5) tiouretantype beskyttende grupper som f.eks. fenyltiokarbonyl, (6) alkyltype beskyttende grupper som f.eks. allyl (Aly), trifenylmetyl(trityl) og benzyl (Bzl), (7) trialkylsilangrupper som f.eks. trimetylsilan. Den foretrukne OL - aminobeskyttende gruppe er Boe når X er hydrogen.
X 2 er en beskyttende gruppe for den alkoholiske hydroksylgruppe i Ser og velges i gruppen bestående av acetyl, benzoyl, tetrahydropyranyl, tertr-butyl, trityl, benzyl og 2, 6-diklorbenzyl. Benzyl foretrekkes.
X 3 er en beskyttende gruppe for den fenoliske hydroksylgruppe
i Tyr valgt fra gruppen bestående av tetrahydropyranyl, tert-butyl, trityl, benzyl, benzyloksykarbonyl, 4-brombenzyloksy-karbonyl og 2, 6 diklorbenzyl. 2,6 diklobenzyl foretrekkes.
X 4 er en beskyttende gruppe for nitrogenatomene i Arg og velges fra gruppen bestående av nitro, Tos, benzyloksykarbonyl, adamantyloksykarbonyl, og Boe, alternativt kan X 4 være hydrogen som betyr av der ikke er noen beskyttende grupper på sidekjedet-nitrogenatomene i argininet. Tos foretrekkes.
X 5 velges fra gruppen bestående av Glyr-0-CH2Cresint)ærerJ0-CH2~|resinbærerj ,Gly-NH_ ^resinbærer] og OH, ester, amid og hydrazid av Gly eller knyttet direkte til Pro.
Kriteriet for utvelgelse av sidekjedetbeskyttende grupper for X 2 -X 4 er at den beskyttende gruppe må være stabil ovenfor reagenset under reaksjonsbetingelsene valgt for å fjerne den Ct-amino-beskyttende gruppe ved hvert syntesetrinn. Den beskyttende gruppe må således ikke avspaltes under koblingsbe-tingelsene, og den beskyttende gruppe må kunne fjernes etter fullført syntese av den ønskede aminosyre-sekvens under reak-sjonsbetingelser som ikke vil endre peptidkjeden.
NårX^ -gruppen er Gly-O-CH - [resinbærer} eller 0-CO ["resinbærerj representeres esterdelen av en av de mange funksjonelle grupper i polystyren-resinbæreren. Når X 5-gruppen er Gly-NH-resinbærer forbinder en amidbinding Gly til BHA resin eller til en MBHA resin.
Når X er acetyl, formyl, akrylyl, vinylacetyl, benzoyl eller en annen acylgruppe med optil 7 karbonatomer kan den anvendes som den X beskyttende gruppe for aminogruppen i R^ idet den kan adderes før kobling av den siste aminosyren til peptidkjeden. Alternativt kan en reaksjon gjennomføres med peptidet på resinet, f.eks. ved reaksjon med eddiksyre med nærvær av disykloheksyl karbodiimid (DCC) eller foretrukket med eddiksyre anhydrid.
Det fullt beskyttede peptid kan skilles fra den klormetylerte resinbærer ved ammonolyse, som vel kjent på området, til å det fullt beskyttede amid-mellomprodukt. Avbeskyttelse av peptidet, såvel som spaltning av peptidet fra benshydyamineresinet kan foregå ved 0°C med fluorvannstoffsyre (HF). Anisol tilsettes foretrukket til peptidet før behandlingen med HF. Etter fjernelse av HF, under vakuum, blir det avspaltede, avbeskyt-tede peptid passende behandlet med eter, dekantert, tatt opp i fortynnet edikksyre og frysetørket.
Rensing av peptidet gjennomføres ved ionebyttekromatografering på en CMCr-kolonne etterfulgt av fordelingskromatografering for anvendelse av elueringssystemét n-butanol, 0,IN eddiksyre (volumforholdet 1:1) på en kolonne fylt med "Sephadex G-25" eller ved å anvende HPLC, som vel kjent på området.
