NO821421L - Kromonderivater. - Google Patents

Abstract

romonderivater med den generelle formel. i eller et farmasøytisk fordragelig salt derav hvor j er _i-propyl, n-propyl eller cyklopropyl, er fenyl | eller hydrogen og forutsatt imidlertid at Rer cyklo-: propyl eller n-propyl når Rer hydrogen. Fremstillingen av forbindelsene er beskrevet. Disse. er anvendelige som antihypertensive midler.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører kromonderivatér som er ; ' i!

i substituert med 3-amino-2-hydroksypropoksy sidekjeder, ( . medisinske preparater som inneholder disse og anvendelsen I . - i av slike preparater som antihypertensive midler i dyr.

i i Forbindelser som er beslektet med propranolol, en sterk betablokker, utgjør en stor klasse for forbindelser som har utpregede virkninger på det kardiovaskulære system og er funnet anvendelige som antihypertensive midler, antidysryt-miske og antianginale droger. Imidlertid er de betablokkerende egenskaper til disse forbindelser ofte uønskete, spesi-i elt hos pasienter med koronar svikt og bronkialsykdommer.

En forbindelse uten betablokkerende virkning,- men som bibe-holder antihypertensiv virkning på blodtrykket hos varmblodige dyr har derfor lenge vært ettersøkt.

Flere patenter beskriver forskjellige forbindelser som enten har betablokkerende egenskaper eller ikke har antihypertensive virkninger. US patent .nr. 3.891.651 beskriver forbindelser som er amider og, antas det, hvor amidets nitrogen i isokvinolindelen sannsynligvis er ansvarlig for enhver aktivitet i denne forbindelse. US patent nr. 3.816.470 beskriver forskjellige salter av sekundære aminer med kromon-2-karbok-sylsyrer. US patent nr. 3.812.156 beskriver en fremgangsmåte ved fremstilling av etylflavon-7-oksyacetat. US patent nr. 3.352.754 beskriver enkel 7-hydroksy eller 7-alkoksy isoflav.oner som ikke er aminer og som brukes for forskjellige inflammatoriske forstyrrelser. US patent nr. 3.219.531 beskriver 5,7-dioksyaceteddiksyre flavonforbindelser, men ingen amine funksjoner er tilstede. US patent nr. 3.046.275 beskriver 7-dialkylaminoalkoksy derivater, men inneholder ingen av hydroksylgruppene i sidekjeden som er vesentlige for akti-viteten. Forskjellige monodialkylaminoetyletere av kversitin er beskrevet i US patent nr. 2.861.992, men inneholder ikke 3-amino-2-hydroksypropoksy sidekjeder. Heller ikke forbindelsen som er beskrevet i US patent nr. 2.897.211 inneholder denne sidekjeden. Flere flavoner er beskrever i artikkelen som er beskrevet i Acta Pharmaceutica Sinica, 15 235 (1980) i Folkerepublikken , Kina hvor mangel på betablokkerende egenskaper er angitt i i Det er ikke angitt at forbindelsene har.antihypertensivei

egenskaper. '

Det er nå. funnet at en tydelig reduksjon i blodtrykket hos varmblodige dyr kan oppnås uten betabokkerende virkninger i det beta-adrenergiske nervesystem ved å gi dyret en virk- i som mengde for reduksjon av hypertensjon av et kromon med formelen

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R, er i-propyl, n-propyl eller cyklopropyl, er fenyl eller hydrogen og imidlertid forutsatt at R^er eyklopropyl eller n-propyl når R^er hydrogen.

Disse forbindelser har uventede utmerkede antihypertensive egenskaper, spesielt fordi de er istand til å gi langtids-virkning (f.eks. 24 t) i relativt lave doseringer.

Forbindelsene blandes normalt med en farmasøytisk bærer slik at blandingen for kommersiell bruk inneholder 0,5-20 vekt% av forbindelsen.

