NO823829L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser.Info
- Publication number
- NO823829L NO823829L NO823829A NO823829A NO823829L NO 823829 L NO823829 L NO 823829L NO 823829 A NO823829 A NO 823829A NO 823829 A NO823829 A NO 823829A NO 823829 L NO823829 L NO 823829L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydro
- dicarboxylate
- benzofurazanyl
- methylpyridine
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling og preparater inneholdende slike forbindelser.
Ifølge oppfinneJLsen tilveiebringes forbindelser med formelen:
hvor X er oksygen eller svovel; R.Jog R2, som kan være like eller forskjellige, representerer hver alkyl C|_g»-^CH2^n0R5'e-L-Ler -(CH2)nNRgR„, og videre kan R2være hydrogen;
n er et helt tall fra 2 til 4 inklusive; R3representerer -CH2OH, -CN, -CH(OR4)2, -CHO, -CH=NOH, -CF^, eller, danner sammen med R2en kjede -CHOH-;
R4er alkyl C1-6;
Rj. er alkyl C^_g eller fenyl;
Rg og R^, som kan være like eller forskjellige, representerer hver alkyl C^_g eventuelt substituert med fenyl; og
Rg er alkyl C-|_6;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av
de forbindelser som inneholder et basisk nitrogenatom.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen I, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, omfattende
a) fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R3er -CH(OR4)2ved
i) omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor Rg er en gruppe~CF3eller -CH(OR4)2;
X, R2og R^har den ovenfor angitte betydning;
med en forbindelse med formelen:
hvor R^og Rg har den ovenfor angitte betydning;
eller
ii) omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R3er - CEO, med en alkohol R4OH;
b) fremstilling av en forbindelse med formel I
hvor R3er -CHO, ved selektiv hydrolyse av en tilsvarende
forbindelse med formel I hvor R3er -CH(OR4)2;
c) fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R3 er -CH=NOH, ved omsetning av en tilsvarende forbindelse
med formel I hvor R3er -CHO, med hydroksylamin eller et salt derav;
d) fremstilling av. en forbindelse med formel I
hvor R3 er -CN, ved dehydratisering av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R3 er -CH=NOH;
e) fremstilling av en forbindelse med formel I
hvor R3er -CH2OH, ved selektiv reduksjon av en tilsvarende
forbindelse med formel 'I hvor R3 er -CHO;
f) fremstilling av en forbindelse med formel I
hvor R2er hydrogen, ved selektiv hydrolyse av en tilsvarende
forbindelse med formel I hvor -COOR2er en estergruppe;
g) fremstilling av en forbindelse med formel I
hvor R2er forskjellig fra hydrogen ved forestring av en
tilsvarende forbindelse med formel I hvor R2er hydrogen, eller R2sammen med R3danner en kjede -CHOH-, med en forbindelse R2L hvor L er en avspaltningsgruppe;
eller
h) selektiv reduksjon av et tilsvarende pyridin;
og, om. ønsket eller nødvendig, omdannelse av den resulterende forbindelsen med formel I til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, eller vice versa. Fremgangsmåte a) i) kan utføres ved en temperatur fra ca. 50 til 150°C. Reaksjonen kan utføres i et overskudd av forbindelsen med formel III, eller, mindre foretrukket, 1 et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. et polart oppløsningsmiddel slik som metanol} etanol, dioksan eller dimetylformamid. Det er foretrukket at R2er metyl eller etyl.
Fremgangsmåte a) ii) kan utføres i nærvær av et overskudd av alkoholen og fortrinnsvis i nærvær av en sur katalysator. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra ca. 50 til 150°C.
I fremgangsmåten a) i) og a) ii) er det foretrukket at R2ikke er hydrogen.
Hydrolysen i fremgangsmåte b) kan utføres under anvendelse av en vandig syre, f.eks. saltsyre (f.eks. 0,5-2,5 molar) i et vannblandbart organisk oppløsningsmiddel, f.eks. aceton eller tetrahydrofuran. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra ca. 20 til 50°C. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i ikke mer enn omkring 6 timer.
Fremgangsmåte c) kan utføres i et passende oppløs-ningsmiddel, f.eks. eddiksyre eller etanol, og i nærvær av en basisk katalysator, f.eks. natriumacetat eller natrium-karbonat. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra ca. 2 0 til 12 0°C.
Dehydratiseringen i fremgangsmåte d) kan utføres under anvendelse av en rekke forskjellige dehydratiserings-midler, f.eks. et overskudd av eddiksyreanhydrid, tionyl-klorid i eter eller N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i pyridin. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra ca. 0 til 150°C avhengig av den reagens og det oppløsningsmiddel som benyttes.
Reduksjonen i fremgangsmåte e) kan utføres enten kjemisk eller katalytisk, f.eks. ved anvendelse av natrium borhydrid i et alkoholisk oppløsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol ved en temperatur fra ca. 0 til 50°C.
