JPH0665664B2 - モルフアントリジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なモルフアントリジン誘導体に関する。

発明の開示 本発明のモルフアントリジン誘導体は、文献未載の新規
化合物であつて、下記一般式（１）で表わされる。

〔式中Ｒは水素原子を示す。R¹は水素原子、カルボキシ
ル基、基−（Ａ）ｎ−COR⁴（Ａは低級アルキレン基、ｎ
は０又は１、R⁴は低級アルキルアミノ低級アルコキシ基
又は （R⁵は置換基として水酸基を有することのある低級アル
キル基）をそれぞれ示す。）又は低級アルキルアミノ低
級アルキルアミノカルボニル基を示す。またＲとR¹とは
共に基＝CHCOOR⁶（R⁶は水素原子又は低級アルキル基を
示す。）を示すこともできる。R²は水素原子、カルボキ
シ低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシカ
ルボニル低級アルキル基、フエニル環上に置換基として
低級アルコキシ基を有することのあるフエニル低級アル
キル基、低級アルキニル基、低級アルケニル基又は低級
アルキルアミノカルボニル低級アルキル基を示す。R³は
水素原子、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す。
但しR¹が水素原子を示す場合にはR²はカルボキシ低級ア
ルキル基を示すものとし、またR¹がカルボキシ基を示し
且つR²が水素原子又はメチル基を示す場合にはR³は水素
原子であつてはならない。更にR³が水素原子又はハロゲ
ン原子を示す場合には、ＲとR¹とが共に基＝CHCOOR⁶を
示し且つR²が水素原子又はメチル基である場合及びＲと
R¹とが共に基＝CHCOOHを示し且つR²が低級アルキル基で
ある場合を除く。〕 本発明の化合物は、強心作用、抗不整脈作用、利尿作
用、消炎作用及び抗潰瘍作用を有し、例えば強心剤、不
整脈の治療剤、利尿剤、消炎剤、胃潰瘍、十二指腸潰瘍
等の消火器の治療剤として有用である。

本明細書において、低級アルキルアミノ低級アルコキシ
基としては、メチルアミノメトキシ、エチルアミノメト
キシ、プロピルアミノメトキシ、イソプロピルアミノメ
トキシ、ブチルアミノメトキシ、イソブチルアミノメト
キシ、ペンチルアミノメトキシ、ヘキシルアミノメトキ
シ、２−メチルアミノエトキシ、１−メチルアミノエト
キシ、３−メチルアミノプロポキシ、４−メチルアミノ
ブトキシ、５−メチルアミノペンチルオキシ、６−メチ
ルアミノヘキシルオキシ、1,1−ジメチル−２−メチル
アミノエトキシ、２−メチル−３−メチルアミノプロポ
キシ、ジメチルアミノメトキシ、ジエチルアミノメトキ
シ、ジプロピルアミノメトキシ、ジイソプロピルアミノ
メトキシ、ジブチルアミノメトキシ、ジペンチルアミノ
メトキシ、ジヘキシルアミノメトキシ、２−ジメチルア
ミノエトキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−ジ
エチルアミノエトキシ、２−ジイソプロピルアミノエト
キシ、４−ジブチルアミノブトキシ、５−ジペンチルア
ミノペンチルオキシ、６−ジヘキシルアミノヘキシルオ
キシ、トリメチルアンモニウムメトキシ、２−メチルジ
エチルアンモニウムエトキシ、１−エチルジプロピルア
ンモニウムエトキシ、３−プロピルジブチルアンモニウ
ムプロポキシ、４−ブチルジメチルアンモニウムブトキ
シ、５−ヘキシルジメチルアンモニウムペンチルオキ
シ、６−ペンチルジエチルアンモニウムヘキシルオキ
シ、２−トリエチルアンモニウムエトキシ基等のアルキ
ル基が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であ
り且つアルコキシ基が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルコキシ基であるアルキルアミノアルコキシ基を例示
できる。

置換基として水酸基を有することのある低級アルキル基
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシ
メチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、
５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、1,
1−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−メチル−３
−ヒドロキシプロピル基等の置換基として水酸基を有す
ることのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル
基を例示できる。

低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、２−メチ
ルトリメチレン、2,2−ジメチルトリメチレン、１−メ
チルトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン等等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルキレン基を例示できる。

低級アルキルアミノ低級アルキルアミノカルボニル基と
しては、メチルアミノメチルアミノカルボニル、エチル
アミノメチルアミノカルボニル、プロピルアミノメチル
アミノカルボニル、イソプロピルアミノメチルアミノカ
ルボニル、ブチルアミノメチルアミノカルボニル、イソ
ブチルアミノメチルアミノカルボニル、ペンチルアミノ
メチルアミノカルボニル、ヘキシルアミノメチルアミノ
カルボニル、２−メチルアミノエチルアミノカルボニ
ル、１−メチルアミノエチルアミノカルボニル、３−メ
チルアミノプロピルアミノカルボニル、４−メチルアミ
ノブチルアミノカルボニル、５−メチルアミノペンチル
アミノカルボニル、６−メチルアミノヘキシルアミノカ
ルボニル、1,1−ジメチル−２−メチルアミノエチルア
ミノカルボニル、２−メチル−３−メチルアミノプロピ
ルアミノカルボニル、ジメチルアミノメチルアミノカル
ボニル、ジエチルアミノメチルアミノカルボニル、ジプ
ロピルアミノメチルアミノカルボニル、ジイソプロピル
アミノメチルアミノカルボニル、ジブチルアミノメチル
アミノカルボニル、ジペンチルアミノメチルアミノカル
ボニル、ジヘキシルアミノメチルアミノカルボニル、２
−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル、３−ジエチ
ルアミノプロピルアミノカルボニル、２−ジエチルアミ
ノエチルアミノカルボニル、２−ジイソプロピルアミノ
エチルアミノカルボニル、４−ジブチルアミノブチルア
ミノカルボニル、５−ジペンチルアミノペンチルアミノ
カルボニル、６−ジヘキシルアミノヘキシルアミノカル
ボニル、トリメチルアンモニウムメチルアミノカルボニ
ル、２−メチルジエチルアンモニウムエチルアミノカル
ボニル、１−エチルジプロピルアンモニウムエチルアミ
ノカルボニル、３−プロピルジブチルアンモニウムプロ
ピルアミノカルボニル、４−ブチルジメチルアンモニウ
ムブチルアミノカルボニル、５−ヘキシルジメチルアン
モニウムペンチルアミノカルボニル、６−ペンチルジエ
チルアンモニウムヘキシルアミノカルボニル、２−トリ
エチルアンモニウムエチルアミノカルボニル基等の炭素
数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜３個有
するアルキルアミノ基を置換基として有する炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が置換したアミノカル
ボニル基を例示できる。