Forbindelsene ér normalt egnet for peroral eller parenteral \ bruk, men kan brukes i andre former så som suppositorier.

De perorale blandinger foreligger fortrinnsvis i form aVj !

tabletter, kapsler eller suspensjoner, mens den parenterale ; blanding fortrinnsvis er en injeserbar løsning eller suspensjon..

i i Eksempler på egnede inerte farmasøytiske bærere er cellulose, (spesielt mikrokrystallinske celluloser), sukkersiruper, ' potetstivelse, talkum, polyetylen, glykoler og laktose.

Eksempler på egnede syrer og dannelse av syreaddisjonssaltene er -'maleinsyre, saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfon-syre, vinsyre, sitronsyre og kationbytterharpikser så som karboksylsyre, fosforsyre og sulfonsyreharpikser.

For vedvarende avgivelse.kan et overtrukket kompleks av forbindelsen absorberes på en ionebytterharpiks anvendes i over-ensstemmelse med det som angis i britisk patent nr. 1.544.761.

Den normale perorale dose av forbindelsen er 0,1 - 150 mg

pr. dag,(fortrinnsvis 0,1 - 50 mg), mens den parenterale dose normalt er 0,1-4 0 mg pr. dag (fortrinnsvis 0,1 - 10 mg).

Kapslene, tablettene, sirupene og suspensjonene av forbindelsen fremstilles ved vanlige metoder.

Det må påpekes at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er antihypertensive midler, ikke hypertensive midler,

dvs. de reduserer blodtrykket til normalt trykk, men ikke under normalt.

Forbindelsene med formel (1) ovenfor kan fremstilles ved

å omsette epiklorhydrin eller epibromhydrin med en forbindelse med formel

hvor R^er som ovenfor definert og OR^betyr en hydroksyl-gruppe substituert i 7-stilling, i nærvær av et løsnings-middel og en base, hvilket gir et produkt med formel (2) hvor OR- er

Dette epoksydet får reagere med et amin, R^Nr^ hvor R^er som ovenfor angitt, i et alkoholisk løsningsmiddel ved høyere temperatur og gir et produkt med formel (1). P.Da Ré et al., J.Med.Chem., Vol. 15, 868-869 (1972), beskriver utprøvning av kromoner som i formel (1), men hvor R^ er metyl, for beta-adrenergisk blokkeringsaktivitet. Da Re et al fant at alle forbindelsene manglet betablokkerende aktivitet og anga at kromonene ikke kunne ventes å kunne ha antihypertensive egenskaper. Dertil er etanolaminanaloger. av Da Re et al.-materialene beskrevet i bind 15, side 198-199 i J. Med. Chem., (1972). Disse analoger er betablokker, gjerne av prone-taloltypen hvor deres aktivitet skyldes.2-isopropylaminetanol sidekjeden. Typiske 3-amino-2-hydroksypropoksy sidekjede furokromone forbindelser er beskrevet i publikasjoner frem-lagt i Drugs of the Future,.Bind III, nr. 8 (1978) sidene 569-571; Drugs of the Future, bind III, nr. 11 (1978), sidene 816-818; og Therapie, (1977), bind 32, sidene 111-120.

i Selvfølgelig angir ingen av disse referansene at antihyper- ■ tensiv aktivitet kan være mulig med eller uten betablokkering. Ingen av disse referansene beskriver forbindelsen ifølge'foreliggende oppfinnelse. De følgende generelle fremgangsmåter

i brukes i eksemplene som følger.\

EKSEMPLER

A. For epoksyder Epiklorhydrin eller .epibromhydrin (mer enn 2 ekvivalenter) tilsettes i nærvær eller fravær av nitrogen til en omrørjt løsning eller suspensjon av hydroksykromohderivat i løs-ningsmidler, -så som aceton, vandig etanol, 50% vandig dime-tylsulfoksyd (DMSO) eller vann som inneholder en egnet base så som kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd, med eller uteri natriumjodid. Reaksjonen får forløpe enten ved romtemperatur eller høyere temperatur og kontrolleres ved tinnsjiktkromatd-grafi (tic). Produktet som dannes, som fast stoff oppsamljes og vaskes med vann. Moderluten fortynnes med vann bg ekstra-heres med kloroform (CHC1-.) og gir mer produkt. Når produk-■ i tet er løselig i løsningsmidler, filtreres reaksjonsblandingen