. Fremgangsmåte f) kan utføres under lignende, men forholdsvis strengere, betingelser til fremgangsmåte b) ovenfor, f.eks. temperatur opptil 100°C, reaksjonstid på 24-72 timer og sterkere syre, f.eks. 2,5-5 molar HC1. Det er foretrukket å utføre fremgangsmåten under anvendelse av et utgangsmateriale hvori er -CHO. Fremgangsmåtene b) og f) kan utføres samtidig under de mer strengere betingelser for fremgangsmåte f).
I fremgangsmåte g) er avspaltningsgruppen fortrinnsvis en aniondannende gruppe, f.eks. klor, brom, jod, metan-sulfonat eller p_-toluensulfonat. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra ca. 20 til 100°C og i et polart oppløs-ningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. aceton, acetonitril eller dimetylformamid, og i nærvær av en base, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat.
Reduksjonen i fremgangsmåte h) kan utføres under anvendelse av et passende reduksjonsmiddel, f.eks. et ditio-nat slik som natriumditionat, i et vandig organisk oppløs-ningsmiddel, f.eks. vandig etanol eller vandig dioksan. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra ca. 20 til 80°C.
I de ovenfor angitte fremgangsmåter der R2er
-(C^^NR^R^ kan reaksjonen utføres under anvendelse av, og kan der det er hensiktsmessig å fremstille, en forbindelse i form av et syreaddisjonssalt derav. Slike fremgangsmåter omfattes av oppfinnelsens ramme. Forbindelser med formel II kan fremstilles ved om
setning av en forbindelse med formelen IV,
hvor X har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen:
hvor R 2 og Rg har den ovenfor angitte betydning. . Reaksjonen kan utføres i tilbakeløpskpkende benzen eller toluen i nærvær av en organisk base eller en vannfri syre, idet det dannede vann fjernes ved azeotrop destilla-sjon.
Forbindelser med formel II kan alternativt fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel V med en forbindelse med formelen:
hvor X har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av en basisk katalysator.
Forbindelser med formlene|III, IV, V og VI og pyridin-utgangsmaterialene for fremgangsmåte h) er enten kjente eller kan fremstilles fra kjente forbindelser under anvendelse av i og for seg kjente konvensjonelle teknikker. Pyridin-utgangsmaterialene for fremgangsmåte h) kan også fremstilles ved selektiv oksydasjon, f.eks. under anvendelse av diklordicyano-benzokinon i et organisk oppløsningsmiddel slik som kloroform, av det tilsvarende dihydropyridin med formel I.
Forbindelsene med formel I og mellomproduktene for disse, kan isoleres fra deres reaksjonsblandinger under anvendelse av i og for seg kjente konvensjonelle fremgangsmåter .
Forbindelsene med formel I har et asymmetrisk karbon-atom og oppfinnelsen tilveiebringer forbindelsene i optisk aktiv form eller som racemiske eller andre blandinger. De optiske isomerene kan separeres ved i og for seg kjente konvensjonelle metoder.
Det er foretrukket at X er oksygen. Det er også foretrukket at , R2og R^er valgt fra metyl, og mer fore-trukkeJL fra etyl og isopropyl. Spesielt kan R^ og R2begge være etyl eller metyl, eller en kan være metyl eller etyl og den andre isopropyl. n er fortrinnsvis 2. R^er fortrinnsvis -CH2OH eller spesielt -CHO eller -CN. Det er også foretrukket at benzofurazanyl- eller benzotiadiazolylgruppen er festet til tetrahydropyridindelen gjennom sin 4-stilling.
Rg er fortrinnsvis og helst metyl. Forbindelser med formel I inneholdende et basisk nitrogenatom innbefatter de hvori R2er -(CH^NRgR^. Forbindelsene i eksemplene 3, 4 ii), 7, 10 ii) , 10 iii) , 12 ii) , 12 iii) og spesielt 11, er fore-trukne .
Forbindelsene med formel I og de farmasøytisk akseptable saltene derav, er nyttige fordi de har farma-kologiske egenskaper hos dyr. Mer spesielt blokkerer de inn-gangen av kalsium i vaskulær- og hjertemuskel, hvilket leder til et fall i blodtrykk, inotropi og hjertehastighet. De er aktive i de følgende systemer: (a) Relaksering av sammentrukket vaskulær, glatt muskel. Van Breemen, Aaronson, Loutzenhiser og Meisheri, Chest, 7_8, supplement, 157-165, 1980. (b) Reduserer inotropi og kronotropi av isolert atria. Henry, Excerpta Med. Int. Congr. Ser., 474, 14-23, 1 979. (c) Reduserer blodtrykk og øker hjerteydelse hos bedøvede hunder. Hirakawa, Ito, Kondo, Watanbe, Hiei, Banno
& Hyase, Arzneim-Forsch, 2_2 , 344-349 , 1 972 . (d) Reduserer blodtrykk med liten stigning i hjertehastighet hos bevisste hunder ved intravenøs og oral inn-givelse. Newman, Bishop, Peterson, Leroux&Horowitz,
J Pharm. Exp. Ther. 201, 723-730, 1977.
