NO833474L - Fremgangsmaate for fremstilling av pirenzepin - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av pirenzepinInfo
- Publication number
- NO833474L NO833474L NO833474A NO833474A NO833474L NO 833474 L NO833474 L NO 833474L NO 833474 A NO833474 A NO 833474A NO 833474 A NO833474 A NO 833474A NO 833474 L NO833474 L NO 833474L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lithium
- methyl
- pyrido
- piperazinyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 title description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2NC2=CC=CC=C12 MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- JCXZKUZXVQKENT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-ium-1-yl)acetate Chemical compound CN1CCN(CC(O)=O)CC1 JCXZKUZXVQKENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 lithium aryl compound Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- QETJQVJIERQYIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CCN(C)CC1 QETJQVJIERQYIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHGMLCRXRGZJCD-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropyl 2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetate Chemical compound CN1CCN(CC1)CC(=O)OCCCC1=CC=CC=C1 PHGMLCRXRGZJCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- SQJBXGFHLHCFKR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetate Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SQJBXGFHLHCFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- QSOFJTPEADTCHW-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetate Chemical compound CCCCCCOC(=O)CN1CCN(C)CC1 QSOFJTPEADTCHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N lithium;benzene Chemical compound [Li+].C1=CC=[C-]C=C1 DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 5,11-dihydro-11-[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,43benzodiazepin-6-on (Pirenzepin) og salter derav med uorganiske eller organiske syrer. Denne forbindelse har på grunn av sin fremragende antisår-virkning,
fått en stor terapeutisk betydning.
Fremstilling av Pirenzepin er beskrevet i DE-PS 1 795 183 som en totrinns prosess hvor man går ut fra 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on. Utgangsforbindelsen over-føres her først med et halogenacetylhalogenid til et mellomprodukt, 11-halogenacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on, og deretter omsettes dette mellomprodukt med N-metylpiperazin til sluttproduktet.
Det er tidligere gjentatte ganger forsøkt å innføre side-kjeden i ett trinn (se for eksempel EP-A-0 022 144 eller DE-A-31 09 769) , men den der postulerte fremgangsmåte er imidlertid helt ugjennomførbar i praksis.
Det er nu funnet at man kan fremstille Pirenzepin av 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (I) i gode utbytter på enkel måte ved en ett-trinns reaksjon, når man først overfører det til dilitiumsaltet (II) og deretter omsetter sistnevnte med en (4-metyl-1-piperazinyl)-eddiksyre-ester (III) ifølge følgende reaksjonsskjema til Pirenzepin (IV):
I (4-metyl-1-piperazinyl)-eddiksyreesteren med den generelle formel III betyr R en alkylrest med 1 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 6 karbonatomer, eller en aryl-eller aralkylrest. Som aralkylrest kommer fortrinnsvis i betraktning en fenylmetyl-, fenyletyl- eller fenylpropylrest, og som arylrest kommer fortrinnsvis i betraktning en fenyl-gruppe.
Overføringen av 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on (formel I) til litiumsaltet med formel II, oppnås med litiumalkyl-forbindelser, særlig med n-butyllitium, n-butyllitium i nærvær av tetrametyletylendiamin, tertiær-butyllitium, litiumdiisopropylamid eller litiumdicykloheksylamid eller med litiumaryl-forbindelser, for eksempel med litium-fenyl. Overføringen til litiumsaltet og den videre omsetning til Pirenzepin foretas i et organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -60 og 0°C, fortrinnsvis ved -10°C. Som organiske oppløsningsmidler anvendes slike som er anvendelige for omsetning med litiumalkyl- eller litiumaryl-forbindelser, og særlig fordelaktig er anvendelse av tetrahydrofuran eller etere så som dietyletere, alifatiske hydrokarboner så som heksan eller blandinger derav, eventuelt også i nærvær av heksametylfosforamid som med-oppløsningsmiddel. Kort tid etter avsluttet tilsetning av litiumalkyl- eller -aryl-forbindelsen tilsetter man den støkiometriske mengde eller et lite overskudd av (4-metyl-1-piperazinyl)-eddiksyreesteren med den generelle formel III og lar reaksjonsblandingen komme langsomt til romtemperatur, for eksempel i løpet av 2 timer, for å oppnå fullstendig omsetning. Det dannede Pirenzepin med formel IV kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved vanlige metoder, og man får den frie forbindelse som deretter eventuelt kan overføres til sine salter.