I

fra og de faste stoffer vaskes med løsningsmidlet. Filtratet inndampes og gir et fast stoff som vaskes med vann for å fjerne, gjenværende spor av basen. Utbytte ligger i området

.. I

60-80%. Dette materialet brukes normalt direkte for videre omsetninger uten.rensning.

B. For epoksy ringåpning med amin og aminsaltdannelsén En hvit suspensjon av kromepoksydet, amin, så som et lavt

(stort overskudd) og høyt (10% overskudd) kokende aminerj, et alkoholisk løsningsmiddel, metanol (A.R.) etanol (abs) eller isopropyl alkohol oppvarmes ved høyere temperaturer inntil utgangsmaterialet er forsvunnet (som man ser ved tI ic) i. Da reaksjonsproduktet normalt er løslig i alkoholen, fil^rer^es fellingen fra og filtratet inndampes og gir en viskøs væske j som etter tilsetning av vannfri eter eller alkohol utkrystal-liseres. Når produktet er uløselig i alkohol ved reaksjonens slutt, oppsamles det. Rensing av aminderivatét utføres j gjennom syre-base opparbeiding, kolonnekromatografi eller omkrystallisering. Det erholdte amin oppslemmes enten eller oppløses i en alkohol og surgjøres så med en alkoholløsning

I 1 mettet med hydrogenklorid eller annen syre til en pH på jl. Det dannede saltet utfelles direkte eller ved tilsetningj av vannfri eter. Saltet omkrystalliseres deretter fra egnede løsningsmidler.

Eksempel 1

Fremstilling.av 7-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-. 2,3-difenylkromon hydroklorid:

7-( 2, 3- epoksypropoksy)- 2, 3- difenylkromon - Til .

. en løsning av 50% vandig DMSO (280 ml) inneholdende natrium hydroksyd (5,60 g, 140 mmol) ble tilsatt 7-hydroksy 2,3-difenylkromon (44,01 g, 140 mmol) og den resulterende bljand- ing ble rørt inntil det meste av det faste stoff gikk i løsning. Epiklorhydrin ble så innført i suspensjonen. Løsningen ble rørt ved romtemperatur (RT) i 2,5 dager og,

<.>j

den faste stoff som ble dannet under reaksjonen ble oppsam-let fra tid til annen (ca. 2 ganger om dagen).. Det hvite;, faste stoff (totalt = 47,58 g) ble omkrystallisert fra iso-propylalkohol flere ganger og ga 28,15g relativt rene, hvite prismer, smp. 143-145°C, utbytte 54%. Moderluten ble konsentrert og ga' mer krystallinsk stoff ..

' i 7-( 2- hydroksy- 3- isopropylaminopropoksy)- 2, 3- difenyi l- .

i k romonhydo rk1o r i d. j En hvit suspensjon av relativt rent 7-(2,3-epoksypropoksy)-2,3-difenylkromon (27,78 g, 75 mmol) isopropylamin (18,8|ml) og metanol (A.R., 150 ml) ble oppvarmet under nitrogen ved 55°C inntil alt det opprinnelige epoksyd var fullstendige forsvunnet. Den hvite fellingen (1,09 g) i den avkjølte J reaksjonsblanding ble filtrert fra og filtratet inndampet. til en gylden sirup. Vannfritt eter ble tilsatt og hviten krystaller erholdtes (28,07 g). Man kolonnekromatograferte dette over kiselgel. Denne rensing ga 24,05 g hvite krystaller, smp. 152-154°C (75%) ,

Det således erholdte amin ble oppløst i 100 ml MeOH A.R. og behandlet med mettet løsning av hydrogenklorid i etanol inntil .løsningen hadde pH = 1. Hydrokloridsaltet ble utfelt ved tilsetning av vannfri eter. Et hvitt, fast stoff ble opp-samlet, og omkrystallisert fra MeOH-eter (også avfarget med en liten mengde aktivert kull) og gav 21,6 g (83% utbytte) rene hvite krystaller, smp. 164-166°C.