Forbindelsene er således indikert for bruk i be-handlingen av hypertensjon, angina pectoris, variant angina, Kongestiv hjertefeil, myokardialt infarkt, cerebrovaskulære forstyrrelser, vaskulær sykdom og i astmatiske tilstander. For de ovenfor angitte anvendelser vil doseringen avhenge av den benyttede forbindelse, administrasjonsmåten og den ønskede effekt, men vil generelt være i området 0,1-10, mg pr. kg kroppsvekt pr. dag. For mennesker vil den totale indikerte daglige dose være fra ca. 5-500 mg, fortrinnsvis fra 5-200 mg og mer foretrukket fra 5-100 mg, hvilket kan administreres i oppdelte doser på ca. 1-200 mg, fortrinnsvis 2-25 mg, f.eks. 2 til 4 ganger daglig.
Forbindelsene med formel I er fordelaktige siden
de har større virkningsgrad,(f.eks. med hensyn til direkte negativ kronotropisk effekt), gir et lavere nivå for refleks-takykardi, er mer selektivt, f.eks. for vaskulær glatt muskel vs hjertemuskel), gir mindre depresjon av hjertekontraktivitet, og virker lengre, er lettere å formu-lere, har mindre, eller mindre uønskede, bivirkninger og har andre mer nyttige egenskaper enn kjente forbindelser av lignende struktur.
Forbindelsene i oppfinnelsen kan administreres på en rekke forskjellige måter og kan virke systemisk eller lokalt. Forbindelsene kan således administreres ved oral eller nasal inhalering til lungen, til kinnhulen, gjennom spiserøret, rektalt, topisk til huden eller til andre til-gjengelige overflater på legemet; ved injeksjon, f.eks. intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt, eller ved kirurgisk implantering.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også et farmasøytisk preparat omfattende fortrinnsvis mindre enn 80% og mer foretrukket mindre enn 50 vekt-% av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blanding med et farmasøytisk akseptabelt tilset-ningsmiddel, fortynningsmiddel eller bærer. Eksempler på egnede tilsetningsmidler, fortynningsmidler eller bærere er: for tabletter, kapsler og dragéer: mikrokrystallinsk cellu-lose, polyetylenglykol, kalsiumfosfat, diatoméjord, et sukker slik som laktose, dekstrose eller mannitol, kalk, stearinsyre, stivelse, natriumbikarbonat og/eller gelatin;
for suppositorier: naturlige eller herdede oljer eller vokser; og
for inhaleringspreparater: grovkornet laktose.
Forbindelsene kan også formuleres i regulert fri-gjøringsform, f.eks. i form av en matrise hvorfra forbindelsen langsomt utløses..
Forbindelsene kan også, om ønsket, anvendes i blanding med andre farmasøytisk aktive forbindelser, f.eks. et beta-blokkeringsmiddel.
Forbindelser med formel I hvor R2er hydrogen og R3er -CHO kan eksistere i den tautomere form:
dvs. en form hvor R^ sammen med R2danner en kjede -CHOH-.
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler.
Eksemp_el_1
Dietyl 4-( 4- benzofurazany1)- 2-( dietoksymetyl)- 1, 4- dihydro-6- metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat
En oppløsning av 4-benzofurazankarboksaldehyd (6,0 g, 40 mmol), etyl 4,4-dietoksy-3-oksobutyrat (8,0 g, 37 mmol)
i.
og piperidin (0,5 ml) i tørr benzen (150 ml), ble oppvarmet ved tilbakeløp under anvendelse av en Dean og Stark vann-separator i 3 timer. Den avkjølte oppløsning ble tilsatt til eter (200 ml) og den organiske oppløsningen ble vasket, med vann og saltoppløsning, og deretter tørket (MgSO^). Inndampning av oppløsningsmidlene ga rått etyl 2-(4-benzo-furazanmetyliden)-4,4-dietoksy-3-oksobutanoat (blanding av E- og Z-isomerer) som en brun olje (13,5 g) .
Den ovennevnte oljen (13,5 g, 37 mmol) og etyl 3-amino-2-butenoat (4,76 g, 37 mmol) ble blandet og oppvarmet ved 100°C i 16 timer. Den resulterende mørke oljen ble opp-løst i eter (200 ml) og den organiske oppløsningen vasket med vann og saltoppløsning, og deretter tørket (MgSO^). Inndampning av oppløsningsmiddelet ga den ønskede forbindelse som en olje (18,8 g) M<+>459.
