NO822471L - Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte pyrroler - Google Patents

Abstract

Forbindelsen 1,4-di-lavere-alkyl-3-lavere-alkoksy-karbcnyl-pyrrol-2-acetat med formelen:fremstilles ved å reagere en blanding av klormetyl-laverealkyl-keton med formelen: Cl-CHCO-R, med et di-lavere-alkyl-aceton-dikarboksylat med formelen:. og et lavere-alkylamin med formelen R.NH,. i hvilke formler R 3 og Rrepresenterer lavere alkyl.Forbindelsen er et brukbart mellomprodukt til fremstilling av analgetiske og anti-inflammatoriske farmasøytiske forbindelser.

Description

1

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av substituerte pyrroler, spesielt pyrrol-2-eddiksyrer og derivater av slike. Mer spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte som fremstiller 1,4-dilaverealkyl-3-laverealkoksy-karbonyl-pyrrol-2-acetat som er et brukbart intermediat til fremstilling av analgetiske og anti-inflamatoriske farmasøytis-

ke forbindelser.

Det er funnet vanskelig å substituere pyrrolringer, som

allerede inneholder substituenter på andre posisjoner i ringen i 4-posisjon på grunn av stérisk hindring og ringdeaktivering.

Således lærer US patent nr. 3.752.826 og US patent nr.3.865.840

at fremstilling av visse 4-substituerte 5-aroyl-pyrrol alkan-

syrer og de korresponderende salter, estere, nitriler, amider og substituerte amider av disse representert ved formlene:

i hvilke:

Ar er valgt fra gruppen bestående av fenyl, mpnosubstituert fenyl og polysubstituert fenyl, hvor nevnte substituenter er valgt fra grupppen bestående av halogen, lavere alkyl og lavere alkoksy;

Ar^er valgt blandt grupper bestående av fenyl, tienyl, 5-metyltienyl, monosubstituert fenyl og polysubstituert fenyl, hvor nevnte substituenter er valgt blant gruppen bestående av halogen, lavere alkyl, trifluormetyl, lavere alkoksy, nitro, amino, cyano, og metyltio;

R er valgt fra gruppen bestående av COOH, COO-lavere alkyl, CONH2, CONH-lavere alkyl og CON-lavere alkyl2;

R-^ er lavere alkyl;

R2er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavere alkyl, forutsatt at når Ar^er nitrosubstituert fenyl, så er med hensyn til formel III, R2 hydrogen;

Me er metyl;

t

og de ikke-toksiske, terapeutisk akseptable salter av slike syrer, som er oppnådd fra passende organiske og uorganiske baser. Ifølge de ovenfor nevnte US patenter kan 4-substituerte 5-aroyl-pyrrol alkansyrer oppnås ved kondensasjon av det til-svarende 1-aryl-l,2,3-butantrion-2-oksim og et passende dialkyl acetondikarboksylat som -utgangsmaterialer som så gir det korresponderende ringlukkede pyrrol, alkyl-5-aroyl-3-alkoksy-karbo-nyl-4-metylpyrrol-2-acetat; eller ved kondensasjon av et passende klormetyl laverealkyl keton tilsatt en blanding av en passende dilaverealkyl acetondikarboksylat, fortrinnsvis dietyl-esteren og et laverealkyl amin til å gi det ringlukkede pyrrol, alkyl 1,4-dilavérealkyl-3-ålkoksy-karbonyl-pyrrol-2-acetat. Disse pyrrol intermediater behandles så som angitt i US patentene nr. 3.752.826 og 3.865.840 til å gi detønskede 5-aroyl-4-lavere alkyl-pyrrol-2-alkansyre og syrederivater av denne som er brukbare som anti-inflammatoriske midler.

Kondensasjonen av klormetylketon, ammoniakk og hydroksy-krotonsyre alkylester gjennom en antikrotonisk syreester er omtalt av Fischer and Orth, Die Chemie Des Pyrroles, side 5-6 og 233-2 34, Edward Brothers, Inc., Ann Arbor, Michigan, 194 3.. Men hverken 4-alkyl-substituenten eller diester funksjonaliteten er omtalt i denne referansen.

En annen pyrrol ring-slutnings syntese, kjent som Hantzsch pyrrol syntese, lærer at interaksjon av alfakloraldehyder eller ketoner med betaketoestere og ammoniak eller aminer gir pyrroler, Gowan and Wheeler, Name Index og Organic Reactions, side 116, Longmans, Green&Co., Ltd., New York, N.Y., 19 60.

