NO832734L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4,7-alkano-isoindol-derivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye organiske forbindelser, spesielt fremstillingen av nye heksahydro (eller oktahydro)-alkano-isoindoler med følgende strukturformel:

v

hvor n er et heltall fra 1 til 3; delen -A-B- er -CH=CH- eller

-CH2CH2-; og R ? er hver valgt fra gruppen av hydrogen,

hydroksy, alkyl med opptil 3 karbonatomer, alkoksy med opptil 3 karbonatomer, nitro, halogen, trifluormetyl, amino og azido;

R- er hydrogen eller alkyl med opptil 3 karbonatomer; og R^ og

R2sammen utgjør metylendioksy eller -CH2CH2CH2CH2-; og de farmakologisk akseptable syreaddisjons- og kvaternære ammonium-salter derav.

Foretrukne forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen,

er slike hvor n er 1 eller 2; -A-B- er -CH2CH2~; R1 og R2 begge er klor som er substituert i fenylringens 3- og 4-stilling; og R^er valgt fra hydrogen, metyl og etyl.

De nye organiske frie baser fremstillet ifølge opp-

finnelsen oppnås i alminnelighet som viskøse væsker, oljer eller faste stoffer som i beskrivelse varierer fra farveløst til gult og fra rødt til brunt. De har karakteristiske absorbsjonsspektra og kokepunkt og kan renses ved selektiv vakuum-destillasjon. De har betydelig løselighet i mange organiske løsningsmidler så som dietyleter, etylacetat, diklormetan,

toluen og lignende, men er relativt uløselige i vann. De fri baser ifølge oppfinnelsen danner ugiftige syreaddisjonssalter med en rekke farmakologisk akseptable organiske og uorganiske saltdannende reagenser. Ved blanding av den organiske fri base

med en eller to ekvivalenter av en syre i et nøytralt løsningsmiddel, dannes det således syreaddisjonssalter med svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, sulfan-syre, sitronsyre, melkesyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, eddiksyre, benzosyre, glukonsyre, askorbin-syre og lignende. Syreaddisjonssaltene oppnås i alminnelighet som hvitt, grått eller gult krystallinsk materiale med karakteristiske smeltepunkt og absorbsjonsspektra, og kan ut-krystalliseres i løsningsmidler eller blandinger av løsnings-midler som aceton, etanol, etylacetat, dietyleter-acetonitril, dietyleter-heksan og lignende. Syreaddisjonssaltene er relativt uløselige i upolare organiske løsningsmidler som dietyleter, benzen, toluen og lignende, men har betydelig løselighet i vann. Når det gjelder formålet med oppfinnelsen, er de fri basene likeverdige med deres ugiftige syreaddisjonssalter.

De kvaternære salter kan oppnås ved å kombinere den fri base med et alkylhalogenid, så som metyljodid eller et dialkyl-sulfat, som dimetylsulfat, hvorved saltforbindelsene fås som krystallinske faststoff som er løselige i polare løsningsmidler.

Ifølge oppfinnelsen kan de nye forbindelsene fremstilles etter følgende reaksjonsskjema:

hvor X er klor eller brom og n, , R2og R3er som tidligere angitt. Ifølge det angitte reaksjonsskjerna, omsettes et passende substituert benzendiazoniumsalt (II) med et maleimid (III) etter P.T. Izzo, J. Org. Che., 28, 1713 (1963), til et 2-(substituert-fenyl)maleimid (IV). Dette maleimid (IV), omsettes med cyklopentadien, cykloheksadien eller cykloheptadien (V) i diklormetan ved romtemperatur-180°C i 10-30 timer, til det korresponderende 2-(substituert-fenyl)bicykloalken-dikarboksimid (VI) . Reaksjonen mellom butadien og 2-fenylmaleimider er beskrevet i US.patent 4.042.707, og omsetningen av enkle maleimider med cyklopentadien er beskrevet av K.F.Hebenbrock i Liebigs Ann. Chem., 320 (1978) . Bicykloalken-dikarboksimidet

(VI) reduseres deretter med VITRIDE BT [en 70% oppløsning av natriumdihydrobis(2-metoksyetoksy)aluminat i toluen] ved romtemperatur i 2-4 timer, etterfulgt av tilbakeløpskoking i 10-30 timer. Etter reaksjonsstans ved tilsetning av vandig base, etterfulgt av ekstraksjon over i et organisk løsningsmiddel som dietyleter og opparbeidning av ekstraktet, oppnås forbindelser med formel (I), hvor -A-B- er -CH=CH-. Alternativt, kan bicykloalken-dikarboksimidet (VI) reduseres ved katalytisk hydrogenering til det korresponderende 2-(substituert-fenyl)-bicykloalken-dikarboksimid (VII). Reduksjonen kan utføres med edelmetallkatalysatorer, så som platinaoksyd eller palladium-på-karbon, i et inert organisk løsningsmiddel, så som etylacetat, ved romtemperatur og under noen få atmosfærers trykk. Bicykloalkan-dikarboksimidet (VII) reduseres deretter med boran i tetrahydrofuran under tilbakeløpsbetingelser i 12-24 timer, hvoretter reaksjonen avsluttes ved tilsetning av vandig syre

og forbindelsene (I), hvor -A-B- er -CH2=CH2-, isoleres ved at den vandige løsning tilsettes base og ekstraheres med et organisk løsningsmiddel som f.eks. metylenklorid.

Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen er nyttige som antidepressiva for varmblodige dyr. Deres antidepressive egenskaper ble bestemt ved å måle deres evne til å motvirke tetrabenazin-metansulfonat indusert depresjon i forsøksdyr. Hver testforbindelse ble gitt peroralt (p.o.) eller intra-peritonealt (i.p.) til 10 mus i en dose på 25 mg/kg legemsvekt.

30 minutter senere ble tetrabenazin-metansulfonat gitt intra- peritonealt til hver mus i en mengde på 39 mg/kg legemsvekt, som er en dosering som hos normale mus gir en markert ned-settelse av dyrets utforskningstrang. Etter 30 minutter ble dyret undersøkt som beskrevet i E. Greenblatt og A.C. Osterberg, Toxicology and Applied Pharmacology, 1_, 566-578 (1965) med henblikk på denne oppførsel. Resultatene av undersøkelsen med representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er vist i tabell I.

Den antidepressive virkning av forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen ble ytterligere dokumentert som beskrevet i det følgende. Inhibering av tetrabenazin-indusert depresjon. Ptosis er definert som mer enn 75 % lukking av øyelokks-åpningen forårsaket av administrasjon av tetrabenazin-metansulfonat. Forbindelsene ble gitt p.o. eller i.p. i mengder på 25 mg/kg til grupper på 10 mus. Etter 30 minutter, ble hver mus gitt en dose på 39 mg/kg tetrabenazin-metansulfonat. 30 minutter etter tetrabenazin-injeksjonen ble musene anbrakt for observasjon og undersøkt i 10 sekunder med henblikk på ptose-inhibering. Mus som oppviste 75 % eller større grad avøyelokksåpning, ble ansett som påvirket av testforbindelsen. Resultatet av undersøkelsen for representative forbindelser er vist i tabell II.

Aktiviteten av forbindelsene som antidepressive midler, fremstillet ifølge oppfinnelsen, ble ytterligere bekreftet gjennom følgende undersøkelse, hvor testforbindelsens evne til å inhibere [ 3H]-imipramin-binding til humane blodplate-membraner måles.

Humane blodplate konsentrater ble fortynnet 1:20 med en antiprotease-holdig buffer av følgende sammensetning:

Denne buffer ble holdt ved pH 6,8 for å hindre blodplate-frigjøring og aggregasjon.

Blodplatefortynningene ble sentrifugert med 2500 g og deretter resuspendert i 50 volummengder av den samme buffer. Cellene ble deretter brutt opp med et Branson ultralyd-apparat mens suspensjonen ble holdt i et isbad. Celleblandingen ble deretter sentrifugert med 18000 g, resuspendert i ny buffer og resentrifugert med 18000 g. Disse membranene ble fortynnet med den ovennevnte antiprotease-buffer etter at den var justert til pH 7,4 og til en konsentrasjon på 3,0 mg/ml.

Testforbindelsene ble løst i dimetylsulfoksyd i en konsentrasjon på 50 mmol, og deretter fortynnet 1:10 enten med vann, 0,1M saltsyre eller med 0,1M natriumhydroksyd. De ble deretter fortynnet 1:100 i buffer til 50^uM, og av denne forråds-løsning ble uttak av 50^ul anbrakt i 3 reagensrør. Rørene ble avkjølt til 0°C og 200^ul av følgende blanding tilsatt:

Rørene ble inkubert i 60 minutter ved 0°C. Kontrollene inneholdt enten bare buffer (100 %) eller 10^uM av den endelige desmetylimipramin (DMI) (0 %).