Eksemp_el_2
Ved fremgangsmåten i eksempel T ble også følgende fremstilt: i) Dimetyl 4-( 4- benzofurazanyl)- 1, 4- dihydro- 2-( dimetoksy-metyl)- 6- metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat ( olje, M<+>403)
ii) 3- etyl 5-( 1- metyletyl)- 4-( 4- benzofurazanyl)- 2-( dietoksy-metyl- 1, 4- dihydro- 6- metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat ( olje, M+ 473)
iii) Dietyl 4-/ 4-( 2, 1, 3- benzotiadiazolyl) 7~ 2-( dietoksymetyD-1, 4- dihydro- 6- metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat ( olje, M+ 475)
Eksemp_el_3
Dietyl 4-( 4- benzofurazanyl) 1, 4- dihydro- 2- formyl- 6- metyl-pyridin- 3, 5- dikarboksylat
Produktet i eksempel 1 ovenfor (18,8 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble behandlet med 50% saltsyre (25 ml). Etter 4 timer ved romtemperatur ble oppløsningsmiddelet fjernet ved inndampning og dette ga en brun gummi som ble oppløst i étylacetat (150 ml) og behandlet med mettet vandig natriumbikarbonat inntil pH 9.
Den organiske oppløsningen ble separert og vasket med natriumbikarbonatoppløsning, vann og saltoppløsning og deretter tørket (MgSO^). Inndampning av oppløsningsmiddelet ga en brun olje (16,1 g), som ga et fast stoff ved triturering med 2-propanol. Omkrystallisering fra 2-propanol ga den ønskede forbindelse (6,1 g) som et orangefarget fast stoff, smp. 131-132°C.
Eksem<p>el_4
Ved fremgangsmåten i eksempel 3 ble følgende også
fremstilt:
i) Dimetyl 4-( 4- benzofurazanyl)- 1, 4- dihydro- 2- formyl- 6-metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat, smp. 166,5-167,5°C.
ii) 3- etyl 5- ( 1 - metyle, tyl) 4- ( 4- benzof urazanyl) - 1 , 4- dihydro-2- formyl- 6- metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat, smp. 115-116°C. iii) Dietyl 4-/ 4-( 2, 1, 3- benzotiadiazolyl) 7- 1, 4- dihydro- 2-f ormyl- 6- metylpyridi. n- 3 , 5- dikarboksylat, smp. 122 ,5-124°C. iv) 3- etyl 5-( 2- metylpropyl) 4-( 4- benzofurazanyl) 1, 4-dihydro- 2- formyl- 6- metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat, smp. 97-98°C.
v) 3- etyl 5-( 2-( N- metyl- N-( fenylmetyl) amino)- etyl) 4-( 4-benzofurazanyl)- 1, 4- dihydro- 2- formyl- 6- metylpyridin- 3, 5-dikarboksylat hydroklorid, smp. 115°C.
Eksemp_el_5
3- etyl 5-( 1- metyletyl) 4-( 4- benzofurazanyl)- 1, 4- dihydro- 6-metyl- 2-/ bis( 1- metyletoksy)- metyl7pyridin- 3, 5- dikarboksylat
Produktet i eksempel 4 (ii) ovenfor. (5,0 g, 12,5 mmol) i 2-propanol (100 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 45 minutter. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved inndampning og det resulterende gule, faste stoff separert på silisiumdioksyd (200 g) under anvendelse av eter-petroleumeterblandinger som elueringsmiddel. Det første eluerte bånd, etter fjerning av oppløsningsmiddel og omkrystallisering fra 2-propanol, ga den ønskede forbindelse som et gult, fast stoff (2,2 g) smp. 103-104,5°C.
Eksemp_el_6
4- ( 4- benzofurazanyl)- 1, 4- dihydro- 2- formy1- 6- metylpyridin-3, 5- dikarboksylsyre, 5- metylester
En oppløsning av produktet i eksempel 4 (i) (5,0 g, 12,4 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble behandlet med 50% saltsyre (25 ml). Etter 72 timer ved romtemperatur ble opp-løsningsmiddelt fjernet ved fordampning og dette ga en gummi som ble oppløst i etylacetat og nøytralisert med natriumbikarbonat. Den organiske oppløsningen ble separert og vasket med vann og saltoppløsning, og deretter tørket (MgSO^). Inndampning av oppløsningsmiddelet ga et gult,
fast s.toff (3,2 g) , smp. 224 ,5-225 ,5°C (dekomp.)
NMR-analyse indikerer at denne forbindelsen eksi-sterer nesten fullstendig i den ringsluttede pseudo-syre-form, nemlig metyl 4-(4-benzofurazanyl)-1,4,5,7-tetrahydro-7-hydroksy-5-okso-2-metylfuro/3,4-b7pyridin-3-karboksylat, når den befinner seg i oppløsning.
