NO833778L

NO833778L - 1,3,4,6,7,11b-heksahydro-7-aryl-2h-pyrazino(2,1-alfa)isokinoliner og fremgangsmaate ved fremstilling derav

Info

Publication number: NO833778L
Application number: NO833778A
Authority: NO
Inventors: Ronald C Griffith
Original assignee: Pennwalt Corp
Priority date: 1982-10-18
Filing date: 1983-10-17
Publication date: 1984-04-24
Also published as: IL69586A0; EP0107825A1; ZA836448B; FI833784A7; DE3375784D1; EP0107825B1; DK477783D0; DK477783A; AU1955583A; KR840006656A; NZ205425A; ATE32720T1; FI833784A0; KR870000622B1; JPS5989680A; US4517187A; CA1219874A; IL69586A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 1, 3 , 4,6,7,llb-heksahydro-7-aryl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinoliner med formelen

hvor er hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl, alkanoyl,

aralkyl, aralkanoyl, aryl eller aroyl og R2og R., er like eller forskjellige og har betydningene hydrogen, halogen, hydroksy, acyloksy, nitro, amino, aminoalkyl, trifluor-metyl, alkyl, alkoksy, acyl, cyano eller alkylamino. Uttrykket "lavere alkyl" som her brukes betyr en alkyl-gruppe, rettkjedet eller forgrenet som inneholder ca. 7 eller færre karbonatomer. Denne forbindelse og dens syre-addisjonssalter både i cis og trans form har anvendelige farmakologiske egenskaper, spesielt anti-depressiv, anti-histamin og kolinergisk aktivitet.

Det foreligger velkjente fremgangsmåter for fremstilling av tetrahydropyraziner ut fra 1,2-etylendiaminer, og disse kan av en fagmann innenfor organisk kjemi tilpasses over-føring av 1,2,3,4-tetrahydro-l-aminometyl-4-arylisokino-liner med formel II i de tilsvarende 1,3,4,6,7,llb-heksahydro-7-aryl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinoliner med formel I.

En spesielt anvendelig metode for å utføre dette er beskrevet av Riebsomer [J. L. Riebsomer, J. Org. Chem., 15,

. 68 (1950) ] , hvilken anvender oksalsyre eller estere der'av_

for å danne to-karbonbroen mellom aminofunksjonene til etylendiaminderivatene. Andre to-karbonreaktanter kan anvendes, f.eks. etylendibromid, etylenglycol, 2-halogen-etanoler og etylenoksyd.

Den foretrukne utføreIsesform for fremstilling av forbindelser med formel I består i å omsette forbindelsen med formel II

(hvor Z er hydrogen eller lavere alkyl) ned oksalsyre eller dens funksjonelle derivater, spesielt dens lavere alkylestere, såsom dimetyl eller dietylesteren av oksalsyre under dannelse av forbindelsen med formel III.

Denne reaksjonen kan utføres med eller uten et løsnings-middel eller med et inert løsningsmiddel såsom toluen eller kloroform. En videre utførelsesform av denne fremgangsmåte når saltene med formel II, f.eks. dihydrokloridet, brukes, er tilsetningen av ekvimolare mengder av en' base såsom trietylamin eller pyridin til reaksjonsblandingen, hvilket frigjør basen in situ og får reaksjonen til å forløpe.

Når oksalatestere brukes, kreves høyere temperaturer på

ca. 50°C til 120°C for fullstendig reaksjon, selv om lavere eller høyere temperaturer kan brukes. Med videre å omsette forbindelsen med formel III med komplekse hydridreduk-sjonsmidler såsom boran, boranmetylsulfid eller litiumaluminiumhydrid i løsninasmidler såsom eter, tetrahydrofuran eller dioksan, får man forbindelsen med formel I.

Alternativt kan forbindelsen med formel.II omsettes med

en etylenrest X-CH2-CH2-Y hvor X og Y er like eller uav-hengig halogen eller hydroksyl eller sammen danner etylenoksyd og i det tilfelle hvor X eller Y er halogen, fortrinns-vis begge brom, er det fordelaktig å tilsette en base såsom pyridin eller trietylamin. Forbindelsen med formel I dannes således direkte og reduksjonstrinnet utgår.

I en videre fremgangsmåte-modifikasjon som er fordelaktig for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R-^er forskjellig fra hydrogen, fremstilles forbindelsen med formel I hvor R^er hydrogen først enten (i) fra forbindelsen med formel II hvor Z er hydrogen, eller (ii) ved dealkyl-ering av forbindelsen med formel I hvor R^er lavere alkyl. Dealkyleringen utføres ved å omsette det alkylerte derivat med et dealkyleringsmiddel såsom metylklorformat eller bromcyan for å fjerne den N-lavere alkyl substituent. Ved å bruke den foretrukne dealkyleringsreagens, metylklorformat, utføres reaksjonen i et inert løsningsmiddel såsom kloroform, i nærvær av en base såsom natriumkarbonat ved høyere temperaturer over et tidsrom fra ca. 2 til 4 8 timer. TJretanderivatet man derved får hydrolyseres så med en bjase, f.eks. hydrazin, gir forbindelsen med formel I hvor R, er hydrogen.