Anal. Kalk'd..for C27H2gClN04 .H^O: C, 67,00; G,. 6,25;

CL, 7,32; N, 2,89.

Funnet: C, 67,10; H, 5,95; Cl, 7,19; N, 2,65..

Eksempel 2

Fremstilling av 7-(3-n-propylamino-2-hydroksypropoksy)-2,3-difenylkromon hydroklorid. Den frie base ble fremstilt ifølge metode B fra en n-propyl-amin og 7-(2,3-epoksypropoksy)-2,3-difenylkromon i 65% utbytte som hvite prismer, smp. 140-142°C (iPrOH).

Hydrokloridsaltet erholdtes i 95% utbytte som hvite prismer, smp. 134-136°C (iPrOH).

j Eksempel 3 j

i Fremstilling av 7-(3-cyklopropylamin-2-hydroksypropoksy) f.lavon hydroklorid.'i Ved å benytte metode B fremstiltes aminet fra cyklopropylamiri og 7-(2,3-epoksypropoksy)flavon og ble renset ved kolonne- "■ kromatografi, utbytte 26%. Behandling av den frie base med HCl/EtOH løsning gav hydrokloridsalt i 95% utbytte, smp. 214°C (MeOH-eter).

Anal. Calc'd. for C^H^CINO^ C, 65 ,03 ; H, 5,71;C1, 9,14; N, 3,61; /, 16,49.

Funnet: C, 64,82; H, 5,81; Cl, 9,27; N, 3,65; 0, 16,78. \

i

[ 1

Eksempel . 4

Fremstilling av 7-(3-cyklopropylamino-2-hydroksypropoksy)-2,3-difenylkromon.

Aminet ble fremstilt ifølge fremgangsmåte B fra cyklopropyl-amin og 7-(2,3-epoksypropoksy)-2,3-difenylkromon og renset ved høytrykksvæske-kromatografi hvilket gav hvite krystaller, smp. 135-137°C. (MeOH-eter) i 25% utbytte.

Eksempel 5

Fremstilling av 7-(3-n-propylamino-2-hydroksy-propoksy)flavon hydroklorid.

. • i

• "I

i

Ved å benytte metode B ga omsetning av 7-(2,3-epoksypropoksy) -flavon og n-propylaminhydroklorid i 48% utbytte., smp. 234-235°C (metanol) . Den tilsvarende frie base hadde ét smp. j.på j 140-145°C.

Anal. Calc'd for C21H24C1N04: C, 64,69; H, 6,20; Cl, 9,09; N, 3,59; H, 16,41. Funnet: C, 64,60; H, 6,37; Cl, 8,44; N, 3,48; O, 16,57.

i Eksempel 61

i Fremstilling av 3-metyl-7-(3-isopropylamin—2-hydroksypropoksy) flavon hydroklorid. 3- metyl- 7-( 2, 3 - epok sypropoksy) flavon | Ved å benytte metode A ble 3-metyl-7-hydroksyflavon overført til sin tilsvarende 7-epoksypropyleter, smp. 231-235°C

(rått): utbytte 86%.

3- metyl- 7-( 2- hydroksy- 3- isopropylaminopropoksy) flavon hydroklorid. Aminsaltet ble fremstilt som beskrevet i fremgangsmåte B og gav et hvitt, fast stoff, smp. 120-122°C, (EtOH-eter) ; -j

I

utbytte 47%. Den fri base hadde et smeltepunkt på 141-144°C, Anal, Calc'd. for C22H26C1N0.4 : C, 6 5 , 42 ; H , 6 , 48 ;

Cl, 8,77; N, 3,46; 0, 15-,84.