Eksempel_7
5- metyl 3-( 1- metyletyl) 4-( 4- benzofurazanyl)- 1, 4- dihydro- 2-formyl- 6- metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat
Produktet i eksempel 6 ovenfor (2,22 g, 6,4 mmol), vannfritt kaliumkarbonat (1,78 g, 12,8 mmol) og 2-jodpropan (0,8 ml, 8 mmol) i acetonitril (100 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Den avkjølte blanding ble filtrert, det faste stoffet vasket med etylacetat og de kombinerte filtrater konsentrert ± vakuum. Den resulterende oljen ble oppløst i etylacetat (100 ml) og oppløsningen vasket med vann og saltoppløsning, og deretter tørket (MgSO^). Inndampning av oppløsningsmiddelet ga en brun olje som ble separert ved kromatografi på silisiumdioksyd (100 g) under anvendelse av eter-petroleumeterblandinger som elueringsmiddel. Den ønskede forbindelsen (0,9 g) ble oppnådd som et orangefarget fast stoff, smp. 166-167°C etter triturering med petroleumeter (kp. 40-60°C) .
Eksemgel 8
Ved metoden som beskrevet i eksempel 7 ovenfor ble også følgende fremstilt: i) 5- metyl 3-( 2- fenoksyetyl) 4-( 4- benzofurazanyl)- 1, 4- dihydro- 2- formyl- 6- metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat, smp. 121-122°C. ii) 3-( 2- etoksyetyl) 5- metyl 4-( 4- benzofurazanyl)- 1, 4- dihydro- 2- formyl- 6- metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat> smp. 142°C. iii) 3- ( 2- ( N, N- dietylamino) etyl) 5- metyl 4- ( 4- benzof urazanyl)- - 1, 4- dihydro- 2- formyl- 6- metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat hydroklorid, smp. T30°C.
Eksemp_el_9
Dietyl 4-( 4- benzofurazanyl)- 1, 4- dihydro- 2-( hydroksymetyl)- 6-metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat
En oppløsning av produktet i eksempel 3 ovenfor
(3,6 g, 9,3 mmol) i tørr etanol (100 ml)'ble avkjølt til 0°C og natriumborhydrid (0,42 g, 11 mmol) ble tilsatt por-sjonsvis i løpet av 3 minutter. Etter 30 minutter ble 10% vandig saltsyre tilsatt dråpevis til pH 3 og blandingen konsentrert i vakuum ved romtemperatur. Den•resulterende
■gule oljen ble oppløst i etylacetat (100 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat ble tilsatt til pH 9. Den organiske opp-løsningen ble separert, vasket med natriumbikarbonatoppløs-ning, vann og saltoppløsning, og deretter tørket (MgSO^). Inndampning av oppløsningsmiddelet ga et gulbrunt fast stoff som ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat, eter og petroleumeter (kp. 60-80°C) til dannelse av den ønskede forbindelse som et gult pulver (1,47 g), smp. 128-129°C.
<E>ksemp_<el_>1_0
Ved metoden beskrevet i eksempel 9 ovenfor ble også følgende fremstilt: i) Dimetyl 4-( 4- benzofurazanyl)- 1, 4- dihydro- 2-( hydroksy-metyl) - 6- metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat, smp. 182-184°C.
ii) 3- etyl 5-( 1- metyletyl) 4-( 4- benzofurazanyl)- 1, 4- dihydro-2-( hydroksymetyl)- 6- metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat, smp. 118-119°C.
iii) Dietyl 4-/ 4-( 2, 1, 3- benzotiadiazolyl) 7- 1, 4- dihydro- 2-( hydroksymetyl)- 6- metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat, smp. 13 3,5-135°C.
iv) 3- etyl 5-( 2- metylpropyl) 4-( 4- benzofurazanyl)- 1, 4- dihydro- 2-( hydroksymetyl)- 6- metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat, smp. 99-101°C.
Eksemgel_1_l
Dietyl 4-( 4- benzofurazanyl)- 2- cyano- 1, 4- dihydro- 6- metyl-pyridin- 3, 5- dikarboksylat
En blanding av produktet i eksempel 3 ovenfor (5,0 g, 13 mmol), natriumacetat (2,13 g, 26 mmol), hydroksylamin
hydroklorid (1,13 g, 16,2 mmol) og eddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Eddiksyreanhydrid (2,5 ml, 2 8,6 mmol) ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer og deretter konsentrert i vakuum. Den gule halvfaste rest ble oppløst i etylacetat og natriumbikarbonat tilsatt til pH 9. Den organiske oppløsning ble separert og vasket med vandig natriumbikarbonat, vann og saltoppløsning, og deretter tørket (MgSC>4). Inndampning av oppløsningsmiddelet ga en brun olje som ble renset ved kromatografi på silisiumdioksyd (200 g) under anvendelse av eter-petroleumeterblandinger som elueringsmiddel. Den ønskede forbindelse ble således oppnådd som et gult, fast stoff (1,12 g), smp. 157-158°C etter omkrystallisering fra cykloheksan-eter.
