NO824090L - Imidazobenzodiazepiner, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende disse forbindelser samt deres terapeutiske anvendelse - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye 5-diazacykloalkylimidazo[1,2-c]-[1,3]-benzodiazepiner med den generelle formel I

hvori hvert av symbolene R-^ og 1^ betyr hydrogen, lavere-

alkyl, laverealkanoyl, halogen, cyan, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, sulfamoyl, mono- eller di-laverealkyl-(karbamoyl eller -sulfamoyl), CnH2nst^r ^or laverealkylen, hvilke atskiller de to nitrogenatomer med 2 eller 3 karbonatomer og står for hydrogen, lavere-

alkyl, laverealkenyl, laverealkynyl, laverealkanoyl, aryl-laverealkyl, laverealkoksykarbonyl, fenyllaverealkoksykarbo-

nyl eller (hydroksy, laverealkanoyloksy, aryloksy eller laverealkoksy)-laverealkyl, hvori laverealkylresten inne-

holder minst 2 karbonatomer, R^og R^betyr uavhengig fra hverandre hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, halogen, trifluormetyl, hydroksy, laverealkanoyloksy, sulfamoyl, mono- eller dilaverealkylsulfamoyl og Rg og R-,

betyr hydrogen eller laverealkyl, deres N-oksyder, deres laverealkyl kvarternære laverealkylderivater og salter,

spesielt terapeutiske anvendbare salter med syrer eller baser, av alle disse'forbindelser, samt fremgangsmåte til deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser samt deres terapeutiske anvendelse.

Uttrykket ,"lavere" definerer i de ovenfor eller etterfølgende nevnte organiske rester eller forbindelser, som f.eks.

alkyl, alkenyl og alkynyl, slike med høyst 7, fortrinnsvis 4, spesielt 1 eller 2 karbonatomer.

Et halogenatom er fortrinnsvis fluor eller klor, men er

også brom eller jod.

En laverealkylgruppe eller en slik i de nevnte alkoksy-, alkyltio- eller andre nevnte alkylerte grupper er fremfor alt metyl og også etyl, n- eller iso-(propyl, butyl, pentyl, heksyl eller heptyl), f.eks. 2-metylpropyl eller 3-metyl-butyl, laverealkenyl betyr fortrinnsvis allyl og laverealkynyl fortrinnsvis propargyl.

Aryllaverealkyl betyr fortrinnsvis benzyl, 1-, 2- eller 3-fenylpropyl, 1- eller 2-fenyletyl. Slike substituenter kan være substituert i fenylringen eventuelt med halogen, laverealkoksy eller laverealkyl.

En laverealkoksygruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer og betyr eksempelvis etoksy, propoksy,. isopropoksy eller spesielt dog metoksy.

En laverealkyltiogruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer og betyr eksempelvis etyltio, propyltio eller spesielt metyltio.

En acylgruppe betyr eksempelvis laveralkanoyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, sulfamoyl, mono- eller di-alvere-alkyl-(karbamoyl eller sulfamoyl), halosulfonyl eller fenyllaverealkoksykarbonyl og lignende.

Laverealkanoyl står fortrinnsvis for acetyl eller propionyl og laverealkanoyloksy står fortrinnsvis for acetyloksy eller propionyloksy.

En laverealkoksykarbonyl-, mono- eller di-laverealkylkarba-moyl- eller mono- eller di-laverealkylsulfamoylgruppe er fortrinnsvis metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, mono- eller dimetylkarbamoyl henholdsvis mono- eller dimetylsulfamoyl.

En fenyllaverealkoksykarbonylgruppe er f.eks. fenylmetoksy-karbonyl eller fenyletoksykarbonyl.

En laverealkylengruppe CnH2ner sPes;>-elt etylen, men også 1,2- eller 1,3-propylen, 1,2-, 1,3- eller 2,3-butylen, hvilke fortrinnsvis med de naboplasserte nitrogenatomer danner en piperazino- eller homopiperazinogruppe.

En hydroksylaverealkylgruppe er fortrinnsvis 2-hydroksy-(etyl eller propyl), 3-hydroksy-(propyl eller butyl) henholdsvis 4-hydroksybutyl.

En laverealkanoyloksylaverealkylgruppe betyr fortrinnsvis laverealkanoyloksy-(etyl, propyl eller butyl), eksempelvis 2-acetyloksy- eller 2-propionyloksy- (etyl, propyl eller butyl), 3-acetyloksy- eller 3-propionyloksy-(propyl eller butyl.) , 4-acetyloksy- eller 4-propionyloksybutyl og lignende sammensatte grupper.

En laverealkoksylaverealkylgruppe betyr fortrinnsvis laverealkoksy-(etyl, propyl eller butyl), som f.eks. 2- metoksy- eller etoksy-(etyl, propyl eller butyl), 3- metoksy- eller 3-etoksy(propyl eller butyl), 4-metoksy-eller 4-etoksybutyl og lignende sammensatte grupper.

En aryloksylaverealkylgruppe betyr fortrinnsvis fenyl-oksy-(etyl, propyl eller butyl), hvorved slike grupper eventuelt i fenylringen fortrinnsvis kan være substituert med halogen, laverealkoksy eller også laverealkyl.

Laverealkyl kvaternære derivater av forbindelser med formel I er fortrinnsvis f.eks. metyl, etyl eller propyl kvaternære salter avledet av reaksjonsdyktige estere av lavere alkanoler med fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, som f.eks. metanol, etanol eller propanol. Anionene av de omtalte derivater, dvs. salter er fortrinnsvis slike som tilsvarer de terapeutiske anvendbare syrer, som f.eks. halogenider, eksempelvis bromider eller jodider, sulfat eller lavere-alkylsulfonater som f.eks. metylsulfonat.

Skjønt N-oksydene eller kvaternære laverealkylsalter av forbindelser med formel I også omfatter slike i hvilke en eller også flere ringnitrogenatomer er funksjonalisert,

blir de omtalte N-oksyder, kvaternære laverealkylsalter fortrinnsvis avledet av forbindelser med formel I, i hvilke R, betyr laverealkyl, aryl-laverealkyl eller (hydroksy-, laverealkanoyloksy-, aryloksy- eller laverealkoksy-)laverealkyl med minst 2 karbonatomer i laverealkylresten og i hvilke nitrogenatomet som bærer substituentene R^ , er funksjonalisert.

De omtalte forbindelser med formel I gir syreaddisjonssalter fortrinnsvis med terapeutiske anvendbare uorganiske eller også organiske syrer, som f.eks. med sterke mineral-syrer- som halogenhydrogensyrer, f.eks. klorhydrogen- eller bromhdyrogensyre, svovel-, fosfor- eller også salpetersyre, eller med organiske syrer, som f.eks. alifatiske eller aromatiske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. maur-, eddik-, propion-, rav-, ■glykol-, melk-, eple-, vin-, sitron-, malein-, fumar-, hydroksymalein-, pyrodrue-, fenyleddik-, benzo-, 4-aminobenzo-, antranil-, 4-hydroksybenzo-, salicyl-, 4-aminosalicyl-, pamoe-, nikotin-, metansulfon-, etansul-fon-, hydroksyetansulfon-, etylensulfon-, halogenbenzen-sulfon-, toluolsulfon-, naftalinsulfon-, sulfanil- eller cykloheksylsulfaminsyre eller askorbinsyren.

Forbindelser med formel I, i hvilke R^og/eller R2betyr karboksy, danner også salter med baser, fortrinnsvis slike som gir terapeutiske anvendbare salter, f.eks. ammoniakk, mono-, di- eller trilaverealkylaminer, laverealkylenaminer, morfolin, piperazih, pyridin eller med laverealkylderivater av de nevnte cykliske baser, alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt psykoaktive, som f.eks. neuroleptiske virkninger, men også antiallergiske som f.eks. antihistaminiske virkninger. Disse kan påvises ved dyre-forsøk, fortrinnsvis på pattedyr, f.eks. mus, rotter, marsvin eller aper som testobjekter. De nevnte forbindelser kan administreres disse enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt eller subkutant, intravenøst eller intraperitonealt, f.eks. ved stikkapsler eller i form av stivelse inneholdende suspensjoner henholdsvis vandige oppløsninger. Den anvendte dose kan ligge i et område fra omtrent mellom 0,1 og 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis omtrent 0,5 og 50 mg/kg/dag, spesielt mellom 1 og 30 mg/kg/dag.

De nevnte neuroleptiske egenskaper kan påvises på utvokste rotter eller ekorn-aper (squirrel monkeys). Dyrene er dressert til å betjene en vektstang slik at de kan unngå

å bli utsatt for et elektrisk sjokk på foten. Hvert trykk på vektstangen forskyver sjokket med 30 sekunder. Dersom dyret glemmer å trykke en gang på vektstangen i løpet av det nevnte tidsrom, så avgis hvert 15. sekund korte elek-triske sjokk (0,5 sek.) inntil dyret igjen trykker på vektstangen. Under kontrollbetingelser trykker forsøksdyret ned på vektstangen med en moderat rolig hastighet og får sjelden mer enn 5 eller 6 sjokk under en 25-minutters (rotte) til 4-timers forsøksperiode. De nevnte forbindelser som blir administrert dyrene 30, 90 og 210 minutter før forsøk, blokkerer den innlærte kondisjonerte unngåelses-oppførsel. Konsekvensen er en minskning av unngåelses-reaksjonene og en, vesentlig økning av sjokk som dyrene blir utsatt for. Så vel antallet av unngåelses-reaksjonene som også antall av feiloppførsler (de mottatte sjokk) blir registrert for bedømmelsen.