Peptidene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen er effektive i mengder på mindre enn 200 mikrogram pr. kilogram vekt ved til-førsel omtrent midt på dagen før dagen for eggløsningen for å forhindre ovulering i hunnrotter. For forlenget undertryk-kelse av ovulasjonen kan det være nødvendig å anvende doserings-nivåer i området fra omtrent 0,1 til omtrent 5 milligram pr. kilogram kroppsvekt. Disse antagonister er også effektive som befruktningshindrende midler ved tilførsel i hann-pattedyr på en regulær basis. Da disse forbindelser vil redusere testo-steronnivåene (en uønsket konsekvens i normale seksuelt aktive hannindivider) kan det være rimelig å tilføre erstatningsdoser av testosteron sammen med GnRH-antagonisten. Disse antagonister kan også anvendes for å regulere produksjonen av gonadotropiner og seksualsteroider for andre formål en angitt i det foregående.
Det etterfølgende eksempel illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL
Følgende peptider med formel
X^dehydro ProrR2-R3^ServTyr,-R4^Leu^Arg-ProT-Gly-NH2fremstilles ved hjelp av den ovenfor omhandlede fastfase-metode.
Som et eksempel er én representativ fastfasesyntese av peptidet ovenfor, benevnt^Ac-dehydro Pro<1>,
4-F-D-Phe , D-Trp , B-D-2NAL J-GnRH.
angitt i det følgende. Dette peptid har følgende formel: Ac-.dehydro Pro-4-F-D,-.Phe-. D-Trp^. Ser,:TyrT-B-D-2NAL-LeuvArgT,Pro^Gly-.NK2
En BHA-resin anvendes, og Boc-beskyttet Gly kobles til resinet i løpet av eh totimers periode i CH2Cl2under anvendelse av et 3-dobbelt overskudd av Boc-derivatet og DCC som et aktiverings-middel. Glysinresten knytter seg til BHA-resten ved hjelp av en amidbinding.
Etter koblingen av hver aminosyrerest gjennomføres vasking, avblokkering og kobling til den neste aminosyrerest i samsvar med følgende skjema under anvendelse av en automatisk maskin og idet det begynnes med omtrent 5 gram resin:
Etter trinn 13 tas en prøve for en ninhydrintest. Hvis testen er negativ går man tilbake til trinn 1 for kobling av den neste aminosyre og hvis testen er positiv eller litt positiv går man tilbake og gjentar trinnene 9 til 13,
Det ovennevte skjema anvendes for kobling av hver av aminosyrene i peptidet fremstilt i samsvar med oppfinnelsen etter at den første aminosyre er blitt tilknyttet, N^Boc^beskyttelse anvendes for hver av de resterende aminosyrer gjennom hele syntesen. N<*>BocB-Dt-NAL fremstilles ved hjelp av en metode kjent på området, f.eks. som beskrevet detaljert i US-patentskrift 4.234.571. Sidekjeden i Arg beskyttes med Tos.
Obzl anvendes som en sidekjede-beskyttende gruppe for hydroksylgruppen i Ser og 2-6 diklorbenzyl anvendes som sidekjede-beskyttende gruppe for hydroksylgruppen i Tyr. N-acetyl-dehydro Pro innføres som den endelige aminosyre. Boc-Arg(Tos) og Boc-D-Trp, som har lav oppløselighet i CH C^/ kobles under anvendelse av DMF/Cr^Cl^-blandinger.
Separeringen av peptidet fra resinet og fullstending avbeskyttelse av sidekjedene foregpr meget hurtig med 0°C med HF. Anisol tilsettes som et spylemiddel for HF-behandlingen. Etter fjernelsen av HF under vakuum esktraheres resinet med 50% eddiksyre og vakseløsningene frysetørkes til å gi et råpeptid-pulver.
Rensing av peptidet gjennomføres så ved ionebytterkromatogra-fering på CMC (Whatman CM 32, under anvendelse av en gradient på 0,05 til 0,3 M NH40Ac i 50/50 metanol/vann) etterfulgt av fordelingskromatografering i et gelfiltreringskolonne under anvendelse av ellueringssystemet: n-Butanol, 0,1N edikksyre (volumforhold 1:1).