Forbindelsen med formel I hvor R^er forskjellig fra hydrogen fremstilles ved å omsette den dealkylerte forbindelse med et acylhalogenid eller en ekvivalent reagens RCOX, hvilket gir amidderivatet med formel IV.

hvor RCO-gruppen etter reduksjon med en kompleks hydrid-reagens gir forbindelsen med formel I. Ri RCOX er derfor definert som hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl, aryl eller aralkyl.

De komplekse hydrider er f.eks. boran, boranmetylsulfid eller litiumaluminiumhydrid og reaksjonene utføres i løs-ningsmidler såsom tetrahydrofuran, eter eller dioksan ved temperaturer fra ca. 0°C til 120°C.

I tillegg til de allerede beskrevne fremgangsmåter kan aromatiske substituerte derivater av I, dvs. derivater hvor R2og/eller R^ er forskjellig fra hydrogen, også fremstilles ved direkte elektrofil aromatisk substitusjon av de tilsvarende usubstituerte forbindelser med formel I. Således kan forbindelser med formel I hvor R0 og/eller R^ er hydrogen omsettes med elektrofile reagenser, f.eks. saltpetersyre eller acyleringsmidler i nærvær av Isyrer, dvs. svovelsyre, trifluoreddiksyre, aluminiumklorid eller tinnklorid, hvilket gir aromatisk ringsubstituerte forbindelser med formel I.

Spesielt anvendelige aromatisk ringsubstituerte forbindelser er sådanne hvor og/eller R., er nitro. Nitroderivatene kan reduseres til de tilsvarende aminer, og de tilsvarende aryldiazoniumsalter kan fremstilles ifølge vanlige metoder og gi ytterligere derivater hvor R2og/eller R^ er halogen (dvs. fluor, brom, klor, jod), hydroksy, amino, alkylamino, cyano og alkoksy.

Illustrerende teknikker og fremgangsmåter for fremstillingen av forbindelser med formel I er angitt i de etterfølgende spesifike men ikke begrensende eksempler. Temperaturer er angitt i grader celsius med mindre annet er angitt.

Anti-histaminaktiviteten som er beskrevet i eksemplene ble målt ved in vitro inhibering av histaminstimulert adenylatcyklase (ad. cyk. H) ved den metode som er utviklet av Kanof og Greengard, (Nature, 272 , s. 329, 1978), eller ved in vitro inhibering av den spesifike binding av tritert mepyramin ([ 3H]-mepyramin) i hjerne som beskrevet av Tran, et al. , (Proe Nat'l. Acad. Sei. USA, 75, s. 6290 , 1978). Kolinergisk aktivitet ble bestemt ved in vitro inhibering av bindingen av tritert kinuclidinylbenzylat ([ 3H]-QNB) i hjernen som beskrevet av Yamamura og Snyder, (Proe. Nat'1. Acad. Sei. USA, 7_1's. 1725 , 1974). Anti-depressiv aktivitet ble målt in vitro ved å sammenligne de målte kolinergiske og anti-histaminaktiviteter som er beskrevet ovenfor med sådanne for standard tricykliske anti-depressive lege-midler såsom, imipramin, amitriptylin og doksepin, samt de atypiske anti-depressive standarder mianserin og iprindol. Videre ble anti-depressiv aktivitet bestemt in vivo ved computeranalyse av EEG-er hos bevisste beagler ved den metode som er beskrevet av Frankenheim, J. , e_t al. , (Pharmacologist 2_2, s. 298, 1980). Disse observasjoner

er angitt i forskjellige eksempler som følger under uttrykket "potens", hvor potens er uttrykt som den molare ''konsentrasjon som kreves for å inhibere med 50% stimuler-

ingen av adenylatcyklase observert etter behandling med histamin (ad cyk H), eller bindingen av [ 3H]mepyramin eller [ 3H]-QNB til rottehjernehomogenisater. Jo mindre tall, jo sterkere potens.

Eksempel 1

Syntese av cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- mety1- 7- fenyl-2H- pyrazino[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

N- kloracetyl- 2, 2- difenyletylamin.

Til en omrørt løsninq av 2,2-difenyletylamin (100,0 g,

0,5 m) og trietylamin (123,0 g, 1,2 m) i kloroform (2 liter) holdt under nitrogen ved.romtemperatur tilsattes dråpevis kloracetylklorid (124,2 g, 1,1 m) og blandingen ble rørt i 2 timer. Tynnsjiktkromatografi (TLC) analyse viste at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble overført i en skilletrakt og vasket med 10% HC1 (3x1 liter) og vann (1 liter) og den organiske fase tørket over MgSO^. Løsningsmiddelet ble fordampet til en mørk olje som ble behandlet med cykloheksan (1 liter) og etter henstand ble et fast krystallinsk "stoff skilt fra ved filtrering, vasket med cykloheksan og lufttørket, hvilket ga 122,0 g N-kloracetyl-1,1-difenyletylamin som et brunt faststoff, smp. 73°-74°C..

l- klormetyl- 3, 4- dihydro- 4- fenylisokinolinhydroklorid.