På lignende måte omtales reaksjonen av kloraceton ned et salt fremstilt fra reaksjon av metylamin og dietylacetondikar-boksylat til å gi en 4-metylpyrrol, Jones and Bean, The Chemis-try of Pyrroles, side 59, 104, Academic Press Inc., New York, 1977. Også pyrrolsynteser fra klormetylketoner og beta-keto-karboksylestere med ammoniak eller aminer er kjent, Krauch and Kunz, Organic Name Reactions, side 211, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1964. Men ingen av disse litteraturreferanser foreslår fremstillingen av pyrrol diester-forbindelsene.

US patentene nr. 3.752.826 og3.865.840 angir at etter reaksjon av for eksempel vandig metylamin med dietyl aceton-dikarboksylat og deretter tilsetting av kloraceton med en temperatur

I

under 60°C i to timer, helles den resulterende reaksjonsblandingen i is-saltsyre. Surgjøringen dehydratiserer det intermediære dihydroksypyrrolidin til det ønskede pyrrol. Det er imidlertid oppdaget at før surgjøring av intermediatet inneholdt reaksjonsblandingen bare minimale mengder av denønskede 1,4-dilaverealkyl-3-lavere-alkoksikarbonyl-pyrrol-2-eddiksyreester, når denne, løsningen ble analysert ved NMR.. I kontrast til dette viste gasskromatografi av den samme løsningen en majoritet av den ønskede ester. Dette indikerer at oppvarming til omtrent 100°C i kromatografens injeksjonssted var ansvarlig.

Basert på oppdagelsen at økede mengder av den ønskede ester fremstilles ved kontakt av den intermediate reaksjonsblanding ved høyere temperaturer, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av et lavere alkyl-1,4-dilaverealkyl-3-laverealkoksykarbonyl-pyrrol-2-ace-tat med formel: ved å reagere en blanding av klormetyl laverealkyl keton med formel: Cl-Ct^-CO-R^, med et dilaverealkyl aceton dikarboksylat med formelen:

og et lavérealkylamin med formelen: R^-Nr^, i hvilke formler R3og R4 representerer laverealkyl, og forbedringen består i at nevnte reaksjon utføres i en totrinns prosess som her angitt (a) tilsetting av klormetyllaverealkyl keton til en på forhånd blandet avkjølt løsning av lavérealkylamin og dikarboksylat i et passende løsningsmiddel ved reaksjon ved under 60°C, og

(b) oppvarme den resulterende reaksjonsblanding til fra om-

trent 70 til omtrent 100°C over et tidsrom som er til-' strekkelig til å dehydratisere dihydroksy pyrrolidin intermediatet i nevnte resulterende reaksjonsblanding og fremstille det ønskede laverealkyl-1,4-dilaverealkyl-3-laverealkoksykarbonyl-pyrrol-2-acetat.

Uttrykkene laverealkyl og laverealkoksy kan angi rette eller forgrenede mettede hydrokarboner som har fra 1 til 6 karbonatomer, slik som for eksempel metyl, etyl, propyl, iso-butyl, isopropyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende, og respek-tivt metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, etc.

Laverealkyl 1,4-dilaverealkyl-3-laverealkoksykarbonyl-pyrrol-2-acetatene fremstilles fortrinnsvis når.klormetyl laverealkylketonetser et kloraceton. Kloraceton er lett til-gjengelig og relativt rimelig. Dikarboksylatet er fortrinnsvis dimetyl eller dietyl aceton dikarboksylat som kan fremstilles på kjent måte. Den andre reaktånten er et lavere alkylamin, fortrinnsvis metylamin når .1-metylpyrrol forbindelser skal fremstilles. Skulle andre 1-substituerte pyrroler ønskes, så andre aminer slik som aryl aminer eller andre alkyl aminer anvendes. Men fortrinnsvis når 1,4-dilaverealkyl.pyrrol forbindelser skal fremstilles anvendes metylamin. Fortrinnsvis anvendes en 40% løsning av metylamin siden dette er lett å oppnå.

Enda mer å foretrekke er en 40%-ig vandig løsning av metylamin.