カルボキシ低級アルキル基としては、カルボキシメチ
ル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエチル、３
−カルボキシプロピル、４−カルボキシブチル、５−カ
ルボキシペンチル、６−カルボキシヘキシル、1,1−ジ
メチル−２−カルボキシエチル、２−メチル−３−カル
ボキシプロピル基等のカルボキシル基が置換した炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシ
ル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を
例示できる。

低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、メ
トキシカルボニルメチル、３−メトキシカルボニルプロ
ピル、４−エトキシカルボニルブチル、６−プロポキシ
カルボニルヘキシル、５−イソプロポキシカルボニルペ
ンチル、1,1−ジメチル−２−ブトキシカルボニルエチ
ル、２−メチル−３−tert−ブトキシカルボニルプロピ
ル、２−ペンチルオキシカルボニルエチルヘキシルオキ
シカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル基等の
アルコキシ基が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコ
キシであり且つアルキル基が炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルキル基であるアルコキシカルボニルアルキル
基を例示できる。

フエニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有する
ことのあるフエニル低級アルキル基としては、ベンジ
ル、２−フエニルエチル、１−フエニルエチル、３−フ
エニルプロピル、４−フエニルブチル、５−フエニルペ
ンチル、６−フエニルヘキシル、1,1−ジメチル−２−
フエニルエチル、２−メチル−３−フエニルプロピル、
２−メトキシベンジル、３−エトキシベンジル、４−メ
トキシベンジル、３−（２−メトキシフエニル）プロピ
ル、４−（４−メトキシフエニル）ブチル、２−プロポ
キシベンジル、３−（３−ブトキシフエニル）プロピ
ル、４−（４−イソブトキシフエニル）ブチル、５−
（２−tert−ブトキシフエニル）ペンチル、６−（３−
ペンチルオキシフエニル）ヘキシル、３−ヘキシルオキ
シベンジル基等のフエニル環上に置換基として、炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を有することの
あるフエニル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルキル基を例示できる。

低級アルケニル基としては、ビニル、アリル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、２−ペンテニ
ル、２−ヘキセニル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルケニル基を例示できる。

低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル基として
は、メチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカル
ボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、イソ
プロピルアミノカルボニルメチル、ブチルアミノカルボ
ニルメチル、イソブチルアミノカルボニルメチル、ペン
チルアミノカルボニルメチル、ヘキシルアミノカルボニ
ルメチル、２−メチルアミノカルボニルエチル、１−メ
チルアミノカルボニルエチル、３−メチルアミノカルボ
ニルプロピル、４−メチルアミノカルボニルブチル、５
−メチルアミノカルボニルペンチル、６−メチルアミノ
カルボニルヘキシル、ジメチルアミノカルボニルメチ
ル、ジエチルアミノカルボニルメチル、ジプロピルアミ
ノカルボニルメチル、ジブチルアミノカルボニルメチ
ル、ジヘキシルアミノカルボニルメチル、２−ジエチル
アミノカルボニルエチル、２−ジイソプロピルアミノカ
ルボニルエチル、４−ジブチルアミノカルボニルブチ
ル、５−ジペンチルアミノカルボニルペンチル、６−ジ
ヘキシルアミノカルボニルヘキシル、Ｎ−メチル−Ｎ−
エチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロ
ピルアミノカルボニルメチル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−
ブチルアミノカルボニル）エチル、３−（Ｎ−プロピル
−Ｎ−ペンチルアミノカルボニル）プロピル、４−（Ｎ
−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）ブチル基等
のアルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル基であるアルキルアミノカルボニルアルキル基を
例示できる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び沃素が挙
げられる。

低級アルキニル基としては、エチル、プロピニル、２−
ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、２−ヘキシ
ニル、１−ブチニル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルキニル基を例示できる。

本発明の化合物は、種々の方法で製造され得るが、その
好ましい一例として例えば下記反応行程式に示される方
法で製造される。

〔反応行程式−１〕 〔式中A,n,R²及びR³は前記に同じ。R⁷は低級アルキルア
ミノ低級アルキル基を示す。〕 一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との反応
は、通常のエステル化反応の反応条件がいずれも採用さ
れ、例えば（１）溶媒中脱水剤の存在下に脱水縮合させ
るか、（２）酸性または塩基性触媒の存在下に適当な溶
媒中で反応させる。（１）の方法で使用される溶媒とし
ては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエ
タン等のハロゲン化炭素類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド。ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げ
られる。また脱水剤としては、例えばジシクロヘキシル
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等が例示で
きる。化合物（２）に対するアルコール（３）の使用割
合は少なくとも等モル、好ましくは等モル〜1.5倍モル
である。脱水剤の使用割合は化合物（２）に対して少な
くとも等モル、好ましくは等モル〜1.5倍モルである。
反応温度は通常室温〜150℃、好ましくは50〜100℃で、
該反応は一般に１〜10時間で終了する。

（２）の方法で用いられる酸性触媒としては、例えば塩
酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三フツ化ホウ
素、過塩素酸等の無機酸、トリフロロ酢酸、トリフロロ
メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トシル
酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機
酸、トリクロロメタンスルホン酸無水物、トリフロロメ
タンスルホン酸無水物等の酸無水物、塩化チオニル、ア
セトンジメチルアセタール等が例示できる。さらに酸性
イオン交換樹脂も本発明の触媒として用いることができ
る。塩基性触媒としては公知のものを広く使用でき、例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸銀等の無機塩基、ナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラート等のアルコラートが挙げられる。
本反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行する。
用いられる溶媒としては、通常のエステル化反応に使用
される溶媒が有効に使用でき、具体的にはベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、エチレングリコールモノメチルエ
ーテル等のエーテル類が挙げられる。さらに上記反応は
無水塩化カルシウム、無水硫酸銅、無水硫酸カルシウ
ム、五酸化リン等の乾燥剤の使用により有利に行なわれ
る。該反応における化合物（２）とアルコール（３）と
の使用割合は特に限定されず広い範囲から適宜選択でき
るが、無溶媒の場合は前者に対して後者を大過剰に用
い、溶媒を用いる場合には前者に対して後者を等モル〜
５倍モル、好ましくは等モル〜３倍モル用いる。反応温
度は特に限定されないが、通常−20〜200℃程度、好ま
しくは０〜150℃程度であり、反応時間は通常１〜20時
間程度である。

〔反応行程式−２〕 〔式中A,n,R²及びR³は前記に同じ。R⁸は低級アルキルア
ミノ低級アルキルアミノ基又は （R⁵は前記に同じ。）を示す。〕 一般式（２）の化合物と一般式（４）の化合物の反応
は、通常のアミド結合生成反応に付すことにより達成さ
れる。この場合、該カルボン酸（２）は活性化された化
合物を用いてもよい。アミド結合生成反応としてアミド
結合生成反応の条件を適用することができる。例えば
（イ）混合酸無水物法、すなわちカルボン酸（２）にア
ルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、
これに化合物（４）を反応させる方法、（ロ）活性エス
テル法または活性アミド法、すなわちカルボン酸（２）
を例えばｐ−ニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールエステル等の活性エステル、またはベンズオキサ
ゾリン−２−チオンとの活性アミドとし、これに化合物
（４）を反応させる方法、（ハ）カルボジイミド法、す
なわちカルボン酸（２）に化合物（４）を例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール
等の脱水剤の存在下に脱水結合させる方法、（ニ）カル
ボン酸ハライド法、すなわちカルボン酸（２）をハライ
ド体に誘導し、これに化合物（４）を反応させる方法、
（ホ）その他の方法としてカルボン酸（２）を例えば無
水酢酸等の脱水剤により、カルボン酸無水物とし、これ
に化合物（４）を反応させる方法、カルボン酸（２）と
例えば低級アルコールとのエステルに化合物（４）を高
圧高温下に反応させる方法等を挙げることができる。ま
たカルボン酸（２）をトリフエニルホスフインやジエチ
ルクロロホスフエート等のリン化合物で活性化し、これ
に化合物（４）を反応させる方法も採用されうる。
（イ）の混合酸無水物法において使用されるアルキルハ
ロカルボン酸としては、例えばクロルギ酸メチル、ブロ
ムギ酸メチル、クロルギ酸エチル、ブロムギ酸エチル、
クロルギ酸イソブチル等が挙げられる。混合酸無水物は
通常のシヨツテン−バウマン反応により得られ、これを
通常単離することなく化合物（４）と反応させることに
より本発明化合物（1b）が製造される。シヨツテン−バ
ウマン反応は通常塩基性化合物の存在下に行なわれる。
用いられる塩基性化合物としてはシヨツテン−バウマン
反応に慣用の化合物が用いられ、例えば、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、1,5−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノネン−５（DB
N）、1,5−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセン−５（D
BU）、1,4−ジアザビシクロ〔2,2,2〕−オクタン（DABC
O）等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基があ
げられる。該反応は−20〜100℃程度、好ましくは０〜5
0℃において行なわれ、反応時間は５分〜10時間程度、
好ましくは５分〜２時間である。得られた混合酸無水物
と化合物（４）との反応は−20℃〜150℃程度、好まし
くは10〜50℃にて５分〜10時間程度、好ましくは５分〜
５時間程度行なわれる。混合酸無水物法は特に溶媒を用
いなくてもよいが、一般に溶媒中で行われる。用いられ
る溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用可
能であり、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロルエタン等のハロゲン化炭素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げら
れる。該法におけるカルボン酸（２）、アルキルハロカ
ルボン酸及び化合物（４）の使用割合は通常少くとも当
モルづつ使用されるが、カルボン酸（２）に対してアル
キルハロカルボン酸及び化合物（４）を１〜２倍モル用
いるのが好ましい。

上記（ニ）のカルボン酸ハライド法は、カルボン酸
（２）にハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸ハライ
ドとし、このカルボン酸ハライドを単離精製し、又は単
離精製することなく、これに化合物（４）を反応させて
行なわれる。

このカルボン酸ハライドと化合物（４）との反応は脱ハ
ロゲン化水素剤の存在下に適当な溶媒中で行なわれる。
脱ハロゲン化水素剤としては通常塩基性化合物が用いら
れ、上記シヨツテン−バウマン反応に用いられる塩基化
合物のほか、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナトリウムメ
チラート、ナトリウムエチラート等のアルカリ金属アル
コラート等が挙げられる。なお反応化合物の化合物
（４）を過剰量用いて脱ハロゲン化水素剤として兼用さ
せることもできる。溶媒としては前記シヨツテン−バウ
マン反応に用いられる溶媒のほか、例えば水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、３−メト
キシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロ
ソルブ等のアルコール類、ピリジン、アセトン、アセト
ニトリル等、又はそれらの２種以上の混合溶媒が挙げら
れる。化合物（４）とカルボン酸ハライドとの使用割合
は特に限定されず広範囲に選択されるが、通常前者に対
して後者を少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍
モル用いられる。反応温度は通常−30〜180℃程度、好
ましくは約０〜150℃で、一般に５分〜30時間で反応は
完結する。

用いられるカルボン酸ハライドは、カルボン酸（２）と
ハロゲン化剤とを無溶媒又は溶媒中にて反応させて製造
される。溶媒としては、反応に悪影響を与えないもので
あれば使用でき、例えばベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げ
られる。ハロゲン化剤としては、カルボキシ基の水酸基
をハロゲンに変える、通常のハロゲン化剤を使用でき、
例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リ
ン、五塩化リン、五臭化リン等が例示される。カルボン
酸（２）とハロゲン化剤との使用割合は特に限定されず
適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行う場合には、通
常前者に対して、後者を大過剰量、また溶媒中で反応を
行う場合には、通常前者に対して後者を少なくとも等モ
ル量程度、好ましくは２〜４倍モル量用いる。その反応
温度及び反応時間も特に限定されないが、通常室温〜10
0℃程度、好ましくは50〜80℃にて、30分間〜６時間程
度で行なわれる。

上記反応行程式−１又は−２で得られる一般式（1a）の
化合物又は一般式（1b）の化合物中、R⁸が低級アルキル
アミノ低級アルキルアミノ基を示す化合物であつて低級
アルキルアミノ部分が１級、２級又は３級アミノ基であ
る場合、該化合物を適当な溶媒中、低級アルキルハライ
ド、例えば臭化メチル、エチルアイオダイド等と室温〜
150℃、好ましくは室温〜100℃付近にて１〜20時間程度
反応させることにより、対応する低級アルキルアミノ部
分が４級アンモニウム塩である化合物に変換することも
できる。ここで溶媒としては、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が有利
に使用できる。

〔反応行程式−３〕 〔式中R²及びR³は前記に同じ。〕 一般式（５）の化合物のエポキシ化反応は、適当な溶媒
中塩基性化合物及びエポキシ化剤の存在下に行なわれ
る。ここで使用される溶媒としては、反応に影響を与え
ないものであればいずれも使用可能であるが、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ｎ−ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ｎ−オクタン等の脂肪族炭化水素類、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極
性溶媒等が例示できる。使用される塩基性化合物として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、金属カリウム、金属ナトリウム、水素化ナ
トリウムリチウム等の無機塩基、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート等のアルコラート類、ｎ−ブ
チルリチウム、tert−ブチルリチウム等の低級アルキル
リチウム等を例示できる。使用されるエポキシ化剤とし
ては、ヨウ化トリメチルスルホニウム等のハロゲン化ト
リアルキルスルホニウム、ヨウ化トリメチルスルホキソ
ニウム等のハロゲン化トリアルキルスルホキソニウム、
フエニルチオメチルリチウム等の有機リチウム化合物、
１−メチルセレニウムエチルリチウム、１−フエニルセ
レニウム−１−フエニルチオエタン等のセレン化合物を
例示できる。該反応は、通常−30〜100℃、好ましくは
０℃〜室温付近にて好適に進行し、１〜10時間程度にて
終了する。エポキシ化剤の使用割合としては、通常一般
式（５）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ま
しくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。

一般式（７）の化合物の酸化反応は、適当な溶媒中酸化
剤の存在下に行なわれる。ここで使用される溶媒として
は、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素
等のハロゲン化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、水、酢酸等の酸、無水酢酸等
の酸無水物、アセトン等のケトン類、ピリジン等を例示
できる。酸化剤としては、三酸化クロム、重クロム酸ナ
トリウム、重クロム酸カリウム等のクロム酸誘導体、二
酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸テ
トラブチルアンモニウム塩等のマンガン誘導体等を例示
できる。該反応は、硫酸、次亜塩素酸等の無機酸、酢
酸、無水酢酸等の有機酸等の酸を用いることにより有利
に進行する。酸化剤の使用量としては、一般式（７）の
化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モ
ル〜７倍モルとするのがよい。該反応は、通常０〜100
℃、好ましくは室温〜70℃付近にて好適に進行し、一般
に３〜60時間程度にて終了する。

一般式（６）の化合物の酸化反応は、適当な溶媒中酸化
剤の存在下に行うことができる。ここで使用される溶媒
としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極性溶媒又はこれら
の混合溶媒等を例示できる。使用される酸化剤として
は、例えば三弗化ホウ素、ジエチルエーテル等のハロゲ
ン化ホウ素類、過ヨウ素酸、沃化プロピル等の沃素化
物、弗化水素等のハロゲン化水素類、臭化リチウム等の
ハロゲン化リチウム類等を例示できる。該反応は、通常
０〜150℃、好ましくは０〜120℃にて行なわれ、一般に
１〜10時間程度にて終了する。

〔反応行程式−４〕 〔式中R²及びR³は前記に同じ。R⁶′は低級アルキル基、
R⁹は低級アルコキシ基を示す。〕 一般式（８）の化合物と一般式（９）の化合物との反応
は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なわれ
る。ここで使用される塩基性化合物としては、金属ナト
リウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウム
アミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩
基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の
金属アルコラート類、ピリジン、ピペリジン、キノリ
ン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン等の有
機塩基等を例示できる。溶媒としては、反応に影響を与
えないものであればいずれも使用できるが、例えばジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノ
グライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、
ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ピリ
ジン、N,N−ジメチルアニリン等のアミン類、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙
げられる。反応温度は、通常０〜150℃、好ましくは室
温〜120℃付近とするのがよく、一般に0.5〜15時間程度
で反応は終了する。一般式（８）の化合物に対する一般
式（９）の化合物の使用量としては、通常前者に対して
後者を少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜２倍モ
ル量とするのがよい。

一般式（1d）の化合物の加水分解反応は、通常の加水分
解反応の反応条件を広く適用でき、例えば適当な溶媒中
酸又は塩基性化合物の存在下にて行なわれる。溶媒とし
ては例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、これらの混合溶媒等を挙げるこ
とができる。酸としては例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸
等の鉱酸類を、また塩基性化合物としては例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金
属水酸化物等をそれぞれ挙げることができる。該反応は
通常室温〜150℃、好ましくは室温〜120℃にて好適に進
行し、一般に１〜15時間程度で終了する。

〔反応行程式−５〕 〔式中、R,R¹及びR³は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を
示す。R²′は水素原子以外のR²（R²は前記に同じ）を示
す。〕 一般式（1f）の化合物と一般式（10）の化合物との反応
は、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、金属カ
リウム、金属ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウム
アミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等の塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中にて
行なわれる。用いられる溶媒としては、例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭
化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサンメチルリン酸トリアミド、アンモニア水等
又はそれらの混合溶媒が挙げられる。一般式（10）の化
合物の使用量としては特に限定されないが、通常化合物
（1f）に対し少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２
倍モルである。該反応は通常０〜70℃程度、好ましくは
０℃〜室温付近で行なわれ、一般に30分〜12時間程度で
終了する。

反応行程式−１及び−２で出発原料として用いられる一
般式（２）の化合物中、Ａがメチレン基、ｎが１である
化合物は例えば下記反応行程式−６又は−７の方法に従
つて製造することができる。

〔反応行程式−６〕 〔式中R²,R³及びR⁶′は前記に同じ。〕 一般式（1d）の化合物の還元方法は、適当な溶媒中接触
還元触媒を用いて行なわれる。使用される溶媒として
は、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサ
ン等の炭化水素類、ジエチレングリコールジメチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエス
テル類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶
媒等が挙げられる。また接触還元触媒としては、例えば
パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白
金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニツケル等が用い
られる。触媒の使用量としては、一般式（1d）の化合物
に対して一般に0.02〜１倍量程度とするのがよい。反応
温度は通常−20℃〜100℃付近、好ましくは０℃〜50℃
付近、水素圧は通常１〜10気圧とするのがよく、該反応
は一般に0.5〜10時間程度で終了する。

一般式（11）の化合物の加水分解反応は、前記反応行程
式−４における一般式（1d）に加水分解反応と同様の条
件下に行なうことができる。

〔反応行程式−７〕 〔式中R²,R³及びＸは前記に同じ。R¹⁰は低級アルキル基
を示す。〕 一般式（12）の化合物と一般式（13）の化合物の反応
は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に行なわれる。
ここで使用される溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタロール、エ
タノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、
ｎ−ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン
等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極
性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を例示できる。また使
用される塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属
カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩酸、ナトリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラ
ート類、ピリジン、ピペリジン、キノリン、トリエチル
アミン、N,N−ジメチルアニリン等の有機塩基等を例示
できる。反応温度としては、通常０〜150℃、好ましく
は室温〜120℃付近とするのがよく、一般に0.5〜15時間
時間程度にて反応は終了する。一般式（13）の化合物の
使用量としては、一般式（12）の化合物に対して少なく
とも等モル、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのが
よい。塩基性化合物の使用量としては、一般式（12）の
化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モ
ル〜２倍モル量とするのがよい。

一般式（14）の化合物の加水分解反応は、前記反応行程
式−４における一般式（1d）の加水分解反応と同様の条
件下に行なうことができる。

一般式（15）の化合物の脱炭酸反応は、酸の存在下、適
当な溶媒、例えば前記加水分解反応で例示された溶媒に
加えて、キノリン等のアミン類中反応させることにより
行なわれる。ここで使用される酸としては、塩酸、硫酸
等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等を例示
できる。該反応は、通常100〜250℃、好ましくは150〜2
30℃にて行なわれ、通常10分〜５時間程度にて終了す
る。

一般式（2a）の化合物中、R²が水素原子である化合物
は、反応行程式−５における一般式（15）の化合物と一
般式（10）の化合物との反応と同様の条件下に、一般式
（10）の化合物と反応させてR²がR²′（R²′は前記に同
じ）である一般式（2a）の化合物に誘導することができ
る。

一般式（１）で表わされる化合物のうち、酸性基を有す
る化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物と塩を形成
し得る。かかる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属
水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩、ナトリウムメチラー
ト、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート
等が挙げられる。また一般式（１）で表わされる化合物
のうち、塩基性基を有する化合物は通常の薬理的に許容
し得る酸と容易に塩を形成し得る。かかる酸としては、
例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、シユ
ウ酸、マレイン酸、コハク酸、安臭香酸等の有機酸が挙
げられる。

上記の方法で製造される本発明の化合物は、通常の分離
手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー、溶媒抽
出法等により容易に反応系より単離、精製できる。

本発明化合物は、抗潰瘍剤、消炎剤、強心剤、抗不整脈
剤又は利尿剤として有用であり、通常、一般的な医薬製
剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、
増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤
等の稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医
薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液
剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形する
に際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広
く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プ
ロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼ
ラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラツク、
メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリ
ドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステ
アリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第
四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸
収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、
ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。さ
らに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば
糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被剤、フイルムコーテイ
ング錠あるいは二重錠、多層錠とすることできる。丸剤
の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳
糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タル
ク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチ
ン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の
崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に成形するに際して
は、担体として従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、
高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセ
ライド等を挙げることができる。注射剤として調製され
る場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等
張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の
形態に成形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野に
おいて慣用されているものをすべて使用でき、例えば
水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類等が挙げることができる。なお、この場合
等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あ
るいはグリセリンを薬剤中に含有せしめてもよく、また
通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を、更に必要に
応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の
医薬品を該治療剤中に含有せしめてもよい。

本発明の薬剤中に含有されるべき本発明の化合物の量は
特に限定されず広範囲に選択されるが、通常全組成物中
１〜70重量％、好ましくは５〜50重量％である。

本発明の薬剤の投与方法には特に制限はなく、各種製剤
形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度等に
応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸
濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与
される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下も
しくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与さ
れる。

本発明の薬剤の投与量は用法、患者の年令、性別その他
の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常本
発明化合物の量は１日当り体重1kg当り0.6〜50mgとする
のがよい。また、投与単位形態中に有効成分を10〜1000
mg含有せしめるのがよい。

実施例 製剤例 １ 11−ジエチルアミノエトキシカルボニル−５−メチル−
６−オキソモルファントリジン 150g アビセル（商標名，旭化成（株）製） 40g コーンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10g ポリエチレングリコール6000 3g ヒマシ油 40g メタノール 40g 本発明化合物、アビセル、コーンスターチ及びステアリ
ン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣R10mmのキネで打
錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリエチレングリコール−6000、ヒマシ油及び
メタノールからなるフイルムコーテイング剤で被膜を行
ないフイルムコーテイング錠を製造する。

製剤例 ２ 11−ジエチルメチルアンモニオエトキシカルボニル−５
−メチル−６−オキソモルフアントリジンブロマイド15
0g クエン酸 1.0g ラクトース 33.5g リン酸二カルシウム 70.0g プルロニツクＦ−68 30.0g ラウリル硫酸ナトリウム 15.0g ポリビニルピロリドン 15.0g ポリエチレングリコール（カルボワツクス1500） 4.5g ポリエチレングリコール（カルボワツクス6000） 45.0g コーンスターチ 30.0g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0g 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0g エタノール 適量 本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシ
ウム、プルロニツクＦ−68及びラウリル硫酸ナトリウム
を混合する。

上記混合物をNo.60スクリーンでふるい、ポリビニルピ
ロリドン、カルボワツクス1500及び6000を含むアルコー
ル性溶液で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを
添加して粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを
添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。N
o.10スクリーンを通過させ、トレイに入れ100℃のオー
ブンで12〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリー
ンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ステ
アリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望の形
状に圧縮する。

上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し湿気の吸
収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服
用のために十分な回数のワニス被覆を行う。錠剤を完全
に丸くかつ滑かにするためにさらに下塗層及び平滑被覆
が適用される。所望の色合が得られるまで着色被覆を行
う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にす
る。

製剤例 ３ 11−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−６
−オキソモルフアントリジン 5g ポリエチレングリコール（分子量:4000） 0.3g 塩化ナトリウム 0.9g ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート 0.4g メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1g メチル−パラベン 0.18g プロピル−パラベン 0.02g 注射用蒸留水 10.0ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを撹拌しながら80℃で上記の約半量の蒸留水に溶
解する。得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明化合
物、つぎにポリエチレングリコール及びポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレエートをその溶液中に溶解し
た。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に
調製し、適当なフイルターペーパーを用いて滅菌過す
ることにより滅菌して、注射剤を調製する。

参考例 １ 60％水素化ナトリウム15.5g、ジメチルスルホキシド975
ml及び５−メチル−6,11−ジオキソモルフアントリジン
59.25gの混合物に、窒素気流下トリメチルスルホニウム
アイオダイド79gを加え、４時間室温で撹拌する。反応
終了後、反応液を氷水に注き込み、ベンゼンにて抽出す
る。ベンゼン層を水洗後、乾燥する。溶媒を留去し、残
渣をｎ−ヘキサンより再結晶して42gのスピロ〔オキシ
ラン−2,11′−５−メチル−６−オキソモルフアントリ
ジン〕を得る。

mp105〜106℃ 無色プリズム状晶 参考例 ２ スピロ〔オキシラン−2,11′−５−メチル−６−オキソ
モルフアントリジン〕42g及び三フツ化ホウ素ジエチル
エーテル10mlを乾燥ジクロロメタン850mlに加え、４時
間室温にて撹拌する。反応終了後、反応液を10％炭酸ナ
トリウム水溶液、水の順に洗浄し、乾燥する。濃縮後、
残渣をベンゼン−エーテルにて再結晶して34gの11−ホ
ルミル−５−メチル−６−オキソモルフアントリジンを
得る。

mp162〜164℃ 無色プリズム状晶 適当な出発原料を用い、参考例１と同様にして下記第１
表に示す化合物を得る。

適当な出発原料を用い、参考例２と同様にして下記第２
表に示す化合物を得る。

参考例 23 ２−クロロ−11−エトキシカルボニルメチル−６−オキ
ソモルフアントリジン5.35g及び酸化白金1.0gを酢酸エ
チル250mlに加え、30℃、３〜４気圧にて接触還元を行
う。反応終了後、触媒を去し、液を濃縮する。得ら
れた残渣を酢酸エチルにて再結晶して4.90gの２−クロ
ロ−11−エトキシカルボニルメチル−６−オキソモルフ
アントリジンを得る。

mp184〜185℃ 無色プリズム状晶 参考例 24 ２−クロロ−11−エトキシカルボニルメチル−６−オキ
ソモルフアントリジン1.2gに10％水酸化カリウム50mlを
加え、50℃に加熱撹拌する。反応終了後、濃塩酸で酸性
とし、析出晶を取する。酢酸−水にて再結晶して２−
クロロ−11−カルボキシメチル−６−オキソモルフアン
トリジン0.87gを得る。

mp297〜299℃ 無色粉末状 適当な出発原料を用い、参考例24と同様にして下記第３
表に示す化合物を得る。

参考例 29 アルゴン気流下、金属ナトリウム0.75g、ジエチルマロ
ネート7.5ml及びエタノール30mlより調製したジエチル
マロネートのナトリウム塩に11−クロロ−６−オキソモ
ルフアントリジン4.5gのベンゼン50ml溶液を氷冷撹拌下
滴下する。つづいて、2.5時間加熱還流を行なう。反応
終了後、溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、充分
洗浄後、結晶を取する。酢酸エチルにて再結晶して11
−ジエトキシカルボニルメチル−６−オキソモルフアン
トリジン5.46gを得る。

mp203〜204℃ 無色プリズム状晶 参考例 30 11−ジエトキシカルボニルメチル−６−オキソモルフア
ントリジン4.60gに40％水酸化カリウム溶液20mlを加
え、60℃にて１時間加熱撹拌する。反応終了後、濃硫酸
を加え、酸性とする。析出晶を取し、このものを無溶
媒下200℃付近にて30分間加熱する。メタノールにて洗
浄後、酢酸−水にて再結晶し、2.0gの11−カルボキシメ
チル−６−オキソモルフアントリジンを得る。

mp275〜277℃ 無色プリズム状晶 適当な出発原料を用い、参考例30と同様にして前記参考
例24、26、27及び28の化合物を得る。

実施例 １ ５−メチル−11−カルボキシ−６−オキソモルフアント
リジン2.67gにチオニルクロライド10mlを加え、30分間
還流撹拌する。反応終了後、過剰のチオニルクロライド
を濃縮し、ジエチレンアミノエタノール3.51g及びベン
ゼン50mlを加え、４時間再び還流撹拌する。放冷後、析
出晶を除去し、液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水の
順に洗浄後、乾燥する。溶媒を濃縮して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液：クロロ
ホルム−メタノール＝20:1）にて精製する。塩酸ガス−
エタノールにて塩酸塩とし、エタノール−ジエチルエー
テルより再結晶して1.57gの11−ジエチルアミノエトキ
シカルボニル−５−メチル−６−オキソモルフアントリ
ジン・１塩酸塩を得る。

mp223〜225℃（分解） 無色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして下記第４
表に示す化合物を得る。

実施例 16 11−ジエチルアミノエトキシカルボニル−５−メチル−
６−オキソモルフアントリジン2.85g及び臭化メチル10m
lの20mlクロロホルム溶液8.5mlの混合物をオートクレー
ブに入れ、外温60℃にて16時間加温する。濃縮後、エタ
ノール中にて一度活性炭処理を行い、再濃縮する。残渣
をエタノール−ジエチルエーテルにて再結晶して淡黄色
粉末状の11−ジエチル、メチルアンモニオエトキシカル
ボニル−５−メチル−６−オキソモルフアントリジン・
ブロマイド1.46gを得る。

mp231〜233℃（分解） 実施例 17 11−カルボキシ−５−メチル−６−オキソモルフアント
リジン2gにチオニルクロライド10mlを加え、30分還流下
に撹拌する。その後、溶媒を濃縮し、残渣に少量のトル
エンを加えて再濃縮する。残渣にジメチルホルムアミド
20ml、トリエチルアミン1.04ml及びＮ−メチルピペラジ
ン0.82gを加え、３時間室温にて撹拌する。溶媒を濃縮
し、得られた残渣をジクロロメタン抽出する。飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を濃縮後、得られた
残渣をカラムクロマトグラフイー（溶出液：クロロホル
ム：メタノール＝30:1）にて精製後、酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンにて再結晶して0.83gの11−（４−メチル−１
−ピペラジニルカルボニル）−５−メチル−６−オキソ
モルフアントリジンを得る。

mp222〜223℃ 無色針状晶 適当な出発原料を用い、実施例17と同様にして下記第５
表に示す化合物を得る。

実施例 22 11−ホルミル−５−ｎ−ブチル−６−オキソモルフアン
トリジン27.75g、酢酸270mlを加え、撹拌下30℃にてKal
iani混液70g（新実験化学講座15巻のＩ、150頁参照）を
滴下する。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ込み、ジ
クロロメタンにて抽出し、水洗後、乾燥する。溶媒を留
去し、得られた残渣をアセトニトリルにて再結晶して1
7.1gの５−ｎ−ブチル−11−カルボキシ−６−オキソモ
ルフアントリジンを得る。

mp190.5〜192（分解） 無色プリズム状晶 適当な出発原料を用い、実施例22と同様にして下記第６
表に示す化合物を得る。

実施例31 アルゴン気流撹拌下、60％水素化ナトリウム0.56gのジ
メチルホルムアミド10ml溶液中に、ホスホノ酢酸トリエ
チル3.15gを加える。室温にて１時間撹拌後、氷冷下、
２−クロロ−５−メチル−6,11−ジオキソモルフアント
リジン3.16gのジメチルアミド100ml溶液を滴下する。室
温で一晩撹拌後、反応液を氷水に注ぐ。酢酸エチルで抽
出し、充分水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、次い
で濃縮して3.0gの２−クロロ−11−エトキシカルボニル
メチレン−５−メチル−６−オキソモルフアントリジン
のシス、トランスの混合物として得る。

NMR（CDCl₃）δ： 1.07,1.22（t,3H,J＝7Hz）、 3.45,3.47（s,3H）、 3.98,4.05（q,2H,J＝7Hz）、 6.03,6.06（s,1H）、 7.03〜7.47（m,6H）、 7.75〜7.93（m,1H） 適当な出発原料を用い、実施例31と同様にして下記第７
表に示す化合物を得る。

実施例 34 ２−メトキシ−11−エトキシカルボニルメチレン−６−
オキソモルフアントリジン1.13gに20％水酸化カリウム5
0mlを加え、50℃にて１時間加熱撹拌する。反応終了
後、濃塩酸で酸性とし、析出量を取し、酢酸−水より
再結晶して0.2gの２−メトキシ−11−カルボキシメチレ
ン−６−オキソモルフアントリジンを得る。

mp254〜257℃ 無色針状晶 適当な出発原料を用いて、実施例34と同様にして下記第
８表記載の化合物を得る。

実施例 36 氷冷撹拌下、６−オキソモルフアントリジン5.0gのジメ
チルホルアミド50ml溶液に60％水素化ナトリウム1.15g
を徐々に加える。同温度にて30分撹拌後、α−ブロモ酢
酸エチル3.2mlを加え、さらに１時間撹拌する。反応終
了後、反応液を砕氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽
出する。水洗後、乾燥し、溶媒を濃縮後、残渣に40％水
酸化カリウム水溶液を加えて50℃で３時間撹拌する。反
応終了後、濃塩酸で酸性とし、エーテルで抽出し、次い
で水洗、乾燥する。溶媒を留去し、得られた残渣をリグ
ロインより再結晶して3.2gの５−カルボキシメチル−６
−オキソモルフアントリジンを得る。

mp175〜177℃ 無色針状晶 実施例 37 11−ジエチルアミノエトキシカルボニル−６−オキソモ
ルフアントリジン8.42gのジメチルホルムアミド50ml溶
液に、60％水素化ナトリウム1.15gを徐々に加える。同
温度にて30分撹拌後、沃化メチル2.7mlを加え、さらに
１時間撹拌する。反応終了後、反応液を砕氷水中に注ぎ
込み、酢酸エチルにて抽出する。水洗後、乾燥し、溶媒
を留去する。得られた残渣を塩酸ガス−エタノールにて
塩酸塩とし、エタノール−ジエチルエーテルより再結晶
して5.3gの11−ジエチルアミノエトキシカルボニル−５
−メチル−６−オキソモルフアントリジン１塩酸塩を得
る。

mp223〜225℃（分解） 無色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例37と同様にして前記実施
例２〜５、７〜19、22〜31、33及び35の化合物を得る。

薬理試験 ウイスター系雄性ラツト（160〜170g）を１昼夜絶食
後、試験に供した。エーテル麻酔下に正中線に沿つて開
腹した。幽門を露出させ、縫合糸で結紮した。供試化合
物を注射筒にて十二指腸内に投与し、閉腹し放置した。
５時間後、屠殺し、胃液を採取した。液量及び酸度の抑
制率（％）を測定し、結果を第９表に示した。尚第９表
では、10〜50％抑制率を＋とし、50％以上抑制率を＋＋
として示した。

供試化合物 1. 11−ジエチルアミノエトキシカルボニル−５−メチ
ル−６−オキソモルフアントリジン・塩酸塩 2. 11−ジイソプロピルアミノエトキシカルボニル−５
−メチル−６−オキソモルフアントリジン・塩酸塩 3. 11−ジメチルアミノエトキシカルボニル−５−メチ
ル−６−オキソモルフアントリジン・塩酸塩 4. 11−ジエチルアミノプロポキシカルボニル−５−メ
チル−６−オキソモルフアントリジン・塩酸塩 5. 11−ジエチルアミノエトキシカルボニル−５−エト
キシカルボニルメチル−６−オキソモルフアントリジン
・塩酸塩 6. 11−ジエチルアミノエトキシカルボニル−５−ベン
ジル−６−オキソモルフアントリジン・塩酸塩 7. 11−ジエチルアミノエトキシカルボニル−５−（４
−メトキシベンジル）−６−オキソモルフアントリジン
・塩酸塩 8. 11−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボール）
−６−オキソモルフアントリジン

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/645 ＡＣＸ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 491/107 7019−4Ｃ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中Ｒは水素原子を示す。R¹は水素原子、カルボキシ
   ル基、 基−（Ａ）ｎ−COR⁴（Ａは低級アルキレン基、ｎは０又
   は１、R⁴は低級アルキルアミノ低級アルコキシ基又は （R⁵は置換基として水酸基を有することのある低級アル
   キル基）をそれぞれ示す。）又は低級アルキルアミノカ
   ルボニル基を示す。またＲとR¹とは共に基＝CHCOOR⁶（R
   ⁶は水素原子又は低級アルキル基を示す。）を示すこと
   もできる。R²は水素原子、カルボキシ低級アルキル基、
   低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキ
   ル基、フエニル環上に置換基として低級アルコキシ基を
   有することのあるフエニル低級アルキル基、低級アルキ
   ニル基、低級アルケニル基又は低級アルキルアミノカル
   ボニル低級アルキル基を示す。R³は水素原子、低級アル
   コキシ基又はハロゲン原子を示す。但しR¹が水素原子を
   示す場合にはR²はカルボキシ低級アルキル基を示すもの
   とし、またR¹がカルボキシ基を示し且つR²が水素原子又
   はメチル基を示す場合にはR³は水素原子であつてはなら
   ない。更にR³が水素原子又はハロゲン原子を示す場合に
   は、ＲとR¹とが共に基＝CHCOOR⁶を示し且つR²が水素原
   子又はメチル基である場合及びＲとR¹が共に基＝CHCOOH
   を示し且つR²が低級アルキル基である場合を除く。〕 で表わされるモルフアントリジン誘導体。