En omrørt suspensjon av fos forpentoksyd (373,0 g, 2,6 m)

in xylen (8 liter) holdt under nitrogen ble oppvarmet til et forsiktig tilbakeløp (ca. 140°C) og deretter behandlet porsjonsvis med N-kloracetyl-1,1-difenyletylamin (90,0 g, 0,328 m) og blandingen holdt på tilbakeløp i 2 timer,

fikk deretter avkjøles til romtemperatur natten over. Xylenet ble helt fra, reaksjonskolben avkjølt i et isbad, og den faste rest forsiktig behandlet med 10 liter vann. Denne blanding ble rørt i 0,5 timer, deretter gjort basisk til pH 11 med 50% NaOH, og ekstrahert med 3x3 liter kloroform, og ekstraktene ble tørket over MgSO^. Løsnings-midlene ble fordampet til en mørk olje som umiddelbart ble oppløst i en blanding av aceton (500 ml) og eter (200 ml) og surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et fast stoff som ble skilt fra ved filtrering og lufttørket og ga 88,1 g l-klormetyl-3,4-dihydro-4-feny1-isokinolinhydroklorid, smp. 206°-207°C.

Cis og trans- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- metylaminometyl- 4- feny1- ' isokinolindihydroklorid.

Til en omrørt løsning av metanol (1 liter) og monometyl-amin (300 ml) holdt under nitrogen og avkjølt i et"isbad satte manorsjonsvis l-klormetyl-3,4-dihydro-4-feny1-isokinolinhydroklorid (83,0 g, 0,28 m) og oppvarmet blandingen til tilbakeløp (ca. 50°-55°C) i 2 timer. Etter avkjøling ble løsningen helt i en trykk-kolbe og hydrogenert på et Parr-apparat over 5% Pd/C-katalysator (5,0 g) ved 2,7 atm. i 16 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet fordampet til en gummiaktig rest. Denne ble oppløst i en blariding av 200 ml metanol og 200 ml isopropanol og surgjort med HCl-gass. Etter kjøling og henstand krystalliserte et h<y>itt fast stoff som ble separert ved filtrering og tørket og ga 6 4,0 g

av hovedisomeren cjs-1,2,3,4-tetrahydro-l-metylaminometyl-4-fenylisokinolindihydroklorid, smp. 276°-277°C.

Et andre utbytte av faststoff erholdtes fra krystalli-seringen (26,1 g) som besto (TCL) hovedsakelig av den mindre isomermengde. To omkrystalliseringer av dette ut-byttet gir den rene mindre isomermenrfden trans-1,2,3,4-tetrahydro-l-metylaminpmetyl-4-fenylisokinolin, smp. 269°-270°C.

Cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- metyl- 7- fenyl- 2H- pyrazino-[ 2, l- a] isokinolin- 3, 4- dion.

Til en omrørt løsning av cis-1,2,3,4-tetrahydro-l-mety1-aminometyl-4-fenylisokinolindihydroklorid. (30,6 g, 0,094 m) i kloroform (500 ml) holdt under nitrogen ved romtemperatur satte man trietylamin (42,6 g, 0,42 m) og deretter i en porsjon dietyloksalat (30,1 g, 0,206 m) og oppvarmet blandingen til tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble av-kjølt og vasket med 10% HC1 (3 x 150 ml) og vann (150 ml), og tørket deretter over MgSO^. Løsningsmiddelet ble fordampet og ga 22,3 g cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-metyl-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolin-3,4-dion som et blek-igult faststoff. En analytisk prøve omkrystallisert fraj isopropanol hadde smeltepunkt 193°-194°C.

Cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- metyl- 7- fenyl- 2H- pyrazino-[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

Til en omrørt løsning av 1,0 M boran i tetrahydrofuran

(450 ml), under nitrogen ved romtemperatur satte man en løs-ning av cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-metyl-7-feny1-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolin-3,4-dion (22,3 g, 0,078 m) i tetrahydrofuran (100 ml), tilbakeløpskokte i 1 time og fjernet løsningsmiddelet på en fordamper, hvilket ga en fast rest. Denne ble behandlet med 250 ml vann, gjort basisk til pH 11 med 50% NaOH og ekstrahert med kloroform (3 x 250 ml). Kloroformekstraktene ble tørket over MgSO^og inndampet til en lysegul olje. Denne ble oppløst i

200 ml metanol og 100 ml isopropanol og surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff som ble skilt fra ved filtrering, vasket med isopropanol/ eter og vakuumtørket og ga 18,1 g cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-metyl-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid, smp. 272°-273°C. Produktet hadde en ad.cyk H-grad på 6,8 x 10 — 6 M, en ( 3 H)mepyramingrad på 2,0 x 10 — 8M og en (<3>H)-QNB på 2,5 x 10~<7>M.