Endelig kan de antihistaminiske egenskaper påvises in vitro ifølge Chasin et al., J. Neurochem. 22^, 1031 (1974). Homogenater av et cellefritt preparat ac storhjernebarken av marsvin blir på o forhåo nd inkubert med<3>H-adenin, hvorved endogent "^H-adenosin-trifosfat blir dannet. Homogenatene blir deretter inkubert med 50 umolart histamin for å akti-vere syntesen av ^H-cyklisk adenosinmonofosfat. Dette arbeid blir utført i nærvær eller fravær av testforbindelsen hvorved man anvender konsentrasjoner mellom 0,01 og 100 umol. Dersom den prøvde substans er aktiv, så blir histamin-aktiveringen av adenylat-cyklasen hemmet. IC^Q-verdien betyr den konsentrasjon hvorved histamin-aktiveringen blir hemmet med 50%.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes som neuroleptika og antihistaminpreparater, f.eks. ved behandling og kontroll av psykotiske fenomener som f.eks. aggre-sjons-, agitasjons-, schizofrenifenomener og/eller aller-giske tilstander hos pattedyr, innbefattet mennesket. De kan også anvendes som mellomprodukter for fremstilling av andre verdifulle produkter, spesielt av farmakologisk virksomme preparater.

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er slike med formel I, hvori hvert av symbolene R, og R2 betyr hydrogen, laverealkyl, cyan, karboksy, laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl og n betyr de hele tallene 2-4, R^ står for hydrogen, laverealkyl, laverealkoksykarbonyl eller hydroksy-laverealkyl med 2-4 karbonatomer i laverealkylresten, R^betyr hdyrogen, laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, halgoen- eller trifluormetyl og R<- står for hydrogen og Rg og R^har betydningen av hydrogen eller laverealkyl, deres N-oksyder, kvaternære alverealkylderivater og salter, spesielt terapeutisk anvendbare salter av alle disse forbindelser .

Foretrukket er dessuten forbindelser med formel I, hvori hvert av symbolene R^ og betyr hydrogen, metyl, etyl, cyano, karboksy, laverealkoksykarbonyl med 1-3 karbonatomer i laverealkyloksyresten eller karbamoyl, n betyr et helt tall 2 eller 3, R^ står for hdyrogen, laverealkyl med 1-3 karbonatomer, laverealkoksykarbonyl med 1-3 karbonatomer i laverealkoksyresten, hydroksyetyl eller hydroksypropyl,

R^betyr hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, klor eller trif luormetyl, R<- betyr hydrogen og Rg og R^betyr hdyrogen eller metyl, deres N-oksyder, kvaternær metylderivater

og salter, spesielt terapeutisk anvendbare salter, av alle disse forbindelser.

Særskilt foretrukket er forbindelser med formel II

hvori hvert av symbolene R, og R2uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller laverealkyl, R^ står for hydrogen, laverealkyl eller hydroksy-laverealkyl, hvori hydroksy er atskilt fra nitrogenatomet av minst 2 karbonatomer, R^betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, halogen eller trifluormetyl, cnH2nstår for etylen eller propylen, deres N-oksyder og salter, spesielt terapeutisk anvendbare salter derav.

Av særskilt interesse er slike forbindelser med formel II, hvori hvert av symbolene R^og R2uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller metyl, R^betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, 2-hydroksyetyl eller 3-hydroksypropyl og R^står for hydrogen, metyl, metoksy, fluor, klor eller trifluormetyl, CnH2n^etyr etylen eller propylen, deres N-oksyder og salter, spesielt terapeutisk anvendbare salter derav.

Dessuten er av særskilt betydning forbindelser med formel II, hvori R^og R2uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller metyl og R^ betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, 2-hydroksyetyl og R^står for hydrogen, metyl, fluor, klor eller trifluormetyl og cnH2nbetyr etylen og deres salter, spesielt terapeutisk anvendbare salter.

Som særskilt representant for forbindelsene i henhold til oppfinnelsen hentyder forbindelsen ifølge det nedenfor angitte eksempel 1, 5-(4-metyl-l-piperazinyl)-llH-imidazo-[1,2-c][1,3Jbenzodiazepinet på de antipsykotiske egenskaper. Forbindelsen minsker unngåelses-reaksjonene (økning av feil-oppførsler) hos rotter og ekornaper ved en oral administrert totaldose av 30 mg/kg eller mindre.

Den anti-histaminiske virkning blir særskilt illustrert av 5-(4-metyl-l-piperazinyl)-llH-imidazo[1,2-c][l,3]benzo-diazepin (forbindelse fra eksempel 1). Denne forbindelse hemmer histaminaktiveringen av adenylat-cyklase med en IC^q på omtrent 1 x 10 ^ mol.

Videre skal ytterligere omtales at forbindelsen ifølge

det nedenfor angitte eksempel 1, 5-(4-metyl-l-piperazinyl)-llH-imidazo[1,2-c][1,3]-benzodiazepinet også utmerket seg ved at det i det vesentlige er fri fra ekstrapyramidale bivirkninger, som f.eks. diskinesier og dystonier hos ekorn-aper (dyskinetiske bevegelser og dystoniske kroppsholdninger) og har kun en minimal a-adrenergisk blokkeringsaktivitét in vitro.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ifølge i og for seg kjente metoder, f.eks. ved at man

a) kondenserer en forbindelse med formel III

hvori X betyr en sammen med hydrogen eller et alkalimetall

avspaltbar gruppe og de andre symboler har de under formelen I angitte betydninger, med en forbindelse med formelen

IV

eller et alkalimetallderivat derav, i hvilke har den under formelen I angitte betydning, og, dersom ønsket, omdanner en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen.

En til sammen med hydrogen eller et alkalimetallatom avspaltbar gruppe er f.eks. i første rekke en fri eller fortrinnsvis foretret merkaptogruppe, videre en eventuelt funksjonell omdannet reaksjonsdyktig hydroksygruppe, cyanato- eller tiocyanatogruppe eller nitroaminogruppen. En foretret merkaptogruppe er i første rekke en med en eventuelt substituert hydrokarbonrest, spesielt av alifatisk karakter, foretret merkaptogruppe. Den angir i første rekke laverealkyltio, f.eks. metyltio, etyltio eller butyltio eller fenyllaverealkyltio, f.eks. fenyltio eller benzyltio. En eventuelt funksjonelt omdannet reaksjonsdyktig hydroksygruppe er en fri og blant annet en tilsvarende forestret hydroksygruppe. En slik er blant annet halogen, f.eks.

klor eller brom, eller laverealkylsulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy. En foretret hydroksygruppe er eksempelvis en laverealkoksygruppe som f.eks. metoksy eller etoksy.

Denne kondensasjon skjer fordelaktig i et overskudd av den anvendte forbindelse med formel IV eller med en ekvivalent mengde av den in situ fremstilte alkalimetallforbindelse derav, når X som avspaltbar gruppe av en forbindelse med formel III fortrinnsvis betyr halogen, laverealkyltio eller tiocyanato. Omsetningen skjer alt etter betydningen av X ved temperaturer mellom 0° og 150°C, fortrinnsvis i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. laverealkanol, eksempelvis amylalkohol, dimetylformamid, heksametylfosforamid eller toluol. Den omtale kondensasjon av en forbindelse med formel III med en forbindelse med formel IV kan imidlertid også utføres i nærvær av en syre, eksempelvis en halogen-hydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre (saltsyre).

De nye llH-imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepin-utgangsstoffer med formel III fremstilles ifølge i og for seg kjente ring-slutningsmetoder. Fortrinnsvis kondenserer man forbindelser med formel V

hvori R^, R2, R^-R-, har de under formel I angitte betydninger, med reaksjonsdyktige karbonsyrederivater, f.eks. fosgen, tiofosgen, 1,1<1->karbonyldiimidazol, bromcyan eller klormaursyrefenylester.

Forbindelser med formel III, i hvilke X betyr hydroksy,

kan omdannes i slike, hvori X står for sulfhydryl, med konvensjonelle sulfureringsmidler, f.eks. med fosforpenta-sulfid. Disse kan overføres i forbindelser, i hvilke X

har den ovenfor, under formel III angitte betydning, analogt til de i eksemplene beskrevne metoder.

Utgangsforbindelser med formel V blir fortrinnsvis fremstilt ved reduksjon av tilsvarende ulik substituerte 2-(o-nitro-benzyl)-imdazoler ved reduksjon som igjen fortrinnsvis fremstilles av de tilsvarende substituerte o-nitrobenzylnitriler og 2-aminoacetaler (eller ketaler), eksempelvis aminoacet-aldehyddimetylacetal, ifølge kjente, analogt til de i eksemplene beskrevne fremgangsmåter.

En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel I består deri at man

b) ringslutter en forbindelse med formel VI

under hydratiserende, dehydrosulfurerende og desaminerende betingelser, hvori Z betyr et oksygenatom eller svovelatom eller NH, og de andre symboler har de ovenfor angitte betydninger, og dersom ønsket, omdanner en dannet forbindelse i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen. Den nevnte ringslutningsmetode blir fortrinnsvis gjennom-ført ved en temperatur mellom 0° og 120°, eksempelvis med fosforhalogenider, som f.eks. fosforpentaklorid og/eller -oksyhalogenider eller cyanhalogenider, med eller utén kroneeterkatalysator, f.eks. 8-krone-6-eter, i nærvær eller fravær av basiske katalysatorer, som f.eks. trietylamin eller kaliumkarbonat, fortrinnsvis i et inert oppløsnings-middel, f.eks. acetonitril eller toluol.

Utgangsstoffene med formel VI kan dersom de er nye, fremstilles ifølge i og for seg kjente metoder. Eksempelvis kan utgangsstoffene med formel VI fremstilles utgående fra de (tautomere) utgangsforbindelser med formel III, hvori X betyr hydroksy, tio eller amino. Disse forbindelser kondenseres med forbindelser med formel IV i nærvær eller fravær av andre baser, f.eks. de ovenfor nevnte, fortrinnsvis i inerte oppløsningsmidler, som metylenklorid eller toluol, ved temperaturer mellom 0° og 150°C, fortrinnsvis mellom 10 og 50°C. Ringåpningen blir fortrinnsvis gjennom-ført ved lavere temperaturer for å forhindre de reaksjoner av eventuelt tilstedeværende reaksjonsdyktige funksjonelle

grupper og R2.

På en annen måte kan utgangsstoffer med formel VI, i hvilke R3betyr laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl eller fenyl-laverealkoksykarbonyl, fremstilles ved kondensasjon av forbindelser med formel V med en forbindelse med formel VII

hvori Y' betyr halogenkarbonyl, halogentiokarbonyl eller cyan, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som alle-rede ovenfor angitt, ved temperaturer mellom 0° og 150°C

i nærvær eller i fravær av en basisk katalysator, som f.eks. trietylamin eller kaliumkarbonat.

Utgangsforbindelser med formel VII fås fortrinnsvis av forbindelser med formel IV, hvori R^har de under formelen VII angitte betydninger, eller av de tilsvarende N-trimetyl-silylderivater ved omsetning med fosgen, triofosgen eller bromcyan i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. dietyleter, metylenklorid eller dimetoksyetan ved temperaturer mellom -40°C og +50°C. Omsetningen kan utføres i nærvær eller også fravær av en basisk katalysator, eksempelvis trietylamin eller kaliumkarbonat.

De dannede forbindelser ifølge oppfinnelsen kan overføres på i og for seg kjent måte i andre forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen. Således kan f.eks. forbindelser,

i hvilke R^betyr hdyrogen eller et alkalimetallatom,

f.eks. deres natrium- eller litiumsalter, med substituerte eller usubstituerte oksiraner f.eks. med etylenoksyd eller med reaksjonsdyktige estere av usubstituerte eller tilsvarende substituerte, alifatiske eller aralifatiske alkoholer, f.eks. metanol, etanol, metoksyetanol, fenoksyetanol, allyl-eller propargylalkohol overføres i de tilsvarende N-substi-

tuerte forbindelser eller kvaternære derivater, alt etter molare mengder av det anvendte alkyleringsmiddel. Disse ester er eksempelvis avledet av sterke uorganiske eller organiske syrer, fortrinnsvis av halogenhydrogensyrer,

f.eks. klorhydrogen-, bromhydrogen- eller jodhydrogensyre, svovelsyre eller en aromatisk sulfonsyre, f.eks. p-toluol-sulfonsyre eller m-brombenzensulfonsyre. Mellomprodukter med formel I, i hvilke R^betyr et alkalimetallatom eller også alkalimetallderivater av forbindelser med formel IV

kan dannes ved metallisering med reaksjonsdyktige organiske metallforbindelser, f.eks. litiumdiisopropylamid, med alkalimetall-alkoksyder, f.eks. natrium-metoksyd (natriummetylat) eller med alkalimetallhydrider, f.eks. natrium-eller kaliumhydrid.

Umettede forbindelser, f.eks. slike, i hvilke R^betyr laverealkenyl eller laverealkynyl, kan omdannes med katalytisk aktivert hydrogen i forbindelsene, i hvilke R^ betyr den tilsvarende laverealkylrest. Omvendt kan dannede N-alkylerte forbindelser omdannes i N-usubstituerte forbindelser. Man hydrogenolyserer katalytisk N-benzylforbin-delsene eller man omsetter de f.eks. med halogenmaursyre-laverealkylester, f.eks. klormaursyre-etylester, hvorved man får N-acylderivatet, ved hvilket f.eks. kan overføres med vandige baser, f.eks. alkalimetallhydroksyder, som en vandig natriumhydroksydoppløsning, i de nevnte N-usubstituerte forbindelser (R^ = H).

Forbindelser med formel I, i hvilke R^ betyr hydroksylaverealkyl, kan også fremstilles ved at man omsetter tilsvarende forbindelser med formel I, i hvilke R^ betyr hydrogen, først med reaksjonsdyktige derivater av tilsvarende glykoler, glykolsyrer eller dikarboksylsyrer, f.eks. deres laverealkylestrer, halogenider av anhydridene, eller omsetter med reaksjonsdyktige estrer av de nevnte glykoler eller glykol-syrederivater, f.eks. med estrer av halogenhydrogensyrer eller aromatiske sulfonsyrer, 1,2-dibrometan eller -1,2-dibrom- propan, bromeddiksyre-etylester eller brompropionsyre-etylester, tosyloksyeddiksyre-etylester, oksalsyredietyl-ester, malonsyredietylester eller oksalsyremonoetylester-klorid. Dé dannede mellomprodukter blir enten hydrolysert eller redusert med enkle eller komplekse lettmetallhydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid, alene eller med diboran, til forbindelser med formel I, i hvilke R-. betyr hydroksylaverealkyl.

Forbindelser med formel I, i hvilke R^betyr laverealkyl, eksempelvis metyl, kan fremstilles som beskrevet nedenfor: Først blir forbindelser, i hvilke R^ står for hydrogen,

ved omsetning med halogenmaursyre-laverealkylestrer eller -fenyllaverealkylestrer, f.eks. klormaursyre-etylester, overført i forbindelsene med formel I, hvori R^ betyr laverealkoksykarbonyl eller fenyllaverealkoksykarbonyl. Deretter reduserer man disse acylderivater med enkle eller komplekse lettmetallhydrider, f.eks. med litiumaluminiumhydrid, natrium-tri-tert.butoksy-aluminium-hydrid eller natrium-bis(2-metoksy-etoksy)-aluminiumhydrid.

N-acylderivater, i hvilke R^ eksempelvis betyr en lavere-alkanoylgruppe, kan dannes av forbindelser med formel I,

i hvilke R^betyr hydrogen og tilsvarende reaksjonsdyktige syrederivater, f.eks. syrehalogenider, enkle eller aktiverte estere, f.eks. alkylestrer eller cyanalkylestrer, anhydrider eller isocyanater. Disse dannede forbindelser kan videre reduseres i forbindelser med formel I, hvori R^betyr laverealkyl, som ovenfor angitt, forbindelser med formel I,

i hvilke R^bétyr hydroksylaverealkyl, kan acyleres som ovenfor angitt til forbindelser, i hvilke R^betyr lavere-alkanoyloksylaverealkyl. Dannede forbindelser med formel

I, i hvilke R^og/eller R~betyr hdyrogen, kan omdannes

i de tilsvarende (halogen eller acyl)-derivater, f.eks.

ved halogenering, fortrinnsvis med klor i eddiksyre eller under betingelser av Friedel-Crafts-reaksjonen ved acylering med et trihalogenacetyl-halogenid eller en halogensulfonsyre, og etterfløgende behandling med et alkalimetall-laverealk-

oksyd, -hydroksyd eller -amid. Dannede karboksylsyre-

eller sulfonsyre-derivater kan deretter hydrolyseres på kjent måte, fortrinnsvis under alkaliske betingelser og/eller amideres med ammoniakk, mono- eller di-laverealkyl-aminer. De dannede karboksamider kan hydratiseres ifølge konvensjonelle metoder til de tilsvarende nitriler. Forbindelser med formel I, i hvilke R, og/eller R^betyr karboksy, kan eksempelvis dannes idet man hydrolyserer forbindelser, hvori R-^og/eller R^betyr cyan, karbalkoksy eller karbamoyl.

Dannede tertiære aminer, hvori R^atskiller seg fra hydrogen og eksempelvis betyr laverealkyl eller aryllaverealkyl,

kan omdannes på i og for seg kjent måte i N-oksydene. Man arbeider f.eks. med hydrogenperoksyd eller organiske per-syrer, f.eks. lavereperalkansyrer eller perbenzosyrer som pereddiksyre eller m-klor-perbenzosyre, fortrinnsvis ved værelsestemperatur eller med den sistnevnte syre ved en temperatur som er lavere eller inntil 100° med fortynnet hydrogenperoksyd, i nærvær av laverealkansyrer, f.eks. eddiksyre. Dersom kan mono-N-oksyder er ønsket, så må det påses at ytterligere oksydasjoner blir forhindret.

Endelig kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen fås i form av frie baser eller som salter. En dannet fri base kan overføres i det tilsvarende syreaddisjonssalt, fortrinnsvis med syrer som gir terapeutiske anvendbare syreaddisjonssalter eller med anioneutvekslere. Dannede salter kan omdannes i de tilsvarende fri baser, f.eks. ved behandling med en sterkere base som med et metallhydroksyd eller ammoniumhydroksyd, basisk salt eller et kationeutveksler, f.eks. med et alkalimetallhydroksyd- eller -karbonat. Syrer som gir terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter er f.eks. de ovenfor beskrevne uorganiske syrer eller organiske syrer.

Forbindelser med formel I, i hvilke R-^og/ellér R^betyr karboksy, kan også overføres i de tilsvarende metall- eller ammoniumsalter, f.eks. ved behandling med alkali- eller jordalkalimetallhydroksyder eller -karbonater, ammoniakk eller med de ovenfor nevnte aminer. Disse eller andre salter f.eks. pikratene kan også anvendes ved rensning av de dannede frie baser. Basene overføres i deres salter, saltene atskilles og basene frigjøres fra saltene.

På grunn av de snevre forhold mellom de nye forbindelser

i fri form og i form av deres salter er det i det foregå-ende og følgende med frie forbindelser og salter også eventuelt å forstå de tilsvarende salter henholdsvis frie forbindelser.

Dannede racemater av forbindelser, f.eks. slike med formel

I til VII, kan oppdeles ifølge i og for seg kjente metoder, f.eks. ved fraksjonert destillasjon, krystallisasjon og/ eller kromatografi, i de enkelte isomerer. Racemiske produkter kan således spaltes i deres optiske antipoder, f.eks. ved atskillelse av deres diastereoisomere salter, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av d- eller a-tar-trater.

De ovenfor nevnte reaksjoner gjennomføres etter i og for seg kjente metoder i nærvær eller fravær av fortynnings-midler, fortrinnsvis i slike som er inerte overfor reagen-sene og oppløser disse, katalysatorer, kondensasjons- eller andre ovenfor nevnte midler og/eller i en inert atmosfære under avkjøling ved værelsestemperatur eller forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt ved normalt eller forhøyet trykk.

Oppfinnelsen omfatter likeledes modifikasjoner av fremgangsmåten ifølge hvilke som utgangsmateriale anvendes et på et eller annet trinn av fremgangsmåten dannet mellomprodukt,

og de gjenblivende fremgangsmåtetrinn gjennomføres eller fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn, eller ifølge hvilke et utgangsmateriale dannes under reaksjons-betingelsene eller hvori et utgangsstoff anvendes i form av et salt eller optiske rene antipoder.

Ved fremgangsmåten anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de ovenfor som spesielt verdifulle beskrevne forbindelser, spesielt slike med formel II.

Farmakologiske anvendbare forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff sammen eller i blandinger med bærestoffer som egner seg til enteral eller parenteral administrering. Fortrinnsvis anvender man tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmiddel, f.eks. laktose, dekstrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellu-lose og/eller glycin, og smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium-eller kalsium-stearat og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiums-silikat, stivelsespasta, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis ønsket sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller saltet derav, samt natriumalginat og/eller bruseblandinger eller adsorpsjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. Injiserbare preparater er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner og suppositorier, i første rekke fettemulsjoner eller -suspensjoner. De farmakologiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgerings-middel, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere. De farmasøytiske preparater som hvis ønsket, kan inneholde ytterligere farmakologiske verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granu-lerings- eller drageringsfremgangsmåter, og inneholder fra ca. 0,1% til ca. 75%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50% av det aktive stoff. Enkeltdose for pattedyr med en vekt på omtrent 50-70 kg kan inneholde mellom omtrent 25-200 mg av den aktive bestanddel.

De etterfølgende eksempler a) til e) skal eksempelvis illu-strere generelt fremstillingen av noen typiske applikasjons-former, dog angir de på ingen måte de eneste utførings-former av slike. Særskilte utføringsformer er beskrevet i eksemplene.

a) 100,0 g blandes med 610,0 g laktose og 442,0 g potetstivelse, blandingen fuktes med en alkoholisk oppløsning

av 8 g gelatin og granuleres gjennom en sikt. Etter tørk-ningen blander man 60,0 g talkum, 10,0 g magnesiumstearat og 20,0 g kolloidalt silisiumdioksyd og presser blandingen til 10.000 tabletter med hver en vekt av 125 g og 10 mg virkestoffinnhold, som om ønsket kan forsynes med en dele-spalter for nøyere tilpassing av doseringen.

b) Av 100,0 g virkestoff, 379,0 g laktose og den alkoho-liske oppløsning av 6,0 g gelatin fremstiller man et granu-lat som man etter tørkningen blander med 10,0 g kolloidalt silisiumdioksyd, 40,0 g talkum, 60,0 g potetstivelse og 5,0 g magnesiumstearat og presser til 10.000 dragékjerner. Disse blir deretter overtrukket med en konsentrert sirup

av 533,5 g krist, sakkarose, 20,0 g skjellakk, 75,0 g ara-bisk gummi, 250,0 g talkum, 20,0 g kolloidalt silisiumdioksyd og 1,5 g fargestoff og tørkes. De dannede dragéer veier hver 150 mg og inneholder hver 10 mg virkestoff. c) 10,0 g virkestoff og 1990 g fint revet suppositorie-grunnmasse (f.eks. kakaosmør) blir grundig blandet og deretter smeltet. Av den ved omrøring dannede homogene smelte støpes 1000 suppositorier på 2,0 g. De inneholder hver 25 mg virkestoff. d) For fremstilling av en sirup med 0,25% virkestoffinnhold oppløser man i 3 liter dest. vann 1,5 liter glycerin, 42 g

p-hydroksybenzosyremetylester, 18 g p-hydroksybenzosyre--n-propylester og under lett oppvarming 25,0 g virkestoff, tilsetter 4 liter 70 %-ig sorbitoloppløsning, 1000 g krist, sakkarose, 350 g glukose og et smaksstoff, f.eks. 250 g

"Orange Peel Soluble Fluid" fra Eli Lilly og Co., Indiana-polis, eller 5 g naturlig sitronaroma og 5 g "Halb und Halb"-essens, begge fra firmaet Haarmann und Reimer, Holzminden, Tyskland, filtrerer den dannede oppløsning og oppfyller filtratet med dest. vann til 10 liter.

e) For fremstilling av en dryppe-oppløsning med 1,5% virkestoffinnhold oppløser man 150,0 g virkestoff og 30 g

natriumcyklamat i en blanding av 4 liter etanol (96 %) og 1 liter propylenglykol. På den annen side blander man 3,5 liter 70 %-ig sorbitoloppløsning med 1 liter vann og tilsetter blandingen til den ovenfor angitte virkestoffoppløs-ning. Hertil tilsettes et smaksstoff, f.eks. 5 g hoste-tablett-aroma eller 30 g grapefrukt-essens, begge fra firmaet Haarmann und Reimer, Holzminden, Tyskland, det hele blandes godt, filtreres og oppfylles med dest. vann til 10 liter.

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser med formel I, de skal imidlertid på ingen måte begrense omfanget av oppfinnelsen. Temperaturer angis i Celsius-grader.

Eksempel 1

En blanding av 5100 ml amylalkohol og 918,35 g (9,17 mol) 1-metylpiperazin blir fylt i en 12 liters stor trehalskolbe

som er forsynt med en Dean-Stark-oppsats. Til denne oppløs-ningsblanding blir hurtig tilsatt under nitrogen og omrøring 989 ml 10-normal etanolisk klorhydrogen. Den oppnådde reaksjonsblanding blir oppvarmet til tilbakeløp og destillatet

blir oppfanget i Dean-Stark-oppsatsen. Såsnart temperaturen av reaksjonsblandingen oppnår 131°, blir Dean-Stark-oppsatsen fjernet og ytterligere 918,35 g (917 mol) 1-metylpiperazin og 1045,0 g (4,56 mol) 5-metyltio-llH-imidazo[1,2-c][1,3]-benzodiazepin blir tilsatt. Blandingen blir oppvarmet under nitrogen ytterligere 20 timer ved tilbakeløp. Amylalkoholen som inneholdes i reaksjonsblandingen blir fjernet i vakuum ved en vannbadtemperatur på 80°. De oppnådde viskøse, olje-

aktige residua blir oppløst i 10.000 ml diklormetan, opp-løsningen blir vasket 3 ganger med 4000 ml 4-normal vandig natriumhydroksydoppløsning og 6 ganger med 4000 ml vann.

Til slutt ekstraherer man diklormetanoppløsningen 3 ganger med 2000 ml vandig 6-normal saltsyre. Den vandige oppløsning blir deretter ytterligere utvasket 2 ganger med 2000 ml diklormetan, avfarget med aktivkull, filtrert og det klare filtrat blir innstilt med 1500 ml 29 %-ig vandig ammoniakk på en pH-verdi på 9-10. Oljen som utskiller seg, blir ekstrahert 3 ganger med 4000 ml diklormetan, de forenede ekstrakter blir tørket, filtrert og inndampet ved 60° vannbadtemperatur.

Man får som residuum en olje som hurtig overgår i fast til-stand og etter ytterligere tørkning under vakuum (5 mm Hg/ 40°) får man et rått produkt som smelter ved 113-120°.

Man oppløser det oppnådde urensede produkt i 8000 ml varm (60-70°) isopropanol, behandler oppløsningen for avfargning med 200 g aktivkull og filtrerer denne.

Til dette oppnådde filtrat tilsetter man en oppløsning av 760,7 g (8,28 mol) maleinsyre i 2500 ml varm (30°) isopropanol, hvorved maleatet utfelles som salt. Den oppnådde suspensjon blir omrørt over natt ved værelsestemperatur for å fullstendiggjøre krystallisasjonen. Det oppnådde krystalline bunnfall blir avfiltrert og det oppnådde produkt blir vasket 3 ganger med 500 ml kald isopropanol og tørket under vakuum (0,5 mm/50°) og omkrystallisert av etanol.

Etter vaskningen med etanol og eter får man etter tørkningen 5-(4-metyl-l-piperazinyl)-llH-imidazo[1,2-c][1,3]benzo-diazepinet som monomaleat med et smeltepunkt på 204-205°

(spaltning).

En oppløsning av 2246 g av det ovenfor fremstilte maleat-salt i 9000 ml vann blir behandlet med 100 g aktivkull og deretter filtrert. Den vandige oppløsning blir innstilt med 1000 ml 29 %-ig vandig ammoniakk til en pH-verdi på

9 og den derved oppnådde frie base blir fraskilt som olje.

Den dannede olje blir ekstrahert 3 ganger med 2000 ml diklormetan, de forenede ekstrakter blir tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet ved omtrent 40° vannbadtemperatur.

Det dannede residuum blir omkrystallisert av 14.130 ml heptan. Det svake gule residuum blir samlet, vasket 2 ganger med

500 ml heptan og tørket i vakuum (0,01 mm/50°). Man får 5-(4-metyl-l-piperazinyl)-llH-imidazo[1,2-c][l,3]benzo-diazepin som fri base som smelter ved en temperatur av 123-124°.

Utgangsstoffet blir fremstilt som følgende: 24.000 ml absolutt etylalkohol og 3240 g (60,0 mol) natriummetylat blir fylt i en 70 liter reaksjonskolbe. Man omrører denne oppløs-ning under nitrogen, tilsetter til denne ytterligere en oppløsning av 8228,4 g (60,0 mol) o-nitrotoluol og 8768,4 g (60,0 mol) dietyloksalat på en gang. Den dannede oppløs-ningsblanding blir oppvarmet 25 minutter ved tilbakeløp, nedkjølt til 60° ved hjelp av et isbad og deretter tilsatt forsiktig med 18.000 ml vann. Deretter oppvarmer man reaksjonsblandingen en time ved tilbakeløp, fjerner den største del av etylalkoholen, kjøler oppløsningen til 50° og tilsetter på en gang en oppløsning av 4140 g (59,6 mol) hydrok-sylamin-hydroklorid i 6000 ml vann, hvorved temperaturen kontinuerlig blir holdt ved 50°. Ved tilsetning av 6000

ml av en 10-normal vandig natriumlut, blir pH-verdien av reaksjonsblandingen innstilt på 7. Reaksjonsblandingen blir omrørt over natt ved værelsestemperatur. Den dannede suspensjon blir kjølt til 10° og pH-verdien blir innstilt på 1 med 6000 ml vandig 12-normal saltsyre, hvorved omrøringen av reaksjonsblandingen blir fortsatt over natt ved en temperatur av 10° for å fortsette frigjøringen av den frie syre. Bunnfallet blir fraskilt, vasket 6 ganger med 4000 ml vann, tørket over natt i luften og deretter suspendert i 20.000

ml toluol. Den dannede suspensjon blir omrørt en time under nitrogen, filtrert og residuet vasket 4 ganger med hver gang 2000 ml toluol og 4x2000 ml petroleter og tørket ved 60°/5 mm Hg. Man får oksimet av 2-nitrofenylpyrodruesyre

som smelter ved en temperatur av 158-160<*>(under spaltning).

50.000 ml vann, 2940 ml iseddik og 22,2 mol av det dannede oksim av 2-nitrofenylpyrodruesyre blir fylt i et 70 liters reaksjonskar. Den dannede suspensjon blir oppvarmet og omrørt under nitrogen 2 timer ved 90°. Reaksjonsoppløsningen som har antatt mørk farge og som foreligger som suspensjon lar man langsomt avkjøle, omrøre denne over natt ved værelsestemperatur, ekstraherer denne 5 ganger med hver gang 4000 ml metylenklorid, vasker 3 ganger med hver gang 3000 ml vann, tørker over magnesiumsulfat og filtrerer. Det dannede filtrat blir behandlet med aktivkull, ytterligere filtrert og oppløsningsmidlet blir fjernet i vakuum. Det faste resi-

duum blir omkrystallisert av 1000 ml isopropanol. Man får 2-nitrofenylacetonitril med et smeltepunkt av 82-84°.

Man fyller 2250 ml abs. etanol og 1500" g (9,25 mol) 2-nitrofenylacetonitril i en 22 liters kolbe. Suspensjonen blir kjølt til 5-10° og man innleder 2,5 timer klorhydrogen i blandingen. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 10° under nitrogen over natt, deretter fortynnet med 16.000 ml eter og omrørt en time. Bunnfallet blir avfiltrert, vasket med 4x1000 ml eter og tørket (5 mm Hg/40°). Man får etyl-2-(2-nitrofenyl)acetimidat som hydroklorid. Smeltepunkt 122-123°

(spaltning).

2200 ml etanol og 5156 g (8,81 mol) etyl-2-(2-nitrofenyl)-acetimidat som hydroklorid blir fylt i en 22 liters kolbe.

Den dannede suspensjon blir omrørt under nitrogen ved vørelses-temperatur og tilsatt med 1022,9 g (9,73 mol) aminoacetaldehyd-dimetylacetat. Reaksjonsblandingen blir ytterligere omrørt en time og deretter tilsatt på en gang med 1693 ml vandig 12-normal saltsyrer, hvorved temperaturen av reaksjonsblandingen på grunn av den eksoterme reaksjon øker til 40°.

Ved ytterligere tilsetning av varme blir temperaturen øket

til 70-80° og holdt vedlike i 30 minutter. Oppløsnings-blandingen avkjøler man ved hjelp av et isbad ti 20°, for-

tynner med 2700 ml vandig 10-normal natronlut, hvorved reak-sjonsproduktet blir utfelt. Den dannede suspensjon blir omrørt en time ved 10° under nitrogen, bunnfallet blir avfiltrert og vasket 3 ganger med hver gang 2000 ml vann.

De fremstilte 2-(2-nitrobenzyl)-imidazol smelter ved 155-157° .

5672 ml av en 50 %-ig vandig etanol og 2890 g (14,22 mol)

av det fremstilte 2-(2-nitrobenzyl)-imidazol blir fylt i en 22 liters kolbe. Den dannede suspensjon blir omrørt under nitrogen og tilsatt på en gang med 2400 g (42,97 mol) jern-pulver (kornstørrelse = 100 mesh). Reaksjonsblandingen blir deretter oppvarmet til 70° og tilsatt med en oppløs-ning som inneholder 1,7 ml 12-normal saltsyre i 8,3 ml abs. alkohol. Den derved inntrådte livlig forløpende eksoterme reaksjon oppvarmer reaksjonsblandingen 1,5 timer ved til-bakeløp. Etter avslutning av den eksoterme reaksjon tilsetter man en blanding av 290 ml av en 12-normal saltsyre og 1400 ml absolutt alkohol i løpet av et tidsrom på 30 minutter. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet 2 timer ved tilbake-løp, fortynnet med 6500 ml absolutt etanol og blir innstilt med 700 ml av en 10-normal vandig natronlut til en pH-verdi 8-9. Den dannede suspensjon blir omrørt en time og deretter fitlrert. Det dannede bunnfall (filterkaken) blir vasket med 1000 ml absolutt etanol, filtratene blir forenet og oppløsningsmidlet fjernes. Det fra filtratet oppnådde faste bunnfall blir suspendert i 10.000 ml van, omrørt under nitrogen 2 timer, avfiltrert og vasket med 2000 ml vann og tørket. Man får 2-(2-aminobenzyl)-imidazolet med et smeltepunkt på 153-155°.

42.000 ml diklormetan og 5120 g (50,65 mol) trietylamin blir fylt i en 70 liters kolbe. Under ntirogen og kontinuerlig omrøring blir tilsatt 4370 g (25,23 mol) 2-(2-aminobenzyl)-imidazol. Den dannede suspensjon blir avkjølt til en temperatur på 0-5° og i et tidsrom på over 3 timer blir tilsatt 3421 g (29,75 mol) av en 85 %-ig tiofosgen inneholdende

tetraklorkarbonoppløsning hvorved reaksjonstemperaturen øker langsomt til 15°. Suspensjonen blir ytterligere omrørt 4 timer ved 10° og deretter over natt ved værelsestemperatur. Det utfelte bunnfall blir samlet, vasket 2 ganger med hver gang 3000 ml diklormetan og 5 ganger med hver gang 4000 ml vann, tørket ved 60° i vakuum (5 mm Hg). Man får llH-imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepin-5(6H)-tionet med et smeltepunkt på 182-183°.

til 20.000 ml absolutt etanol blir tilsatt under nitrogen og kontinuerlig omrøring 517,62 g (9,58 mol) natriummetylat.

(Sats i en 70 liters kolbe.) Etter omrøring i en halv time skjer fullstendig oppløsning slik at 2063 g (9,58 mol) 11H-imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepin-5(6H)-tion blir tilsatt for ytterligere omsetning. Etter ytterligere en times om-røring ved værelsestemperatur skjer igjen fullstendig opp-løsning. Til den klare oppløsning blir tilsatt under kjøling ved 1° 1360 g (9,58 mol) metylenjodid i løpet av et tidsrom på noe over 30 minutter. Den dannede reaksjonsblanding om-rører man 4 timer ved en temperatur av 5° og deretter over natt ved værelsestemperatur. Den dannede uklare oppløsning avkjøler man til 5° og fortynner med 50.000 ml vann. Den derved dannede suspensjon blir deretter ytterligere omrørt 4 timer ved 5°, bunnfallet blir fraskilt og tørket ved 60°

i vakuum (5 mm Hg). Man får 5-metyltio-llH-imidazo[1,2-c]-[1,3Jbenzodiazepinet som oppviser et smeltepunkt på 87.88°.

På analog måte får man utgående fra 4-klor-2-nitrofenylacetonitril 8-klor-llH-imidazo [1,2-c] [1,3]-benzodiazepin-5(6H)-tionet med smeltepunkt på 200-201° og 8-klor-5-metyltio-llH-imidazo [l,2-c] [l,3jbenzodiazepin-hydrokloridet som smelter ved en temperatur av 255-257°.

De følgende utgangsforbindelser blir fremstilt på samme måte av de tilsvarende substituerte 2-nitrofenyl-acetonitriler: a) 8-metyl-5-metyltio-llH-imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepin, b) 8-fluor-5-metyltio-llH-imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepin, c) 8-metoksy-5-metyltio-llH-imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepin.

Eksempel 2

Til en suspensjon av 2,46 g 1-[2-(2-imidazolylmetyl)-fenyl-karbamoyl]-4-metylhomopiperazin i 19,4 ml fosforoksyklorid ble tilsatt 1,66 g fosforpentaklorid og den dannede reaksjonsblanding blir ytterligere omrørt 4 timer ved værelsestemperatur. Blandingen blir inndampet til tørrhet (i vakuum), residuet blir suspendert i 45,2 ml metylenklorid, den dannede suspensjon blir avkjølt til 0° og tilsatt dråpevis i løpet av et tidsrom av 15 minutter under omrøring med 21,4 ml trietylamin. Blandingen lar man oppvarme til værelsestemperatur, omrører ytterligere lh time og heller den dannede

■reaksjonsblanding i en 10 %-ig vandig kaliumkarbonatoppløs-ning (pottaske-oppløsning). Metylenkloridsjiktet som derved utskilles, blir fraskilt, det vandige sjikt blir vasket med metylenklorid og de forenede metylenkloridekstrakter blir tørket over magnesiumsulfat, avfarget med aktivkull og inndampet til tørrhet. Det dannede residuum blir renset kolonnekromatografisk over 50 g silikagel, hvorved en opp-løsningsblanding av metylenklorid/metanol/kons. ammoniakk-oppløsning (300:50:1) blir anvendt som elueringsmiddel.

Man får 5-(4-metyl-l-homopiperazinyl)-llH-imidazol[1,2-c ]-[1,3]benzodiazepinet som olje. Den dannede frie base blir oppløst i aceton og behandlet med maleinsyre. Man får 5-(4-metyl-l-homopiperazinyl)-UH-imidazol[1,2-c][1,3jbenzo-diazepin-monomaleatet med smeltepunkt av 160-163°. 5-(4-metyl-l-piperazinyl)-llH-imidazo[1,2-c][1,3]-benzodiazepin-monomaleatet som er blitt beskrevet i eksempel 1, kan fås på analog måte av 1-[2-(2-imidazolylmetyl)-fenylkarbamoyl]-4-metyl-piperazinet.

Utgangsstoffet blir fremstilt som følgende:

En oppløsning av 32,4 g klormaursyrefenylester i 100 ml acetonitril blir tilsatt dråpevis under nitrogen og under omrøring til en blanding av 34,6 g 2-(2-aminobenzyl)imidazol og 71 g trietylamin i 600 ml acetonitril ved værelsestemperatur. Etter fullstendig tilsetning blir reaksjonsblandingen oppvarmet 12 timer ved tilbakeløp og etter avkjøling til værelsestemperatur blir tilsatt 150 ml vann, reaksjonsblandingen blir omrørt ytterligere i h time og kjølt til 5°. Det dannede bunnfall blir frafiltrert, vasket to ganger med hver gang 50 ml vann og deretter 3 ganger med hver gang 33 ml kald aceton og tørket. Man får llH-imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepin-5(6H)-onet som smelter ved 255-257°.

Etter valg kan man også på en gang tilsette 0,75 g 1,1'-karbonyldiimidazol til en suspensjon av 0,79 g 2-(2-amino-benzyl)-imidazol i 38 ml metylenklorid og omrøre blandingen over natt ved værelsestemperatur. Det dannede bunnfall blir fraskilt og omkrystallisert av metylenklorid. Man får det urensede llH-imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepin-5(6H)-on med et smeltepunkt på 238-240°.

På analog måte kan man under anvendelse av fosgen som cykliseringsmiddel fremstille følgende mellomprodukter: a) 2,3-dimetyl-llH-imidazol[1,2-c][1,3]benzodiazepin-5(6H)-onet,

b) 8-klor-llH-imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepin-5(6H)-onet,

c) 8-metyl-llH-imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepin-5(6H)-onet,

d) 8-metoksy-llH-imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepin-5(6H)-onet.

Til en suspensjon av 0,76 g llH-imidazo[1,2-c][1,3]benzo-diazepin-5(6H)-on i 9 ml metylenklorid tilsetter man 0,41

g N-metyl-homopiperazin og omrører blandingen ytterligere 24 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blir filtrert og det dannede filtrert blir inndampet i vakuum til tørrhet. Etter omkrystalliseringen av det dannede residuum av en blanding av metylenklorid/dietyleter får man 1-[2-(2-imidazoyl-metyl)-fenylkarbamoyl]-4-metyl-homopipe-razinet som smelter ved en temperatur av 139-143°.

På analog måte får man av 1-metyl-piperazinet 1-[2-(2-imidazo-lylmetyl ) -f enylkarbamoyl ] -4-metylpiperazinet med et smeltepunkt av 172-174°.

De følgende forbindelser blir fremstilt på analog måte, som ovenfor beskrevet: a) 1-[2-(4,5-dimetyl-2-imidazoylmetyl)-fenylkarbamoyl]-4 - metyl-piperazin og b) 1-[2-(2-imidazolylmetyl)-5-klorfenylkarbamoyl]-4-metyl-piperazin .

Eksempel 3

En oppløsning av 2,4 g av 5-tiocyanato-llH-imidazo[1,2-c]-[1,3Jbenzodiazepin i 5 ml heksametylfosfosamid blir avkjølt til -5° og tilsatt dråpevis under aktiv omrøring og under nitrogen 2,1 g 1-metyl-piperazin i løpet av et tidsrom av 5 minutter. Omrøringen ved -5° ble ytterligere fortsatt

10 minutter og deretter etter fjernelsen av kjølebadet blir ytterligere omrørt 10 minutter. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med 100 ml etylacetat, vasket 2 ganger med sodalut, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum til tørr-het. Til residuet tilsetter man en oppløsning av 1,2 g maleinsyre i 3 ml aceton og fortynnet med dietyleter, hvorved det urensede 5-(4-metyl-l-piperazinyl)-llH-imidazo[1,2-c ] -

[1,3]benzodiazepin-monomaleat utfelles krystallint, smeltepunkt 183-186°.. Etter omkrystalliseringen av etanol får man som beskrevet i eksempel 1) det rensede produkt med et smeltepunkt av 204-205°.(spaltning). Utgangsmaterialet blir fremstilt som følgende: En suspensjon av 1,44 g 50 %-ig natriumhydrid i mineralolje og 100 ml tørr tetrahydrofuran blir tilsatt porsjonsvis med 6,45 g llH-imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepin-5(6H)-tion. Tilsetningen skjer under omrøring i en nitrogenatmosfære

i løpet av et tidsintervall av 2 minutter. Reaksjonsblandingen blir ytterligere omrørt 1% time ved værelsestemperatur. Den dannede hvite suspensjon blir kjølt til 0° og opp-løsningen blir tilsatt dråpevis med 3,5 g bromcyan i 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen blir omrørt en halv time ved værelsestemperatur og deretter inndampet i vakuum ved 45°. Residuet blir oppløst i metylenklorid, den dannede

oppløsning blir vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, avfarget med aktivkull og inndampet i vakuum til et mindre volum. Man får 5-tiocyanato-llH-imidazo[1,2-c ]-[1,3jbenzodiazepinet, smeltepunkt 111-113°, krystallint ved fortynning av oppløsningen med dietyleter.

Eksempel 4

Til en ved 0° kjølt oppløsning av 8,9 g 1-[2-(2-imidazolyl-metyl )-fenyltiokarbamoyl ]-4-etoksykarbonyl-piperazin i 70 ml acetonitril blir tilsatt 2,4 g fast kaliumkarbonat (pottaske) under omrøring, fulgt av en dråpevis tilsetning av en oppløsning av 2,5 g bromcyan i 10 ml acetonitril.

Man lar reaksjonsblandingen oppvarme over natt til værelsestemperatur, avfiltrerer de faste bestanddeler, utvasker disse med etylacetat og inndamper de forenede filtrater i vakuum til tørrhet. Residuet blir oppløst i metylenklorid, den dannede oppløsning blir vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, avfarget med aktivkull og inndampet i vakuum. Det dannede residuet blir renset kromatografisk over 250 g silikagel, hvorved man oppløsningsblandingen etylacetat/metanol (9:1) anvender som elueringsmiddel.

Man får det rensede 5-(4-etoksykarbonyl-l-piperazinyl)-11H-imidazol[1,2-c][1,3Jbenzodiazepin med et smeltepunkt på 137-139°.

Utgangsforbindelsen blir fremstilt som følgende:

En oppløsning av 20 g 1-etoksykarbonylpiperazin i 400 ml tørr tetrahydrofuran blir avkjølt til -65° og tilsatt dråpevis med" 61,5 ml av en 2,1 molar oppløsning av n-butyllitium i heksan over et tidsrom av 15 minutter. Reaksjonsblandingen blir omrørt 15 minutter og tilsatt dråpevis ved en oppløsning av 16,44 ml klortrimetylsilan i 68 ml tetrahydrofuran i løpet av 15 minutter. Blandingen lar man oppvarme over natt til værelsestemperatur og inndamper denne deretter i vakuum til tørrhet. Dietyleter blir tilsatt til residuet, man avfiltrerer de faste bestanddeler og inndamper filtratet i vakuum til tørrhet. Det dannede residuum blir destillert. Man får l-etoksykarbonyl-4-trimetylsilylpiperazinet, kokepunkt 102-107°/0,1 mm Hg.

Til en ved -76° kjølt oppløsning av 4,66 ml av et 85 %-ig tiofosgen i 200 ml dietyleter tilsetter man under omrøring i en nitrogenatmosfære en oppløsning av 7 g 1-etoksykarbonyl-4-trimetylsilylpiperazin i 37 ml dietyleter over et tidsrom av 20 minutter. Man lar reaksjonsblandingen oppvarme over natt til værelsestemperatur. Suspensjonen blir filtrert og filtratet blir inndampet til tørrhet. Residuet blir omkrystallisert av en oppløsningsblanding av metylenklorid/heksan. Man får 4-etoksykarbonyl-l-piperazinyl-tiokarbonyl-kloridet med et smeltepunkt av 107-110°.

Til en suspensjon av 3,8 g 2-(2-aminobenzyl)-imidazol i 38 ml tetrahydrofuran og 3,23 ml trietylamin blir dråpevis tilsatt en oppløsning av 5,5 g 4-etoksykarbonyl-l-pipera-zinyl-tiokarbonyl-klorid i 10 ml metylenklorid ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blir omrørt en uke og den derved dannede suspensjon blir filtrert. Filtratet blir først vasket med en 10 %-ig vandig kaliumkarbonatoppløsning (pottaske), deretter med vann, tørket og deretter inndampet til tørrhet. Man får det amorfe 1-[2-(2-imidazolyl-metyl)-fenyltiokarbamoyl]-4-etoksykarbonylpiperazin som blirkarakterisertpå grunn av NMR-spektrer.

Eksempel 5

Ifølge de i de ovenfor angitte eksempler illustrerte metoder fås også de følgende forbindelser med formel I, spesielt med formel II, utgående fra ekvivalente mengder av tilsvarende utgangsstof fer. R^og R^betyr hydrogen og gruppen ^nH2n^etyr etylen.

Eksempel 6

En blanding av 315 mg 1-[2-(2-imidazolylmetyl)-fenyltio-karbamoyl]-4-metylpiperazin, 3,3 ml dietylformamid, 276 mg kaliumkarbonat (pottaske), 116 mg bromcyan og 50 mg 8-krone-6-eter blir omrørt 3 timer under nitrogen ved værelsestemperatur. Blandingen blir fortynnet med etylacetat, vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket og inndampet. Residuet blir oppløst i aceton, oppløsningen blir behandlet med 116 mg maleinsyre og fortynnet med dietyleter. Man får 5-(4-metyl-l-piperazinyl)-llH-imidazo[1,2-c][1,3 jbenzodi-azepin-monomaleatet. Produktet er identisk med det som ble fremstilt i eksempel 1.

Utgangsstoffet blir fremstilt som følgende:

En blanding av 2,1 g llH-imidazo[1,2-c][1,3jbenzodiazepin-5(6H)-tion, 23 ml metylenklorid og 1,0 g 1-metylpiperazin blir omrørt 15 timer ved værelsestemperatur. Det dannede krystalline produkt blir avfiltrert og vasket med metylenklorid. Man får 1-[2-(2-imidazolylmetyl)-fenyltiokarbamoyl]-4-metyl-piperazinet.

Eksempel 7

En blanding av 9,5 g 5-metyltio-llH-imidazo[1,2-c][1,3]-benzodiazepin-hydroklorid, 3,62 g piperazin og 350 ml amylalkohol blir oppvarmet 20 timer under omrøring i en nitrogenatmosfære ved tilbakeløp. Oppløsningsmidlet blir fjernet under vakuum, det dannede residuum blir titurert med metylenklorid, vasket med 2-normal vandig natriumhdyroksydoppløs-ning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet blir oppløst i 10 ml metanol og behandlet med 2-normal eterisk klorhydrogensyre. Man får 5-(4H-l-pipera-zinyl)-llH-imidazo[1,2-c][1,3 jbenzodiazepin-dihydrokloridet.

Eksempel 8

Til en oppløsning av 0,2 g 5-(4-karboetoksy-l-piperazinyl)-llH-imidazo[1,2-c][1,3jbenzodiazepin i 2 ml tørr tetrahydrofuran blir på en gang tilsatt 100 mg litiumaluminiumhydrid og under nitrogen blir reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløp. Man lar blandingen avkjøle til værelsestemperatur, omrører denne etter tilsetning av 0,2 ml av en 30 %-ig vandig natriumlut og filtrerer. Filtratet blir inndampet til tørrhet og det dannede produkt blir renset. Man får 5-(4-metyl-l-piperazinyl)-llH-imidazo[1,2-c][1,3jbenzo-diazepinet, som er identisk med det som ble fremstilt i eksempel 1. Smeltepunkt 123-124°.

Eksempel 9

Til en oppløsning av 82 mg av 5-(4-metyl-l-piperazinyl)-llH-imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepin i 1 ml metylenklorid blir tilsatt 74 mg m-klorperbenzosyre ved 0°. Blandingen blir omrørt ved 0° over natt, deretter fortynnet med 1 ml dietyleter, tilsatt en ekvivalent av en eterisk klorhydrogen-syreoppløsning (saltsyreoppløsning) og det dannede bunnfall blir avfiltrert. Etter omkrystalliseringen får man 5-(4-metyl-4-oksido-l-piprazinyl)-llH-imidazo[1,2-c][1,3 jbenzo-diazepin-hy dr oklor id.

Eksempel 10

Til en oppløsning av 100 ml 5-(4-benzyloksykarbonyl-l-pipe-razinyl)-llH-imidazo[1,2-c][1,3jbenzodiazepin i 0,3 ml eddiksyre blir tilsatt 0,35 ml 2-normal oppløsning av bromhydrogen i eddiksyre. Blandingen blir oppvarmet en time ved 100°

og deretter omrørt over natt ved værelsestemperatur. Man tilsetter dietyleter, hvorved utfelles 5-(4H-l-piperazinyl)-llH-imidazo[1,2-c][1,3 jbenzodiazepin-hydrobromidet.

Utgangsstoffet fås på analog måte som beskrevet under eksempel 4 under erstatning av 1-etoksykarbonylpiperazin med den ekvivalente mengde av 1-benzyloksykarbonylpiperazin.

Eksempel 11

En blanding av 265 mg 5-(4H-l-piperazinyl)-llH-imidazo-[1,2-c][1,3jbenzodiazepin, 0,5 g kaliumkarbonat, 0,142 g metyljodid og 2 ml aceton blir omrørt over natt ved værelsestemperatur og deretter inndampet. Man tilsetter vann til residuet og ekstraherer blandingen med metylenklorid. De forenede ekstrakter blir tørket over magnesiumsulfat, inndampet og man får etter rensningen 5-(4-metyl-l-piperazi-nyl )-llH-imidazo[1,2-c][1,3 jbenzodiazepinet.

Eksempel 12

Ifølge de i de ovenfor beskrevne eksempler illustrerte metoder fås også de følgende forbindelser med formel I, utgående fra ekvivalente mengder av tilsvarende utgangsstoffer. Substituentene Rj- til R7betyr hydrogen:

Eksempel 13

Fremstilling av 10.000 tabletter med et innhold av hver 25 mg av den aktive substans:

Bestanddeler:

Fremgangsmåte:

Samtlige pulverformede bestanddeler blir siktet med en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blir virkestoffet blandet med melkesukker, talkum, magnesiumstearat og halvdelen av stivelsen i en egnet blander. Den andre halvdel av stivelsen blir suspendert i 40 ml vann og suspensjonen blir tilsatt til den kokende oppløsning av polyetylenglykol i 150 ml vann. Den dannede pasta blir tilsatt til pulveret og even-tulelt granulert etter tilsetning av en ytterligere vann-mengde. Granulatet blir tørket over natt ved 35°, drevet gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presset til tabletter med 6,4 mm diameter, hvilke inneholder en brudd-spalte.

Eksempel 14

Fremstilling av 10.000 kapsler med et innhold av hver 50

mg av den aktive substans:

Bestanddeler:

Fremgangsmåte:

Samtlige pulverformede bestanddeler blir siktet med en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blir virkestoffet først homogenisert med talkum og deretter med melkesukker i en egnet blander. Kapsel nr. 34 blir fylt med hver 200 mg av blandingen med en fyllmaskin.

På analog måte eller som ovenfor beskrevet blir fremstilt

tabletter eller kapsler av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen, f.eks. slike som i de ytterligere eksempler blir illustrert her.

Eksempel 15

En blanding av 10 g 1-[2-(4-metyl-2-imidazolylmetyl)-fenyl-karbamoyl ]-4-metylpiperazin, 86 ml fosforoksyklorid og 7,24 g fosforpentaklorid blir omrørt 4 timer ved værelsestemperatur og deretter inndampet til tørrhet. Residuet blir suspendert i 186 ml metylenklorid, suspensjonen blir kjølt til 0°. og 55,2 ml trietylamin blir dråpevis tilsatt i løpet av et tidsrom av 15 minutter. Man omrører den dannede blanding over natt ved værelsestemperatur, heller denne i kaldt vann som er blitt stilt basisk med 10 %-ig vandig natronlut og.ekstraherer med metylenklorid. Metylenklorid-ekstraktene blir ytterligere ekstrahert med 2-normal saltsyre. De sure ekstrakter blir stilt basisk med 2-normal vandig, natronlut og ekstrahert 3 ganger med metylenklorid. De organiske ekstrakter blir tørket over magnesiumsulfat, avfarget med aktivkull og inndampet til tørrhet. Residuet blir renset kromatografisk over 180 g silikagel under anvendelse av en oppløsningsblanding av metylenklorid/metanol/ vandig ammoniakkoppløsning/(300:50:1) som elueringsmiddel. Man får et skumlignende lett produkt som blir oppløst i aceton og tilsatt med den ekvivalente mengde maleinsyre.

Ved fortynning med dietyleter får man 2-metyl-5-(4-metyl-piperazinyl)-llH-imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepin-monomaleatet med et smeltepunkt på 195-197°.

De nye utgangsstoffer blir fremstilt som følgende:

En oppløsning av etanolisk natriumalkoholatoppløsning, fremstilt ved oppløsning av 4,48 g metallisk natrium i 112 ml absolutt etanol, blir dråpevis tilsatt til en suspensjon av 47,84 g etyl-2-(2-nitrofenyl)-acetamidat-hydroklorid i 224 ml etanol og blandingen blir omrørt en time ved værelses temperatur. Natriumkloridet som danner seg, blir avfiltrert, og 22,82 g av etylenketalet av l-amino-2-propanon blir tilsatt til filtratet og blandingen blir omrørt over natt ved værelsestemperatur. Det uoppløselige bunnfall blir fraskilt og filtratet blir inndampet i vakuum til tørrhet. Det dannede residuum blir oppløst i 470 ml kons. saltsyre og oppløsningen blir oppvarmet en time ved tilbakeløp. Blandingen blir vasket en gang med dietyleter, stilt basisk med 2-normal vandig natronlut og deretter ekstrahert 3 ganger med etylacetat. Ekstraktene blir tørket over magnesiumsulfat, avfarget med aktivkull og inndampet. Det dannede residuum blir omkrystallisert av en blanding av metylenklorid/eter. Man får 4-metyl-2-(2-nitrobenzyl)-imidazolet med et smeltepunkt av 125-128°.

En blanding av 23,44 g 4-metyl-2-(2-nitrobenzyl)-imidazol, 2,34 g av en 10 %-ig'palladium-på-kull-katalysator og 234 ml etanol blir hydrert 4 timer ved værelsestemperatur og 3 atmosfærer (42 psi). Katalysatoren blir avfiltrert og det dannede filtrat blir inndampet til tørrhet. Man får 4-metyl-2-(2-aminobenzyl)imidazolet som oppviser i NMR-spektrumet følgende signaler: 62,09, 3,78 og 6,08.

En blanding av 18,61 g 4-metyl-2-(2-aminobenzyl)-imidazol, 16,12 g 1,1'-karbonyldiimidazol og 375 ml metylenklorid blir omrørt ved værelsestemperatur over natt.Metylen-kloridet til reaksjonsblandingen blir inndampet til et mindre volum og den gjenværende blanding blir kjølt til 0°. De utfelte faste bestanddeler blir. avfiltrert og vasket med dietyleter. Man får 2-metyl-llH-imidazol[1,2-c][1,3]benzo-diazepin-5(6H)-onet med et smeltepunkt på 234,5-236,5°.

En blanding av 16 g 2-metyl-llH-imidazo[1,2-c][1,3]benzo-diazepin-5(6H)-on, 9,68 g N-metylpiperazin og 160 ml metylenklorid blir omrørt over natt ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blir avfarget over aktivkull og inndampet i vakuum. Residuet blir omkrystallisert av metanol/ dietyleter, hvorved man får 1-[2-(4-metyl-2-imidazolyl-metyl)-fenylkarbamoyl]-4-metylpiperazinet med et smeltepunkt av 177-179°.