Reaksjonen av, for eksempel, dietylaceton dikarboksylat, metylamin og kloraceton utføres ved å tilsette dietylaceton dikarboksylatet til en avkjølt blanding av vandig metylamin og deretter tilsette porsjonsvis kloraceton mens temperaturen opp-rettholdes under omtrent 60°C. Slik sett er altså trinn (a) som angitt ovenfor konvensjonell og kjent fra de tidligere nevnte US patenter. Men i stedet for å helle den resulterende blandingen i is- og saltsyre blir reaksjonsblandingen varmet slik at løsningsmiddel og metylamin forlater reaksjonsblandingen og det ønskede produkt blir igjen. Det har vist seg at oppvarmingen bør'bli større enn 70°C og fortrinnsvis mellom 80 og 100°C. Etter at reaksjonen er fullført avkjøles reaksjonsblandingen og det faste produkt utfelles i den resulterende løsning.

Fortrinnsvis, utføres hele reaksjonssekvensen i et passende løsningsmiddel. Passende løsningsmidler for begge reaksjons-

I

trinn er funnet å være slike som har kokepunkter ved atmosfære-trykk større enn omtrent 100°C7 som beholder reaktantene i løsning og som lett kan destilleres fra det ønskede pyrrol diester produkt. Det er funnet at klorerte hydrokarbonløsnings-midler slik som kloroform kan anvendes. Videre er også metylenklorid brukbart. Aromatiske hydrokarboner slik som toluen kan også brukes som løsningsmiddel. Siden metylenamin anvendes som en vandig løsning er det funnet at vann selv kan være et adekvat løsningsmiddel. Vandige blandinger av hydrokarboner og klorerte hydrokarboner eller toluen med metylamin kan også brukes som løsningsmidler.

Etter oppvarming til den ønskede temperatur kan det de-hydratiserte produkt separeres fra reaksjonsblandingen ved ekstraksjon med metylenklorid eller andre anvendelige løsnings-midler. Alternativt kan løsningsmiddelet destilleres fra. I en foretrukket prosedyre, ble dietyl aceton dikarboksylat tilsatt en løsning av metylamin i kloroform over en periode på ett minutt til å gi et hvitt gellignende fast stoff. Deretter ble kloraceton tilsatt porsjonsvis ved 20 C under kjøling. Reak-sjonsblandingens temperatur øket til 25°C, deretter ble kjølin-gen fjernet og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur. Etter 35 minutter ble en prøve tatt ut og analysert ved NMR. NMR analysen viste en komplisert blanding med meget lite, hvis noe av pyrrol diesteren tilstede. Prøven ble så varmet slik at kldroformet avdestillerte og deretter op<p>løst på nytt i deutrert kloroform. Nå viste NMR analyse at pyrrol diester var tilstede. Gasskromatografianalyse viste at 81% av den ønskede pyrrol diester var tilstede.

Den termiske dehydratiseringsteknikk har en rekke for-deler. En av dem er å spare omtrent 8 ekvivalenter saltsyre som er nødvendig for å surgjøre den store mengden metylamin.

En annen fordel er å spare 8.ekvivalenter base som skal til for å regenerere metylamin fra dets hydrokloridsalt. Utbyttene ved den tidligere kjente sure dehydratiseringén og den foreliggende oppvarmingsdehydratiseringen er omtrent de samme. Videre tillater den termiske dehydratiseringsteknikken å utføre de etterfølgende trinn slik som.omgjøring av esteren til di-syren og kunne utføres i det samme utstyret siden filtrering eller sentrifugering av den resulterende ester er elemenert på

I

grunn av at surgjøring ikke er nødvendig. Således kan esteren direkte behandles med vann og base i den samme reaktor for å forsåpe esteren til syre.

De følgende eksempler illustrerer den termiske dehydratiseringsteknikken ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

I en passende reaksjonsk<p>lbe inneholdende 25 ml av en 4 0% løsning av vandig metylamin (291 mmol) avkjølt av et is

vannbad, ble tilsatt 6,68 g av dietyl aceton dikarboksylat

(32,4 mmol) i løpet av et halvt minutt. Deretter ble kloraceton tilsatt i løpet av to minutter og temperaturen nådde omtrent 42°C. Etter kraftig røring i en time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen varmet på et oljebad til.en temperatur på 92°C over en periode på 20 minutter.