Eksempel 2

Syntese av trans- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- mety1- 7- fenyl-2H- pyrazino[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

Trans- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- metyl- 7- fenyl- 2H- pyrazino-[ 2, l- a] isokinolin- 3, 4- dion. ,

Ved å bruke den teknikk som er beskrevet i eksempel 1 omsettes 4,8 g trans-1,2,3,4-tetrahydro-l-metylaminometyl-4-fenylisokinolindihydroklorid med 4,5 g etyloksalat i nærvær av trietylamin og gir 4,2 g trans-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-metyl-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolin-3,4-dion.

Trans - 1 , 3 , 4 , 6 , 7 , llb - heksahydro - 2 - metyl - 7 - fenyl - 2H - pyrazinoj -1 [ 2 , l - a ] isokinolindihydroklorid . j

Ved å bruke fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 ovenfor reduseres 4,2 g trans-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-metyl-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolin-3,4-dion med 150 ml 1,0 M boran i tetrahydrofuran og gir etter salt-dannelse, omkrystallisering og tørking 1,0 g trans-1,3,4,-6,7,llb-heksahydro-2-metyl-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid , smp. 279°-280°C. Produktet har en ad cyk H-grad større enn 1 x 10 M, en ( H)mepyramin-*"~ 6 3

grad større enn 1 x 10 M og en ( H)-QNB-grad på 3,3 x 10~<6>M.

Eksempel 3

Syntese av cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- ety1- 7- fenyl-2H- pyrazino[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

Cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- etyl- 7- fenyl- 2H- pyrazino-[ 2, l- a] isokinolin- 3, 4- dion.

Til en omrørt -løsning av cis-1,2 , 3 , 4-tetrahydro-l- (etyl^ amino)metyl-4-fenylisokinolindihydroklorid (19,5 g, 0,057 m) i kloroform (250 ml) holdt under nitrogen ved romtemperatur satte man trietylamin (26,0 g, 0,25 m) og deretter i én porsjon dietyloksalat (36,4 g, 0,23 m) og oppvarmet blandingen ved tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble avkjølt og vasket med 10% HCl (3 x 150 ml) og vann (200 ml) og tørket, over MgSO^. Løsningsmiddelet ble fordampet til en gul olje som ble oppløst i 200 ml etanol, og avfarget med norit. Etter avkjøling og henstand krystalliserte et hvitt faststoff som ble skilt fra ved filtrering og tørket og ga

11,2 g cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-ety1-7-feny1-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolin-3,4-dion.

Cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- etyl- 7- fenyl- 2H- pyrazino-[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

Til en omrørt løsning av 1,0 M boran i tetrahydrofuran (200 ml) holdt under nitrogen ved romtemperatur satte man cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-etyl-7-fenyl-2H-pyrazino-'■[ 2 , l-a] isokinolin-3, 4-dion (9,9 g, 0,03 m) og oppvarmet! blandingen ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt i et isbad og forsiktig behandlet med 125 ml 10% HC1, til-bakeløpskokt i 1 time, og løsningsmiddelet ble fjernet med en fordamper. Resten ble behandlet med 300 ml vann, gjort basisk til pH 11 med 50% NaOH og ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble tørket over MgSO^bg inndampet til en lysegul olje. Denne oljen ble opløst i 100 ml metanol og 100 ml isopropanol og surgjort med HCl-gass. Etter avkjøling og henstand krystalliserte et hvitt faststoff som ble skilt fra ved filtrering. Omkrystallisering og vakuumtørking ga 4,0 g cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-ety1-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid, smp. 276°-277°C. -5 Produktet hadde en ad cyk H-grad større enn 1 x 10 M,

en ( 3 H)mepyramingrad på 3,4 x 10<-7>M og en ( 3H)-QNB-grad på 1,1 x 10~6 M.

Eksempel 4

Syntese av cis- 1, 3 , 4, 6, 7, llb- heksahydro- 7- fenyl- 2H- pyrazino-[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

Til en omrørt løsning av cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-mety1-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolin (11,0 g, 0,039 m) i kloroform (1500 ml) satte man natriumbikarbonat (83,1 g, 0,99 m) og metylklorformat (45,3 g, 0,48 m) og oppvarmet blandingen ved tilbakeløp i 48 timer.. Saltene ble fjernet ved filtrering og den organiske fasen vasket med 5% HC1

(3 x 300 ml) og 300 ml vann og tørket over MgS04- Løsnings-middelet ble fordampet og den oljeaktige rest behandlet med 95% hydrazin (250 ml) og tilbakeløpskokt i 24 timer. 500 ml vann ble tilsatt og blandingen inndampet til en oljeaktig rest. Denne ble behandlet med 500 ml vann og en liten mengde 50% NaOH til man fikk pH 11, og blandingen ble ekstrahert med kloroform (3 x 250 ml). Ekstraktene ble tørket over MgSO^og inndampet til en gul olje. Denne ble oppløst i 50 ml metanol og 50 ml isopropanol og surgjort med HCl-gass. Etter henstand og avkjøling krystalliserte et hvitt faststoff, som ble skilt fra ved filtrering. Omkrystallisering fra metanol/isopropanol/vann og vakuum-j

tørking ga 6,4 g cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid, smp. 275°-277°C. -5 Produktet hadde en ad cyk H-grad større enn 1 x 10 M,.

en ( 3 H)mepyramingrad større enn 1 x 10 ~ M og en (<3>H)-QNB på 9,2 x 10~<7>M.