Prøvene ble fortynnet med 5 ml buffer [0,12M-natrium-klorid, 0,05M-trisbuffer, 0,005M-kaliumklorid (pH 7,4)], vakuumfiltrert og vasket to ganger med 5 ml buffer. Radio-aktiviteten ble målt i en væskescintillasjons-teller og graden av binding beregnet. Resultatene av denne undersøkelse med representative forbindelser, fremgår av tabell III.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er virksomme som antistress-midler i varmblodige dyr. Dette ble fastslått ved bruk av den såkalte "Stress Induced Depressed Behavior Test". Herunder ble rottene anbrakt på en varm (44,5°C), men aversabel overflate i 15 minutter. Etter 5-6 minutter begynner rotter i kontrollgruppen å vise tegn til depressiv oppførsel, idet de blir liggende utstrakt og ubevegelige over kortere eller lengre tidsrom. Inntreden og varighet av denne oppførsel ble registrert og forholdet inntreden/varighet beregnet. Testforbindelsene ble gitt intra-peritonealt i doser på 5-20 mg/kg legemsvekt. Aktive forbindelser forlenger inntredelsestiden og nedsetter varigheten og resulterer i høyere forholdstall. Resultatet av denne undersøkelse med representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er vist i tabell IV.

De nye forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen har endo-konfigurasjon i 3a,7a-broen og forekommer som dekstro-isomeren, levo-isomeren og racemiske blandinger derav. Disse kan angis med strukturformelen:

med speilbildet av denne og den racemiske blanding av de to optiske isomerer. Disse racemiske blandinger kan separeres etter velkjente spaltningsmetoder. Således kan f.eks. den fri base behandles med en optisk aktiv syre, så som d-vin-, 1-eple-, 1-mandel-, d-10-kamfersulfon- eller di-p-toluyl-d-vinsyre og lignende, for å fremstille diastereoisomere salter som kan separeres ved krystallisasjon. Spaltning av racemiske blandinger kan dessuten oppnås ved omvendt fase- og absorbsjons-kromatografi på en optisk aktiv bærer og adsorbens.

Eksempel 1

3a-( 4- klorfenyl)- 2, 3, 3a, 4, 7, 7a- heksahydro- 4, 7- metan-1H- isoindol- fumarat

En 3,0 g porsjon 2-p-klorfenylmaleimid [C.S. Rondestvedt og D. Vogel, J.A.C.S., 77, 2312 (1955)] ble suspendert i 20 ml diklormetan og oppslemmingen avkjølt i et isbad under inn-destillering av 7,34 g cyklopentadien. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og deretter heilt over i 150 ml acetonitril. Det resulterende faststoff ble samlet opp og vasket med vann og heksan, hvorved 3,02 g 2-(p-klorfenyl)-5-norbornen-2,3-dikarboksamid ble oppnådd.

En blanding av 3,66 g 2-(p-klorfenyl)-5-norbornen-2,3-dikarboksamid i 20 ml VITRIDE T [natriumdihydrobis(2-metoksy-etoksy)aluminat (70 % løsning i toluen] ble omrørt i 3 timer, oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 17 timer og deretter avkjølt i et isbad. Reaksjonen ble avbrutt ved langsom tilsetning av 20 ml 10N natriumhydroksyd og blandingen deretter fortynnet med 50 ml vann og ekstrahert med tre 50 ml porsjoner eter. Eterekstraktene ble kombinert, vasket med vann og salt-oppløsning, tørket og inndampet til en gul olje som utgjorde den fri base av den ønskede forbindelse.

En 830 mg porsjon av denne olje ble løst i 3 ml aceton og tilsatt til en filtrert løsning av 423 mg fumarsyre i 40 ml kokende aceton, hvorved 0,92 g av det ønskede fumaratsalt ble oppnådd som et hvitt faststoff, smp. 226-227°C.

Eksempel 2

Oktahydro- 3a- fenyl- 4, 7- metan- IH- isoindol- fumarat

En 0,49 g porsjon av 3a-(4-klorfenyl)-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-4,7-metan-1H-isoindol-fumarat ble suspendert i 30 ml etylacetat, vasket to ganger med 10 % natriumbikarbonat-løsning, tørket med saltoppløsning og tilsatt 47 mg 5 % palladium-på-kalsium. Blandingen ble omrørt under 1 atm. hydrogen i 17 timer og deretter filtrert, vasket med 10 % natriumbikarbonat, tørket og inndampet, hvorved 0,25 g av den fri base av den ønskede forbindelse ble oppnådd som en brun ol je.

En 190 mg porsjon av denne olje ble omdannet til fumarat-saltet som beskrevet i eksempel 1, hvorved 0,22 g hvitt faststoff ble oppnådd, smp. 159-162°C.

Eksempel 3

2, 3, 3a, 4, 7, 7a- heksahydro- 2- metyl- 3a-( 4- metylfenyl)-4, 7- metan- 1H- isoindol- maleat ( 1:1)

En 1,5 g porsjon N-metyl-2-p-tolylmaleimid (Øst-tysk patent 103.136) ble løst i 20 ml diklormetan og avkjølt i et is/ salt-bad. En 1,76 g porsjon cyklopentadien ble destillert over i løsningen og blandingen hensatt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og den resulterende orange-farvede olje utgnidd med heksan og utkrystallisert fra etylacetat:heksan, hvorved 1,32 g N-metyl-2-p-tolyl-5-norbornen-2,3-dikarboksimid ble oppnådd.

En 1,0 g porsjon av imidet ble løst i 10 ml toluen,

tilsatt 10 ml VITRIDE BT og blandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur, deretter under tilbakeløpskjøling i 16 timer og så avkjølt. Reaksjonen ble deretter avbrutt med 5N natriumhydroksyd, fordelt mellom eter og vann, tørket og inndampet til en brun olje. Oljen ble destillert i et Kugelrohr-apparat (155°C,

0,155 mm Hg), hvorved 0,70 g av det ønskede produkt ble oppnådd som den fri base.

En 290 mg porsjon av den fri base ble løst i 2 ml etylacetat og satt til 147 mg maleinsyre i 20 ml kokende etylacetat. Avkjøling ga 0,36 g av det ønskede maleatsalt som et grått faststoff, smp. 179-182°C.

Eksempel 4

3a-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2, 3, 3a, 4, 7, 7a- heksahydro- 2-metyl- 4, 7- metan- 1H- isoindol- hydroklorid

En 1,44 g porsjon av N-metyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl) maleimid [P.T. Izzo, J. Org. Chem., 28, 1713 (1963)] ble løst i 25 ml diklormetan i et is-saltbad. En 1,83 g porsjon av cyklopentadien ble destillert over i løsningen og blandingen omrørt i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og det skum-aktige residuum utgnidd med heksan, tatt opp i varm etylacetat, filtrert, fortynnet med heksan og avkjølt, hvorved 0,81 g N-metyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-5-norbornen-2,3-dikarboksimid ble oppnådd som et gult faststoff.

En 0,6 g porsjon av imidet ble omsatt med 6 ml VITRIDE T som beskrevet i eksempel 3, hvorved 276 mg av den ønskede forbindelse ble oppnådd som fri base. Basen ble overført til hydrokloridsaltet ved behandling med saltsyre i eter.

Eksempel 5

2, 3, 33, 4, 7, 7a- heksahydro- 3a-( 4- metylfenyl)- 4, 7- metan-1H- isoindol- maleat ( 1:1)

En 53,6 g porsjon p-toluidin ble løst i en blanding av

150 ml 12N saltsyre og 100 ml vann, avkjølt i et is/salt-bad.

En 100 g porsjon is ble tilsatt, hvorpå det under omrøring i løpet av en halv time, dråpevis ble tilsatt 35 g natriumnitritt i 80 ml vann. En løsning av 48,5 g maleimid i 400 ml aceton ble deretter tilsatt i en porsjon og blandingen avkjølt i et is/salt-bad med 20 g tørris tilsatt til reaksjonsblandingen. En 125 g porsjon natriumacetat ble tilsatt for å oppnå pH 3, hvorpå det 10 minutter senere ble tilsatt 5,0 g kobber(II)klorid-dihydrat. Blandingen ble filtrert og filtratet hensatt i 64 timer. Faststoffet ble frafiltrert, tilsatt til 30 ml 2,6-lutidin og oppvarmet på et dampbad i en halv time og deretter heilt over i 1 liter vann og filtrert. Filtratet resulterte i blekgule krystaller av 2-(p-tolyl)maleimid.

En 4,04 g porsjon av maleimidet ble suspendert i 30 ml diklormetan og 4,02 g cyklopentadien destillert inn. Etter en tids omrøring ble løsningsmidlene fjernet under vakuum og residuet utrørt med etylacetat. Løsningen ble filtrert og filtratet opparbeidet ved preparativ TLC, hvorved et faststoff som ble omkrystallisert fra etylacetat:eter og ga 160 mg 2-p-tolyl-5-norbornen-2,3-dikarboksamid, ble oppnådd.

En 500 mg porsjon av 2-p-tolyl-5-norbornen-2,3-dikarboksamid og 5 ml VITRIDE T ble omsatt som beskrevet i eksempel 3, hvorved 54 0 mg av den ønskede forbindelse ble oppnådd som fri base i form av en brun olje. Oljen ble tatt opp i 3 ml aceton og tilsatt til 24 3 mg maleinsyre i 25 ml varm aceton. Acetonen ble fordampet og erstattet med etylacetat/eter, hvorved 250 mg av det ønskede maleatsalt ble oppnådd, smp. 162-165°C.

Eksempel 6

2 , 3, 3a, 4, 7, 7a- heksahydro- 3a-( 3- metoksyfenyl)- 4, 7- metan-IH- isoindol- maleat

En 61,5 g porsjon m-anisidin i 150 ml 12N saltsyre og

150 ml vann ble avkjølt i et is/salt-bad. En 35 g porsjon natriumnitritt i 80 ml vann ble under omrøring dråpevis tilsatt i løpet av en halv time. En løsning av 48,5 g maleimid i 400 ml aceton ble tilsatt sammen med 50 g tørr-is. En 125 g porsjon natriumacetat ble tilsatt, umiddelbart fulgt av 12,75 g kobber(II)klorid-dihydrat. Blandingen fikk stå i 18 timer, hvorpå faststoffet ble frafiltrert og tørket. En 90 g porsjon av dette og 51 g 2,4-lutidin i 250 ml isopropanol ble oppvarmet på et dampbad i en halv time og deretter heilt over i 1200 ml vann. Faststoffet ble samlet, tørket og deretter omkrystallisert, først fra isopropanol og deretter fra etylacetatretanol, hvorved 29,0 g 2-(m-metoksyfenyl)maleimid ble oppnådd som gule krystaller.

En 2,19 g porsjon av maleimidet ble suspendert i 25 ml diklormetan, hvorpå 3,44 g cyklopentadien ble destillert inn. Etter 15 timers henstand ble løsningsmidlet fjernet under vakuum og residuet utgnidd med eter, tatt opp i varm etylacetat: heksan, behandlet med aktiv-kull og filtrert. Heksan ble tilsatt inntil blakking og blandingen avkjølt, hvorved 1,60 g 2-(m-metoksyfenyl)-5-norbornen-2,3-dikarboksamid ble oppnådd som et gult faststoff.

En 0,6 7 g porsjon av dikarboksamidet ble omsatt med VITRIDE T som beskrevet i eksempel 3, til 0,56 g av den fri base i form av en brun olje som ble omdannet med 247 mg maleinsyre i 10 ml varm etylacetat til 120 mg av det ønskede maleat, smp. 195-197°C.

Eksempel 7

2, 3, 3a, 4, 7, 7a- heksahydro- 3a-( 3- metoksyfenyl)- 2- metyl-4, 7- metan- 1H- isoindol- maleat ( 1:1)

En 61,13 g porsjon m-anisidin og 55,1 g N-metylmaleimid ble omsatt som beskrevet i eksempel 6, hvorved 33,07 g 2-(m-

metoksyfenyl)-N-metyl-maleimid ble oppnådd.

En 10,5 g prosjon av maleimidet ble omsatt med 23,3 g cyklopentadien i 100 ml diklormetan i 4 timer, hvorved 12,13 g 2- (m-metoksyfenyl)-N-metyl-5-norbornen-2,3-dikarboksamid ble oppnådd.

En 9,72 g porsjon av dikarboksamidet og 34 ml VITRIDE T

i 250 ml toluen ble omsatt som beskrevet i eksempel 6, til 8,76 g av den fri base. En 2,0 g porsjon ble tatt opp i 10 ml varm eter og tilsatt til 1,0 g maleinsyre i 20 ml varm acetonitril, hvorved det ønskede maleatsalt ble oppnådd som et brunt glassaktig produkt.

Eksempel 8

3-( 1, 2, 3, 4, 7, 7a- heksahydro- 2- metyl- 4, 7- metan- 3aH- isoindol-3a- yl) fenol

En 733 mg porsjon natriumhydrid ble suspendert i 25 ml tørr dimetylformamid og dråpevis tilsatt 1,2 ml etantiol i 10 ml tørr dimetylformamid ved isbad temperatur. En 1,92 g porsjon 2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-3a-(3-metoksyfenyl)-2-metyl-4,7-metan-1H-isoindol ble tilsatt og løsningen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer, deretter avkjølt og inndampet under vakuum. Residuet ble tatt opp i vann, ekstrahert med eter og deretter med heksan og nøytralisert med eddiksyre, hvorpå det resulterende faststoff ble løst i varm metanol og utfelt med eter og deretter filtrert. Filtratet ble delvis inndampet og deretter utfelt med eter og heksan. Inndampning av eterekstraktet førte til et skum som ble utgnidd med heksan, hvorved 240 mg av det ønskede produkt ble oppnådd som et brunt faststoff, smp. 129-136°C.

Eksempel 9

2, 3, 3a, 4, 7, 7a- heksahydro- 2- metyl- 3a-[ 3-( trifluormetyl) -

fenyl]- 4, 7- metan- 1H- isoindol- fumarat

En 80,6 g porsjon 3-aminobenzotrifluorid ble omsatt med 55,6 g N-metylmaleimid som beskrevet i eksempel 6, hvorved 2-

(m-trifluormetylfenyl)-N-metylmaleimid ble oppnådd.

En 3,0 g porsjon av N-metylmaleimidet ble omsatt med

13,6 g cyklopentadien som beskrevet i eksempel 6, hvorved 1,7 g 2-(m-trifluormetylfenyl)-N-metyl-5-norbornen-2,3-dikarboksamid ble oppnådd.

En 1,0 g porsjon av dikarboksamidet ble omsatt med VITRIDE BT som beskrevet i eksempel 6, hvilket førte til 800 mg av den fri base. En 328 mg porsjon av basen ble omsatt med 151 mg fumarsyre i varm aceton, hvorved 360 mg av detønskede fumaratsalt ble oppnådd som hvite krystaller, smp. 158-161°C.

Eksempel 10

3a-( 3, 4- diklorfenyl) oktahydro- 2- metyl- 4, 7- metan- lH-isoindol- hydroklorid

En 162 g porsjon 3,4-dikloranilin ble omsatt med 111 g N-metylmaleimid som beskrevet i eksempel 6, hvilket førte til 112 g 2-(3,4-diklorfenyl)-N-metylmaleimid.

En 18 g porsjon av maleimidet ble omsatt med 80 g cyklopentadien som beskrevet i eksempel 6, hvilket resulterte i 12,3 g 2-(3,4-diklorfenyl)-N-metyl-5-norbornen-2,3-dikarboksamid.

Til en 12,3 g porsjon av det oppnådde dikarboksamid i

250 ml etylacetat, ble det tilsatt 4 dråper konsentrert saltsyre og 0,8 g platinaoksyd. Etter hydrogenering av blandingen ble det oppnådd 11,7 g 2-(3,4-diklorfenyl)-N-metyl-norbornan-2,3-dikarboksamid.

En 6,4 g porsjon 2-(3,4-diklorfenyl)-N-metyl-norbornan-2,3-dikarboksamid i 100 ml tetrahydrofuran og 120 ml boran-tetrahydrofuran-kompleks ble oppvarmet under tilbakeløps-betingelser over natten. Forsiktig tilsetning av 100 ml 6N saltsyre, etterfulgt av konsentrering på dampbad, etablering av basiske betingelser, ekstraksjon, tørking og inndampning, ga 10 g væske som etter destillasjon i et 0,3 mm Kugelrohr-apparat, førte til 3,6 g farveløs væske og 5,3 g destillasjons-rest i form av en viskøs gul væske som utgjordes av den fri base.

Den fri basen ble løst i varm etanol og surgjort med etanolisk saltsyre. Tilsetning av eter førte til et faststoff som etter oppsamling ga 3,3 g av det ønskede hydrokloridsalt som hvite krystaller, smp. 255-257°C.

Eksempel 11

4-( 1, 2, 3, 4, 7, 7a- heksahydro- 2- metyl- 4, 7- metan- 3aH- isoindol-3a- yl) benzenamin- fumarat ( 1:2)

En 100 g porsjon N-metylmaleimid ble omsatt med 126,2 g p-nitroanilin som beskrevet i eksempel 6, hvorved 78 g 2-(p-nitrofenyl)-N-metylmaleimid ble oppnådd.

En 63 g porsjon av maleimidet ble omsatt med 50 ml cyklopentadien som beskrevet i eksempel 6, hvorved det etter omkrystallisering fra etylacetat:heksan, ble oppnådd 17,9 g 2-(p-nitrofenyl)-N-metyl-5-norbornen-2,3-dikarboksamid.

En 1,0 g porsjon av dikarboksamidet og 3,0 g pulverisert tinn(II)klorid ble suspendert i 10 ml eter og i løpet av 5 minutter dråpevis tilsatt 3,3 ml konsentrert saltsyre under omrøring. Den resulterende suspensjon ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble avbrutt med 10 ml .1 ON natriumhydroksyd og oppslemmingen fordelt mellom etylacetat og vann. Etter tre ekstraksjoner, ble etylacetatekstraktene kombinert, tørket og inndampet under vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat og ga 0,38 g 3a-(4-aminofenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-metyl-4,7-metan-1H-isoindol-1,3(2H)dion i form av et lysebrunt faststoff, smp. 129-131°C.

En 1,34 g mengde av sistnevnte forbindelse (fremstillet som ovenfor beskrevet) ble suspendert i 10 ml toluen og dråpevis tilsatt 10 ml VITRIDE T i løpet av 5 minutter. Den resulterende oppslemming ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og deretter under tilbakeløpsbetingelser i 1,5 timer. Reaksjonen i den avkjølte blanding ble deretter avbrutt med 12 ml 5N natriumhydroksyd og blandingen heilt over i 50 ml vann og ekstrahert med tre 50 ml porsjoner etylacetat. Tørking og inndampning under vakuum ga 1,17 g mørk olje. Kugelrohr-destillasjon (160°C/0,02 mm Hg) førte til 1,02 g av den fri basen i form av en blekgul olje.

En 0,8 g porsjon av denne base ble omsatt med 0,8 g fumarsyre i 80 ml kokende aceton, hvorved 0,70 g av det ønskede fumaratsalt ble oppnådd som et glassaktig faststoff, smp. 55-56°C.

Eksempel 12

3a-( 4- azidofenyl) oktahydro- 2- metyl- 4, 7- metan- 1H- isoindol En 200 mg porsjon 4-(1,2,3,4,7,7a-heksahydro-2-metyl-4,7-metan-3aH-isoindol-3a-yl)benzenamin ble suspendert i 35 ml vann, pH justert til 1,6 og løsningen avkjølt til 5°C. En 59 mg natriumnitritt-porsjon ble tilsatt og blandingen omrørt i 1 time ved 5°C. Etter tilsetning av 54 mg natriumazid, ble kjølebadet fjernet og blandingen beskyttet mot lys i 1 time. Under fortsatt lysbeskyttelse ble blandingen fortynnet med eter, gjort basisk med natriumhydroksyd og inndampet under redusert trykk, hvorved 210 mg av det ønskede produkt ble oppnådd som en brun olje.

Eksempel 13

3a-( 4- azidofenyl) oktahydro- 2, 2- dimetyl- 4, 7- metan- 1H-isoindolium- jodid

En blanding av 150 mg 3a-(4-azidofenyl)oktahydro-2-metyl-4,7-metan-1H-isoindol og 0,05 ml metyl-jodid i 4 ml eter fikk stå i 2 uker, hvilket førte til 200 mg av det ønskede produkt som et gult faststoff.

Eksempel 14

Oktahydro- 2- metyl- 3a-( 4- nitrofenyl)- 4, 7- metan- 1H-isoindol- fumarat ( 1;1)

En 126,2 g (0,91 mol) mengde av p-nitroanilin ble suspendert i 275 ml konsentrert saltsyre og 370 ml vann. Oppslemmingen ble avkjølt i et is/salt-bad og tilsatt 62,9 g (0,91 mol) natriumnitritt i 150 ml vann. Den resulterende oppslemming ble omrørt ved ca 5°C i 1 time. En løsning av 100 g (0,90 mol) N-metylmaleimid i 600 ml aceton ble tilsatt sammen med 650 g is, hvorpå 23,0 g kobber(II)klorid-dihydrat ble tilsatt og oppslemmingen omrørt i 16 timer. Blandingen ble filtrert og den fuktige filterkake suspendert i 1,5 liter isopropanol, tilsatt 106 ml 2,6-lutidin og oppvarmet til kokepunktet. Den grønne oppslemming ble heilt over i 4 liter vann, avkjølt og filtrert, hvilket førte til 163 g gult faststoff som ble omkrystallisert fra 1400 ml aceton og ga 78,0 g N-metyl-2-(p-nitrofenyl)maleimid som et gult faststoff, smp.163-165,5°C.

En 63,0 g porsjon av maleimidet ble løst i 350 ml diklormetan og 50 ml cyklopentadien destillert inn. Etter fortsatt omrøring ble løsningsmidlene fjernet under vakuum og residuet underkastet preparativ væskekromatografi, hvorved 43,6 g råprodukt som ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan ble oppnådd. Produktet ble frafiltrert (filtratet ble satt tilside) og ga 17,9 g N-metyl-2-(p-nitrofenyl)-5-norbornen-2,3-dikarboksimid som et brunt faststoff, smp. 164-166°C.

En 1,5 g mengde av det oppnådde dikarboksimid ble løst i 30 ml toluenretanol (3:2) under oppvarming. Den resulterende løsning ble avkjølt, deretter tilsatt 150 ml klortris(trifenyl-fosfin)rhodium (Wilkinsons katalysator) og blandingen rystet på et Parr-apparat i 1 time under et trykk på 2,46 kg/cm 2. Det faste presipitat ble frafiltrert og ga etter preparativ væskekromatograf i , 1,54 g av en blanding. Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt med blandingen ved bruk av 50 ml toluen:etanol (3:1), 100 mg Wilkinsons katalysator i 4 timer ved 2,95 kg/cm 2. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og filtrert og ga 0,90 g residuum. Dette ble underkastet konven-sjonell høytrykks væskekromatografi og førte til 0,60 g 3a,4,7,7a-tetrahydro-2-metyl-3a-(4-nitrofenyl)-4,7-metan-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion som et gult faststoff, smp. 163-167°C.

En blanding av 0,56 g av det oppnådde dion og 11,0 ml boran (1M-boran-tetrahydrofuran-kompleks) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Reaksjonen i den avkjølte blanding ble avbrutt med 15 ml 3N svovelsyre og oppvarmet på et dampbad i 16 timer. Løsningen ble avkjølt, ekstrahert en gang med eter og gjort basisk med natriumhydroksyd. Opparbeidning med eter førte til 0,46 g av en rød olje som ble underkastet Kugelrohr-destillasjon og ga 0,41 g av den fri base som en rød væske.

En 0,25 g porsjon av den røde væsken ble tilsatt til en kokende løsning av 116 mg fumarsyre i 10 ml aceton, hvorved 0,31 g av det ønskede fumaratsalt ble oppnådd, smp. 174-177°C.

Eksempel 15

4-( 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7a- oktahydro- 2- metyl- 4, 7- metan- 3aH-isoindol- 3a- yl) benzenamin- fumarat ( 1:1)

Det gjenværende etylacetat:heksan-filtrat fra omkrystal-lisasjonstrinnet for N-metyl-2-(p-nitrofenyl)-5-norbornen-2,3-dikarboksimid beskrevet i eksempel 14, ble delt i to porsjoner som ble hydrogenert i et Parr-rysteapparat med 2,5 teskjeer Raney-nikkel-katalysator og rystet i 16 timer, hvilket førte til 24,9 g gulrødt skum. Residuet fra den første omsetning ble tatt opp i 200 ml isopropanol og behandlet med aktivkull, avkjølt og filtrert. Filtratet ble hydrogenert i 48 timer i et Parr-rysteapparat med 500 mg 5 % palladium-på-karbon som katalysator. Løsningen ble filtrert og inndampet og førte til et rødt gummiaktig skum. Hydrogeneringstrinnet ble gjentatt med palladiumkatalysator-på-karbon i eddiksyre i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat/natriumbikarbonatløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat og inndampet under vakuum til 4,3 g av et rødt skum. For å rense rå-produktet ble skummet underkastet preparativ høytrykks væskekromatograf i . Det resulterende materiale ble omkrystallisert fra etylacetat og vann, hvorved 1,37 g 3a-(4-aminofenyl)heksahydro-2-metyl-4,7-metan-1H-isoindol-1,3(2H)-dion i form av et rosa faststoff ble oppnådd, smp. 131-133°C.

En 1,10 g mengde av ovennevnte dion ble suspendert i 10 ml toluen og i løpet av 5 minutter dråpevis tilsatt 8,0 ml VITRIDE T. Den resulterende oppslemming ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, deretter tilbakeløpsbehandlet i 1,5 timer. Etter avkjøling av blandingen, ble reaksjonen avbrutt med 12 ml 5N natriumhydroksyd. Den resulterende blanding ble heilt over i 50 ml vann og ekstrahert med tre 50 ml porsjoner etylacetat. Tørking og inndampning førte til 1,15 g brun olje. Oljen ble destillert i et Kugelrohr-appairat ved 120°C/0,05 mm, hvilket førte til en fri base i form av en farveløs væske.

En 0,76 g mengde av basen ble løst i 5 ml aceton og tilsatt til en kokende løsning av 0,76 g fumarsyre i 65 ml aceton under dannelse av et gummiaktig materiale. Supernatahten ble avdekantert og gummimassen tørket under vakuum, hvorved 0,43 g av det ønskede fumaratsalt ble oppnådd som et gult faststoff, smp. 71-76°C.

Eksempel 16

3a-( 4- klorfenyl) oktahydro- 2- metyl- 4, 7- metan- 1H- isoindol-fumarat ( 1:1)

En 5,1 g mengde N-metyl-2-(p-nitrofenyl)-5-norbornen-2,3-dikarboksimid (fremstillet i eksempel 14) ble redusert i et Parr-rysteapparat med 150 ml etylacetat, 400 mg 5 % palladiumkatalysator-på-karbon og 3 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble filtrert og katalysatoren vasket med etanol. Filtratet ble inndampet under vakuum, hvilket resulterte i 5,54 g av et gummiaktig materiale som gikk over i fast form ved utgnidning med eter. Det faste stoff ble løst i 50 ml toluen og i løpet av en halv time dråpevis tilsatt 35 ml VITRIDE T. Den resulterende oppslemming ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, deretter tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Reaksjonen ble avbrutt med 55 ml 5N natriumhydroksyd og blandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Den resulterende brune olje ble destillert i et Kugelrohr-apparat ved 150°C/0,2 mm og ga 3,60 g 4-(1,2,3,4,5,6,7,7a-oktahydro-2-metyl-4,7-metan-3aH-isoindol-3a-yl)benzenamin som en blekgul olje.

En 750 mg mengde av sistnevnte materiale ble suspendert i 35 ml vann. Suspensjonens pH ble jusert til 1,6 med saltsyre og løsningen avkjølt til 5°C. En 225 mg porsjon natriumnitritt ble tilsatt og løsningen omrørt ved 5°C i 1 time. En 350 mg mengde kobber(I)klorid ble løst i 4 ml konsentrert saltsyre og tilsatt til reaksjonsblandingen. Kjølebadet ble fjernet og blandingen omrørt i 16 timer. Løsningen ble gjort basisk med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med eter. Ekstraktene ble tørket og inndampet under vakuum til en sort olje. Kugelrohr-destillasjon førte til 0,49 g fri base som en gul olje.

En 0,39 g porsjon fri base ble omsatt med 184 mg fumarsyre i 10 ml kokende aceton, hvorved 0,49 g av det ønskede fumaratsalt ble oppnådd som et gult faststoff, smp. 159-162°C

Eksempel 17

3a-( 3, 4- difluorfenyl) oktahydro- 2- metyl- 4, 7- metan- IH-isoindol- f umarat ( 1:1)

En 25 g mengde 3,4-difluoranilin ble løst i 275 ml vann

og 57 ml konsentrert saltsyre. Løsningen ble avkjølt til 5°C

i et kjølebad og en løsning av 13,1 g natriumnitritt i 25 ml vann dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen over en 25 minutters periode. En løsning av 22,0 g N-metylmaleimid og 4,8 g kobber(II)klorid løst i 200 ml varm aceton ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen ved 0°C under omrøring i 20 minutter. Omrøringen ble fortsatt i 1 time inntil gass-utviklingen var opphørt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 10°C og pH justert til, og holdt ved, pH 3,0 med natriumbikarbonat og saltsyre. Etter henstand ved romtemperatur i 16 timer, ble produktet frafiltrert. Produktet ble deretter oppvarmet til koking i 250 ml isopropanol inneholdende 22 ml 2,6-lutidin. Den kokende oppløsning ble heilt over i 1 liter vann, filtrert, tørket og omkrystallisert fra aceton, hvorved 14,9 g 3-(3,4-difluorfenyl)-1-metyl-1H-pyrrol-2,5-dion ble oppnådd som et gult faststoff, smp. 121-123°C.

Dicyklopentadien ble oppvarmet i et oljebad og resulterende cyklopentadien destillert og oppsamlet i et avkjølt forlag i et isbad som inneholdt en løsning av 18,1 g av det ovenfor oppnådde dion i 150 ml diklormetan og tilstrekkelig aceton til å sikre oppløsning ved avkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, løsningsmidlet fjernet under vakuum og det mørke residuum omkrystallisert fra acetonitril:vann, hvorved 10,24 g 3a-(3,4-difluorfenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-metyl-4,7-metan-1H-isoindol-1,3(2H)-dion ble oppnådd som et hvitt faststoff, smp. 116-120°.

Til en 8,5 g porsjon av sistnevnte forbindelse i 150 ml etylacetat ble det tilsatt 3 dråper konsentrert saltsyre og 0,5 g platinaoksyd. Blandingen ble hydrogenert i et Parr-apparat og filtrert. Filteret ble vasket med varm metanol og filtratet inndampet under vakuum til et hvitt faststoff. Faststoffet ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan og ga 7,43 g 3a-(3,4-difluorfenyl)heksahydro-2-metyl-4,7-metan-1H-isoindol-1,3(2H)-dion som et lysebrunt faststoff, smp. 96-100°C.

En 4,0 g porsjon av foregående forbindelse ble løst i

25 ml tetrahydrofuran og 80 ml boran (1M boran-tetrahydrofuran-kompleks) dråpevis tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og under tilbakeløpsbetingelser i 6 timer. Etter avkjøling ble reaksjonen avbrutt med 50 ml 6N saltsyre og blandingen oppvarmet på et dampbad. Løsningen ble gjort basisk med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan som etter fordampning av løsningsmidlet ga en grønnaktig olje. Oljen ble løst opp igjen i diklormetan og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Inndampning under vakuum førte til 3,34 g råprodukt. Kugelrohr-destillasjon ved 130°C/0,1 mm ga 2,10 g 3a-(3,4-difluorfenyl)oktahydro-2-metyl-4,7-metan-1H-isoindol som en gulaktig olje.

En 1,99 g porsjon av denne olje ble omsatt med 0,90 g fumarsyre i varm aceton, hvorved det ønskede fumaratsalt ble oppnådd som et hvitt faststoff, smp. 173-175°C.

Eksempel 18

3a-( 3- klorfenyl) 2, 3, 3a, 4, 7, 7a- heksahydro- 2- metyl- 4,7-metan- 1H- isoindol- fumarat ( 1:1)

Til 127,6 g 3-kloranilin løst i en blanding av 4 00 ml vann og 300 ml 12N saltsyre og avkjølt i et is/salt-bad ble det i løpet av 60 minutter dråpevis tilsatt en løsning av 69 g natriumnitritt i 100 ml vann, idet løsningens temperatur ble holdt lavere enn 15°C. En løsning av 111 g N-metyl-maleimid og 25 g kobber(II)klorid-dihydrat i 1 liter aceton, ble langsomt tilsatt til den omrørte reaksjonsblanding i løpet av 1 time, hvorunder temperaturen av blandingen ble holdt ved < 20°C. Natriumbikarbonat ble deretter forsiktig tilsatt for å justere pH til 2,8. Den overstående væske ble avdekantert og den gjenværende brune tjære ble delvis løst i 1,4 liter isopropanol og filtrert. Filtratet ble blandet med 107 g 2,6-lutidin og oppvarmet på et dampbad i 1 time. Løsningen ble heilt over i 2 liter vann, hvilket førte til utfelling. Etter henstand ved romtemperatur i 16 timer, ble blandingen filtrert for oppsamling av 187 g brunt faststoff. Faststoffet ble omkrystallisert fra isopropanol og ga 88,3 g lysebrune krystaller. Filtratet ble konsentrert under vakuum og førte til et klebrig brunt faststoff. Dette ble omkrystallisert fra 900 ml etanol, hvorved 32,0 g 2-(m-klorfenyl)-N-metylmaleimid ble oppnådd som lysebrune krystaller, smp. 111-113°C.

En 5,0 g porsjon av maleimidet ble løst i 50 ml diklormetan. Cyklopentadien ble deretter destillert inn som beskrevet i eksempel 17. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet kromatografert på en Waters Prep 500A væskekromatograf på en kiselgelkolonne under eluering med heksan:etylacetat (70:30), hvorved 3,55 g av et rødt gummiaktig materiale ble oppnådd. Dette ble omkrystallisert fra diisopropyleter:heksan og ga 2,44 g 3a-(3-klorfenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-metyl-4,7-metan-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion som et lysebrunt faststoff, smp. 98-100°C.

En 2,0 g porsjon av det oppnådde dion ble omsatt med 5 ml VITRIDE T som beskrevet i eksempel 15, og førte til en brun olje som ble underkastet Kugelrohr-destillasjon (130°C,

0,05 mm Hg), hvilket resulterte i 0,88 g fri base i form av en blekgul olje.

En 760 mg porsjon av den fri basen ble tilsatt til en løsning av 340 mg fumarsyre i 35 ml aceton, og ga 0,94 g av det ønskede fumaratsalt som et hvitt faststoff, smp. 163,5-165°C.

Eksempel 19

3a-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2, 3, 3a, 4, 7, 7a- heksahydro- 2-metyl- 4, 7- metan- 1H- isoindol- fumarat ( 1:1)

30,9 g 3,4-metylendioksyanilin-hydroklorid ble løst i

90 ml vann og 40 ml konsentrert saltsyre. Løsningen ble avkjølt til 5°C i et is/salt-bad og en løsning av 12,3 g natriumnitritt i 35 ml vann ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen i løpet av 25 minutter. En løsning av 20,0 g N-metylmaleimid og 2,4 g kobber(II)klorid i 150 ml aceton ble tilsatt porsjonsvis til reaksjonsblandingen under omrøring. Temperaturen av blandingen ble holdt ved 3°C og pH ble justert til 3,2 ved tilsetning av ca. 30 g natriumbikarbonat. Etter henstand ved romtemperatur i 16 timer ble et sort faststoff oppnådd ved filtrering av blandingen. Faststoffet ble tørket og deretter løst i 500 ml isopropanol inneholdende 19,5 g 2,6-lutidin. Blandingen ble oppvarmet til koking og filtrert varm, hvorved 4,8 g uløselig materiale ble oppsamlet. Filtratet ble avkjølt og ytterligere 2,6 g bunnfall oppsamlet. Dette filtrat ble redusert i volum til 200 ml og deretter avkjølt og filtrert og ytterligere 2,7 g bunnfall oppsamlet. Sluttfiltratet ga etter fortynning med vann og filtrering, ytterligere 0,9 g materiale. Bunnfallene ble kombinert og underkastet preparativ væskekromatografi på en kiselgelkolonne med etylacetatrheksan (1:1) som eluent. Fraksjon nr. 2 på 0,6 g, ga etter omkrystallisering fra etylacetat 0,1 g 3-(1,3-benzodioksol-5-yl)-1-metyl-1H-pyrrol-2,5-dion som et brunt faststoff, smp. 210-215°C.

Hele den oppnådde dionmengde, 0,1 g, ble løst i 5,0 ml diklormetan. Cyklopentadien ble deretter destillert inn som beskrevet i eksempel 17. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og underkastet preparativ væskekromatograf i , hvorved det ble oppnådd 20 mg av en olje. Oljen ble gnidd ut med dietyleter og ga 3a-(1,3-benzodioksol-5-yl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-metyl-4,7-metan-1H-isoindol-1,3(2H)-dion som et gult faststoff, smp. 115,5-118°C.

Det foregående produkt, < 20 mg, ble løst i 3,0 ml toluen, tilsatt 1,0 ml VITRIDE GtT og blandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter i 16 timer ved 80°C. Reaksjonen i den avkjølte blanding ble stanset med 5N natriumhydroksyd, og blandingen fordelt mellom eter og vann, etterfulgt av tørking og inndampning til en olje. Oljen ble destillert i et Kugelrohr-apparat (170°C/90^u Hg), hvorved 22 mg 3a-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-2-metyl-4,7-metan-1H-isoindol ble oppnådd som en farveløse væske.

Den frie basen ble løst i 2 ml aceton og tilsatt 10 mg fumarsyre. Volumet ble redusert til 0,5 ml og avkjølt, hvorved 30 mg av det ønskede fumaratsalt ble oppnådd som et gummiaktig

<produkt.

Eksempel 20

Oktahydro- 2- metyl- 3a-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 2- naftalenyl)-4, 7- metan- 1H- isoindol- fumarat ( 1:1)

19,5 g 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenamin [W. Davis,

J.L. Everett og C.J. Ross, J.C.S., del II, 270, 1331 (1950)] i 50 ml vann og 36 ml 12N saltsyre ble omrørt og avkjølt i et

is/salt-bad. En løsning av 9,0 g natriumnitritt i 50 ml vann ble under omrøring dråpevis tilsatt i løpet av en periode på 20 minutter, hvorunder reaksjonsblandingen ble holdt ved en

temperatur på < 12°C. En løsning av 14,4 g N-metyl-maleimid og 3,3 g kobber(II)klorid-dihydrat i 70 ml aceton ble deretter langsomt tilsatt i løpet av 30 minutter, hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 10°C. Etter innstilling av pH 3,0 ved langsom tilsetning av natriumbikarbonat, ble blandingen hensatt ved romtemperatur i 60 timer.

Etter dekantering av løsningsmidlet ble det igjen et klebrig gummiaktig fast residuum. Dette ble blandet med 500 ml isopropanol og 13,9g 2,6-lutidin og oppvarmet på et dampbad i 1 time. Blandingen ble fortynnet med 600 ml vann og satt tilside i 16 timer. Det reulterende presipitat ble frafiltrert, løst i varm etanol, behandlet med aktivkull og filtrert. Filtratet ble hensatt for utkrystallisering av produktet. Filtrering ga deretter 5,2 g 1-metyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion som brune krystaller, smp. 104-107°C.

En 4,6 g porsjon av denne forbindelse ble løst i diklormetan. Løsningen ble avkjølt i et isbad og 58 g cyklopentadien destillert inn som beskrevet i eksempel 17. Den brune reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter konsentrert under vakuum til et tjæreaktig brunt materiale. Dette ble løst i varm etylacetat og tilsatt heksan og de resulterende små mengder bunnfall frafiltrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum og det brune residuum kromato grafert på (Waters Prep., 500A væskekromatograf) på en kiselgel kolonne med 10 % etylacetat/heksan som eluent, hvorved 3,1 g viskøs væske ble oppnådd. Ved henstand og skraping gikk væsken over i fast form og ga forbindelsen 3a,4,7,7a-tetrahydro-2-metyl-3a-(5,6,7,8,-tetrahydro-2-naftalenyl)-4,7-metan-1H-isoindol-1,3(2H)-dion som et brunt faststoff,

smp. 78-86°C.

Til en 1,5 g porsjon av det ovenfor oppnådd dikarboksamid

1 100 ml etylacetat, ble det tilsatt 150 mg platinaoksyd og

2 dråper konsentrert saltsyre. Denne blandingen ble hydrogenert i 4 timer i et Parr-apparat. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum til 1,4 g av en viskøs væske. Ved skraping av væsken krystalliserte heksahydro-2-metyl-3a-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl)-4,7-metan-1H-isoindol-1,3(2H)-dion som lysegule krystaller, smp. 108-114°C.

Til en omrørt løsning av 1,0 g av det oppnådde produkt

i 25 ml toluen, ble det ved romtemperatur, under nitrogen, dråpevis tilsatt 20 ml VITRIDE T og 20 ml toluen. Denne løsning ble oppvarmet under nitrogen og tilbakeløpskjøling i 16 timer og deretter avkjølt i et isbad. Hydridoverskuddet ble dekomponert ved forsiktig tilsetning av 10N natriumhydroksyd. Blandingen ble fortynnet med vann og det organiske lag fra-skilt. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktet kombinert med toluenlaget og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningen ble konsentrert under vakuum og ga en viskøs lysebrun væske. Kugelrohr-destillasjon ved 0,3 mm førte til 0,9 g oktahydro-2-metyl-3a-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl)-4,7-metan-1H-isoindol som en viskøs farveløs væske,

k.p. 140-150°C.

En 0,3 g prøve av den ovenfor oppnådde fri base ble omsatt med 0,124 g fumarsyre i varm aceton og ga 0,38 g av det ønskede fumaratsalt i form av hvite krystaller, smp. 165-168°C.

Eksempel 21

3a-( 3, 4- difluorfenyl) oktahydro- 2- metyl- 4, 7- etan- 1H-isoindol- fumarat ( 1:1)

En 5,0 g mengde 3-(3,4-difluorfenyl)-1-metyl-1H-pyrrol-2,5-dion ble løst i 25 ml kloroform under oppvarming.

Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og 2,0 g cykloheksadien tilsatt. Etter en tid ble ytterligere 1,5 ml dien tilsatt sammen med litt butylert hydroksytoluen. Løsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer og reaksjonsblandingen underkastet høytrykks væskekromatografi på en kiselgelkolonne med 20 % etylacetat i heksan som eluent, hvorved 4,9 g 3a-(3,4-difluorfenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-metyl-4,7-etan-1H-isoindol-1,3(2H)-dion ble oppnådd som et hvitt faststoff, smp. 125-127°C.

Til 4,7 g av den oppnådde forbindelse i 75 ml etylacetat ble det tilsatt 2 dråper konsentrert saltsyre og 0,25 g platinaoksyd. Blandingen ble hydrogenert i 4 5 minutter i et Parr-apparat og deretter filtrert gjennom kiselgur. Filtratet ble tørket over vannfri natriumsulfat og deretter inndampet under vakuum til 4,3 g 3a-(3,4-difluorfenyl)heksahydro-2-metyl-4,7-etan-1H-isoindol-1,3(2H)-dion i form av et hvitt faststoff, smp. 133-136°C.

En 80 ml porsjon 1M boran-tetrahydrofuran-kompleks ble dråpevis tilsatt til 4,1 g av det ovenfor oppnådde faste produkt. Den resulterende løsning ble oppvarmet under tilbake-løpsk jøling i 15 timer. Reaksjonen i den avkjølte blanding ble avbrutt med 70 ml 4N svovelsyre og blandingen omrørt ved romtemperatur i flere dager. Den homogene løsning ble oppvarmet på et dampbad i 16 timer, avkjølt og ekstrahert méd dietyleter en gang. Den vandige løsning ble gjort basisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan. Tørking og inndampning under vakuum ga en gul olje. Kugelrohr-destillasjon ved 150°C/0,15 mm ga 2,72 g av denønskede fri base i form av en farveløs olje.

2,4 5 g av den fri base ble tilsatt til en kokende løsning av 1,10 g fumarsyre i 75 ml aceton, hvorved 3,32 g av det ønskede fumaratsalt ble oppnådd som et hvitt faststoff,

smp. 193-195°C

Eksempel 22 3a-( 3, 4- diklorfenyl) oktahydro- 2- metyl- 4,7-etan-1H-isoindol- fumarat ( 1:1)

En omrørt blanding av 10,2 g 2-(3,4-diklorfenyl)-N-metylmaleimid, 12,8 g 1,3-cykloheksadien, 0,5 g hydrokinon og 400 ml kloroform ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 48 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under vakuum til en viskøs brun væske som krystalliserte til et lysebrunt faststoff. Faststoffet ble løst i varm kloroform og filtrert. Filtratet ble avkjølt og en del utfelte krystaller frafiltrert. Heksan ble tilsatt til det siste filtratet og 2,5 g krystaller

(A) oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert og førte til 10 g av et klebrig brunt faststoff (B). Krystallene (A) og

faststoffet (B) ble kombinert og kromatografert ved høytrykks væskekromatografi på en kiselgelkolonne som ble eluert med 10 % etylacetat i heksan, hvorved 9,8 g 3a-(3,4-diklorfenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-metyl-4,7-etan-1H-isoindol-1,3(2H)-dion ble oppnådd som lysegule krystaller, smp. 125-128°C.

En blanding av 8,0 g av det ovenfor oppnådde dikarboksimid, 0,8 g platinaoksyd og 3 dråper konsentrert saltsyre i 150 ml etylacetat ble hydrogenert i et Parr-apparat. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum til 7,4 g 3a-(3,4-diklorfenyl)heksahydro-2-metyl-4,7-etan-1H-isoindol-1,3(2H)-dion i form av lysegule krystaller,

smp. 126-134°C.

Til en løsning av 3,4 g av sistnevnte forbindelse i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 60 ml 1N boran-tetrahydrofuran-kompleks ved romtemperatur og under nitrogen i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbake-løpsk jøling i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og etter at reaksjonen var stanset med 25 ml 6N svovelsyre, konsentrert under nitrogen på et dampbad. Konsentratet ble fortynnet med vann og oppvarmet på dampbadet i 8 timer og deretter avkjølt. Suspendert faststoff ble deretter frafiltrert og filtratet vasket med dietyleter. Det vandige lag ble gjort basisk med natriumhydroksydpellets og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble tørket og konsentrert til en viskøs væske. Kugelrohr-destillasjon ved 0,7 mm ga 0,35 g av den ønskede fri

base som en viskøs farveløs væske, k.p. 150-155°C.

0,26 g av den fri base ble omsatt med 0,130 g fumarsyre i kokende aceton, hvorved 0,114 g av det ønskede fumaratsalt ble oppnådd som hvite krystaller, smp. 187-189°C.

Eksempel 23

3a-( 3, 4- diklorfenyl)- 2- etyloktahydro- 4, 7- etan- 1H-isoindol- fumarat ( 1:1)

260 g 3,4-dikloranilin ble løst i en blanding av 400 ml konsentrert saltsyre og 1,5 liter vann som var avkjølt til 15°C i et is/salt-bad. En løsning av 111 g natriumnitritt i 250 ml vann ble under omrøring dråpevis tilsatt i løpet av 90 minutter. Det ble deretter tilsatt 40 g kobber(II)klorid-dihydrat etterfulgt av 200 g N-etylmaleimid i 1 liter varm aceton. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10°C og porsjonsvis tilsatt natriumbikarbonat i løpet av 2 timer for regulering av pH til 3,5. Blandingen fikk deretter stå i 48 timer, hvorpå dannet bunnfall ble samlet opp, tørket og tatt opp i 2,5 liter isopropanol. Etter tilsetning av 185 ml 2,6-lutidin, ble blandingen oppvarmet til koking og deretter heilt over i vann og satt tilside. Det faste stoff ble samlet og tørket. Omkrystallisering fra aceton ga 187,1 g 3-(3,4-diklorfenyl)-1-etyl-1H-pyrrol-2,5-dion som et gult faststoff, smp. 138-141°C.

En løsning av 7,5 g av det oppnådde maleimid, 2,25 g 1,3-cykloheksadien og 10 mg metylenblått i 25 ml diklormetan ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer og deretter tilsatt ytterligere 1 ml av dienet, hvorpå løsningen ble oppvarmet i

24 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble underkastet høy-trykks væskekromatografi på en kiselgelkolonne under eluering med heksan:etylacetat (4:1) som førte til 5,58 g 3a-(3,4-diklorfenyl)-2-etyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-etan-1H-isoindol-1,3(2H)-dion som et hvitt faststoff, smp. 122-126°C. En løsning av 5,0 g av ovennevnte imid i 125 ml etylacetat med 3 dråper iseddik og 0,25 g platinaoksyd, ble ristet i 16 timer i et Parr-apparat under 3,37 kg/cm 2 H2. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur og filtratet inndampet under vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan og førte til 4,74 g 3a-(3,4-diklorfenyl)-2-etylheksahydro-4,7-etan-1H-isoindol-1,3(2H)-dion som et hvitt faststoff, smp. 131-134°C. En blanding av 4,12 g av ovennevnte forbindelse i 15 ml tetrahydrofuran, 65 ml 1M boran i tetrahydrofuran og ytterligere 120 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, tilsatt ytterligere 30 ml 1M boran-tetrahydrofuran-løsning og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 10 timer til. Etter avkjøling av blandingen ble reaksjonen avbrutt med 90 ml 4N svovelsyre og den resulterende blanding oppvarmet på et dampbad i 3 timer. Residuet ble fortynnet med 260 ml vann og opparbeidet med

100 ml etylacetat. Den vandige fase ble gjort basisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med 300 ml porsjoner eter. De kombinerte eterekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og inndampet under vakuum til en olje, Kugelrohr-destillasjon ved 160°C, 0,2 mm Hg, ga 2,12 g av den ønskede fri base som en blekgul olje.

En porsjon på 174 g av den fri base ble tilsatt til en kokende løsning av 700 mg fumarsyre i 45 ml aceton. Avkjøling førte til 2,3 g av det ønskede fumaratsalt som et hvitt faststoff, smp. 187,5-189,5°C.

Eksempel 24

3a-( 3- bromfenyl) oktahydro- 2- metyl- 4, 7- metan- 1H- isoindol-hydroklorid 86 g m-bromanilin ble løst i en blanding av 150 ml 12N saltsyre og 100 ml vann, avkjølt i et is/salt-bad. Etter tilsetning av 100 g is, ble en løsning av 34,5 g natriumnitritt i 80 ml vann tilsatt dråpevis i løpet av 45 minutter. En løsning av 55,5 g N-metylmaleimid og 12,5 g kobber(II)klorid-dihydrat i 700 ml aceton ble deretter tilsatt i løpet av 40 minutter, hvorunder temperaturen ble holdt mellom 10^C og 15°C. En 56 g porsjon natriumbikarbonat ble tilsatt for å oppnå pH 2,6. Blandingen fikk deretter stå i 72 timer, hvorpå den resulterende olje ble ekstrahert med 300 ml kloroform. Løsningen ble filtrert gjennom magnesiumsilikat og filtratet inndampet under vakuum til et krystallinsk råprodukt. Rå-produktet ble blandet med 58 ml 2,6-lutidin og 600 ml isopropyl-alkohol og oppvarmet på et dampbad i en halv time. Reaksjonsblandingen ble heilt over i 1,25 liter vann og hensatt ved romtemperatur i 18 timer. Det krystallinske produkt ble samlet opp, vasket med vann, luft-tørket og deretter omkrystallisert fra 500 ml acetonitril, hvorved 62,5 g 2-(m-bromfenyl)-N-metyl-maleimid ble oppnådd.

59,5 g av maleimidet ble suspendert i 750 ml diklormetan og 200 g cyklopentadien destillert over i løsningen. Etter en tids omrøring, ble løsningsmidlet fjernet under vakuum og residuet utgnidd med etylacetat, hvorved 50 g 2-(m-bromfenyl-1-metyl-5-norbornen-2,3-dikarboksamid ble oppnådd som hvite krystaller, smp. 111-113°C.

En porsjon av sistnevnte forbindelse ble hydrogenert som beskrevet i eksempel 10, og ga 3a-(3-bromfenyl)heksahydro-2-metyl-4,7-metan-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, smp. 105-107°C. En porsjon av dikarboksimidet i tetrahydrofuran ble omsatt med boran-tetrahydrofuran-kompleks og løsningen oppvarmet under tilbakeløpskjøling. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet oppvarmet med etanolisk hydrogenklorid, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som hydrokloridet, smp. 204 -20<6>°C

Eksempel 25

3a-( 3, 4- diklorfenyl) oktahydro- 2- metyl- 4, 7- propan- 1H-isoindol- hydroklorid

En blanding av 0,7 g (0,0027 mol) 2-(3,4-diklorfenyl)-N-metylmaleimid og 5,0 g (0,05 mol) 1,3-cykloheptadien ble oppvarmet i en autoklav i et oljebad til en badtemperatur på

180°C i 24 timer. Autoklaven ble avkjølt til romtemperatur og innholdet løst opp og tatt ut ved hjelp av diklormetan og aceton. Løsningen ble konsentrert under vakuum og førte til et klebrig glassaktig produkt. Glassproduktet ble løst i diklormetan og filtrert gjennom vandig magnesiumsilikat. Filtratet ble igjen konsentrert under vakuum, hvilket førte til et glassaktig produkt som ble løst i diklormetan og kromatografert med en Waters Prep 500A LC på en kiselgelkolonne under

eluering med 10 % etylacetat/heksan, hvilket førte til 0,56 g 3a-(3,4-diklorfenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-metyl-4,7-propan-1H-isoindol-1,3(2H)-dion som et gult glassaktig materiale,

smp. 110-115°C, massespektrum, m/e 349.

En del av dionet ble hydrogenert som beskrevet i

eksempel 10 til 3a-(3,4-diklorfenyl)heksahydro-2-metyl-4,7-propan-lH-isoindol-1,3(2H)-dion.

En porsjon av denne forbindelse i tetrahydrofuran og boran-tetrahydrofuran-kompleks, ble oppvarmet under tilbake-løpsk jøling og fremgangsmåten fra eksempel 10 fortsatt, hvorved den ønskede frie base ble oppnådd. Basen ble løst i varm etanol og surgjort med etanolisk saltsyre. Tilsetning av eter førte til et faststoff som utgjorde det ønskede hydrokloridsalt.

Eksempel 26

3a-( 3, 4- diklorfenyl) oktahydro- 4, 7- metan- 1H- isoindol-hydroklorid

Til en løsning av 5,0 g 3a-(3,4-diklorfenyl)oktahydro-2-metyl-4,7-metan-lH-isoindol i 200 ml toluen, ble det ved romtemperatur i løpet av 30 minutter dråpevis tilsatt 30 ml av en løsning av nylig destillert etylkloroformiat i toluen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer og deretter konsentrert under vakuum til en farveløs, viskøs væske. Væsken ble løst i diklormetan og kromatografert ved preparativ væskekromatografi på en kiselgelkolonne under eluering med 10 % etylacetat/heksan, hvorved 1,9 g 3a-(3,4-diklorfenyl)oktahydro-4,7-metan-2H-isoindol-2-karboksylsyre-etylester ble oppnådd som en svakt gul, viskøs væske.

En omrørt blanding av 1,6 g av foregående forbindelse og 30 ml 48 % hydrogenbromidsyre ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 3 timer. Etter avkjøling av blandingen, ble 1,1 g grå krystaller frafiltrert. Disse ble omkrystallisert fra etanol/heksan og ga 0,8 g 3a-(3,4-diklorfenyl)oktahydro-4,7-metan-1H-isoindol-hydrobromid som grå krystaller,

smp. 260-265°C (dekomp.).

0,8 g av hydrobromidet ble løst i 250 ml varmt vann og

deretter filtrert. Filtratet ble gjort basisk med 10N natriumhydroksyd og ekstrahert både med diklormetan og eter. De kombinerte organiske løsninger ble tørket over vannfri natriumsulfat og inndampet under vakuum til 0,35 g av en viskøs væske. Væsken ble løst i eter og surgjort med vannfri hydrogenklorid under dannelse av et faststoff. Dette ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol/heksan og ga 0,11 g av tittelproduktet i form av grå krystaller, smp. 246-248°C (dekomp.).

Eksempel 27

( + )- 3a-( 3, 4- diklorfenyl) oktahydro- 2- metyl- 4, 7- metan- 1H-isoindol- hydroklorid

En 0,653 g porsjon 3a-(3,4-diklorfenyl)oktahydro-2-metyl-4,7-metan-1H-isoindol i 25 ml etylacetat ble blandet med 0,773 g di-p-toluoyl-d-vinsyre i 25 ml etylacetat. De resulterende krystaller ble frafiltrert, hvorved 0,747 g av (1:1) saltet ble oppnådd. Dette ble løst i vann og løsningen gjort basisk med natriumhydroksyd. Oljen som derved utfeltes ble ekstrahert med eter. Eterekstraktet førte til 0,297 g amin som ble løst i eter og løsningen mettet med hydrogenkloridgass. Etter filtrering ble det oppnådd 0,276 g av det ønskede (+) produkt som farveløse krystaller, smp. 250-253°C.

[a]§<6>+4° (C=0,8vann).

Eksempel 28

(-)- 3a-( 3, 4- diklorfenyl) oktahydro- 2- metyl- 4, 7- metan- 1H-isoindol- hydroklorid

0,653 g 3a-(3,4-diklorfenyl)oktahydro-2-metyl-4,7-metan-1H-isoindol i 25 ml etylacetat ble blandet med 0,810 g di-p-toluoyl-1-vinsyre-monohydrat i 25 ml etylacetat. De resulterende krystaller som utgjorde (1:1) saltet, ble frafiltrert. Saltet ble blandet med vann og natriumhydroksyd og det resulterende amin ekstrahert med eter. Eterløsningen ble tørket og deretter mettet med hydrogenklorid, hvorved det ønskede (-) produkt ble oppnådd.

Eksempel 29

(-)- 3a-( 3, 4- diklorfenyl) oktahydro- 4, 7- metan- 1H- isoindol-hydroklorid

Etter fremgangsmåten fra eksempel 26 ble (-)-3a-(3,4-diklorfenyl)oktahydro-2-metyl-4,7-metan-1H-isoindol omsatt med etylklorformiat i toluen til den korresponderende 3a-(3,4-diklorfenyl)oktahydro-4,7-metan-2H-isoindol-2-karboksylsyre-etylester og løsningen inndampet, hvorved (-)-3a-(3,4-diklorfenyl)oktahydro-4,7-metan-1H-isoindol-hydroklorid ble oppnådd som farveløse krystller.

På lignende måte førte (+)-3a-(3,4-diklorfenyl)oktahydro-2-metyl-4,7-metan-1H-isoindol til (+)-3a-(3,4-diklorfenyl)-oktahydro-4,7-metan-1H-isoindol som farveløse krystaller.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 3a-(substituert-fenyl)-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-4,7-alkan-1H-isoindoler med formelen:

hvor n er et heltall fra 1 til 3; R og R2 hver er valgt fra hydrogen, hydroksy, alkyl med opptil 3 karbonatomer, alkoksy med opptil 3 karbonatomer, nitro, halogen, trifluormetyl, amino og azido; og R^ er hydrogen eller alkyl med opptil 3 karbonatomer, karakterisert ved at et 2-(substituert-fenyl)-5-bicykloalken-2,3-dikarboksimid med formelen:

hvor n, , R^ og R^ er som ovenfor angitt, reduseres med natriumdihydro-bis(2-metoksyetoksy)aluminat i toluen i 10-30 timer ved tilbakeløpstemperatur.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av 3a-(substituert-fenyl)-oktahydro-4,7-alkan-1H-isoindoler med formelen:

hvor n er et heltall fra 1 til 3; R., og R2 er hver valgt fra hydrogen, hydroksy, alkyl med opptil 3 karbonatomer, alkoksy med opptil 3 karbonatomer, nitro, halogen, trifluormetyl, amino og azido; og R^ er hydrogen eller alkyl med opptil 3 karbonatomer, karakterisert ved at et 2-(substituert-fenyl)-5-bicykloalken-2,3-dikarboksimid med formelen:

hvor n, R^ , R2 og R^ er som tidligere angitt, hydrogeneres katalytisk med en edelmetallkatalysator i et inert organisk løsningsmiddel ved romtemperatur og 2-3 atm. trykk til det korresponderende 2-(substituert-fenyl)-5-bicykloalkan-2,3-dikarboksimid med formelen:

og bicykloalkan-mellomproduktet reduseres med boran I et inert organisk lø sningsmiddel ved kokepunktet for dette.