Etter avkjøling ble produktet ekstrahert med kloroform og løsningsmiddelet fordampet til å gi 10 g av.en rød olje. Analyse ved NMR indikerte at produktet inneholder primært etyl-1,4-dimetyl-3-etoksykarbonyl-pyrrol-2-acetat og kloroform. Ut-byttet av produktet var 50% med et tillegg på 2% av 1,4-dimetyl-3-etoksykarbonyl-pyrrol^N-metyl acetamid.

På lignende måte ble en rekke andre termiske dehydrati-seringseksempler utført og sammenlignet med de tidligere kjente sure dehydratiseringer. Resultatet av slike eksperimenter ved å bruke forskjellige betingelser for reaktanter og løsningsmid-ler er angitt i den følgende tabell i hvilken eksemplene 2-7 er eksempler på foreliggende oppfinnelse og eksemplene 8-12 som anvender surgjøring med saltsyre for å dehydratiseré intermediatet til det ønskede etyl-1,4-dimetyl-3-etoksykarbohyl-pyrrol-2-acetat er eksempler på den tidligere kjente metode.

Den generelle prosedyre som ble fulgt ved de sure dehyd-ratiseringene var å tilsette til i et passende reaksjonskar en 40% løsning av vandig metylamin til en løsning av dietyl aceton dikarboksylat og kloraceton i metylenklorid. En tørr is/aceton kondenser ble brukt til å kondensere metylamin og metylenklorid. Begynnelsesreaksjonstemperaturen var omtrent 25°C som generelt øket til omtrent 38°C (reflux) i løpet av fem minutter. Etter røring av reaksjonsblandingen i omtrent en halv time ble kon-sentrert saltsyre tilsatt langsomt til blandingen. Produktet

I

ble ekstrahert med metylenklorid og løsningsmidlet fordampet til å gi et svakt farvet til hvitt fast stoff.

• - , Lignende resultater er oppnådd ved termisk dehydratiser-ing av andre lavere alkylestere hvor R-, og R^er metyl, propyl, isopropyl, pentyl og heksyl.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av laverealkyl 1,4-dilaverealkyl-3-laverealkoksykarbonyl-pyrrol-2-acetat med formelen:

ved å reagere en blanding av klormetyl laverealkyl keton med formelen: Cl-Cr^-CO-, med et dilaverealkyl aceton dikarboksylat med formelen:

og et lavérealkylamin med formelen: R-^ NH^ , i hvilke formler R^ og R4 representerer laverealkyl, karakterisert ved at reaksjonen utføres i følgende to trinn (a) tilsetter klormetyl laverealkylketon til en på forhånd blandet avkjølt lø sning av lavérealkylamin og dikarboksylat i et passende løsningsmiddel ved en temperatur på under 60°C, og (b) varmer den resulterende reaksjonsblanding til fra omtrent 70°C til omtrent 100°C over en periode tilstrekkelig til å dehydratisere dihydroksy pyrrolidin intermediatet i nevnte resulterende reaksjonsblanding og fremstille det ønskede laverealkyl 1,4-dilaverealkyl-3-laverealkoksy-karbonyl-pyrrol-2-acetat.

2.. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at dikarboksylatet er dietyl aceton dikarboksylat.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v e d at dikarboksylatet er dietyl aceton dikarboksylat og laverealkylaminet er metylamin.

4. Fremgangsmåte -ifølge krav 1, karakterisert v e d at dikarboksylatet er dietyl aceton dikarboksylat I laverealkylaminet.er metylamin og ketonet er kloraceton.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert , v e d at løsningsmidlet er kloroform.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at løsningsmidlet er vann.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at løsningsmidlet er toluen.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,. karakterisert ved: at løsningsmidlet er valgt fra gruppen bestående av kloroform, toluen, vann og vandige blandinger av toluen og kloroform.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppvarmingen i trinn (b) utføres ved en temperatur høyere enn 90°C.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppvarmingen i trinn (b) utfø res ved en temperatur fra 80 til omtrent 100°C.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at laverealkyl 1,4-dilaverealkyl-3-laverealkoksykarbonyl- . pyrrol-2-acetatet reageres videre ved å kontakte det med et passende alkalimetallhydroksyd for å omdanne estergruppene til syregrupper og således fremstille 1,4-dilaverealkyl-3-hydroksy-karbonyl-pyrrol-2-eddiksyre.