Eksempel 5

Syntese av cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 7- feny1- 2- propy1-2H- pyrazino[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

Cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 7- fenyl- 2- propionyl- 2H- pyrazino[ 2, l- a] isokinolin.

Til en omrørt løsning av cis-1,3,4,6,7,llb-heksanydro-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid (7,0 g, 0,20 m) og trietylamin (8,4 g, 0,08 m)' i kloroform (100 ml) holdt ved 0°C under nitrogen satte man dråpevis propionyl-klorid (2,9 g, 0,031 m). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 16 timer, deretter behandlet med 10% HC1 (50 ml). Sjiktene ble separert og den organiske fase vasket med 10% HCl (2 x 50 ml), 50 ml vann, og tørket over MgSO^. Fordampning av løsningsmiddelet ga en fast rest som ble oppslemmet med eter og filtrert og ga 2,1 g cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-7-fenyl-2-propionyl-2H-pyrazino-[2,l-a]isokinolin, smp. 250°-251°C. Ytterligere 3,2 g meget rent produkt erholdtes fra eteren og ga tilsammen 5,3 g (82%).

Cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 7- fenyl- 2- propyl- 2H- pyrazino-[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

Til en omrørt løsning av 1,0 M boran i tetrahydrofuran

(55 ml) holdt under nitrogen ved 0°C satte man cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-7-fenyl-2-propionyl-2H-pyrazino-[2,1-å]isokinolin (5,3 g, 0,016 m) og oppvarmet blandingen ved tilbakeløp i 3 timer, avkjølte så i et isbad og behandlet, forsiktig med 10% HCl (100 ml). Denne blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time, deretter avkjølt og tetrahydrof uranet ble fjernet på en fordamper. Den cjjen_--

værende vandige løsning ble gjort basisk til pH 11 med 50% NaOH og ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble tørket over MgSO^og inndampet til en fast rest (6,0 g). Denne ble opløst i 50 ml metanol og 50 ml isopropanol

og surgjort med HCl-gass. Etter avkjøling og henstand krystalliserte et hvitt faststoff som ble isolert ved filtrering og vakuumtørket ved 80°C i 24 timer og ga 4,6 g cis-1,3,4,6,7, llb-heksahyd.ro-7-fenyl-2-propyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid, smp. 273°-274°C.

Eksempel 6

Syntese av cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- butyl- 7- fenyl-2H- pyrazino[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

Cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- butyryl- 7- fenyl- 2H- pyrazino-[ 2, l- a] isokinolin.

Til en omrørt løsning av cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid (7,8 g, 0,023 m) og trietylamin (9,4 g, 0,93 m) i kloroform (100 ml) holdt ved 0°C under nitrogen satte man dråpevis butyryl-klorid (3,8 g, 0,0356 m) . Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 3 timer, deretter behandlet med 10% HCl (50 ml). Sjiktene ble separert og den organiske fase vasket med 10% HCl (2 x 50 ml), vann (50 ml) og tørket over MgSO^. Fordampning av løsningsmiddelet ga en oljeaktig rest som ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml) og et hvitt faststoff krystalliserte som ble samlet ved filtrering og ga 5,1 g cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-butyryl-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolin, smp. 212°-213°C. Ytterligere 3,5 g meget rent produkt isolertes fra tetrahydrofuran og ga tilsammen 8,6 g (93%).

Cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- butyl- 7- fenyl- 2H- pyrazino-[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

Til en omrørt løsning av 1,0 M boran i tetrahydrofuran

(100 ml).holdt under nitrogen ved romtemperatur satte man cis-1,3,4,6,7, llb-heksahydro-2-butyryl-7-fenyl-2H-pyrazJino--

[2,l-a]isokinolin (8,6 g, 0,021 m) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer, deretter avkjølt i et isbad og forsiktig behandlet med 10% HCl (100 ml). Denne blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time, deretter avkjølt, og tetrahydrofuranet ble fjernet på en fordamper. Den gjenværende vandige løsning ble gjort basisk til pH 11 med 50% NaOH og ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml). Ekstraktene ble tørket over MgSO^og inndampet til en

oljeaktig rest. Denne ble oppløst i 50 ml metanol og 50 ml isopropanol og surgjort med HCl-gass. Det hvite faste stoff som umiddelbart utfeltes, ble skilt fra ved filtrering, omkrystallisert fra metanol/eter og vakuumtørket véd 90°C i 2 4 timer og ga 5,7 g cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-buty1-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid, smp. 261°-262°C.