Funnet: C, 65,62; H, 6,61; Cl, 8,51; N, 3,33, 0, 15,30.

Denne forbindelsen er beskrevet i P. Da Re-artikkelen som •i det forut er henvist til.

Eksempel 7

Fremstiling av 6-(2-hydroksy-3-isopropyl-amino-propoksy) flavon hydroklorid: 6-( 2, 3- epoksypropoksy) flavon -Denne epoksypropyl eter ble erholdtes i 65% utbytte fra 6-hydroksoflavon ifølge fremgangsmåte A.

6-( 2- hydroksy- 3- isopropylaminpropoksy) flavon hydroklorid

Omsetningen av ovennevnte epoksyd med isopropylamin ifølige fremgangsmåte B ga (etter omkrystallisering fra n-butanol) 49% produkt som smeltet ved 209-211°C.

Anal. Calc'd. for C21H24C1N04: C, 64,69; H, 6,20;

Cl, 9,09; N, 3,59; 0, 16,41.

i Funnet: C, 64,59; H, 6,61;C1, 9,64; N, 3,40;. 0, 16,02.

Denne forbindelse er beskrevet i Folkerepublikken Kinas artikkel publisert i Acta Pharmaceutica, 15,253 (1980)

som tidligere ér nevnt ovenfor.

Eksempel 8 - Farmakologiske data iJ

Antihypertensiv aktivitet ble målt i den spontant hypertensive rotte. Dyrene fikk forbindelse eller kontrollhjelpéstoff etterfulgt av en kontrollblodtrykk (systolisk) og hjerte-frekvensbestemmelse foretatt ved hjelp av en oppblåsbar halem.ansjett. Målingene ble faretatt 2, 5,. 7,5 og 24 timer etter dosering. Fem dyr pr. prøvegruppe ble anvendt. En 10% økning i systolisk blodtrykk som var statistisk forskjellig både fra kontrolldyrene og målingene etter dosering klassi-fiseres som minimal aktivitet.

Den følgende tabell gir minimal dosering krevet for minimal aktivitet ved 5 og 24 timer for forbindelsene fra de tidligdre eksempler.

Farmakologiske data

Disse forbindelser viser ikke betablokkerende aktivitet når man bestemmer, antagonisme av isoprotérenolindusert I betastimulering av isolert rottehjerte eller inhibering av isoprotérnolinduserte virkninger på det kardiovaskulære j system av den anestiserte rotte.

■ ! ■

Claims (8)

1. Kromon karakteris■ e'r' t ved den! generelle formel

eller et farmasøytisk fordragelig salt derav hvor R^ er i-propyl, n-propyl eller cyklopropyl, R^ er fenyl eller hydrogen og forutsatt imidlertid at R-, L er cyk■ lopropyl eller n-jj propyl når R^ er hydrogen. ! ij

2. Kromon ifølge krav 1 karakterisert ved at R^ er n-propyl.

3. Kromon ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ er fenyl. j

4. Kromon ifølge krav 3, karakterisert' v e d at det er 7-(3-n-propylamino-2-hydroksypropoksy)-2,3-difenylkromon hydroklorid. j j

5. Kromon ifølge krav 3, .k.a r a k t e r i s ejr t ved at det er 7-(2-hydroksoy-3-isopropylaminopropoksy).- j 2 , 3-dif enylkromon hydroklorid.

6. Kromon ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 7-(3-cyklopropylamino-2-hydroksypropoksy|)-flavon hydroklorid. j - i

7. Kromon ifølge krav 1, karakterisert v é d at'det er 7-(3-cyklcpropylamino-2-hydroksypropoksy)-2 , 3-dif enylkromon .•

8. Kromon ifølge krav 1,. karakterisert ved at det er 7-(3-n-propylamino-2-hydroksypropoksy)flavon hydroklorid.