Eksemp_el_1_2
Ved fremgangsmåten i eksempel 11 ovenfor ble følgende også fremstilt: i) Dimetyl 4-( 4- benzofurazanyl)- 2- cyano- 1, 4- dihydro- 6-metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat, smp. 231°C.
ii) 3- etyl 5-( 1- metylety1) 4-( 4- benzofurazanyl)- 2- cyano-1, 4- dihydro- 6- metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat, smp. 185-186,5°C,
iii) • Dietyl 4-/ 4-( 2, 1, 3- benzotiadiazolyl) 7~ 2- cyano- 1, 4-dihydro- 6- metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat, smp. 137-138°C, iv) 3- etyl 5-( 2- metylpropyl) 4-( 4- benzofurazanyl)- 2- cyano-1, 4- dihydro- 6- metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat, smp. 134-135°C.
Eksemp_el_1 3
3- etyl 5-( 2- metylpropyl) 4-( 4- benzofurazanyl)- 1, 4- dihydro-2-( hydroksyiminometyl)- 6- metylpyridin- 3, 5- dikarboksylat
Produktet i eksempel 4(iv) (5,4 g, 0,013 mol), hydroksylamin hydroklorid (1,18 g, 0,016 mol) og natriumacetat. (2,15 g, 0,026 mol) i eddiksyre ble omrørt ved 20°C i 2 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet, resten opptatt i etylacetat, og natriumbikarbonat tilsatt til pH 8. Den organiske fasen ble separert, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra 2-propanol/petroleumeter og deretter fra ren 2-propanol, hvilket ga det ønskede oksim som gule krystaller, smp. 167-168°C.
Eksemp_<el_>1_4
Dietyl 4-( 4- benzofurazanyl)- 1, 4- dihydro- 2- metyl- 6-( tri-fluorometyl)- pyridin- 3, 5- dikarboksylat
En oppløsning av 4-benzofurazankarboksaldehyd
(1,0 g, 6,75 mmol), etyl 4,4,4-trifluor-3-oksybutyrat (1,0 ml, 6,75 mmol) og piperidin (0,1 ml) i benzen (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under en Dean-Stark vannsepa-. rator i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt, eter (50 ml) tilsatt og blandingen ble vasket med vann og saltoppløs-ning og tørket.
Inndampning ga rått etyl 2-(4-benzofurazanmetyli-den)-4,4,4-trifluormetyl-3-oksobutanoat (blanding av E- og Z-isomerer) som en brun olje (2,2 g).
Etyl 3-amino-2-butenoat (0,87 g, 6,75 mmol) ble tilsatt til den ovennevnte olje og blandingen oppvarmet på et dampbad i 72 timer. Blandingen ble avkjølt, oppløst i diklormetan (50 ml) og trifluoreddiksyreanhydrid (2,6 ml, 18,4 mmol) og pyridin' (1,6 ml, 18,4 mmol) tilsatt. Oppløs-ningen ble holdt ved 2 0°C i 16 timer, deretter vasket med vann, vandig saltsyre, og saltoppløsning. Inndampning av den organiske fasen ga en brun olje (2,6 g), som ble opp-løst i eter og petroleumeter ble tilsatt inntil utfelling av mørke urenheter var fullstendig. Blandingen ble filtrert og filtratet avkjølt ved 0°C natten over og dette ga gule krystaller (0,5 g) av den ønskede forbindelse, smp. 100°C.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor X er oksygen eller svovel;
R 1 og R2 , som kan være like eller forskjellige,
representerer hver alkyl C. -(CH„) 0Rr, eller -(CH„) -
c 2 1 -6 2 n 5 2 n NRgRy, og i tillegg kan R2 være hydrogen;
n er et helt tall fra 2 til 4 inklusive;
R3 er -CH2 OH, -CN, -CH(OR4 )2 , -CHO, -CH=NOH, -CF3 , eller, danner sammen med R2 en kjede -CHOH-;
R4 er alkyl C^_& ;
R^ er alkyl C| _g eller fenyl;
Rb , og R_/, som kan være like eller forskjellige, representerer hver alkyl C-|_g eventuelt substituert med fenyl; og
R8 er alkyl C^ g,*
eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de forbindelser som inneholder et basisk nitrogenatom, karakterisert ved at" man a) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R3 er -CH(OR4 )2 vedi) omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor Rg er en gruppe -CF^ eller -CH(OR4 )2 , og X, og har den ovenfor angitte betydning,• med en forbindelse med formelen:
hvor R^ og Rg har den ovenfor angitte betydning, eller
ii) omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R^ er -CHO, med en alkohol R4 OH;
b) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^ er -CHO, ved selektiv hydrolyse av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R^ er -CH(OR4 )2 ;
c) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^ er -CH=NOH, ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R^ er -CHO, med hydroksylamin eller et salt derav;
d) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^ er -CN, ved dehydratisering av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R^ er -CH=NOH;
e) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^ er -CH2 OH, ved selektiv reduksjon av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R^ er -CHO;
f) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R2 er hydrogen, ved selektiv hydrolyse av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor -COOR2 er en estergruppe;
g) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R2 er forskjellig fra hydrogen, ved forestring av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R2 er hydrogen eller R2 sammen med R^ danner en kjede -CHOH-, med en forbindelse R2 L hvor L er en avspaltningsgruppe; eller
h) selektivt reduserer en tilsvarende pyridin;
og, om ønsket eller nødvendig, omdanner den resulterende forbindelsen med formel I til et farmasøytisk apseptabelt syreaddisjonssalt derav, eller vice versa.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X er oksygen og at benzofurazanyl- gruppen er festet gjennom sin 4-stilling til tetrahydro-pyridinringen.
3. , Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved , at R. og R2 velges fra etyl og isopropyl.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at L er
-CH2 OH, -CHO eller -CN.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at R3 er -CHO eller -CN.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved - at Rg er metyl.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er
dietyl 4-(4-benzofurazanyl)-2-(dietoksymetyl)-1,4-dihydro-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
dimetyl 4-(4-benzofurazanyl)-1,4-dihydro-2-(dimetoksymetyl)-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
3-etyl 5-(T-metyletyl)-4-(4-benzofurazanyl)-2-(dietoksymetyl-1,4-dihydro-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
dietyl 4-/4- (2,1 , 3-benzotiadiazolyl)_7-2- (dietoksy-metyl) -1,4-dihydro-6-metylpyridin-3 ,5-dikarboksylat,
dietyl 4-(4-benzofurazanyl)1,4-dihydro-2-formyl-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
dimetyl 4-(4-benzofurazanyl)-1,4-dihydro-2-formyl-6-metylpyridin-3 , 5-dikarboksylat,
3-etyl 5-(1-metyletyl)4-(4-benzofurazanyl)-1,4-dihydro-2-formyl-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
dietyl 4-/4-(2,1 , 3-benzotiadiazolyl)_7-1 ,4-dihydro-2-formyl-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
3-etyl 5-(2-metylpropyl)4- (4-benzofurazanyl)1 , 4-dihydro-2-formyl-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
3-etyl 5-(2-(N-metyl-N-(fenylmetyl)amino)-etyl)4-(4-benzofurazanyl)-1,4-dihydro-2-formyl-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat hydroklorid,
3- etyl 5-(1-metyletyl) 4-(4-benzofurazanyl)-1,4-dihydro-6-metyl-2-/bis(1-metyletoksy)-metyl7pyridin-3, 5-dikarboksylat,
4- (4-benzofurazanyl)-1,4-dihydro-2-formyl-6-metyl-pyridin-3,5-dikarboksylsyre, 5-metylester,
metyl 4-(4-benzofurazanyl)-1,4,5,7-tetrahydro-7-hydroksy 5-okso-2-metylfuro/3,4-b7pyridin-3-karboksylat, 5- metyl 3-(1-metyletyl) 4-(4-bertzofurazanyl)-1,4-dihydro-2-formy1-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
5-metyl 3- (2-fenoksyetyl)4-(4-benzofurazanyl)-1,4-dihydro-2-formyl-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
3-(2-etoksyetyl)5-metyl 4-(4-benzofurazanyl)-1,4-dihydro-2-formyl-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
3-(2-(N,N-dietylamino)etyl)5-metyl 4-(4-benzofurazanyl) -1,4-dihydro-2-formyl-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat hydroklorid,
dietyl 4-(4-benzofurazanyl)-1,4-dihydro-2-(hydroksy-metyl) -6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
dimetyl 4-(4-benzofurazanyl)-1,4-dihydro-2-(hydroksymetyl)-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
3-etyl 5-(1-metyletyl) 4-(4-benzofurazanyl)-1,4-dihydro-2-(hydroksymetyl)-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
dietyl 4-/4-(2 ,1 ,3-benzotiadiazoly l_) 7-'\ , 4-dihydro-2-(hydroksymetyl)-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
3-etyl 5-(2-metylpropyl) 4-(4-benzofurazanyl)-1,4-dihydro-2-(hydroksymetyl)-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
dietyl 4-(4-benzofurazanyl)-2-cyano-1,4-dihydro-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
dimetyl 4-(4-benzofurazanyl)-2-cyano-1,4-dihydro-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
3-etyl 5-(1-metyletyl) 4-(4-benzofurazanyl)-2-cyano-1,4-dihydro-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
dietyl 4-/4- (2 ,1 , 3-benzotiadiazolyl)_7-2-cyano-1 ,4-dihydro-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
3-etyl 5-(2-metylpropyl) 4-(4-benzofurazanyl)-2-cyano-1,4-dihydro-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat,
3-etyl 5-(2-metylpropyl)4-(4-benzofurazanyl)-1,4- dihydro-2-(hydroksyiminometyl)-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat, eller
, dietyl 4-(4-benzofurazanyl)-1,4-dihydro-2-metyl-6-(trifluormetyl)-pyridinj S,5-dikarboksylat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8134550 | 1981-11-17 | ||
| GB8224923 | 1982-09-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO823829L true NO823829L (no) | 1983-05-18 |
Family
ID=26281285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO823829A NO823829L (no) | 1981-11-17 | 1982-11-16 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0080220B1 (no) |
| AU (1) | AU551941B2 (no) |
| DE (1) | DE3269219D1 (no) |
| DK (1) | DK505482A (no) |
| FI (1) | FI823883A7 (no) |
| NO (1) | NO823829L (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA83959B (en) * | 1982-03-10 | 1984-09-26 | Sandoz Ltd | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE50987T1 (de) * | 1982-05-10 | 1990-03-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung. |