Forløpet av reaksjonen mellom forbindelsen med formel I
og litiumalkyl- eller -aryl-forbindelsen til litium-mellom-forbindelsen med formel II kunne ikke forutsees, da det er kjent at omsetningen av pyridiner og kondenserte pyridiner med metallorganiske forbindelser fortrinnsvis fører til alkyl-substituerte pyridin-derivater (se H. W. Gschwend og H. R. Rodriguez, Heteroatom-Facilitated Lithiations, Organic Reactions, 26, 27 (1979)).
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
5,11-dihydro-11-[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]6H-pyrido-[ 2, 3- b] [ 1 , 4] benzodiazepin- 6- on
Til en suspensjon av 21 g (0,1 mol) 5 ,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on i 400 ml tetrahydrofuran settes langsomt dråpevis under omrøring ved -10°C, 200 ml av en 1,5 molar oppløsning av n-butyllitium i heksan. Etter avsluttet tilsetning omrøres blandingen videre i 30 minutter ved -10°C. Deretter tilsetter man dråpevis en oppløsning av 20,4 g
(0,11 mol) (4-metyl-1-piperazinyl)-eddiksyreetylester i 100 ml absolutt tetrahydrofuran. Man lar reaksjonsblandingen komme til romtemperatur og omrører videre i ytterligere 2 timer. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med eddiksyreetylester og til-settes 250 ml 10 % saltsyre. Det dannede bunnfall avsuges. Etter fraskillelse av den organiske fase gjøres den vandige fase alkalisk ved tilsetning av fast kaliumkarbonat og ekstra-heres flere ganger med kloroform. Man filtrerer over aktivt kull og foretar inndampning til tørrhet på en rotasjonsinn-damper. Råproduktet renses kolonnekromatografisk på silikagel under anvendelse av eddiksyreetylester/metanol i volumforhold 9:1. Man får 21,1 g (60 % av det teoretiske) av et farveløst produkt som etter omkrystallisering fra metanol smelter ved 222-225°C og er etter tynnskiktkromatogram, IR- og NMR-spektra fullstendig identisk med forbindelsen beskrevet i DE-PS
1 795 183, eksempel 7.
Eksempel 2
5,11-dihydro-11[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido-[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
En suspensjon av 21 g (0,1 mol) 5,1l-dihydro-eH-pyrido-^^-b] [1,4]benzodiazepin-6-on i 400 ml tetrahydrofuran av-kjøles til -60°C under nitrogen og settes deretter dråpevis til en likeledes til -60°C avkjølt oppløsning av 200 ml litiumdiisopropylamid, fremstilt av 20,2 g diisopropylamin og 153,8 ml av en 1,3 molar oppløsning av n-butyllitium i heksan, og 50 ml heksametylfosforamid. Etter 30 minuttersOmrøring ved samme temperatur tilsetter man dråpevis en oppløsning av 24,7 g (0,10 mol) (4-metyl-1-piperazinyl)-eddiksyrebenzylester i 100 ml tetrahydrofuran. Man fortsetter omrøringen i ytterligere 2 timer og lar reaksjonsblandingen deretter komme til romtemperatur. Opparbeidelse av reaksjonsblandingen skjer analogt med metoden beskrevet i eksempel 1. Rensning av råproduktet skjer ved kromatografi på silikagel under anvendelse av eddiksyre-etyl-ester/metanol i volumforhold 3:1. Det resulterende, farveløse produkt er ifølge tynnskiktkromatogram, IR- og NMR-spektra fullstendig identisk med forbindelsen beskrevet i eksempel 1. Utbytte: 21,8 g (62 % av det teoretiske).
Eksempel 3
5,11-dihydro-11[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido-[ 2, 3- b][ 1 , 4] benzodiazepin- 6- on
Analogt med eksempel 1 oppnås under anvendelse av 17,2 g (0,10 mol) 4-metyl-1-piperazinyleddiksyre-metylester 20,2 g (57 % av det teoretiske) av den ønskede forbindelse.
Sammenlignbare resultater oppnår man ved anvendelse av (4-metyl-1-piperazinyl)-eddiksyre-n-propyl- eller -2-fenyl-etylester.
Eksempel 4
5,11-dihydro-11-[ (4-metyl-1-piperazinyl)acetyl] -6H-pyrido-[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
Analogt med eksempel 1 omsettes 21 g (0,1 mol) 5,11-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on med 36 g (0,15 mol) (4-metyl-1-piperazinyl)-eddiksyreheksylester. Etter kolonnekromatografisk rensning får man 11,9 g (34,7 % av det teoretiske) av et farveløst produkt, som etter omkrystallisering fra metanol smelter ved 222-224°C og er ifølge de spektroskopiske data fullstendig identisk med den i eksempel 1 beskrevne forbindelse.
Eksempel 5
5,11-dihydro-11-[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido-[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
Analogt med eksempel 1 omsettes 21 g (0,1 mol) 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on med 41,4 g (0,15 mol) (4-metyl-1-piperazinyl)-eddiksyre-3-fenylpropyl-ester. Etter kolonnekromatografisk rensning får man 14,5 g (41,4 % av det teoretiske) av et farveløst produkt som etter omkrystallisering fra metanol smelter ved 222-225°C og er ifølge de spektroskopiske data fullstendig identisk med den i eksempel 1 beskrevne forbindelse.
Eksempel 6
5,11-dihydro-11-[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido-[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
Til en suspensjon av 21 g (0,1 mol) 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on i 400 ml tetrahydrofuran settes langsomt dråpevis under omrøring ved -10°C 150 ml av en ca. 2 molar oppløsning av fenyl^itium i en blanding av benzen og eter (75/25). Etter avslutning av tilsetningen etterrøres blandingen i 30 minutter ved -10°C. Deretter tilsetter man dråpevis en oppløsning av 20,4 g (0,11 mol) (4-metyl-1-piperazinyl)-eddiksyre-etylester i 100 ml absolutt tetrahydrofuran. Man lar reaksjonsblandingen komme til romtemperatur og omrører videre i ytterligere 2 timer. Opparbeidelsen skjer analogt med eksempel 1. Man får 11,3 g (32,2 % av det teoretiske) av et farveløst produkt som etter de spektroskopiske data er fullstendig identisk med den i eksempel 1 oppnådde forbindelse.
Eksempel 7
Fordelaktig kunne man i stedet for tetrahydrofuran i eksempel 1 også anvende andre organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddel-blandinger som er egnet for omsetning
med litiumalkyl- eller litiumarylforbindelser.
Noen eksempler er angitt i den følgende tabell (det er her tale om de i eksempel 1 angitte vektangivelser):
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 5,11-dihydro-11-[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on eller salter derav med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on med formel I
omsettes i et organisk oppløsningsmiddel først med minst to ekvivalenter av en litiumalkyl- eller litiumarylforbindelse ved temperaturer mellom -60 og 0°C og deretter med en (4-metyl-1-piperazinyl)-eddiksyreester med den generelle formel
hvor R betyr en alkylrest, en aryl- eller aralkylrest, og den ønskede forbindelse isoleres og overføres eventuelt til sine salter med uorganiske eller organiske syrer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen utføres ved -10°C.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at det som litiumalkyl-eller -arylforbindelse anvendes n-butyllitium, eventuelt i nærvær av tetrametyletylendiamin, tertiær-butyllitium, litiumdiisopropylamid, litiumdicykloheksylamid eller litium-fenyl, og som oppløsningsmiddel anvendes etere, så som dietyleter, tetrahydrofuran, alifatiske hydrokarboner så som heksan, blandinger av disse oppløsningsmidler og eventuelt som med-oppløsningsmiddel heksametylfosforamid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 og 3, karakterisert ved at det som ester anvendes en slik med den generelle formel III, hvor R betyr en alkyl-gruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en fenylmetyl-, fenyletyl- eller fenylpropylgruppe.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823235795 DE3235795A1 (de) | 1982-09-28 | 1982-09-28 | Neues verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-11-((4-methyl-1-piperazinyl)- acetyl)- 6h-pyrido(2,3-b)(1,4)- benzodiazepin-6-on |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO833474L true NO833474L (no) | 1984-03-29 |
Family
ID=6174310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO833474A NO833474L (no) | 1982-09-28 | 1983-09-27 | Fremgangsmaate for fremstilling av pirenzepin |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0104566B1 (no) |
| JP (1) | JPS5980684A (no) |
| KR (1) | KR840006244A (no) |
| AT (1) | ATE25524T1 (no) |
| CA (1) | CA1202625A (no) |
| CS (1) | CS236894B2 (no) |
| DD (1) | DD211350A5 (no) |
| DE (2) | DE3235795A1 (no) |
| DK (1) | DK441183A (no) |
| ES (1) | ES525969A0 (no) |
| FI (1) | FI73680C (no) |
| GR (1) | GR79679B (no) |
| HU (1) | HU187976B (no) |
| NO (1) | NO833474L (no) |
| PL (1) | PL139939B1 (no) |
| PT (1) | PT77401B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3735895A1 (de) * | 1987-10-23 | 1989-05-03 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IT1225729B (it) * | 1988-08-12 | 1990-11-26 | Menarini S A S Firenze A | Derivati della 5,5-diossido-6,11-diidrodibenzo (c,f)(1,2,5) tiadiazepina, loro sali e relativi procedimenti di fabbricazione |
| KR20050014868A (ko) | 2002-06-20 | 2005-02-07 | 코닌클리케 필립스 일렉트로닉스 엔.브이. | 광 매체 기록을 위한 기록 펄스열 파라미터 세트를결정하는 방법 및 장치와, 광 기록매체 |
| CN103044419A (zh) * | 2012-09-04 | 2013-04-17 | 苏州弘森药业有限公司 | 一种合成盐酸哌仑西平的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1130973B (it) * | 1980-03-17 | 1986-06-18 | Microsules Argentina Sa De S C | Processo per la preparazione di derivati di 5,11-di-idro-6h-pirido(2,3-b) (1,4)-benzodiazepin-6-one,derivati finali ed intermedi di sintesi in tal modo ottenuti |
-
1982
- 1982-09-28 DE DE19823235795 patent/DE3235795A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-09-17 EP EP83109230A patent/EP0104566B1/de not_active Expired
- 1983-09-17 AT AT83109230T patent/ATE25524T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-17 DE DE8383109230T patent/DE3369847D1/de not_active Expired
- 1983-09-20 FI FI833349A patent/FI73680C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-24 KR KR1019830004476A patent/KR840006244A/ko not_active Withdrawn
- 1983-09-26 DD DD83255117A patent/DD211350A5/de unknown
- 1983-09-26 GR GR72533A patent/GR79679B/el unknown
- 1983-09-27 PT PT77401A patent/PT77401B/pt unknown
- 1983-09-27 DK DK441183A patent/DK441183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-09-27 CS CS837048A patent/CS236894B2/cs unknown
- 1983-09-27 CA CA000437625A patent/CA1202625A/en not_active Expired
- 1983-09-27 NO NO833474A patent/NO833474L/no unknown
- 1983-09-27 PL PL1983243918A patent/PL139939B1/pl unknown
- 1983-09-27 ES ES525969A patent/ES525969A0/es active Granted
- 1983-09-27 JP JP58179100A patent/JPS5980684A/ja active Pending
- 1983-09-27 HU HU833352A patent/HU187976B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT77401B (de) | 1986-03-20 |
| ES8405793A1 (es) | 1984-06-16 |
| FI833349L (fi) | 1984-03-29 |
| CS236894B2 (en) | 1985-05-15 |
| FI73680C (fi) | 1987-11-09 |
| DK441183A (da) | 1984-03-29 |
| DE3235795A1 (de) | 1984-03-29 |
| FI73680B (fi) | 1987-07-31 |
| JPS5980684A (ja) | 1984-05-10 |
| DD211350A5 (de) | 1984-07-11 |
| DE3369847D1 (en) | 1987-04-02 |
| EP0104566B1 (de) | 1987-02-25 |
| ES525969A0 (es) | 1984-06-16 |
| KR840006244A (ko) | 1984-11-22 |
| ATE25524T1 (de) | 1987-03-15 |
| PL243918A1 (en) | 1984-09-10 |
| PT77401A (de) | 1983-10-01 |
| CA1202625A (en) | 1986-04-01 |
| DK441183D0 (da) | 1983-09-27 |
| EP0104566A3 (en) | 1985-05-15 |
| EP0104566A2 (de) | 1984-04-04 |
| FI833349A0 (fi) | 1983-09-20 |
| GR79679B (no) | 1984-10-31 |
| HU187976B (en) | 1986-03-28 |
| PL139939B1 (en) | 1987-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6066735A (en) | Process for preparing sildenafil | |
| Padwa et al. | Formation of polysubstituted 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridines from the 4+ 2 cycloaddition reaction of bis (phenylsulfonyl) butadienes with aryl imines | |
| Plé et al. | Metalation of diazines. XI. Directed ortho‐lithiation of fluoropyrimidines and application to synthesis of an azacarboline | |
| CA1051899A (en) | Vincamine compounds | |
| CA1066711A (en) | Thiophene derivatives | |
| Chadwick et al. | The protecting–directing role of the trityl group in syntheses of pyrrole derivatives: efficient preparations of 1-H-pyrrole-3-carboxylic acid and 3-acyl-, 3-amino-, and 3-bromo-1-tritylpyrroles | |
| NO152913B (no) | List, fortrinnsvis fotlist | |
| US3227724A (en) | Process for preparing 2-methyl-3-hydroxypyridines | |
| Chan et al. | 1, 4-Dichloro-1, 4-dimethoxybutane as a mild reagent for the conversion of primary amines to pyrroles. Synthesis of a pyrrole compound from tobacco | |
| CA1202625A (en) | Process for the preparation of 5, 11-dihydro-11-[(4- methyl-1-piperazinyl)acetyl]-6h-pyrido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ones | |
| US4269771A (en) | Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents | |
| SU999977A3 (ru) | Способ получени 3,3-этилендиокси-4,5-секо-19-норандрост-9-ен-5,17-диона | |
| DE2316851A1 (de) | Neue pyridincarbonsaeureester | |
| US3227722A (en) | Process for the preparation of pyredine | |
| US5079361A (en) | Thiol-reactive cross-linking reagents | |
| US4443621A (en) | p-Nitrophenyl 3-bromo-2,2-diethoxy-propionate and synthetic utility therefor | |
| Forti et al. | A CONVENIENT SYNTHESIS OF 4-0x0-4H-OUINOLIZINES | |
| RU2002751C1 (ru) | Способ получени производных тритиабициклооктана | |
| CA1161433A (en) | Amidines, processes for their manufacture, pharmaceutical preparations containing them, and their use | |
| US3966741A (en) | Process for the preparation of substituted or unsubstituted 4-pyridylthioacetic acid | |
| JPH04243882A (ja) | トリ低級アルカノイルオキシホウ素の製造方法 | |
| Garcia et al. | Selective lithiation of 4-and 5-halophthalans | |
| NO863769L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 4-hydroksy-2-oksopyrrolin-1-yl-acetamid. | |
| KITAGAWA et al. | A Useful Method for the Conversion of Aldehyde Oximes into Nitriles Using 1, 1'-Oxalydiimidazole | |
| Honda et al. | Synthesis and structure of 1-methyl-2, 6-bis (electron-withdrawing group)-substituted selenabenzenes |