Eksempel 7

Syntese av cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- heksyl- 7- fenyl-2H- pyrazino[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

Cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- heksanoyl- 7- fenyl- 2H- pyrazino[ 2, l- a] isokinolin.

Til en omrørt løsning av cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid (7,8 g, 0,023 m) og trietylamin (9,4 g, 0,093 m) i kloroform (100 ml) holdt ved 0°C under nitrogen satte man dråpevis heksanoylklorid (4,79 g, 0,0356 m). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 3 timer, og deretter behandlet med 10% HCl (25 ml). Sjiktene ble skilt fra hverandre og den organiske fase vasket med 10% HCl (2.x 25 ml), vann og tørket over MgSO^. Inndampning av løsningsmiddelet ga en oljeaktig rest som ble oppløst i tetrahydrofuran og et hvitt faststoff krystalliserte som ble oppsamlet ved filtrering og ga 6,4 g cis-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2-heksanoy1-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolin, smp. 163°-164,5°C. Ytterligere 3,1 g meget rent produkt ble isolert fra tetrahydrofuranet og ga tilsammen l' 9' 5 9- J

Cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- heksyl- 7- fenyl- 2H- pyrazino- '

[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

Til en omrørt løsning av 1,0 M boran i tetrahydrofuran

(100 ml) holdt under nitrogen ved romtemperatur satte man cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-heksanoyl-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolin (8,3 g, 0,019 m) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, deretter avkjølt i et isbad og forsiktig behandlet med 10% HCl (100 ml). Denne blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time, deretter avkjølt, og tetrahydrofuranet fjernet på en fordamper. Resten ble behandlet med 20% NaOH (300 ml) og ekstrahert med kloroform (3 x 75 ml). Ekstraktene ble tørket over MgS04og inndampet til en oljeaktig rest, 12,3 g. Denne

ble oppløst i 100 ml metanol og 50 ml isopropanol og surgjort med HCl-aass. Et hvitt faststoff krystalliserte som ble samlet ved filtrering, omkrystallisert fra metanol/- vann, og vakuumtørket ved 110°C i 24 timer og ga 7,1 g cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-heksyl-7-fenyl-2H-pyrazino-[2,l-a]isokinolindihydroklorid, smp. 221°-222°C.

Eksempel 8

Syntese av cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- benzyl- 7- fenyl-2H- pyrazino[ 2, l- a] pyrazino[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid. Cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- benzoyl- 7- fenyl- 2H- pyrazino-[ 2, l- a] isokinolin.

Til en omrørt løsning av cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid (9,2 g, 0,027 m) og trietylamin (10,9 g, 0,108 m) i kloroform (125 ml) holdt på 0°C under nitrogen satte man benzoyl-klorid (5,8 g, 0,041 m). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 3 timer, og deretter behandlet med 10% HCl (50 ml). Sjiktene ble separert, og den organiske fase ble vasket med 10% HCl (2 x 50 ml), vann og deretter tørket over MgSO^. Fordampning av løsningsmiddelet ga en oljeaktig rest (9,2 g) som ble behandlet med eter1(100 ml) , og den resulterende hvite faste utfelling blej skilt fra ved filtrering og ga 6,8 g cis-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2-benzoyl-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolin, smp. 279°-280°C.

Cis- 1, 3 , 4 , 6 , 7 , llb- heksahydro- 2- ben zy 1- 7- f eny l- 2H- py~ razino-[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

Til en omrørt løsning av 1,0 M boran i tetrahydrofuran

(70 ml) holdt under nitrogen ved 0°C satte man cis-1,3,4,-6,7,llb-heksahydro-2-benzoy1-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]-isokinolin (6,8 g, 0,0184 m) og oppvarmet blandingen ved tilbakeløp i 3 timer, avkjølte så i et isbad og behandlet forsiktig med 10% HCl (50 ml). Denne blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time, deretter avkjølt, og tetrahydrofuranet fjernet på en fordamper. Resten ble gjort basisk til-pH 11 med 10% NaOH og ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml). Ekstraktene.ble tørket over MgSO^og inndampet til en gul olje, 7,8 g. Dette råprodukt ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC på kiselgel under eluering med 1:1 eter:cykloheksan (1% dietylamin). De rene fraksjoner ble slått sammen og inndampet til en olje som ble oppløst i 50 ml metanol og 25 ml isopropanol og surgjort med HCl-gass. Det hvite faste stoff som krystalliserte ble skilt fra ved filtrering og vakuumtørket ved 80°C i 24 timer, hvilket ga 3,9 g cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-benzy1-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid, smp. 203°-204°C.

Eksempel 9

Syntese av cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- fenetyl- 7- fenyl-2H- pyrazino-[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid. Cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- fenylacety1- 7- feny1- 2H-pyrazino[ 2, l- a] isokinolin.

Til en omrørt løsning av cis-1,3,4,6,7,llb^heksahydro-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid (7,8 g, 0,023 m) og trietylamin (9,4 g, 0,093 m) i kloroform.

(100 ml) holdt på 0°C under nitrogen satte man fenyl-

acetylklorid (5,6 g, 0,0356 m). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 3 timer, og deretter behandlet med 10% HCl (100 ml). Sjiktene ble adskilt og den organiske fase vasket med 10% HCl (3 x 100 ml), vann og tørket over MgSO^. Fordampning av løsningsmiddelet"ga en oljeaktig rest (12,0 g), som ble behandlet med 50 ml tetra-hdyrfuran, og den resulterende hvite faste utfelling ble skilt fra ved filtrering og lufttørket, hvilket ga 6,2 g cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-fenylacetyl-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolin, smp. 169°-170°C.

Cis- 1, 3 , 4 , 6 , 7., llb- heksahydro- 2- fenetyl- 7- fenyl- 2H- pyrazino-[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

Til en omrørt løsning av 1,0 M boran i tetrahydrofuran

(100 ml) holdt under nitrogen ved romtemperatur satte man cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-fenylacetyl-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolin (6,2 g, 0,016 m) og oppvarmet blandingen ved tilbakeløp i 3 timer, avkjølte så i et isbad og behandlet forsiktig med 10% HCl (100 ml). Denne blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time, deretter avkjølt, og tetrahydrofuranet fjernet på en fordamper. Den gjenværende vandige rest ble gjort basisk til pH 11 med 50% NaOH og ekstrahert med kloroform (3 x 75 ml). Ekstraktene ble tørket over MgSO^og fordampet til en oljeaktig rest. Denne ble oppløst i 50 ml metanol og 50 ml isopropanol og surgjort med HCl-gass. Et hvitt faststoff krystalliserte, som ble skilt fra ved filtrering (8,6 g). Dette faste stoff ble omkrystallisert fra 100 ml metanol ■ og 1 ml vann, hvilket etter tørking i vakuum ved 90°C i 2 4 timer ga 3,9 g cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-fenetyl-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid, smp. 265°-266°C.

Da forbindelsene ifølge foreliagende oppfinnelse inneholder asymmetriske sentere, er optiske isomere også mulige.

Således var man ved asymmetrisk syntese eller optisk spaltning i stand til å oppnå de adskilte optiske isomere. De 'følgende to eksempler (10 og 11) beskriver den optiske | opløsning av forbindelsen med formel I hvor er CH^ og R2og R^begge er H og fremstillingen av (+) og (-) optiske antipoder.

Eksempel 10

Optisk spaltning av (+)- cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2-metyl- 7- fenyl- 2H- pyrazino[ 2, l- a] isokinolin.

Fremstilling av (_-) - cis- 1, 3 , 4 , 6 , 7 , llb- heksahydro- 2- metyl-7- fenyl- 2H- pyrazino[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid. (-)- cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- metyl- 7- fenyl- 2H- pyrazino[ 2r l- a] isokinolin ' (-)- dibenzoyl- L- tartrat ( 2:1). En omrørt løsning av (+)-cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-metyl-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolin (21,8 g, 0,0784 m) i 95% etanol (300 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp og så behandlet med en løsning av (-)-dibenzoyl-L-tartarsyre- monohydrat (14,32 g, 0,04 m) i varm 95% etanol (100 ml). Et hvitt faststoff krystalliserte umiddelbart. Suspensjonen ble omrørt og tilbakeløpskokt i 15 minutter, fikk så av-kjøles til romtemperatur og det faste stoff ble isolert 20 ved filtrering og tørket, hvilket ga 17,51 g salt [a] -135,5° (C = 0,2, CH30H). Dette faste stoff ble oppslemmet igjen i 95% etanol, rørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time, fikk så avkjøles og det hvite faste stoff ble skilt fra ved filtrering, vakuumtørket og ga 16,95 g fullstendig spaltet (-)- cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-metyl-2-fenyl-2H-yrazino[2,l-a]isokinolin<*>(-)-dibenzoyl-L-tartrat (2:1), smp. 203°-204°C, spaltning, [a]<20>= -136° (C = 0,2, CH3OH). (-)- cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- mety1- 7- fenyl- 2H- pyrazino [ 2, l- a] isokinolindihydroklorid. (-)-cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-metyl-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolin " (-)-dibenzoyl-L-tartrat (2:1)

(16,9 g, 0,01886 m) ble oppløst i 300 ml kloroform og behandlet med 600 ml vann, så gjort basisk til pH 11 med

•2 8% vandig ammoniakk. Sjiktene ble kraftig ristet og j

separert, og den vandige fase ekstrahert med kloroform

(2 x 250 ml). De samlede kloroformekstrakter ble vasket med vann (2 x 100 ml) og tørket over MgSO^. Fordampning av løsningsmiddelet ga 10,1 g (96% utbytte) av den hvite faste base. Denne ble oppløst i 200 ml metanol, vairm-filtrert og løsningen surgjort med HCl-gass. Det hvite faste stoff krystalliserte raskt. Blandingen ble rørt og oppvarmet v.ed tilbakeløp i 10 minutter, og fikk deretter avkjøles. Det faste stoff ble isolert ved filtrering, vasket med metanol, og vakuumtørket ved 85°C i 2 4 timer hvilket ga 12 , 7 g (-)- cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-metyl-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid, smp. 274°-276°C, spaltning, [a]<20>= -80,5° (C = 1, 95% etanol).