| DE3311003A1 (de) * | 1983-03-25 | 1984-09-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4686217A (en) * | 1983-04-27 | 1987-08-11 | Fisons Plc | Calcium antagonist 2-fluoroalkyl-1,4-dihydropyridines |
| GB8403866D0 (en) * | 1984-02-14 | 1984-03-21 | Recordati Chem Pharm | Diphenylalkylaminoalkyl esters |
| GR851819B (no) * | 1984-08-17 | 1985-11-26 | Wyeth John & Brother Ltd | |
| EP0225175A3 (en) * | 1985-11-28 | 1988-12-28 | FISONS plc | Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| DE3601226A1 (de) * | 1986-01-17 | 1987-07-23 | Bayer Ag | Dihydropyridinlactole, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| GB8602518D0 (en) * | 1986-02-01 | 1986-03-05 | Wyeth John & Brother Ltd | 1 4-dihydropyridines |
| US5032604A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
| DE4011106A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue heterocyclisch substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US9504516B2 (en) | 2013-05-31 | 2016-11-29 | Covidien LLP | Gain compensation for a full bridge inverter |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| GB1591089A (en) * | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
| CH639659A5 (de) * | 1978-12-18 | 1983-11-30 | Sandoz Ag | Neue 1,4-dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung. |
| FI64938C (fi) * | 1977-06-20 | 1984-02-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensoxa- och bensotiadiazolyl-1,4-dihydropyridinderivat |
| CA1117117A (en) * | 1978-10-10 | 1982-01-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-methyl-dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| DE2949464A1 (de) * | 1978-12-18 | 1980-06-26 | Sandoz Ag | Benzoxadiazole und benzothiadiazole, ihre herstellung und verwendung |
| DE3022030A1 (de) * | 1980-06-12 | 1981-12-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1982
- 1982-11-01 EP EP82201367A patent/EP0080220B1/en not_active Expired
- 1982-11-01 DE DE8282201367T patent/DE3269219D1/de not_active Expired
- 1982-11-12 FI FI823883A patent/FI823883A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-11-12 DK DK505482A patent/DK505482A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-16 NO NO823829A patent/NO823829L/no unknown
- 1982-11-16 AU AU90630/82A patent/AU551941B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI823883L (fi) | 1983-05-18 |
| EP0080220A1 (en) | 1983-06-01 |
| AU551941B2 (en) | 1986-05-15 |
| FI823883A0 (fi) | 1982-11-12 |
| DK505482A (da) | 1983-05-18 |
| AU9063082A (en) | 1983-05-26 |
| EP0080220B1 (en) | 1986-02-19 |
| FI823883A7 (fi) | 1983-05-18 |
| DE3269219D1 (en) | 1986-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL194239C (nl) | Dialkoxyfosfinolmethylbenzamideverbindingen en farmaceutische preparaten, die deze bevatten. | |
| US4892875A (en) | Substituted heterocyclylalkyl esters of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acids | |
| DK164158B (da) | 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere | |
| JPS6185362A (ja) | 新規ジアリール化合物 | |
| FR2581993A1 (fr) | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US5298519A (en) | Acylals of imidazole-5-carboxylic acid derivatives, and their use as angiotensin (II) inhibitors | |
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| NO171909B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater | |
| EP0080220B1 (en) | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals | |
| JPH05213939A (ja) | 置換イミダゾリル−プロペン酸誘導体 | |
| JPS60156671A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 | |
| US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| SE434836B (sv) | Tiazolidinforeningar | |
| KR900005956B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산의 비대칭 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| CS250681B2 (en) | Method of 1-alkylsubstituted 1,4-dihydropyridinlactones production | |
| DK154083B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenvincamonderivater eller optisk aktive isomere eller syreadditionssalte deraf | |
| CZ284264B6 (cs) | Deriváty kyseliny hydroxymethylfurazankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich použití pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| JPH01319479A (ja) | ５―アミノメチル―２―フラノメタノールの新規な誘導体、その製造及び使用 | |
| CA2039937A1 (fr) | Derives du 3-aminochromane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CH632268A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclylaminoderivaten. | |
| EP0257616A2 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| JPH0379359B2 (no) | ||
| EP0039919B1 (en) | Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity | |
| EP0177965A2 (en) | Novel oxa- and thiadiazolyl derivatives and their use | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives |