JPS5933261A - ３ａ−（置換−フエニル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノイソインドリン類およびそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な有り；′叱化合物、とくに、弐Ｒ。 式中ｎは１〜３の整かであす；合１′１分−Ａ−Ｂ−は
−ＣＢ、−ＣＨ−または−ＣＨ，Ｃ＃、−であり：Ｒ１
およびＲ２の各々娃、水素、ヒドロキシ、３個址での炭
零原子を有するアルキル、３ｉｌ潟までの炭素原子’＜
ｌＡするアルコ・Ｖシ、ニトロ、ノ・口、トリフルオロ
メチル、アミノおよびアジドから成る群より個ノ・に選
ばれ；Ｒ３は水索捷たは３１ｉａｌまでの炭素原子を南
するアルキルで必り；Ｒ３および／？２は一緒になって
メチレンツオキシまたは−（、’１ｉ２（、’Ｈ２ＣＨ
２Ｃｆｉ２−である、 で表わすことができる、新規なヘキサヒドロ　（または
オクタビトロ）−アルカンイソインドール類およびそれ
らの″Ｊｆ、、鹿学的に許容されうる酸伺加塩およびＭ
四アンモニウム膿に関する。 本発明の好ましい態様は、ｎが１または２であり、−Δ
−Ｂ−が−Ｃ’ｆｌ、、　（、’　Ｈ，−であり、ｌｌ
、ｈよびＲ１の両者がクロロであり、かつフェニル環の
３および４位置においてｉｔ換されており、そしてＲ１
が水素、メチルおよびエチルから成る群より選ばれる、
化付物から成る。 本発明の新規な有機の遊離塩基の化合物は、一般に、無
色々いし黄、および赤ないしかつ色の粘稠な粉体、油差
たは固体として得ることができる。 それらは特性吸収スペクトルおよび沸点を有し、そして
選択的、ｐｃ空蒸留により精製できる。それらは多くの
有機溶媒、７？−とえはソエチルエーテル、！ｌ！ｌ′
１．ジエチル、ソクロロメタン、トルエンなどに多少可
溶性であるが、水ｅ′こ１は比号・交的不浴性である。 本発明の有機の遊Ｆｌ基は、条理学的に許容されうる有
機および無機の喘形成剤と無毒の吊１寸加塩を形成する
。１７士わち、適当には中性の俗媒中の有機の遊離基−
蒸と１″！たけ２当台の酸との混・け物によシ形成され
る、酸付加４１は、ｆｊｆｆ酸、リン竣、１１酸、臭化
水素酸、スル７アミ／酸、クエン酸、乳酸、！Ｊンコ酸
、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、安
息香酸、グルコン晒、アスコルヒ゛ンｔすのような酸と
形１１ｖする。ト凌仁１力ＩＩ＋糸（は、一般に、判：
徴ある＋ＫｊＩ点および吸収スペクトルヲ有する白色、
灰色または黄色の結晶質物ｒｇ↓とじて得ることができ
、ナしてアセトン１．１タノール、酢酸エチル、ジエチ
ルエーテルーアセトニ）　リル、ジエチルエーテルーヘ
−１″ゴブンなどのような溶媒および酊媒の組み付わせ
中で結晶化することかできる。酸付加塩は非・密性の有
機溶媒、たとえば、ジエチルエーテル、ベンゼン、トル
エン々トニ不溶性であるが、水に多少可溶性である。本
発明の目的に対して、遊離塙基はその無毒の酸付加塩と
同等である。 第四級塩は、遊離廿１１基をハロケ゛ン化アルキルたと
えばヨウ化メチル、ま７ｔは硫酸ソアルキルたとえば硫
酸ジメチルと納付させて、陰性ｍ媒中に可溶性の結品質
固１本として第四級塩化合物を生成することによって得
ることができる。 本発明の新メ、す、な化倉物は、次の反応図に従って容
易に製造できる： ここでＸはクロ１フまたはブロモであり、そしてｎ、Ｒ
，、Ｒ２粋よびＲ３ｋ・１上に定義したとおりである。 上の反応図に従えば、適当に置倭されたベンゼンソアゾ
ニウム塩（［１）をマレイミド（ｍ）と、Ｐ。 Ｔ、　　Ｉｚｚｏ、　　　Ｊ、　　（）ｒｇ、　Ｃｈ、
ｅｍ、　　、　　２　８　　、　１７１３（１９６３）
の方法により反応させて、２−＜ｉ換−フェニル）マレ
イミド（■）’ｒ生成する。このマレイミド（Ｒ’）を
シクロペンタジェン、シクロヘキサツエンまたはシクロ
ヘプタツエン（Ｖ）とジクロロメタン中で周囲温度の１
８０℃において１０〜３０時間反応させて、対げ１、す
る２−（置換−フェニル）ビシクロアルクン−ジカルボ
キシイミド（■）を生成スる。ブタジェンと２−フェニ
ルマレイミドとの反応は米国特許第４，０４２，７０７
号中に開示されており、そしてカ１１単なマレイミドと
シクロペンタツエンとの反応はＡ、　Ｆ、　Ｂｅｂｔｔ
ｎｂｒｏｃｋ、　ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ、Ｃｈｅｔｎ、
、　３２０　　（１９７８）に記虻、妊れている。次い
で、ビシクロアルケンージ力ルポキシイオド（■）をＶ
ＩＴＲＩＤＩＥ＠）Ｔ〔トルエン中のナトリウムジヒド
ロビス（２−メトキシエトキ７）アルミネートの７０％
溶液〕で室温において２〜４時間辺元し、次いで１０〜
３０時間還流加熱する。 反応混付物を水性塩基の添加により急冷し、次いで有機
温媒、たとえばジエチルエーテル中に抽出し、このづ＋
１＋出歳を処理Ｔると、−７１−Ｂ−が−（、’Ｅ＝Ｃ
’Ｉｆ−である本発明の化合弔バ１）が得られる。必る
い（１、ビシクロアルケン−ジカルボキシイミド（■）
を接ｓ’Ｉ！水素化ｅこよジ対応する２−（置換−フェ
ニル）ビシクロアルカンージカルボ千ソイミド（〜旬に
ｍ　元ｆ　るこ、！：　ができる。この蕪元な、負金属
触媒たとえは酸化白金または炭紫担持Ｈ筈？巾いて、拘
゛慎浴媒たとえばα１：酸エテル中で室温および叡気圧
においで芙施できる。次いでビシクロアルカン−ジカル
ボキシイミド（ｖｎ）をボランでテトラヒドロフラン中
において飢流下に・１２〜２４時向還元し、水性酸の添
加により急冷し、−Ａ−Ｂ−が−ｔ’ｌｉ、　＝ＣＥ、
−である本発明の化＠′−〇）を、水溶液への塩括の添
加および七礪俗媒たとえば塩化メチレンを用いる抽出に
より、牟離する。 本発明の化伊物は、次の試験により評面されるように、
温血１ＩＩＩＪ物における興奮剤とし、て有用である。 これらの化付物の興七性負Ｖま、動物においてテトラベ
ナジンメタンスルホネートの投与により誘発されたうつ
状態に反作用するそれらの能力を側ポすることによって
、試験した。各試験化合物を経口的にＣＰ、Ｕ、）−ま
たは腹腔内に（ＬＰ、）１０匹のマウスに２５）ψ／に
９体重の投与量で投与した。３０分後、テトラベナジン
メタンスルホネートｉ３９〜／Ｋｐ体重の投与量で谷マ
ウスに腹腔内投与する。この投与＠は、正常のマウスの
採索挙動を著しく抑制することが知られている。３０分
後、マウスヲ、Ｅ、　ＧｒｅｅｎｂｌａｔｔおよびＡ、
　（。 Ｏｓｔｅｒｂａｒｇ　、　　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ　ａ
ｎｄ　ＡｐｐｌｉｅｄＦｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　　
７．５６６−５７８　　（１９６５）に記載されている
ようにして、探索埜動についてか：験する。本弁明の代
表的化付物についてのこの試靜のＸ舌果を、表１にＭ己
η−ｆ６゜衣Ｉ 表！　（続き） 本兆明の化廿１神の興Ｖ活性を、次の試験においてさら
に確立した。テトラベナジン６発下垂の抑制を、テトラ
ペプヅン誘発うつ状態の抑制と同時に観察した。下垂（
ｐｔｏｓｉｓ　）は、テトラベナジンメタンスルホネー
トの投与により動物において鋳発されたまぶたの開きの
７５％より大きい閉鎖として定義される。化付物は経口
的に（ｐ、Ｕ、）まｆＣは腹腔内に（１，Ｐ、）に２５
■／Ｋｙで１０匹のマウスの群に投与した。３０分後、
子トラベナノンメタンスルホネートを、各マウスに３９
　ｍ９７　Ｋりの投与畑で腹腔内に投与した。テトラベ
ナジンの注入後３０分に、マウスを観察ディスク上に置
き、下垂の伸側について１０秒間検査する。まぶたのＩ
Ｊｌｌきの７５チ以上の開きて示すマウスは、応答体と
考える。本元明の代表的化８物のこの試験の結果を、表
１に記載する。 ヒト血小板膜への〔８Ｈ〕−イミプラミンの結合を抑制
する試験化付物の能力を測定する次の実鹸において、興
奮剤としての本発明の化合物の活性金さらに評価した。 ヒト血小板濃縮物を、次の組成の緩衝剤を含有する抗プ
ロテアーゼでｌ：２０に希釈した：０．１２モル　塩化
ナトリウム ０．０５モル　トリス緩衝剤 ０．００５モル　塩化カリウム ０、００２５μ／−アプロチニン ０、５μｔ／ユＥ　　　ペプスタチン ２Ｘ１０−′７ｖ　　　バシトラシン ３ｍ７ｖ　　　　　　エチレンソアミン四酢酸１ｒｎＮ
　　　　　　　エチレングリコール−ビス−（β−アミ
ノエテルエーテル） −Ｎ、Ｎ’　−四酢酸 この緩衝液をｐＥ６．Ｈに保持して、血小板の解放およ
び凝集を防止した。 希釈した血小板を２５００ｆで遠心分離し、次いで５０
容址の同じ緩＠港中に再ｈ■：濯した。次いで細胞ヲプ
ランソン・ソニケイター（Ｂｒα？ＩＳＯ？Ｌ８０罰ｃ
ａｔｏｒ）で破裂させ、その間懸濁液を氷Ｒｉ中に維持
した。破裂させた細胞を次いで１８．０００２で遠心分
離し、新らしい緩衝液中に、Ｐ＋懸濁婆せ、１８、００
０　ｆで再遠心分離した。これらの膜を上の抗プロテア
ーゼ緩衝液で希釈し、ｐＨ７，４および３．０■／ゴの
で震度に調整した。 試験化付物をツメナルスルホキシド中に５０ミリモルの
園笈に溶解し、次いで水、０．１モルの塩酸または０．
１モルの水酸化ナトリウムでｌ　：ｌＯに希釈した。次
いで、それらを緩衝液中でｌ：１００に希釈して５０μ
モルにし、この原溶液の５０μｔを三重反復試験管に入
れた。試験管を０℃に冷却し、２００μｔの次の混付物
を加えた：１００μｔの４友罰流中の３ダ／　ｍｅの膜
５０μｔの緩衝液中の１５　ｔＬモルの〔３Ｈ〕イミプ
ラミン ５０μｔの緩衝液 試験管を０℃で６０分間保温した。対照は緩衝液単独（
１００チ）゛ま′ｆｃは１０μモルの最終のデスメテル
イミプラミン（ｆ）Ｍｌ）　　（０％）を含有した。 試別を５　ｍｌの緩衝液（０，１２モルの塩化すｌ・リ
ウム、００５モルのトリス緩衝液、０．００５モルの塩
化カリウム＜ｐｉｔ７．４）〕で布釈し、減圧濾過し、
５−の緩衝液で２回洗浄した。放射活性を液体シチレー
ションカウンターで測定し、結付の程度を計算した。本
発明の代表的化合物についてのこの試験の舶来を、表ｍ
に記載する。 表Ｉｌｌ　（ｌｉｆき） 本発明の化せ？＋は、ストレス誘発抑圧挙動試験（Ｓｔ
ｒｅｓｓ　Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｄｔｒｐｒｅｓｓｅｄ　Ｂ
ｅｈａｖｉｏｕｒＴｅｓｔ　）　　において試験した結
果によって証明されるように、温血動物における抗スト
レス剤として活性がある。この試＆φにお（支）温かい
（４４，５℃）かきらいな表面上にラツ）（ｉｌ　５分
間拘束した。 ５〜６分後、対照ラットは抑圧された（「対抗する」）
挙動のエピソードを示し始め、ここでラットは短かいな
いし長い時間平らにかつ不動にとどまった。この挙動の
開始および会計の期間を測定した。開始／期間の比を計
ｒ−シた。試験化付物を、５〜２０ｙｖ／に９体重で腹
腔内に投与した。活性化付物は、開始の時間を延長しか
つ期間を短縮、１（ｂい比を与えた。本発明の代表的化
付物についてのこの試験の結果を、表■に記載する。 表■ 表■　（続き） 本発明の新規な化付物は、３α、７α架橋においてｅｎ
ｄｏＳ７一体装置を有し、そしてｄｔｔｘｔｒｏ　異性
体、Ｉｇｖｏ異性体およびそれらのラセミ体混合物とし
て４在する。これらは、構造式 その鏡像体、および２棟の光学異性体のラセミ体７Ｍ。 付物で表７）すことができる。これらのうｌセミ体温付
物は、よく知られた分割法により分割することができる
。たとえば、遊離塩基は光学的に活性な酸、たとえば、
ｄ−酒石酸、ｌ−リンゴ酸、ｌ−マンデル酸、ｄ−１Ｏ
−ショウノウスルホン酸またはジ−ｐ−トル第１ルーｄ
−酒石酸などで処理してノアステレオマ−の塩類を生成
し、次いでこれらを結晶化により分離することができる
。本発明のラセミ体’ｉｎ会物の分割は、光学的に活性
な、１１ノ体才、・よび吸着剤を用いる逆相および吸収
クロマトグラフィーにより達成することもできる。 次の特定の７ご廊！＋１１により、本発明をさらに説明
する。 実施例 ３、Ｏｆの部分の２−ｐ〜クロロフェニルマレイミドＣ
Ｃ’、　Ｓ、　ＲｏｎａｅｓｔｖｅｄｔおよびＩ）、Ｐ
’ｏｇｅＹ’ｏｇｅ　（、Ｊ。 Ａ、Ｃ’、Ｓ、、　７７．２３１２　（１，９５５１）
を２０ｒｎ１．のジクロロメタン中に’Ｒ＋解し、この
スラリーを水浴中で冷却し、そのＩｔｑ’ｌ　７．３４
　Ｆのシクロ−？　７　タジエンを蒸留して入れた。こ
の混合物を室温で６時間かき壕せ、次いで１５０ｍ／の
アセトニトリル中に注いだ。生ずる固ｆ＊を集め、水お
よびヘキサンで洗浄し、３．０２　Ｆの２−　（ｐ−ク
ロロフェニル）　−５−ノルボルネン−２，３〜シカル
アＩ−キサミドを得た。 ２０　ｍｌのＶｉ　ｔ　ｒｉｔｌａ”Ｔ　Ｃナトリウム
ジヒド。ビス（２−メトキンエトキシ）アルミネート（
トルエン中の７０チ溶１１讐〕中の３６６２の２−（ｐ
−クロロフェニル）−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキザミドの混合物を、３時間かきませ、次いで１７
−間遠流加熱し、水浴中で冷却した。 この反応油８物を２０−のＩＯＡ’水酸化ナトリウムの
９っくりとした飴加により急冷し、次いで５０　ｔｎｌ
の水でイｆｆ’σくし、各回５０ｍのエーテルで３回抽
出した。エーテル抽出液を、結甘し、水およびグライン
で洗浄し、軟塊し、蒸発させると、所望化合物の遊離鳴
鬼である黄色油が侍られた。 この油の８３０〜の部分子　３　ｍｅのアセトン中に溶
かし、４０ｔｎｌの沸とうするアセトン中の４２３〜の
フマルＱの濾過した溶液へ加えると、０．９２２の所望
のフマレートが白色固体、ｍｐ２２６−２２７、５°Ｃ
１として得られた。 実施例２ ０、４９　Ｆの部分の３ａ−（４−クロロフェニル）−
２，３＋３ａ、４．’ｌ＊Ｔａ−ヘキサヒドロー４．７
−メタノ−ＩＨ−イソインドールフマレートを３０ゴの
！酢酸エチル中に溶かし、１０％の重炭酸ナトリウム浴
液で２回洗浄し、プラインで乾燥し、カルシウム相持５
％のノξラソウムの４７〜を加えた。この混合物を１気
圧の水素のもとて１７時間かきまぜ、次いで濾過し、１
０％の重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発すると
、０．２５２の所望化付物の遊離塩基がかっ色油として
得られた。 １９０〜の部分のこの油を実施例１におけるように７マ
レート塩に転化すると、０．２２　ｔが白色固体、ｍｐ
１５９−１６２°Ｃ１として得られた。 実施例３ （１：　１） １．５２の部分のＮ−メチル−２−ｐ−トルイルマレイ
ミド〔束ドイツ国１ｔ；：＋°ｆＡ’第１０３．１３６
号〕を２０ｔｎｌのジクロロメタン中に溶かし、氷−塩
浴中で冷却した。１．７６　ｆのシクロペンタジェンを
この浴液に蒸留して入れ、この混合物を室温で一夜静置
した。温媒を真空除去すると、オレンジ色油が得られ、
これをヘキサンですりつぶし、酢酸エチル：ヘキサンか
ら結晶化すると、ｘ、ａｉｒのＮ−メチル−２−Ｊ−）
ジル−５−ノルボルネン−２，３−ツカルー？キシイミ
ドが得られた。 １．０２の部分の上のイミドを１０−のトルエン中に溶
かし、ｌＯｍｅのＶｉｔｒｉｄｅｏＴを加え、次いで１
６時間還流させ、次いで冷却した。次いで反応混合物ｉ
５＃水酸化ナトリウムで急〜し、エーテルと水との間に
分配し、乾燥し、蒸発埴せると、かっ色油が侍らｇだ。 この油をクーケ゛ルロール（Ｋｕｇｅ　１ｒｏｈｒ　）
　　　ｉ’（４イ　（１５５℃、　　０．　１　５　５
　　ｕｒｍｉｔｇ）に付すと、０．７２の所望牛戊物が
遊離塩基として伶ら：ｎる。 ２９０　Ｌｄ？の部分の遊締鳴泰を２　ｍｌの酢酸エチ
ル中に溶かし、２０ｍ／ｌ！の沸とう酢酸エチル中の１
４７〜のマレイン酸へ加える。冷却すると、０．３６２
の所望のマレエートが灰色固体、ｍｐ１７９−１８２℃
、として得られた。 実施例４ −４，７−メタノ−ＩＨ−イソインドール塩酸塩１、４
４　Ｆの部分のｙ−メチル−２−（３，４゜５−トリメ
トキシフェニル）マレイミド［ｐ、　Ｔ。 Ｉｚｚｏ、　Ｊ、　Ｑｒｇ、Ｃｈｅｍｍ、　２　ｇ、１
７１３（１９６３）〕を氷−塩浴中の２５ｍ１のジクロ
ロメタン中に溶かした。１．８３　Ｆの部分のシクロペ
ンタジェンをこの＃液に蒸留して入れ、この混合物を２
４時間かきまぜた。温媒を真空除去し、泡状残留物をヘ
キサンですりつぶし、熱酢酸エチル中に取り、濾過し、
ヘキサンで希釈し、冷却すると、０゜８１ｒのＡ−メチ
ル−２−（３，４，５−）リメトキシフェニル）−５−
ノルボルネン−２，３−ソカルボキシイミドが黄色固体
として得られた。 ０．６２の部分のこのイミドを６　ｍｌのＶｉｔｒｉｄ
ｅ％と実施例３におけるようにして反応させると、２７
６ｍｇの所望化付物が遊離塩基として得けれた。 この遊離塩基を、エーテル中の塩酸で処理して、塩酸塩
に転化した。 実施例５ ５３、６　Ｆのバｌ（分のｐ−トルイミジンを１５０−
の１２＃塩酸と１００ｍ１の水との混合物中に溶かし、
氷−塩浴で冷却した。１００ｙの部分の氷を加え、次い
で８０ｍｅの水中の３５２の亜硝酸ナトリウムの溶液を
かき筐ぜながら０５時間かけて筒部加えた。次いで、４
００ｒｎｅのアセトン中の４８５２のマレイミドの溶液
’に−Ｍに加え、この混合物を氷−塩浴中で冷却し、こ
の反応混合物に２０２のドライアイスを加えた。１２５
２の部分の酢酸すトリウムを加えてｐＨ３とした。１０
分後、５、Ｏｆの塩化第二銅二水和物を加えた。混合物
を濾過し、ｐ液を６４時間静置した。同体を集め、３０
ＷＩ１０２．６−ルチジンを加え、水蒸気浴で０゜５時
間加熱し、１ｔの水中に注ぎ、濾過した。涙液は淡黄色
結晶を生じ、これを簗めると、２−（ｐ−トリル）マレ
イミドが得られた。 ４．０４Ｆの部分のこのマレイミドを３０−〇ジクロロ
メタン中に懸濁させ、４．０２Ｆのシクロ被ンタジエン
を蒸留して入れた。長時間かきまぜた後、溶媒を真空除
去し、残留物を酢酸エチルで熟成させた。この溶液を濾
過し、Ｆ液を分取ＴＬＣに付すと、固体が得られ、この
固体を酢酸エチル：エーテルから再結晶化すると、１６
０ｒｖの２−ｐ−トリル−５−ノルボルネン−２，３−
ソカルゴキサミドが得られた。 ５００■の部分の２−ｐ−トリル−５−ノルボルネン−
２，３−ソカルボキサミドおよび５−のＶｉｔｒｉｄａ
■Ｔを実施例３におけるようにして反応させ、５４０〜
の所望化付物を遊離塩基の状態でかっ色油とし−Ｃ１Ｎ
だ。この油を３−のアーにトン中に取り、２５ゼの熱ア
セトン中の２４３雫のマレイン酸へ加えた。アセトンを
蒸発させ、酢ロｊエチル／エーテルで１１ノ換すると、
２５ｍ９の所望のマレエート塩、ｍｐ　１６２−１６５
℃、が得られノー。 実施例 １５０＋＋＋／の１２Ｎ塩酸および１５０ｍｆ！の水中
の６１．５Ｆの部分の慴−アニシジンを氷−塩浴中で冷
却した。８０−の水中の３５２の１１Ｓ分の亜硝酸ナト
リウムを、かきませながら０５時ｌｉＪにわたり、滴々
加えた。４００　＋ｎｌのアセトン中の４８．５ｒのマ
レイミドの浴液全、５ａｙのドライアイスと一緒に加え
た。１２５ｖの部分の酢酸す）　ＩＪ“″）ｌｋ加え、
その直後に１Ｚ７５Ｆの塩化第二銅二水和物を加えた。 この混合物を１８時間静置し、次いで固体を集め、乾燥
した。２５０ｄのイソプロ・壬ノール中の９０？の部分
のこの固体および５１９の２．４−ルチジンを水蒸気浴
上で０．５時間加熱し、次いで１２００−の水中に注い
だ。固体を集め、乾燥し、次いでまずイソプロノソノー
ルから、次ニ酢酸エチル：エタノールから再結晶化する
と、２９、　Ｏｒの２−（ｍ−メトキシフェニル）マレ
イミドが黄色結晶として得られた。 Ｚ１９Ｆの部分の上のマレイミドを２５−のジクロロメ
タン中に％Ｖ　ＩＩさせ、３．４４ｆのシクロペンタジ
ェンを蒸留して入れた。、１５時間静置後、溶媒を真空
除去し、残留物をエーテルですりつぶし、熱酢酸エチル
：ヘキサン中に取り、木炭で処理し、濾過した。ヘキサ
ンを濁るまで加え、この混合物を冷却すると、１６０２
の２−　（ｍ−メトキシフェニル）−５−ノルボルネン
−２，３−ソカルｙｌ？キザミドが黄色固体どして得ら
れた。 ０．６７　Ｆの上のツカＡイキーＩｔミドをＶｉｔｒｉ
ｔｌｅ”’Ｉ’と実施例３におけるように反応コせると
、０．５６１の遊離塩基がかっ色油としてイ；ｔられ、
これを１０４０熱酢酸エチル中の２４７　ｍｌのマレイ
ン酸で転化すると、１２０＃のＨｒ望のマレエート、η
す１９５−１９７°Ｃ１が得られた。 実施例 （ｌ：　１） ６１、１３　？のｆ％分のｍ　−７＝シソンおよび５５
゜１２の八−メチルマレイミド°を実施例６に、しける
ようにして反応させて、３３．０７　Ｐの２−（ｍ−メ
トキシフェニル）−Ｎ−メチルマレイミドを得た。 １０．５ｆの毘′分の上のマレイミドを１００Ｍ／のジ
クロロメタン中で２３３１のシクロペンタジェンと４時
間反応させて、ＩＺ１３ノの２−　（ｍ−メトキシフェ
ニル）−八−メチル−５−／　ルポルネンー２．３−ジ
ｊｉル１１クキサミドｋ　ｆ！ｊ　＊。 ９、７２　Ｆの部分の上のジカルボキザミドおよび３４
ｍ１のＶｉｔｒｉｄｅ”Ｉ’　ｆ　２５０　ｔｎｌ（Ｄ
　トルｘ　ン中テ実施しυ６におけるように反応させて
、８．７６Ｆの遊離塩基を得た。２．．０？の部分を１
０−の熱水中に取り２０成の熱了セトニトリル中のｌン
のマレイン酸へ加えて、所望のマレエート塩をかつ色ガ
ラスとして得た。 実施例８ ノドルー３ａ−イル）フェノール ７３３　ｖｎｐの部分の水素化ナトリウム１２５ｒｎｌ
の乾燥ダメナルホルムアミド中に財濁させ、１０ｍ／の
乾燥ジメチルホルムアミド中の１．２　ｍｌのエタンチ
オールを氷浴温度において滴々加えた。１．９２Ｖの部
分の２．３，３σ、４．７，７α−へキサヒドロ−３ｃ
ｘ−（３−メトキシフッニル）−２−メチル−４，７−
メタノ−ＩＨ−イソインドールを加え、この溶ｆｉを６
時間連流加熱し、次いで冷却し、真空蒸発させた。残留
物を水中に取り、エーテルで抽出し、次いでヘキサンで
抽出し、１作酸で中和すると、同体が得られ、これを熱
メタノール中に溶かし、エーテルで沈殿させ、次いで濾
過しだ。炉液を部分的に蒸発させ、次いでエーテルおよ
びヘキサンで沈殿させた。エーテル抽出液を蒸発すると
、泡が得られ、これをヘキサンですりつぶして、２４０
確の所望生成物をかっ色固体、ｍｐ１２９−１３６℃、
として得た。 実施例９ ８０、６　Ｆの部分の３−アミノペンシトリフルオライ
ドを５５．６９のＮ−メチルマレイミドと実Ｍｌｉ例６
におけるように反応させると、２−（ｍ−）リフルオロ
メチルフェニル）−Ａ−メチルマレイミドが得られた。 ３．０２の部分のこのＮ−メチルマレイミドを１３．６
２のシクロペンタジェンと実施例６におけるように反応
させると、１．７２の２−（ｍ−トリフルオロメチルフ
ェニル）−Ｎ−メチル−５−ノルボルネン−２，３−ノ
力ルポキサミドが得られた。 １．０ｖの部分の上のソカルざキサミドをＶｉｔｒｉｄ
ｅ’■と実施例６におけるように反応させて、８００■
の前線塩基を得た。３２８１ｎ９の部分の遊離塩基１１
５１＃のフマル酸と熱アセトン中で反応させて、３６０
■の所望の７マレート塩が白色結晶、ｔｎｐ　１５８〜
１６１℃、として得ら扛た。 実施例１０ １６２１０部分の３．４−ソクロロアニリンを１１１ｒ
のＷ−メチルマレイはドと実施例６におけるよりにして
反応させて、１１２Ｆの２−（３゜４−Ｊクロロフェニ
ル）　−Ａ−メチルマレイミドを得た。 １８ｙの部分のこのマレイミドを８０２のシクロペンタ
ツエンと実施例６におけるようにして反応させて、１２
．３１の２−（３，４−ジクロロフェニル）−八−メチ
ル−５−ノルボルネン−２゜３−ジカルボキサミドを得
た。 ２５０　ｍｌのｔ作酸エテル中の１２３２の用口分の上
のジカルボキサミドに、４滴の隣１豆酸および０．８２
の酸化白金を加えた。この混付物を水素化すると、１１
．７Ｆの２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ａ−メチ
ル−ノルボルナン−２，３−ジカルポキサミドがイ膵ら
れンｔ。 １００ｍＪのテトラヒドロフランおよび１２０ｍ１のが
ランーテ；・ラヒドロ７ラン錯体中の６４２の部分の２
−（３，４−ジクロロフェニル）　−Ｎ−メチル−ノル
ボルナン−２，３−ジカルｄ？キサミドを、−夜還流加
熱した。１００　ｍｌの６Ｎ塩酸を注意して加え、次い
で水蒸気浴で濃縮し、塩基性・とじ、抽出し、乾燥し、
そして蒸発させると、１０２の液体が得られ、これをク
ーグルロール装置で０．３　ｍｒｎ　Ｈ１７において蒸
留すると、ａ６ｆの無色の液体と、遊離塩基である、５
．３２の蒸留残物が粘稠な黄色液体として得られた。 この遊離塩基を熱エタノール中に浴かし、エタノール性
鳴酸で酸性化した。エーテルを添加すると、固体が得ら
れ、これを集めると、３．３２の所望の塩酸塩が白色結
晶、ｍｐ２５５〜２５７℃、として得られた。 実施例１１ （ｌ：２） １００Ｆの部分の八−メチルマレイミドヲ１２６．２１
のｐ−ニトロアニリンと実情例６におけるようにして反
応させ”Ｃ，７８Ｆの２−　　（ｐ−二）ロフェニル）
−Ｎ−メチルマレイミドを得た。 ６３２０部分の上のマレイミドを５０−のシクロペンタ
ジェンと実施例６におけるようにして反応させ、酢酸エ
チル：ヘキサンから再結晶化させて、１７．９Ｆの２−
　（ｐ−ニトロフェニル）−八−メチル−５−ノルボル
ネン−２，３−ソカル鱈？キサミドを得た。 １．０２の幇の上のソカルボキザミドおよび３．０２の
粉末状塩化第一スズを１０−のニーアル中に懸濁させ、
３３−の′ｌ１４塩酸をかきまぜながら５分間にわたっ
て加えた。生ずる懸７蜀液を、室温において１６時間か
きまぜた。この反応混付物を１０−のｌＯＮ水酸化ナト
リウムで急冷し、このスラリーを酢酸エチルと水との間
に分配した。３回ｈＢ出した後、酢酸エチルの抽出液を
一緒にし、乾燥し、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチ
ルから再結晶化させると、０．３８Ｆの３α−（４−ア
ミノフェニル）　−３α＊　４　＋　７．７　ａ−テト
ラヒドロ−２−メチル−４，７−メタノ−１〃−イソイ
ンドルーｌ、ａ（２Ｈ）　ジオンが黄かっ色囲体、ｍｐ
１２９−１３１℃、としテ’ｌ−Ｆ＋らレタ。 １．３４　ｙの４１−の前の化片物（上のようにして製
造した）を１Ｏｒｎ１．のトルエン中に懸濁させ、１０
−のＶｉｔｒｉｄｅ０Ｔ全５分間かけて滴々加えた。生
ずるスラリーを室温において１６時間、次いで還流品度
において１．５時間かきまぜた。冷却した反心混付物を
次いで１２ｍ１０５Ｎ水酸化ナトリウムで急冷し、５０
−の水中に注ぎ、各回５０−の酢酸エチルで３回抽出し
た。乾燥し、真空蒸発さ−１ると　１．１７９の暗色消
が得られた。クーグルロール蒸餉（１６０℃１０．０２
圓Ｈｇ）　すると、１゜０２？の遊離塩基が淡黄電油と
して得られた。 ０．８２の部分のこの遊離塩基を８０−の沸とうアセト
ン中で０１８ｖのフマル酸と反応させると、０．１Ｏｆ
の所望のフマレート塩がガラス様固体、ｍｐｓｓ−ｓｓ
℃、として得られた。 実施例１２ ３α−（４−アジドフェニル）オクタヒドロ−２ル ２００〜の部分の４−　　（１，ｊｊ、３，４．７゜７
α−へキサヒドロ−２−メチル−４，７−メタノ−３α
Ｈ−イソインドルー３α−イル）ベンゼンアミンｆ　３
５　ｍｌの水中にＭ濁させ、ｐＨを１．６に調整し、こ
の溶液を５℃に冷却した。５９■の部分の亜硫酸ナトリ
ウムを加え、この混合物を１時間５℃でかき′まぜた。 ５４Ｉｎ９の部分のナトリウムアジドを加え、冷却浴を
除去し、反応を光から１時間保護した。なお光から保護
しながら、混何物をエーテルで希釈し、水酸化ナトリウ
ムで塩基性とし、減圧蒸発させると、２１０〜の所望の
生成物がかっ色消として得られた。 実施例１３ ２．２−ツメチル−４，７−メタノ−Ｉｎ−イソ４−の
エーテル中の１５０■の３ａ−（４−アジドフェニル）
オクタヒドロ−２−メチル−４゜７−メタノ−ＩＨ−イ
ソインドールおよび０．０５艷のヨウ化メチルの混合物
を２週間静置すると、２００〜のＲ［望の生成物が黄色
固体として得られた。 実施例 １２６．２　ｆ！　（０，９１モル）の＠】のｐ−ニト
ロアニリン’＜　２７５　ｍｌの濃増、酸および３７０
　ｍｒの水中に４．ｈ濁させた。このスラリーを氷−塩
浴中で冷却し、１５０−の水の６２９７．（０，９１モ
ル）の部分の亜硝酸ナトリウムを加えた。生ずるスラリ
ーを約５℃において１時間かきまぜた。６００ｍ／のア
セトン中の１０Ｏｆ’（０，９０モル）のＮ−メチルマ
レイミドのに、液を６５０２の氷と一緒に加え、次いで
２３．ｏｆ’の塩化第二銅工水和物を加え、このスラリ
ーを１６時間かきまぜた。この混合物を沖過し、湿潤ケ
ーキを１．５ｔのイソプロパツール中にト濁させ、次い
で１０６ｍ／の２．６−ルチジンを加え、この混合物を
沸とう加熱した。この緑色スラリーを４ｔの水中に注ぎ
、冷却し、濾過すると、１６３ｒの黄色固体が１ｔられ
、これを１４００−のアセトンから再結晶化し、７８．
ＯｒのＮ−）ｆルー２−（ｐ−ニトロフェニル）マレイ
ミドが黄色固体、ｍｐ　ｌ　６３−１６５．５℃、とし
て得られた。。 ６３、　ＯｆのンＩｌｉ分のこのマレイミドを３　’５
０　ｍｌのジクロロメタン中に溶かし、５０ｄのシクロ
ペンタジェンを蒸留して入れた。長時間かきまぜた後、
溶媒を真空１８去し７、残留物を分離クロマトグラフィ
ーに付すと、４３６ｖの粗生成物が得られた。 この物質を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶化した。生
成物をυｊ過により集め（炉液を横に（６き）、１７．
９ｒのＮ−メチル−２−（フン−ニトロフェニル）−５
−ノルボルネン−２，３−ソカルポキシイミドをかっ色
固体、ｍｐ　１６４−１６６℃、として得た。 １．５２の量の上のジカルボキシイミドｆ　３０　ｔｒ
ｔｅのトルエン：エタノール（３：　２）　中に、加温
しながら、溶かした。生ずる浴液を冷却し、次いで１５
０　＆／のクロロトリス（トリノエニｌレホスフイン）
ロヅウム（ウイルキンソンス触媒）を加え、この混合物
をノ々−ル（ｐａｒｒ　）　　装置上で１時間３５ｐ８
ｉの圧力において振とうした。固体の沈殿を濾過により
集め、分離クロマトグラフィー後、１゜５４Ｆの混合物
を得た。上の手順を混合物について反復し、５０ゴのト
ルエン：エタノール（３：１）、１００〜のウイルキン
ソンス触媒を４時間４２　ｐｓｉにおいて用いた。 次いで反応混合物を冷却し、濾過し、０．９０ｆの残留
物を得た。残留物を普通の高圧液体クロマトグラフィー
に付し、０．６　ＯＳ’の３　ａ＊　４　＋　７　＋′
ｌα−テトラヒドロー２−メチル−３α−（４−ニトロ
フエニルｌ　　−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３（２７／）　　−ジオンを黄色固体、ηＬｐ
　Ｌ　６３−１６７℃、として得た。 ０、５６　？の上のジオンと１１．０＋ｎｌのボラン（
１モルのボブンーテトラヒドロフラン錯体）との混合物
を１８時間遠流加熱した。冷却した反応混合物を１５−
の３１Ｖ　（ｊｋ＆で急冷し、１６時間水蒸気浴で加熱
した。この浴液を冷却し、ニーデルで１回抽出し、水酸
化ナトリウムで塩基性とし゛た。エーテルで処理すると
、０．４６　ｒの赤色消が得られ、これをクーグルロー
ル蒸留し、０．４１Ｆの迦−９を塙基が赤色固体として
得られた。 ０、２５　？の部分の赤色固体をｌＯｎ＋ｊのアセトン
中の１１６グの７マル酸の沸とう浴液に加え、０３１　
ｒ）７’）ｉ’Ｊノア７Ｌ＝　−）塩、？１ｔｐｌ　７
４−１７７℃、を得た。 実施例 ４−　　（１１２１３，４，５１６，７，７ｆｌ−オク
タヒドロ−２−メチ／Ｌ’−４１７−メタノ−３ａＨ−
インインドルー３α−イル）ベンゼン７′ミンフマレー
）（１：１） 実力也例１４に屹ｄｊする１〜−メチル−２−（ｐ−二
トロフェニル）−５−ノルボルイ、ノー２．３−ノカル
ボキシイミドの再結晶化工程から残留する酢酸エチル：
ヘキザン沢液を、２つのパッチに分け、・七−ル振とう
器により２．５茶さじのライ、−ニッケル触媒を用い“
Ｃ水素化し、１６時ｉｄ１振と９して、会計２４．９Ｆ
の黄赤色の泡を得た。第一パンチからの残留物を２００
−のイソプロパノール中に取り、活性民で処理し、冷却
し、沖過した。Ｐ液を４８時間パール振とり器により５
００ａｐの炭素担持５チパ゛ラレウム触媒を用いて、水
素化した。 この溶液’ａ：　濾過し２、蒸発させ、赤色のゴム掻爪
を得た。水累化工程をこの物質について、炭素４Ｈ持・
ゼラソウム触媒ケ用いて酢酸中で１６時間反復した。反
応混合物を（Ｐｉ過し、真空蒸発した。残留物を酢酸エ
チル／重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。、有様層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させると、４
．３２の赤色の泡が得られた。 この泡を分１ｉＪ用高圧液体クロマトグラフィーに付し
て、粗生成ルクを分離した。この物質を酢酸エチルおよ
び水から再結晶化して、１．３７　Ｆの３α−（′４−
アミノフェニル）へキサヒドロ−２＝メチル−４，７−
メタノ−ＩＨ−インインドールー】、　３　　（２＃）
　　−ジオンをピンク色固体、ｍｐ１３１−１３３°Ｃ
１とし７て得た。 １、１　（ｌ　ＰＯＶの上のジオンを１０η７１のトル
エン中に懸濁させ、８．　ＯｎｌのＶｉｔｒｉｄｅ■Ｔ
を５分間かけて加えた。生ずるスラリーを１６時間室温
に卦いて、次いで１．５時間還流温度においてかきまぜ
た。反応混合物を冷却し、次いで１２ｙＬｌの５Ｎ水酸
化ナトリウムで急冷した。生ずる混合物を５０ｍ／の水
中に注ぎ、各回５０　ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した
。乾燥および蒸発の後、１．１５　Ｆのかっ色油が祷ら
れた。この油をクーク゛ルロール装置で１２０°Ｃ／　
（＋、　（１５扉においで蒸留し、て、遊離塩基を無色
の液体と（２て得た。 ０、７６　ｆｆの傷の遊離塩基を５〃ｌ／のアセトン中
に溶かし、６５ｍｇのアセトン中の０７６２のフマル酸
の沸とう溶液に加えると、ガムが形成した。ト澄み液を
デカントし、カムを真空乾燥すると、０４３２の所望の
７マレート塩が黄色固体、ｍｐ７１−７６℃、どして得
られノこ。 実施例 ５．１２の爪のＮ−メチル−２−（ｐ−二トロフェニル
）−５−ノルボルネン−２，３−ソカルポキシイミド（
実施ｊｉ１．ｌ　ｌ　４においてｔｉ造した）を、パー
ル振とり器により、１５０ゴの酢酸エチル、４００りの
炭素担持５％パラジウム触媒および３〃Ｉの酢酸を用い
て還元した。この反応混合物全沢過し、触媒をエタノー
ルで洗浄した。Ｆ液’ｔＸを蒸発すると、５５４１のガ
ムが得られ、これはエーテルですりつぶすと固化し７た
。この固体を５０ｍ１のトルエン中にめかし、３５ｍ１
のＶｉｔｒｉｄａ■Ｔ′ｆｆ：０．５時間かけて加、ｔ
た。生ずるスラ’）’ｘ’Ｍ温で１６時間かきまぜ、次
いで３時間還流しまた。反応混合物を５５ゴの５Ｎ水酸
イヒナトリウムで急冷し、酢酸エチルと水との間に分醗
（７た。待られるかっ色油をクーケ゛ルロール［２で１
５０°ＣＣ１０２ｒｒｕｎＨにおいて蒸留すると、３．
６０２の４−（１゜２．３，４，５，６，７，７ｄ−オ
クタヒドロ−２９メチル−４，７−メタノ−３ａ＃−イ
ア、１７ドルー３ｃＬ−イル）ベンゼンアミンが淡黄電
油として得られた。 ７５０ダの量の前の物質を３５　ｐｒｅの水中に懸濁さ
せた。この懸濁液のｐＨを塩酸でｐ　、１ｒ　Ｌ６に調
整し、この溶液を５°Ｇに冷却した。２２５　！ｎ９の
部分の亜硫酸ナトリウムを加え、この岩液を５°０で１
時間かきまぜた。３５０　ｍ９の量の塩化第一＠を４　
ｍｅの濃＊酸中に溶かし、この溶液を反応混片物に加え
た。冷却浴を除去し、この混合物を１６時間かきまぜた
。この溶液を水酸化アンモニウムで壇基性とし、エーテ
ルで抽出した。抽出液を乾燥し、真空蒸発して黒色消を
得た。クーグル蒸留すると、０．４９　Ｆの遊離塩基が
黄色消として得られた。 ０、３９　ｆｆの部分のこの遊ＮＩ［ｉ基を１８４ｍ９
の７マル酸と１０ｍ１の沸とうアセトン中で反応させて
、０、４９９の所望のフマレート塩が黄色固体、ｍｐ１
５９−１６２℃、として得られた。 実施例 ２５？の量の３．４−ジフルオロアニリンを、２７５−
の水および５７ｍの濃塩酸中に浴かした。 この溶液を冷却浴中で５℃に冷却し、２５−の水中の１
３．１Ｆの重硝酸ナトリウムの溶液を反応混合物に２５
分間かけて嫡々加えた。２００−の温かいアセトン中に
溶けた２２．ＯｒのＡ−メチルマレイミドの溶液を、反
応混付物に０　’Ｃにおいて２０分間かけてかき−まぜ
ながら加えた。かきまぜを、ガスの発生が止むまで、１
時間続けた。この反ＬＬ１、混合物を１０℃に加温し、
ｐＨを重炭酸ナトリウムおよび塩酸でｐＨ３に調整し２
かつそのｐＨを維持した。室温で１６時間静置した後、
この混合物を濾過して生成物を集めた。生成物を２２ｍ
１．の２６−ルチジンを含有する２５０７！のイソプロ
パツール中で加熱沸とうさせた。沸とうする溶液をｌｔ
の水中に注ぎ、濾過し、乾燥し、アセトンから再結晶化
すると、１４．９Ｆの３−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−メチル−１１１−ｅロール−２，５−ジオン
が黄色固体、？ｙＬｐ１２１−１２３℃、として得られ
た。 ジシクロペンタジェンを油浴中で加熱し、形成したシク
ロペンタジェンを蒸留（、、，１５ｏｍｌ（Ｄジクロロ
メタン中の１８．１９の上のジオンの溶液と冷却時に溶
液を維持するために十分な相のアセトンとを含有する、
水浴中の冷却受器中に集めた。 この反応混合物ケ室温で１６時間かきまぜ、溶媒を真空
除去し、暗色前をアセトニトリル：水がら再結晶化して
、１０．２４　？の３α−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）　　−３ａ＋　４．７　ｍ　７　ａ−テト炒 ジヒドロ−２−メチル−４，フーメタノ−１−インイン
ドール−１，３（１／）　　−ジオンを白色固体、７７
１ｐＨ６−１２０℃、として得た。 １５０ｍ／の酢酸エチル中の８５Ｆの部分の前の化合物
に、３滴の濃塩酸および０．５７の酸化白金を加えた。 この混合物をパール装置によｐ水素化し、濾過した。Ｆ
液を熱メタノールで洗浄し、涙液を真空蒸発して白色固
体を得た。この固体を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶
化し、７．４３Ｆの３α−（３、４−ジフルオロフェニ
ル）ヘキサヒドロ−２−メチル−４，７−メタノ−ＩＨ
−イソインドルー１．３−（２７／）　　−ジオンが黄
かっ色固体、ｆｉｐ９６−１００℃、として得られた。 ４、Ｏｆの部分の前の化付物を２５ｍｅのテトラヒドロ
フラン中に溶かし、８０−のポラン（１モルのボラン−
テトラヒドロフラン錯体）を滴々加えた。この溶液を室
温で１６時間かきまぜ、還流温度において６時間かきま
ぜた。冷却した反応混付物を５０ｍ１の６Ａ′＋２酸で
急冷し、水蒸気浴で加熱シタ。コノ溶液を水酸化アンモ
ニウムで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出して、溶媒
の蒸発後、緑味油を得た。この油をジクロロメタン中に
再溶解し、１６時間還流加熱した。真空蒸発すると、３
、３４　Ｆの粗生成物が得られた。１３０℃／　０．１
ｒｕｒｒｒＨＱにおいてクーグル蒸留すると、１１０Ｆ
の３α−（３、４−ジフルオロフェニル）オクタヒドロ
−２−メチル−４，７−メタノ−ＩＨ−イソインドール
が黄色吐油として得られた。 １．９９ｆの部分のこの油を０．９０　ｆの７マル酸と
熱アセトン中で反応をせると、所望の７マレートが白色
固体、ｍｐ１７３−１７５℃、として得られた。 実施例１８ （１：　１） １２７．６ｆのｈ；の３−クロロアニリンを４００ｄの
水と３００　ｍｌの１２７ｖ塙酸との混合物中に溶かし
、氷−塩浴中で冷却し、１００ｒｎｔの水中の６９ｆの
亜硝酸ナトリウムの溶液を６０分間にわたり加れ、その
間この溶液を１５℃以下に維持した。 ｌｔのアセトン中の１ｌｌｆのＡ−メチルマレイミドお
よび２５２の塩化第二銅二水和物の溶液を、かきまぜた
反Ｗ１、混合物に、１時間かけてゆっくり加え、添加の
（１４）混＠物の温度全く２０℃に維持した。次いで沖
炭酸ナトリウムを好意して加えてｐＨ全２．８に調整し
た。上澄み蔽をデカントし、残留するかっ色タールｉ　
１．４　ｔのインプロパツール中にれ１入分的に溶解し
、濾過し７友。ｐ液を１０７２の２．６−ルチジンと混
付し、水蒸気浴で１時１１□１］加熱した。この浴液を
２４の水中に注ぎ、沈殿が形成した。室温に１６時間静
１４後、この混合物を濾過して１８７２のかっ色固体を
集めた。この固体をイソプロパツールから再結晶化し、
８８．３　Ｆの淡かっ色結晶を得た。Ｆ液を真空濃縮す
ると、粘着性固体が侍ら扛た。この固体金９００　ｍｌ
のエタノールから再結晶化し、３２０２の２−（ｍ−ク
ロロフェニル）−■−メチルマレイミドがムギワラ色の
結晶、ｍ’ｌ）　１１１−１１３℃、としてｆ４＋られ
た。 ５．０２の部分の前のマレイミドを５０〃ｌのジクロロ
メタン中にＩＨかした。次いで、シクロペンタジェンを
実施例１７におけるようにして蒸留した。 この反応混合物を室温で１６時間かきまぜた。溶媒を真
空除去し、残留物をシリカゲルのウォータース・グレプ
（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ）　　５００　Ａ数体クロマ
トグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（ＴＯ：３
０）で溶離すると、３．５５ｒの赤色ガムが得られた。 このガムをノイノグロビルエーテル：へキサンから再結
晶化し、１４４Ｆの３ａ−（３−クロロフェニル）−３
α、４．７．７α−テトラヒドロ−２−メチル−４，７
−メタノ−１Ｈ−イソインドルー１．３（１／）　　−
ジオンが黄かっ色固体、？Ｑ９８−１００℃、として得
られた。 ２、．０ｆ（０部分の上のジ、ｔ　７　ｆ　５　ｔｎｅ
（Ｄ　Ｖｉ　ｔｒｉｄｅ＠Ｔと実施例１５におけるよう
にして反応させて、かっ電油が得られ、これをクーグル
ロール蒸留（１３０℃、０．０５（ＢｒｐＨＱ）に付す
と、０．８８　Ｆの淡黄電油が遊離塩基として旬もれた
。 ７６０■の部分の遊離塩基の油を、３５７のアセトン中
の３４０〜のフマル酸の沸とう溶液へ加えて、（１，９
４Ｆの用望の７マレート塩を白色固体、ｍｐ　１６３．
５〜１６５℃、として得た。 実施例 −２，３１３（Ｚ、４．７．７α−へキサヒドロ−２−
メチル−４，フーメタノ−１Ｂ−イソインドールフマレ
ー）（１：１） ３０、９　ｆの箪の３．４−メチレンジオキシアニリン
鳴ｆｖ塩を、９０ｄの水および４０　ｍｅＯ場塩酸塩酸
中かした。この＃液を氷−塩浴中で５℃に冷却し、３５
ｍ１の水中の１２．３ｒの亜硝酸ナトリウムの溶液を２
５分間にわたり反応混合物に簡々加えた。１５０！ｎ／
：のアセトン中の２０．ＯｆのＡ−メチルマレイミドお
よび２．４ｔの塩化第二銅の浴液を、反応混合物にかき
まぜながら少しずつ加えた。 反応混合物の温度を３℃に維持し、ｐＲを３．２　ＶＣ
約３０２の重原油ナトリウムの添加によりｆＡ製した。 室温で１６時間静置後、この混合物を濾過して黒色面Ｉ
４−を東めた。固体を乾燥した。次いで固体を１９．５
　Ｆの２．６−ルチジンを含有する５゜Ｏ−のインプロ
パツール中に溶かした。この混合物を加熱沸とうさせ、
熱時Ｆ遇し、さらにｚ７ｙの沈殿を集めた。Ｍ終のｐ液
を水で希釈し、Ｐ遇して０．９２の追加の物質を集めた
。沈殿全ひわせ、シリカゲルカラムの分離液体クロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：　１）
で溶離した。第２カツトの０．６ｙを酢酸エチルから再
結晶化させて、０．１？の３−（ｌ、ａ−ベンゾジオキ
ソル−５−イル）−１メチル−ＩＨ−ビロール−２，５
−ジオン社かっ色同体、ｍ、ｐ　２１０−２１５℃、と
してですだ。 全輪のｆｌ、　１ノの前のジオンを５０祠のジクロロメ
タン中に浴かした。次いで、シクロペンタジェン金″μ
施例１７におけるようにＡＧ留した。この反ｔｒ５、混
合物を室温で１６時間かき項七−２分＃秒体クロマトダ
ラフイーに付して２０＋１１２（゛）油を得た。この油
をジエチルエーテルですりつぶし、３ａ−（１，３−ペ
ンゾジオギソルー５−イル）　　”’　：（ａ１４．７
１？（Ｚ−テトラヒドロ−２−メチル−４゜７−メタノ
−１Ｂ−イソインドルーＸ、３　（２１１）−ジオンが
黄色同体、＊ｔｐＨ５，５−１１８℃、として得られた
。 前の生成物、＜　２０　ｒｔｖ、七３．　（ｌ　ｍｅの
トルエン中に溶かし、１．０　ｍｌ）ＦＺｔ’ｌ”１（
１’ｐＴ　ｆ　加工、コ（７，）ｍ合物を室温において
２時間、次いで８０℃において１６時間かきまぜた。冷
却した反応混合物を５Ａ水ヤ化す）　ＩＪウムで急冷し
、エーテルと水との間に分配し、乾燥し、蒸発すると油
−ノバ得られた。 この油をクーケ°ル蒸留（１７０℃／９０μ水銀）に付
し、２２〜の３（１−（１，３−ベンゾジオキソル−５
−イル）−２，３，３ａ、４．ｔ、７ａ−へキサヒドロ
−２−メチル−４，７−メタ、ノーｌＨ−イソインドー
ルを無色の液体として得た。 遊離塩基ｆ　２　ｍｌのアセトン中に溶かし、１０１１
９の７マル酸を加えた。体積を％　ｍｅに減少し、冷却
すると、３０■の所望のフマレート塩がガムとして得ら
れた。 実施例２０ ＝１） ５０−の水および３６−の１２Ｎ塩酸中の１９゜５１の
檜のｓ　、６　＋　７１　ｓ　−ｆＦラヒドロ−２〜ｆ
７　夕Ｌ／７７ミｙ　［Ｗ、　Ｉ）ａｖｉｓ、ハ丸Ｅｖ
ｅｒｅｔｔおよびＣ，／、　Ｒｏｓｓ、　ｊ　Ｃ’、　
Ｓ、　、　Ｐａｒｔ　ＩＩ、２７０．１３３１　　（１
９ｆｉＯ）］をかき〕トず、ツノぐ一塙浴中で冷却した
。５０ｍ？の水中の９．０？の亜硝ヤナトリウムの？Ｍ
准を、かきま−Ｖながら２０分曲にまたり、反応混合物
の温度全＜１２℃に、維持しながら、両々加えた。７０
　ｍｌのアセトン中の１４．４２のＡ−メチルマレイミ
ドおよび３３りの塩化梁二茅に水オ０物の溶＃！を、次
いで３０分間にわたり、ゆっくり加え、添加の同温＋ｉ
′（ｒｌＯ℃以下に維持する。 ｐＨを重炭酸ナトリウムのゆっくりした添加によりｐ　
Ｈ３，０にＩＡＩ整し、この混合物を６０時間室温にお
いて静画する。 溶媒をデカントして、釉層性のゴム状固体残留物を得た
。残留東ｌＩを５００ゴのインプロパツールおよび１３
．９９の２．６−ルチジンと混付し、水蒸気浴上で１時
間加熱した。この混合物を６００−の水で希釈し、１６
時間静置した。形成した沈殿を濾過により集め、熱エタ
ノール中に溶かし、活性炭で処理し、濾過した。Ｆ液を
静置して、生成物を結晶化した。濾過すると、５．２２
の１−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒト９０
−２〜ナフタレニル）−１ｇ−ピロール−２，５−ジオ
ンがかつ色の結晶、ｍｐ１０４〜１０７℃、として得ら
れた。 ４．６ｖの部分の前の化会物をジクロロメタン中に溶か
した。この溶液を水浴中で冷却し、５８？のシクロペン
タジェンを実施例１７におけるように蒸留した。かっ色
反応混合物を室温で１６時間かきまぜ、次いで真空濃縮
してかっ色タールを得た。ヘキサンを加え、形成したわ
ずかの沈殿ｆ濾過により除去した。沈殿を真空濃縮し、
かっ色残留物をウォーターズ・プレデ５００Ａ　　ＬＣ
のシリカグルうラムのクロマトグラフィーに付し、ＩＯ
係の酢酸エチル／ヘキサンで溶１４１ｔすると、３．１
１の粘稠な液体が（！ｊられた。す１つかいてｆｉ’）
　ＩＮ’ｉすると、液体は固化して、化合物３ａ、・１
，７，７ａ−テトラヒドロ−２−メチル−３ａ−（５，
（ｉ。 ７．８−テトラヒドロ−２−す７タしＩニル）　−４゜
７−メタノ−１Ｂ−イソインドール−１，３（２／／）
　　−ジオンがかっ色固体、ｍｐＴ８−８６℃、として
イｉＪられだ。 １００　ｍｌの酢酸エチル中の１．５２の部分の上のソ
カルポキサミドに、１５０ｍ２の（゛綬化白金と２滴の
濃塩酸を加えた。この混合物を）ｆ−ル装置で４時間水
素化した。この反応混合物を濾過し、沖液を真空濃縮す
ると、１．４２の粘稠な液体が得られた。この液体を引
っかいて結晶化させると、化付物へキサヒドロ−２−メ
チル−”ａ−（’＋６＋７．８−テトラヒドロ−２−ナ
フタレニル）　−４，７−メタノ−１Ｈ−インインドル
ー１．３（２Ｈ）−ジオンがムギワラ色結晶、ｍｐｌｏ
ｇ−１１４℃、として得られた。 ２５＋＋／のトルエン中の１．Ｏｒの前の生成物のがき
まぜた溶液に、室床のもとに室温において、２０　ｙｗ
ｌのｉ’１ｔｒｉｄｅ■１′および２０ｍ１のトルエン
を摘部加えた。この＝０を窒素のもとに１６時・間遠流
力ＩＪ熱し、次いで水浴中で冷却した。過剰の水素化物
をｌＯＮ水鹸化ナトリクムの注意した添加により分解し
た。この混合物を水で希釈し、有情＃全分離した。水相
をソクロロメタンで抽出し、抽出液をトルエン層と甘わ
せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空濃
縮し、粘稠な淡かっ色液体金得た。クーグルロール蒸貿
に０．３　ＨＩＩ　ｇにおいて付すと、０９ｖのオクタ
ヒドロ−２−メチル−３α−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２−ナフタレニル）−４，７−メタノ−ｘＨ−
インインドールが粘稠な無色の液体、ｂｐ１４０−１５
０℃、として得られた。 ０．３２の上の遊離塩基の試料をＯ，１２４Ｆのフマル
酸と熱アセトン中で反応させて、０．３８　Ｆの所望の
７マレート塩を白色結晶、ｍｐ１６５−１６８℃、とし
て得た。 実施例２１ ５．０２の蓄の３−（３，４−ジフルオロフェニル）−
１−メチル−ＩＨ−ビロール−２，５−ジオンを、２５
−のクロロホルム中に加温しながら溶かした。この溶液
を室温に冷却し、２．０２のシクロヘキサジエンを加え
た。長時間静置させた後、さらに１．５−のツエンを少
償ノブチル化ヒドロキシトルエンとともに加えた。この
溶液を２４時間蹟流加熱した。反［６混甘物をシリカグ
う力ラムの高圧液体クロマトグラフィーに付し、２０％
の酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、４．９２の３α
−（３１４−ジフルオロフェニル）−３’＋４＋７＋７
α−テトラヒドロ−２−メチル−４，７−ニタノーｌＢ
−イソインドール−１，３（２Ｍ）−ジオンが白色固体
、ｍ　ｐ　１２５−１２７℃、として得られた。 ７５ｆｎｔの酢ヤニチル中の４．７ｔの鍵の前の化せ物
に、２滴の慣塩酸と０．２５　ｆの酸化白金を加えた。 この混せ１勿を４５分１山パール装島“により水素化し
、次いでケインウ土でＦ遇した。Ｆ液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次いで真空蒸発すると、４．３２の３α
−（３，４−ジフルオロフェニル）へキサヒドロ−２−
メチル−４，７−エタ／−ＩＨ−イソインドルー１−’
、　３　　（２ＩＩ）　　−ジオ゛ンが白色固体、ｍｐ
１３３−１３６℃、として得られた。 ８０−のぜの１モルの鱈ζランーテトラヒドロ７ラン錯
体を４．１２の上の固体生成物ｌへ滴々加えた。 生ずる溶液を１５時１１Ｊ７ｉ流加熱した。冷却した反
応混合物を７０＋ｍ！の４Ｎ硫酸で急冷し、室温で数日
間かきまぜた。この均質な溶液を水蒸気浴で１６時間加
熱し、冷却し、ジエチルエーテルで１回抽出した。水溶
液を水酸化ナトリウムでＦｊｉＬ基憔とし、真空蒸発す
ると、黄色消が得られた。１５０℃／　０．１５　Ｔａ
ｒｎ”　１；Ｉでクーグルロール蒸留すると、２．７２
Ｆの所望の遊離塩基がノ１）（色の油として得られた。 １４５Ｆの部分の遊離塩参を’１５ｍ１のアセトン中の
１．１０　Ｆのフマル酸の沸とうＨ液に加えると、３、
３２９の７９丁望のフマレート塩が白色固体、ｍｐ１９
３−１９５℃、として得られた。 実施例２２ ０−２−メチル−４，７−ニタノー１１１−イソイ１０
．２ｙの２−（：１４−？）クロロフェニル）−Ｎ−メ
チルマレイミド、ｌλ８１の１．３−シクロヘキサジエ
ン、０．５ｙのヒドロキノンおよび４００　ａｔのクロ
ロホルムのがきまぜた混合物を４８時１ｉＪ１遠流加熱
した。この反応溶液を真空濃縮すると、粘稠なかつ色液
体が得られ、これは結晶化して黄かっ色固体となった。 この固体を熱クロロホルム中に溶かし、濾過した。Ｆ液
を冷却し、濾過して多少の結晶を除去した。ヘキサンを
最終のＦ液に加え、２．５２の結晶Ｌ４）を濾過により
集めた。涙液を祷縮し、ｌＯｒの粘着性かっ色固体ＣＢ
＞を得た。結晶（Ａ）および固体ＣＢ）ｋ付わせ、シリ
カゲルカラムの高圧液体クロマトグラフィーに付し、１
０チの酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、９．８１の３α
−（３，４−ソクロロフェ二ル）　　−３ａ＋　４１７
　＋　７　ａ−テトラヒドロ−２−メチル−４，７−エ
タノ−１／／−インインドール−１，３（２／／）　　
−ジオンをムギワラ色結晶、７７１ｋｐ１２５〜１２８
℃、として得た。 １５０づの酢酸エチル中の８．　（ｌ　Ｆの上のカルボ
キシイミド、０．８ｙの酸化白金および３簡の嬢１臨酸
を・セール装置により水素化した。この反応混合物を濾
過し、Ｐ徹を真空濃縮して、７．４１の３ａ−（３，４
−ジクロロフェニル）へキサヒドロ−２−メチル−４，
７−ニタノーｌ〃−イノインドール−１，３（２Ｈ）−
ジオンをムギワラ色結晶、ｍｐｔ２６−１３４℃、とし
て得た。 テトラヒドロフラン中の３．４　Ｆの前の化合物に、室
温において１５分曲かけてＶ素のもとに、６０ｍｅの１
モルのポラン−テトラヒドロフラン錯体ヲ滴々加えた。 この反応混会物を１６時間還流加熱した。この混合物を
冷却し、２５７の６Ａ’硫酸で急冷し、審素のもとに水
蒸気浴上で濃縮した。この濃縮物を水で希釈し、水蒸気
浴で８時間加熱し、次いで冷却した。懸溝した固体を濾
過し、Ｐ液をジエチルエーテルで洗浄した。水／Ｉｅ水
酸化ナトリウムのペレットで塩基性とし、ジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を乾燥し、濃縮し、粘稠な液体を
得た。０．７１１１＃Ｉ　Ｈ１７においてクーグルロー
ル蒸留すると、０．３５　Ｆの所望の塩基が粘稠な無色
の液体、ｂｐ１５０−１５５℃、として得られた。 ０、２６　ｆの部分のこの遊離塩基’ｚ０．１３Ｏｆの
７マル酸と沸とうアセトン中で反応させて、０．１１４
Ｆの所望のフマレート塩が白色結晶、ｍｐＬ８７−１８
９℃、として得られた。 実施例２３ ２６０ｙの８（１分の３，４−ジクロロアニリンを４０
０　ｍｅの儂ｎＪ　Ｎ’ｔと１．５ｔの水との２）Ａ　
脅’Ｉｆり中に溶かし、氷−塩沿中で１５℃に６却した
。２５０　ｍｅの水中のｔｔｌｒの亜う肖酸ナトリウム
の杵・５＃を、がき壕ゼながら、９０分間にわたって簡
々加えた。 次いで４０？のＰ、５・化第二銅二水和物を加え、次い
でｌｔの温かいアセトン中の２００２の八−エチルマレ
イミドを加えた。この反応混合物を１ｏｔ：に冷却し、
和が２酸ナトリウムを２時間かりて少しずつ加えてｐ　
Ｈ３，５に内野した。このγ序会物を４８時間放置した
。展成した沈殿を東め、等

【気乾ｔ′ＰＬ、２．５／、
のイソプロパツール中に取り、次イテ１８５　ｒｒｔｅ
の２．６−ルチジンを加え、この混付＃、’ｊ’Ｊを７
ＪＩＩ熱沸とうさせ、次いで水中に注ぎ、静置した。 ［５１体を集め、乾燥した。アセトンからｈ結晶化する
と、１８７．１　Ｆの３−　（３，４−ジクロロフェニ
ル）　−１−エチル−ＩＨ−ビロール−２，５−ジオン
が黄色＋’−１＋ｒ：、、ｍｐ１３８．−１４１℃、と
して得られた。 ２５−のジクロロメタン中の７．５２の−１−のマレイ
ミド、２．２４Ｍ’の１．３−シクロヘキサジエンおよ
び１０ダのメチレンブルーの溶液を５時間加熱還流し、
次いでざらに１ｒｎｔのツエンを加え、この溶＃を２４
時間加熱した。冷却した反応混付物をシリカク゛ルカラ
ムの高圧液体クロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢
酸エチル（４，：１）で溶離し、５．５８　ｆの３α−
（３，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−３ａ、４
．７＋７α−テトラヒドロ−４，７−ニタノーｌＢ−イ
ソインドルー１．３（２＃）　　−ジオンが白色固体、
ｍｐ１２２−１２６℃、として得られた。 ３滴の氷酢酸と０．２５　Ｙの酸化白金を加えた１２５
１ｄの酢酸エチル中の５，０２の前のイミドの溶液を、
パール装置内で１６時間４　ｇ　ｐｓｉの水素のもとに
檻とり１〜た。乙の混付物をケイ゛ノウ士で濾過し、ろ
液を伺空蒸発（７た。残留物を酢ヤニチル／ヘキサンか
ら再結晶化し、４７４７の３ａ−（３，４−−／クロロ
フェニル）−２−エチルへギザヒドロ−４，フーニタノ
ーｌＢ−イソインドルー１．３　　（２＃）　　−ジオ
ンμ白色固体、ｍｐ１３１−１３４℃、と１７て得ら・
ｔ）、た。 １５＋＋＋εのテトラヒドロフラン中の４．１２９のＬ
の化付物、６５ｒｎ／のテトラヒドロフラン中の１モル
のボランおよび追加の１２０−のテトラヒドロ７ランの
混会物を室温で１６時間かきまぜ、次いで８時間園流加
熱した。反応′７Ｍ、付物を冷却し、追加の３０−の１
モルのボラ／−テトラヒドロフラン溶液を加え、この混
付物をさらにｌＯ時間遠流加熱した。冷却した反応混住
掬を９０ｍの４Ａ硫酸で急冷し、生ずる混会物全水蒸気
浴で３時間加熱した。残留物を２６０　ｍｌの水で希釈
し、１０ｍｊの酢酸エチルで処理した。水相を水酸化ナ
トリウムで塩基ヰと（７、各回Ｚｏｏｍｔのエーテルで
３回洗浄した。合わせたエーテルの抽出液をプラインで
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、直空蒸発して油
を得た。１６０℃／　０．２　ｒｘｘｒ　Ｉｉ　（７で
クーダルロール蒸留すると、２．１２５’の所望の遊離
塩基が淡黄色消として得られた。 １７４ｔの部分の遊離塩基を、４５−のアセトン中の７
００１＋＋９のフマル酸の沸とつ溶液に加えた。 冷却すると、Ｚ３Ｆの所望のフマレート塩が白色固体、
ｍｐ　１８７．５〜１８９．５℃、として得られた。 冥流例２４ ル塩酸塩 ８６Ｆの部分のｍ−ブロモアニリンｉ１５０ｄの１２＃
塩酸と１００　ｍｔＱ水との混片物中に溶解し、氷−塩
浴中で冷却（〜た。１００２の氷を加え、８０　ｔｎｅ
の水中の３４５２の亜硝酸ナトリウムの溶液を４５分間
にわたり滴々加えた。次いで７００ゴのアセトン中の５
５．５　ｔのＡ−メチルマレイミドおよびｌｌ’９？の
喘化第二銅二水和物の溶液を、４０分子ｉ］にわたり、
温度を１０’Ｃ−１５℃３（維持しながら、ゆっくり加
えた。５６２の部分の重炭酸ナトリウムを加えてｐ　Ｈ
２，６とした。この混せ物を７２時間静置し、生ずる油
を３００　ｚｄのクロロホルムで抽出した。この溶液ケ
ケイ酸マグネシウムで濾過した。Ｆ液を真空蒸発し、粗
製の結晶質生成物を得た。この粗生成物を５８−の２．
６−ルチジンおよび６００　ｎｄｌのイソプロノにノー
ルと結甘し、水蒸気浴上で０．５時間加熱した。この反
応混付物を１．２５　ｔの水中に注ぎ、室温で１８時間
静置した。結晶生成物を集め、水で洗浄し、窒気で乾燥
し、次いで５００ゴのアセトニトリルから再結晶化する
と、６ｚ５２の２−（′ｍ−ブロモフェニル）−Ｎ−メ
チルマレイミドが得られた。 ５９、５　ｒの部分のこのマレイミドｆｚ　７５０　ｔ
ｎｅのジクロロメタン中に懸濁し、２００ｒのシクロペ
ンタジェンを蒸留してこの＃液中に入れた。長時間かき
まぜた佼、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルで熟
成すると、５０ｆの２−ｍ−ブロモフェニル−１−メチ
ル−５−ノルがルネンー２゜３−ノカルボキサミドが白
色結晶、ｍｐＨｌ−１１３℃、として得られた。 一部分の前の化付物を実施例１Ｏにおけるようにして水
素化すると、３α−（３−ブロモフェニル）へキサヒド
ロ−２−メチル−４，７−メタノ−１Ｍ−イソインドー
ル−１，ａ（２Ｈ）　　−ジオン、ｍＦ１０５−１０７
℃、が得られた。テトラヒドロ７ラン中の一部分の前の
ジカルボキシイミドをボラン−テトラヒドロフラン錯体
と反応させ、この溶液をゐ流加熱した。溶媒を真空除去
し、残留物をエタノール性基化水素とともに加熱して、
表題化付物を墳１・１貸塩、ｍ７）２０４−２０６℃、
としで得た。 夷り例２５ 月−力拌器ｊ−／３ノ（＋、　７　Ｗ　（０，００２７
モ、ｚし）の２−（３、４−ジクロロフェニル−Ａ−メ
チルマレ１ミドと５．０　？　　（０，０５モル）の１
．３−シクロヘプタジエンとの混付物を、油浴中で１８
０℃ノ浴温腿において２４時１ｄ】加熱した。反応器を
室温に冷却し、円谷物をジクロロメタンおよびアセトン
の助けにより浴解しかつ取り出した。この溶液を真空濃
縮し、粘着性カラスを得喪。このガラスをジクロロメタ
ン中に溶かし、無水ケイ酸マグネシウムで濾過した。ｐ
液を再び真空濃縮し、ガラスを得た。このガラスをジク
ロロメタン中に肩かし、ウォータース・プレグ５００Ａ
　Ｌ（：’のシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに
付し、１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、０．５
６ｆｔ７）３α−（３，４−ジクロロフェニル）−３α
、４，７゜７ａ−テトラヒドロ−２−メチル−４，７−
ｆロノ々ノー１／−イソインドルー１．３（２Ｈ）　　
−ジオンを黄色ガラス、？７ＩｐＨｏ−１１５℃、質量
スペクトル、ｍ　／　ｅ　３４９　、として得た。 一部分の上のジオンを実施例１Ｏにおけるように水素化
して、化付物３α−（３，４−ジクロロフェニル）へキ
サヒドロ−２−ノナルー４．フーブロノぐノーＩＨ−イ
ソインドール−１，３（２＃）−ジオンを得た。 一部分の上の化付物をテトラヒドロフランおよびボラン
−テトラヒドロフラン錯体中で加熱還流し、実施例１０
の手順を続けて、所望の遊離塩基を得た。この遊離塩基
を熱エタノール中に溶かし、エタノール性塩酸で酸Ｉ本
化した。エーテルを添加すると、固体生成物が生成し、
これを集めて所望９鳩＠塩を得た。 実施例２６ 愕− ２００−のトルエン中の５．Ｏ２の３α−（３゜４−ジ
クロロフェニル）オクタヒドロ−２−メチル−４，７−
メタノ−１Ｈ−イソインドールの溶液に、３０分間にわ
たり室温において、３０ｍ１のトルエン中の新らしく蒸
留したエチルクロロホルメートの溶液を加えた。この反
応混会物を１６時間還流加熱し、次いで真空濃縮して、
無色の粘稠な液体を得た。この液体をジクロロメタン中
に溶かし、シリカゲルカラムの分離液体クロマトグラフ
ィーに付し、１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶除し、
１．９ｙの３α−（３，４−ジクロロフェニル）オクタ
ヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−
カルボン酸、エチルエステルがわずかに黄色の粘稠液体
として得られた。 １．６２の前の化付物と３０−の４８チの臭化水素酸の
かきまぜた混曾物を、３時間還流加熱した。 冷却後、この混付物全戸遇して１．１２の灰色結晶を集
めた。結晶をエタノール／ヘキサンから再結晶化して、
０．８２の３α−（３，４−ジクロロフェニル）オクタ
ヒドロ−４，７−メタ７−１　／／　−イソインドール
臭化水素酸塩を灰色結晶、ｍｐ２６０−２６５℃（分解
）、として得た。 ０．８ｔの量の上の臭化水素酸塩ｆｔ２５０−の熱水中
に溶かし、次いで濾過した。Ｆ液を１０’Ｖ水酸化ナト
リウムで鳴基性とし、ジクロロメタンおよびエーテルの
両者で抽出した。甘わせた有偵溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空蒸発して０、３５　Ｆの粘稠なρ犀を
得た。この液体をエーテル中に溶かし、無水塩化水素で
駿任化して固体を形成した。この固体を集め、エタノー
ルヘキサンから再結晶化して、０．１１　ｒのこの人怖
列の生成物を灰色結晶、？７Ｌ　ｐ　２４６−２４８℃
（分相）、として＃た。 、に流側２７ ２５−の酢酸エチル中の０．６５３　ｆの部分の３α−
（３、４−ジクロロフェニル）オクタヒドロ−２−メチ
ル−４，７−メタノ−ＩＨ−イソインドールを、２５−
の酢酸エチル中の０．７７３　ｆのソーｐ−トルオイル
−ｄ−酒石雫と合わせた。形成した結晶を濾過により集
めて、Ｏ，Ｔ４ＴＦの（１：　ｔ）塩を得た。この塩を
水中に溶かし、この溶液を水酸化す）　ＩＪつ、ムで塩
基性とした。沈殿した油をエーテルで抽出した。このエ
ーテル抽出液から０．２９７　ｔのアミン−’ｊｉ得ら
れ、これをエーテル中に溶かし、この溶液を塩化水素ガ
スで飽和させた。Ｐ遇すると、０．２７６　Ｆの所望の
（＋）生成物が無色の結晶、ｙｙｘ、ｐ２５０−２ｓ３
℃、〔α〕Ｖ＋４°（Ｃ＝０．８チ、水）、として得ら
れた。 実施例２８ ンインドール、塩酸塩 ２５献の酢酸エチル中の０．６５３　Ｆの部分の３α−
（３，４−ジクロロフェニル）オクタヒドロ−２−メチ
ル−４，７−メタノ−１Ｈ−インイントールを、２５　
ｍｅ　ノＭ：酸ｘチル中の０．８１０９（Ｄジーｐ−ト
ルオイル−１−酒石酸−水和物と一緒にした。生ずる結
晶をＰ治により集めて（１：１）塩を得だ。この塩を水
および水酸化ナトリウムと一緒にし、生ずるアミンをエ
ーテルで抽出した。 このエーテル溶液を乾燥し、次いで塩化水素で飽和する
と、所望の（−ン生成物が得られた。 実施例２９ 塩酸塩 央Ｍｉ例２６の方法により、（−）−３ａ−（３、４−
ツクＯＤ　フェニルシンオクタヒドロ−２−メチル−４
，７−メタノ−１Ｂ−イソインドールをエチルクロロホ
ルメートとトルエン中で反応させて、対９−ｆル３　ａ
　−（３、４−ジクロロフェニル）オクタヒトＤ−４，
７−メタノ−２Ｒ−イソインドール−２−カルボン−、
エチルエステルヲ得り。 このウレタンを溶酸で加水分解し、この溶＃を蒸発サセ
て（−）−３α−（３，４−ジクロロフェニル）オクタ
ヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
を無色の結晶として得た。 同様な方法で、（＋）−３ａ−（３，４−ジクロロフェ
ニル）オクタヒドロ−２−メチル−４，７−メタノ〜１
１１−イソインドールから、（ト）−３ａ−（３，４−
’８’ロロフェニル）オクタヒドロ−４゜７−メタノ−
Ｉ　Ｉｆ−イソインドール全無色の結晶として得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中ｎは１〜３の整数であり；部分−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ
   ＝（、’ｆｌ−または−Ｃ’Ｈ２ＣＭ２−でありＩＲ８
   およびＲ３の谷々は水素、ヒドロキシ、３個までの炭素
   原子を有するアルキル、３個までの炭素辱子を有するア
   ルコキシ、ニトロ、）Ａ口、トリフルオロメチル、アミ
   ノおよびアジドから成る群より個々に選ばれ；Ｒ８は水
   素または３個棟での炭素Ｊ重子を有するアルキルであり
   ｉＲｌおよびＲ２は一緒になってメチレンツオキシまた
   は−（、’Ｈ２Ｃ’ｌｉ、　ＣＣ１１２Ｃ，−である、 の光学異性体、その鏡像体および光学異性体のラセミ体
   温付物から成る群より選ばれた化付物、およびその薬理
   学的に許容されつる酸付加塩および第四アンモニウム塩
   。 ２　化付物１ｊｄｌ−３ａ−（３，４−ジクｏ。 フェニル）−２−メチル−４，７−メタノ−オクタヒド
   ロ−１１１−イソインドール塩酸（３ｄｌ−３ａ−（３
   ，４−ジクロロフェニル）−４，７−メタノ−オクタヒ
   ドロ−ＩＢ−イソインドール塩酸塩、ｄ−３ａ−（３，
   ４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４，７−メタノ
   −オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩、ｌ−３
   α−（３，４−ソクロロフエニル）−２−メチル−４，
   ７−メタノ−オクタヒドロ−】Ｈ−イソインドール塩酸
   塩、ｄ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−４，７
   −メタノ−オクタヒドロ−ＩＢ−インインドール塩ｔ’
   ＆１ｍｔｆａｉｊ：　ｌ　−３ａ　−（３、４−ジクロ
   ロフェニル）−４，７−メタノ−オクタヒドロ−ＩＨ−
   イソインドールｊ塩酸塩である、特許＋ｆｌ’ｌ求の範
   Ｍ）ｌ第１項記載の化付物。 ３、式 式中ｎは１〜３の整数でありヨ部分−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ
   ＝（、’ｌｆ−または一〇Ｅ２ＣＨ，−であり；Ｒ１お
   よびＲ２の名々す：水素、ヒドロキシ、３個までの炭ｉ
   ？、原子を有するアルキル、３個までの炭素原子？有す
   るアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリフル財ロメチル、ア
   ミノおよびアジドから成る群より個々に選ばれｉＲＩは
   水素または３個までの炭素原子を廟するアルキルでｈＤ
   ｒＲ＋およびＲ２は一緒になりてメチレンジオキシまた
   は−（、’Ｈ，Ｃ１ｌ、　Ｃ’ＨｔＣ”１１２−である
   、 の化分物群から成る群より選ばれた化付物、およびその
   薬理学的に許容されうる酸付加塩および第四アンモニウ
   ム塩と、製薬学的に許容されうる担体と、からなる投与
   罰位形態の治療用組成物。 式中ｎは１〜３の整数でありｉＲＩおよびＲ２の各々は
   水素、ヒドロキシ、３個までの炭素原子を有するアルキ
   ル、３個までの炭素原子ヲ有するアルコキシ、ニトロ、
   ハロ、トリフルオロメチル、アミノおよびアジドから成
   る群より個々に選ばれ：そしてＲ３は水素または３個ま
   での炭素原子を有するアルキルである、 の３α−（置懐−フェニル）−２，３，３α、４゜７．
   ７ａ−へキサヒドロ−４，７−アルカノ−１Ｈ−イソイ
   ンドール類の製造法であって、式式中ｎ、　Ｒ，、Ｒ，
   およびＲ５は上に定義したとおりである、 の２−　（置換−フェニル）−５−ビシクロアルケン−
   ２，３−ジカルボキシイミドを、ナトリウムジヒドロビ
   ス（２−メトキシエトキシ）アルミネートで１ルエン中
   において還流温度においてｌＯ〜３０時間還元すること
   を％徴とする方法。 １式 式中ｎｉｌ″ｌ：１〜３の整数であり；Ｒ１およびＲ１
   の各々は水素、ヒドロキシ、３個−までの炭素原子を有
   するアルキル、３個までの炭素原子ヲ有スるアルコキシ
   、ニトロ、ノー口、トリフルオロメチル、アミノおよび
   アジドから成る群より個々に選ばれ；そしてＲ８は水素
   またＶｉ３個までの炭素原子を有するアルキルである、 ノ３　ＣＬ　−（ｌｌ、−−フェニル）−オクタヒドロ
   −４゜７−アルカノ−１１１−イソインドール類の瓜１
   ４造法でｆ）って、式 式中ｎ、Ｒ，ＳＲ，ｓ−よびＲ８は上に定義したとおり
   である、 ’７）　２−’　（ｆｔ換−フェニル）−５−ビシクロ
   アルケン−２，３−ジカルボキシイミドを、貴金属触媒
   の存在下に不活性廟磯溶媒中で周囲侃、鹿および２〜３
   気圧において接触水素化して、式 の対応する２−（置換−フェニル）−５−ビシクロアル
   カン−２，３−ジカルボキシイミドを生成し、次いでこ
   のビシクロアルカン中間体をがランで不活性有機層媒中
   で還流温度において還元することを％徽とする方法。