Peptidet anses å være homogent under anvendelse av tynnskikt-kromatografering og flere forskjellige løsningsmiddelsyster såvel som ved anvendelse av reversert fase høytryks-væskekro-matografering og en vånding trietylammonium fosfatoppløsning pluss acetonitril. Aminosyreanalyse av det resulterende, rensede peptid samsvarer med formelen for den fremstilte struktur og viser hovedsakelig hele tallverdier for hver aminosyre i kjeden,. Den optiske rotasjon måles på et fotoelektrisk polarimeter som[«3 D22=-16 , lx°+ l(c=l, 50% eddiksyre).
Peptidet ble bedømt in vitro og in vivo. Testen in vitro fore-tas under anvendelse av knuste rotte^hypofyseceller holdt i kultur i 4 døgn før forsøket. Innholdet av LH målt etter reaksjonen på tilførsel av peptider bedømmes ved hjelp av spesifikk radioimmuno-forsøk for rotter LH. Kontrollskåler av celler godtar bare et mål som er 3 nanomolart med hensyn til GnRH. Forsøkskåler mottar en mengde på 3 nanomolar med hensyn til GnRH pluss en mengde med en konsentrasjon av test-peptid som er fra 0,01 til 3 nanomolar. Mengden av LH ut-
skilt i prøvene behandlet bare med GnRH sammenlignes med mengdene utskilt av prøvene behandlet med peptidet pluss GnRH. Resultatene beregnes for å bestemme de molare konsen-trasjonsforhold av testpeptidet til GnRH (antagonist/GnRH)
som er nødvendig for å redusere mengden av LH frigitt av 3 nanomolar GnRH til 50% av kontrollverdien (ICRr_) som finnes
b(J
å være 0,005.
Peptidet som bskrevet i det foregående anvendes også for å bestemme effektiviteten til å forhindre ovulasjon i hunnrotter. Ved denne test ingiseres et spesifikt antall voksne hunnrotter Sprague-Dawley, med hver kroppsvekt fra 225 til 250 gram, med 5 mikrogram peptid i maisolje omtrent midt på dagen, dagen før eggløsningen. Dette er om aftenen før eggløsningen (ovulasjonen). Et separat hunnrottegruppe anvendes som et kontroll hvor til peptidet ikke tilsettes. Hver av kontroll-hunnrottene hadde ovulasjon og av de behandlede rotter hadde ingen av dem ovulasjon. Som et resultat anses peptidet å være spesielt effektivt for å forhindre ovulasjon av hunnrotter ved en meget lav dosering og peptidet betraktes å være totalt effektivt i en dose på 1 milligram.
Peptid nummer 2 syntetiseres og renses tilsvarende. Etter aminosyreanalysen er fullført måles den optiske rotasjon på
r*—i 2 2
et fotoelektrisk polarometer somlpQ D =-69,3°+l(C=l, 50% edikksyre). In vitro testing på lignende måte viser at peptidet har en 1CR^Qpå 0.011. In vivo testing med en dosering på 5 mikrogram viser at ingen av de rotter ovulerer, og i en dose på 2,5 mikrogram ovulerer bare 2 av 10 rotter.
Peptid nummer 12 syntetiseres og renses tilsvarende. Etter fullført aminosyreanalyse viser in virtro testing lignende måte at peptidet har en ICRj-q på 0,008. In vivo testing i en dose på 2,5 mikrogram viser at ingen av 10 rotter ovulerer. Peptid nummer 8 testes tilsvarende in vivo i en dose på 5 mikrogram og bare 2 av 10 rotter ovulerer. Testing av peptid under 2 viser at ingen av 10 rotter ovulerer i en dose på 5 mikrogram og bare 3 av 10 rotter ovulerer ved en dose på 2,5 mikrogram.
De resterende peptider testes tilsvarende og betraktes å være like effektive til å forhindre ovulering av hunnrotter ved en meget lav dosering.