Eksempel 16

Til en oppløsning av 5-(4-metyl-l-piperazinyl)-llH-imidazo-[1,2-c][1,3Jbenzodiazepin i 50 ml metylenklorid blir tilsatt oppdelt i porsjoner 3,75 g m-klorperbenzosyre under omrøring ved en temperatur av 0°. Blandingen blir omrørt over natt ved værelsestemperatur og inndampet til tørrhet. Det dannede skumaktige residuum blir ledet gjennom en ioneveksler som inneholder 100 g "Amberlite-IRA-400"-ionevekslerharpiks, hvorved man anvender vann som elueringsmiddel. Etter avdamp-ningen av elueringsmidlet (vann) får man 5-(4-metyl-4-oksido-1-piperazinyl)-llH-imidazo[1,2-c][1,3jbenzodiazepinet med skumlignende konsistens som har en Rf-verdi av 0,173 på plater belagt med silikagel, hvorved man som elueringsmiddel anvender en blanding av metylenklorid/metanol/vandig ammoniakk (150:50:1). Det fremstilte produkt er identisk med det i eksempel 9 fremstilte produkt.

Eksempel 17

En blanding av 8,67 g 5-metyltio-llH-imidazo[1,2-c][1,3]-benzodiazepin, 3,38 g piperazin og 326 ml amylalkohol blir oppvarmet 6 dager ved tilbakeløp under nitrogen og deretter inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet blir oppløst i metylenklorid og oppløsningen blir sukessivt vasket med en 10 %-ig vandig kaliumkarbonatoppløsning og sodalut, tør-ket over magnesiumsulfat, avfarget ved hjelp av aktivkull og inndampet til tørrhet. Residuet blir renset kromatografisk over 300 g silikagel under anvendelse av metylenklorid/ metanol/vandig ammoniakk (150:50:1) som elueringsmiddel, hvorved dannes 5-(4H-l-piperazinyl)-llH-imidazo[1,2-c][1,3]-benzodiazepinet som olje. Den dannede olje blir behandlet med 2,74 g maleinsyre i aceton og man får 5-(4H-l-pipera-zinyl)-llH-imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepin-bismaleatet,

som smelter ved 171,5-173,5°.

Eksempel 18

En blanding av 0,2 g 5-(4-etoksykarbonyl-l-piperazinyl)-llH-imidazo[1,2-c][1,3jbenzodiazepin, 10 ml tetrahydrofuran og 50 mg litiumaluminiumhydrid blir oppvarmet over natt under omrøring ved tilbakeløp. Den dannede reaksjonsblandingen blir kjølt til 0° og overskuddet av litiumalu-miniumhydridet blir tilintetgjort ved tilsetning av etylacetat. Deretter blir reaksjonsblandingen helt i kaldt vann og ekstrahert med etylacetat. De forenede ekstrakter blir tørket og inndampet til tørrhet, hvorved man etter rensningen (se eksempel 1) får 5-(4-metyl-l-piperazinyl)-llH-imidazo[1,2-c][1,3Jbenzodiazepin som er identisk med det fremstilte produkt i eksempel 1.

Eksempel 19

En blanding av 0,1 g 5-(4H-piperazinyl)-llH-imidazo[1,2-c ]-[1,3jbenzodiazepin, 0,058 g metyljodid, 0,16 g kaliumkarbonat og 1 ml dimetylformamid blir rørt over natt ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blir helt i kaldt vanri og deretter blir oppløsningsmidlet ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De forenede ekstrakter blir vasket med sodalut, tørket og inndampet i vakuum, hvorved man etter rensningen (se eksempel 1) får 5-(4-metyl-l-piperazinyl)-llH-imidazo-, [1,2-c][1,3]benzodiazepinet som er identisk med det fremstilte produkt i eksempel 1.

Unngåelses- reaksjoner hos rotter

Ved den ovenfor beskrevne testfremgangsmåte gir et utvalg av de nye forbindelser de følgende verdier.

Minskningen av unngåelses-reaksjoner viser den neuroleptiske virkning som gir til kjenne en økning av antallet feil-oppførsler.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye 5-diaza-cykloalkylimidazo[l,2-cJ[l,3]benzodiazepiner med den generelle formel I

hvori hvert av symbolene R, og R2 betyr hydrogen, laverealkyl, laveralkanoyl, halogen, cyan, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, sulfamoyl, mono- eller di-laverealkyl-(karbamoyl eller -sulfamoyl), cn H2n st^r ^or lavere_ alkylen som atskiller de to nitrogenatomer med 2 eller '3 karbonatomer og R^ står for hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, laverealkynyl, laverealkanoyl, aryllaverealkyl, laverealkoksykarbonyl, fenyllaverealkoksykarbonyl eller (hydroksy, laverealkanoyloksy, aryloksy eller laverealkoksy)-laverealkyl, hvori laverealkylresten inneholder minst 2 karbonatomer, R^ og R,- betyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, halogen, trifluormetyl, hydroksy, laverealkanoyloksy, sulfamoyl, mono- eller dilaverealkylsulfamoyl og R^ og R-, betyr hydrogen eller et laverealkyl, deres N-oksyder, deres kvarternære laverealkylderivater og salter av disse forbindelser, karakterisert ved at mana) kondenserer en forbindelse med formelen (III)

hvori X betyr en sammen med hydrogen eller et alkalimetall avspaltbar gruppe og de andre symboler har de under formelen (I) angitte betydninger, med en forbindelse med forme- len (IV)

eller et alkalimetallderivat derav, i hvilke R^ har den under formelen (I) angitte betydning, ellerb) ringslutter en forbindelse med formelen (VI)

under hydratiserende, dehydrosulfurerende og desaminerende betingelser, hvori Z betyr et oksygenatom eller svovelatom eller NH, og de andre symboler har de ovenfor angitte betydninger, og, dersom en forbindelse med formel (I) er ønsket, hvori R^ betyr laverealkyl, innfører i en forbindelse med formelen (I), hvori R^ er hdyrogen eller et alkalimetallatom, en nevnt rest, og/eller dersom en forbindelse med formel (I) er ønsket, hvori R_. betyr laverealkyl, reduserer en forbindelse, i hvilken i stedet for laverealkyl står en laverealkenyl- eller laverealkynyl, denne til laverealkyl, og/eller, dersom en forbindelse er ønsket hvori R^ betyr hydroksy-laverealkyl, omsetter en forbindelse, hvori R-j betyr hydrogen eller et alkalimetallatom, med tilsvarende oksyraner eller med reaksjonsdyktige estrer av mono-forest-rede laverealkandioler, og/eller dersom en forbindelse er ønsket, hvori R^ betyr hydroksy-laverealkyl, omsetter en dannet forbindelse hvori R^ står for hydrogen, først med reaksjonsdyktige derivater av tilsvarende glykoler, glykolsyrer eller dikarboksylsyrer og hydrolyserer eller reduserer de dannede forbindelser til slike i hvilke R^ betyr hydroksyalkyl, og/eller dersom en forbindelse er ønsket hvori R^ betyr laverealkoksykarbonyl, i et sluttprodukt hvori R^ betyr laverealkyl, overfører dette i en lavere-alkoksykarbonylgruppe, og/eller, dersom en forbindelse er ønsket hvori R^ betyr en i krav 1 definert acylrest, acylerer en dannet forbindelse hvori R^ står for hydrogen, og/eller, dersom en forbindelse er ønsket, hvori R^ betyr hydrogen, hydrolyserer en dannet forbindelse hvori R^ betyr en acylrest, og/eller dersom en forbindelse er ønsket, hvori R^ betyr metyl, i et dannet produkt hvori R^ betyr laverealkoksykarbonyl eller fenyllaverealkoksykarbonyl, reduserer denne rest til metyl, og/eller, dersom en forbindelse er ønsket, hvori R^ og/eller R2 betyr halogen, halogenerer et dannet produkt, hvori R^ og/eller R2 betyr hydrogen, og/eller, dersom en forbindelse er ønsket, hvori R^ og/eller R2 er karboksy, karbonlaverealkoksy eller en i krav 1 nevnt karbamoylrest, omsetter en dannet forbindelse hvori R, og/ eller R2 betyr hydrogen, med et trihalogenacetylhalogenid og etter følgende behandler med et alkalimetall-lavere-alkoksyd, -hydroksyd eller -amid, og/eller dersom en forbindelse er ønsket, hvori R^ og/eller R2 betyr sulfamoyl, mono-eller di-laverealkylsulfamoyl, omsetter et produkt hvori R3_ og/eller R2 betyr hydrogen, med en halogensulfonsyre og etterfølgende behandler med ammoniakk, et mono- eller di-laverealkylamin, og/eller, dersom en forbindelse er ønsket, hvori R-^ og/eller R^ betyr cyan, dehydratiserer et produkt hvori R-^ og/eller R^ står for karbamoyl, og/eller dersom en forbindelse er ønsket, hvori R-^ og/eller R2 er karboksy, hydrolyserer et produkt hvori R^ og/eller R^ er cyan, karbalkoksy eller karbamoyl, og/eller, dersom et N-oksyd er ønsket, oksyderer et produkt hvori R^ atskiller seg fra hydrogen, og/eller, dersom et kvarternært lavere-alkylderivat er ønsket, omsetter et produkt hvori R^ atskiller seg fra hydrogen eller R^ betyr hydrogen, med en reaksjonsdyktig forestret laverealkanol, og/eller, dersom ønsket omdanner en dannet forbindelse med formel (I) i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, og/eller, dersom ønsket, overfører en dannet fri forbindelse i et salt eller et dannet salt i den fri forbindelse eller i et annet salt, og/eller, dersom ønsket, separerer en dannet blanding av isomerer eller racemater i de enkelte isomerer eller racemater, og/eller, dersom ønsket, oppspalter dannede racemater i de optiske antipoder.