Peptidene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen tilføres ofte
i form av farmasøytisk tålbare ikke-giftige salter, som f.eks. syreaddis j onssalter, eller i form av metallkomplekser, f. eks. med sink, barium, kalsium, magnesium, aluminium eller lignende
(som betraktes å være addisjonssalter for enkelhets skyld)
eller av kombinasjoner av disse to. Som illustrerende eksem-pler på slike syre addisjonssalter nevnes hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, fosfatet, nitratet, oksalatet, fuma-ratet, glukonatet, tannatet,maleatet, acetatet, sitratet, benzoatet, suksinatet, alginatet, pamoatet, malatet, ascorbatet, tartratet og lignende. Kvis den aktive bestanddel skal til-føres i tablettform kan tabletten inneholde et farmasøytisk tålbart fortynningsmiddel som inkluderer et bindemiddel, som-f.eks. tragant, maisstivelse eller gelantin, et fordelingsfrem-mende middel som f,eks. alginsyre, og et smøremiddel som f.eks. magnesium-stearat. Hvis tilførsel i flytende form ønskes kan søte- og eller smaksbestanddeler anvendes som en del av det farmasøytisk tålbare fortynningsmiddel, og intravenøs til-førsel i isotonisk saltlake, fosfatbuffer-oppløsninger eller lignende kan også gjennomføres.
Peptidene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen bør tilføres under oppsyn av en lege og farmasøytiske preparater vil vanligvis inneholde peptidet i forbindelse med en kovensjonell, farmasøytisk tålbar bærer. Vanligvis vil doseringen være fra omtrent 0,1 til omtrent 100 mikrogram peptid pr. kilogram kroppsvekt i det individ som behandles. Samlet gjennomføres behandling av individer med disse peptider på samme måte som den kliniske behandling under anvendelse av andre antagonister av GnRH.
Disse peptider kan tilføres pattedyr intravenøst, subkutan-intramuskulært, oralt, intranasalt eller intravaginalt for å oppnå fruktbarhetsinnhibering og/eller kontroll. Effektive doser vil variere med tilførselsformen og den spesielle patte-dyrart som behandles. Et eksempel på en typisk doseringsform er fysologisk saltlakeoppløsning inneholdende peptidet i det denne oppløsning tilføres til å gi en dose i området fra omtrent 0,1 til 5 mg/kg kroppsvekt. Oral tilførsel av peptidet kan gis i enten fast eller flytende form.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive peptidderivater med formel:
X-R1 -R2 -R3 -Ser-Tyr-R4 -R5 -Arg-Pro-R6
hvori X er hydrogen eller en acylgruppe med opptil 7 karbonatomer, R^ er dehydro Pro eller dehydro-D-Pro, R2 er D-Phe, Cl-D-Phe, diklor-D-Phe, CF^ D-Phe, F-D-Phe, difluor-D-Phe, AcNH-D-Phe, NC^ -D-Phe, dinitro-D-Phe, Br-D-Phe, dibrom-D-Phe, CH3 -S-D-Phe, OCH3 -D-Phe eller CH3~ D-Phe, R3 er D-Trp eller B-D-NAL, R^ er B-D-NAL eller en annen D-isomer aminosyre,
R5 er Leu eller N <<*> Me-Leu, og R& er Gly-NH2 eller NHCH2 CH3 ,
med den betingelse av at idet minste en av R0 3 eller R4. er B-Dt-NAL,
karakterisert ved at det
(a) dannes en mellomprodukt-forbindelse med formel
X^R -R -R -Ser (X2) -Tyr (X3) -R -R Arg (X4)
5 1 4 b
-Pro-X hvori X er en amino-beskyttende gruppe,
X 2 er en beskyttende gruppe for den alkoholiske hydroksylgruppe av Ser, X 3 er en beskyttende gruppe for den fenoliske hydroksylgruppe i Tyr, X 4er en beskyttende gruppe for nitrogenatomene i Arg, og X 5 er valgt fra Gly-0-CH2 (resinbærer),
O-CH -(resinbærer), Gly-NH-(resinbærer), Gly-NH„ ogNHCHCH-,
A 14
(b) en eller flere av gruppene X til X avspaltes og/eller skilles fra eventuell resinbærer inkludert i X 5 og, om ønsket, omdannes et resulterende peptid til et ikke-giftig salt derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R2 er 4^ C1^ D-Phe, diklor-Dr Phe, 4^ CF3v D-Phe, 4^ F^ D^ Phe, dif luor-D-r-Phe, 4-AcNH-D-Phe, 4-No2^ D-Phe, dinitro-D-Phe, 4-Br^ D-Phe, dibrom^ D-Phe, 4^-CH3S-D^Phe, 4-OCH^ D^ -Phe eller 4^ CH3^ D^ Phe.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at R. er dehydro-Pro.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 2 eller 3, karakterisert ved at R_ er B-D-NAL.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at R, er B-D-2NAL.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 2 eller 3, karakterisert ved at R er B-D-2NAL.
4
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6,
karakterisert ved at R4, er B-D-2NAL.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at R4. er B-D-NAL.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at R4, er B-D-2NAL.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at er Gly-NH-(resinbærer).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/256,063 US4409208A (en) | 1980-04-15 | 1981-04-21 | GnRH antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO821274L true NO821274L (no) | 1982-10-22 |
Family
ID=22970967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO821274A NO821274L (no) | 1981-04-21 | 1982-04-20 | Nye peptider og fremgangsmaate for deres fremstilling. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4409208A (no) |
| EP (1) | EP0063423B1 (no) |
| JP (1) | JPS57181047A (no) |
| KR (1) | KR830010052A (no) |
| AT (1) | ATE14886T1 (no) |
| AU (1) | AU551892B2 (no) |
| CA (1) | CA1241950A (no) |
| CS (1) | CS228924B2 (no) |
| DD (1) | DD202694A5 (no) |
| DE (1) | DE3265349D1 (no) |
| DK (1) | DK151033C (no) |
| ES (1) | ES8307720A1 (no) |
| GR (1) | GR75542B (no) |
| HU (1) | HU186007B (no) |
| IE (1) | IE52442B1 (no) |
| IL (1) | IL65371A (no) |
| NO (1) | NO821274L (no) |
| NZ (1) | NZ200125A (no) |
| PH (1) | PH18965A (no) |
| ZA (1) | ZA822053B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58162562A (ja) * | 1982-03-05 | 1983-09-27 | シンテツクス・（ユ−・エス・エイ）・インコ−ポレ−テツド | Ｌｈｒｈのノナペプチド及びデカペプチドアナロ−グ |
| IL70888A0 (en) * | 1983-03-10 | 1984-05-31 | Salk Inst For Biological Studi | Gn rh antagonist peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| US4547370A (en) * | 1983-11-29 | 1985-10-15 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists |
| IL74827A (en) * | 1984-05-21 | 1989-06-30 | Salk Inst For Biological Studi | Peptides active as gnrh antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3634435A1 (de) * | 1986-10-09 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Analoga von gonadoliberin mit verbesserter loeslichkeit, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| EP0378533A4 (en) * | 1987-03-10 | 1990-12-05 | Eastern Virginia Medical Authority | Method and kit for contraception with gnrh-antagonist and progestin |
| US5068221A (en) * | 1989-05-09 | 1991-11-26 | Mathias John R | Treatment of motility disorders with a gnrh analog |
| US5434136A (en) * | 1990-12-14 | 1995-07-18 | Mathias; John R. | Treatment of motility disorders with a GNRH analog |
| US5502035A (en) * | 1993-08-06 | 1996-03-26 | Tap Holdings Inc. | N-terminus modified analogs of LHRH |
| US5843901A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
| AU2007327707B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-07-12 | Allergan pharmaceuticals International Ltd. | Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation |
| EP3600373A1 (en) | 2017-03-31 | 2020-02-05 | Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale | A gnrh antagonist for use in the treatment of a women affected with polycystic ovary syndrome |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH11571A (en) * | 1973-10-03 | 1978-03-31 | American Home Prod | P-gui-d-phe-trp-ser-tyr-d-ala-leu-arg-pro-gly-nh2,its non-toxic salts and method of use thereof |
| US3933782A (en) * | 1974-11-14 | 1976-01-20 | American Home Products Corporation | (N-Acetyl)-Pro-D-Phe-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-NHEt and intermediates |
| NZ188987A (en) * | 1977-11-30 | 1982-02-23 | Salk Inst For Biological Studi | Peptide analogues of luteinizing hormone releasing factor |
| US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
| GB2053229B (en) * | 1979-06-13 | 1983-03-02 | Schally Andrew Victor | Lh-rh antagonists |
| US4253997A (en) * | 1979-12-17 | 1981-03-03 | American Home Products Corporation | Anti-ovulatory decapeptides |
| NZ196558A (en) * | 1980-04-15 | 1984-10-19 | Salk Inst For Biological Studi | Lrf antagonists and pharmaceutical compositions |
-
1981
- 1981-04-21 US US06/256,063 patent/US4409208A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-03-24 NZ NZ200125A patent/NZ200125A/en unknown
- 1982-03-25 ZA ZA822053A patent/ZA822053B/xx unknown
- 1982-03-26 AT AT82301612T patent/ATE14886T1/de active
- 1982-03-26 EP EP82301612A patent/EP0063423B1/en not_active Expired
- 1982-03-26 DE DE8282301612T patent/DE3265349D1/de not_active Expired
- 1982-03-29 IL IL65371A patent/IL65371A/xx unknown
- 1982-04-06 IE IE819/82A patent/IE52442B1/en unknown
- 1982-04-06 CA CA000400559A patent/CA1241950A/en not_active Expired
- 1982-04-13 GR GR67903A patent/GR75542B/el unknown
- 1982-04-19 DK DK173082A patent/DK151033C/da active IP Right Grant
- 1982-04-20 CS CS822832A patent/CS228924B2/cs unknown
- 1982-04-20 HU HU821217A patent/HU186007B/hu unknown
- 1982-04-20 NO NO821274A patent/NO821274L/no unknown
- 1982-04-20 ES ES511525A patent/ES8307720A1/es not_active Expired
- 1982-04-20 AU AU82838/82A patent/AU551892B2/en not_active Ceased
- 1982-04-20 JP JP57066179A patent/JPS57181047A/ja active Pending
- 1982-04-20 KR KR1019820001743A patent/KR830010052A/ko not_active Ceased
- 1982-04-21 PH PH27170A patent/PH18965A/en unknown
- 1982-04-21 DD DD82239196A patent/DD202694A5/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8283882A (en) | 1982-10-28 |
| ZA822053B (en) | 1983-02-23 |
| DK151033C (da) | 1988-03-14 |
| HU186007B (en) | 1985-05-28 |
| PH18965A (en) | 1985-11-26 |
| US4409208A (en) | 1983-10-11 |
| IE52442B1 (en) | 1987-10-28 |
| DE3265349D1 (en) | 1985-09-19 |
| AU551892B2 (en) | 1986-05-15 |
| DK173082A (da) | 1982-10-22 |
| EP0063423B1 (en) | 1985-08-14 |
| IL65371A (en) | 1985-12-31 |
| DK151033B (da) | 1987-10-12 |
| KR830010052A (ko) | 1983-12-24 |
| GR75542B (no) | 1984-07-27 |
| IL65371A0 (en) | 1982-05-31 |
| IE820819L (en) | 1982-10-21 |
| CS228924B2 (en) | 1984-05-14 |
| NZ200125A (en) | 1984-10-19 |
| ES511525A0 (es) | 1983-07-16 |
| EP0063423A1 (en) | 1982-10-27 |
| JPS57181047A (en) | 1982-11-08 |
| ES8307720A1 (es) | 1983-07-16 |
| DD202694A5 (de) | 1983-09-28 |
| CA1241950A (en) | 1988-09-13 |
| ATE14886T1 (de) | 1985-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1263500A (en) | Gnrh antagonists ii | |
| EP0143573B1 (en) | Gnrh antagonists | |
| US4565804A (en) | GnRH Antagonists VI | |
| DK149896B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af lrf-analoge nona- eller decapeptidamider eller ikke-toksiske salte deraf | |
| NO324991B1 (no) | GnRH antagonistpeptid samt farmasoytisk preparat inneholdende det samme. | |
| HU204849B (en) | Process for producing gnrh-antagonist decapeptide derivatives | |
| NO821274L (no) | Nye peptider og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
| EP0162575B1 (en) | Gnrh antagonists vii | |
| NO840880L (no) | Peptid og fremgangsmaate for dets fremstilling | |
| EP0038135B1 (en) | Lrf antagonists | |
| KR910002702B1 (ko) | 펩티드의 제법 | |
| AU633384C (en) | GnRH analogs | |
| AU633384B2 (en) | Gnrh analogs | |
| HU189504B (en) | Process for preparing decapeptide derivatives inhibiting the release of luteinizing hormone |