Eksempel 11

' Optisk spaltning av (+)- cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2-metyl- 7- fenyl- 2H- pyrazino[ 2, l- a] isokinolin.

Fremstilling av (+)- cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- metyl-7- fenyl- 2H- pyrazino[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

(+)- cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- metyl- 7- fenyl- 2H- pyrazino[ 2, l- a] isokinolin<*>(+)- dibenzoyl- D- tartrat ( 2:1).

Det første filtrat fra eksempel 10 (fremstilling av (-)-dibenzoy1-L-tartratsalt) ble inndampet til tørrhet til en skummet rest som ble oppløst i 400 ml kloroform, behandlet med 500 ml vann, og blandingen ble gjort basisk til pH 11 med 28% vandig ammoniakk. Sjiktene ble kraftig ristet, separert, og den vandige fase ekstrahert med kloroform (2 x 200 ml). De samlede kloroformekstrakter ble vasket med vann, tørket over MgSO^og inndampet til et hvitt faststoff (10,9 g). Det faste stoff ble oppløst i 300 ml 95%

•etanol, og den omrørte løsning oppvarmet til tilbakeløp

og deretter behandlet med en løsning av (+)-dibenzoyl-D-vinsyre (7,16 g, 0,02 m) i varm 95% etanol (100 ml). Et hvitt faststoff krystalliserte straks. Suspensjonen ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløi 5 minutter og fikk så avkjøles. D.et hvite faste stoff ble isolert ved fil-■trering og vakuumtørket, hvilket ga 17,0 g (+)- cis-

1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-metyl-7-fenyl-2H-pyrazino-[2,l-a]isokinolin (+)-dibenzoy1-D-tartrat (2:1, smp. 205°-206°C, [a]<20>= +136,5° (C = 0,2, CH3OH.

(+)- cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- metyl- 7- fenyl- 2H- pyrazino[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

(+)-cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-metyl-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolin ' (+)-dibenzoy1-D-tartrat (2:1)

(16,9 g, 0,01886 m) ble oppløst i 300 ml kloroform og behandlet med 600 ml vann, deretter gjort basisk til pH 11 med 28% vandig ammoniakk. Sjiktene ble kraftig ristet og adskilt, og den vandige fase ekstrahert med 2 x 250 ml kloroform. De samlede kloroformekstrakter ble vasket med 2 x 100 ml vann og tørket over MgSO^. Fordampning av løs-ningsmiddelet ga 10,2 g hvit fast base. Denne ble oppløst i 200 ml metanol, varmfiltrert og filtratet surgjort med HCl-gass. Det hvite faste salt krystalliserte raskt. Blandingen ble rørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 10 minutter og fikk deretter avkjøles. Det faste stoff ble samlet ved filtrering, vasket med metanol, og vakuumtørket ved 85°C i 2 4 timer, og ga 10,8 g (+)- cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-metyl-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid, smp. 274°-276°C spaltning, [a]<20>= +81,2° (C = 1, 95% etanol).

Spesifike aromatisk substituerte derivater av forbindelsen med formel I kan fremstilles ved aromatiske substitusjons-reaksjoner, spesielt aromatisk nitrering. Disse nitrerings-reaksjoner kan kontrolleres slik at de enten gir spesifik nitrering av 7-fenylringen (eksempel 13) eller nitrering både av 7-fenyl og isokinolinringene (eksempel 12). Slike nitrerte derivater kan videre behandles ved kjente metoder til et stort spektrum av substituerte derivater. Således reduseres nitroderivatet fra eksempel 13 katalytisk til det tilsvarende amin (eksempel 14). Aminofunksjonen dia-zoteres selektivt ved behandling med natriumnitrit i surt medium, og det resulterende diazoniumsalt kan halogeneres ved Sandmeyer-reaksjon (eksempel 15) eller termisk spaltes :'til fenoliske derivater (eksempel 16). Behandling av det fenoliske derivat med diazometan gir eri alkylert metoksy-forbindelse (eksempel 17).

Eksempel 12

Syntese av cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- metyl- lO- nitro-7-[ 4- nitrofenyl]- 2H- pyrazino[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

Til en omrørt løsning av cis-1,3,4,6 ,7,llb-heksahydro-2-. mety1-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid (5,2 g, 0,015 m) i 98% svovelsyre (30 ml) holdt under nitrogen og avkjølt til -5°C i et is-saltbad satte man dråpevis en løsning av 99% saltpetersyre (5 ml) i 98% P^SO^(20 ml) over et tidsrom på 30 minutter. Blandingen ble rørt i 30 minutter, så helt på is (250 ml) og den resulterende løsning ekstrahert med 3 x 150 ml kloroform. Ekstraktene ble tørket over MgSO^ og inndampet til et grå-hvitt faststoff, 4,4 g. Denne resten ble oppløst i en blanding av 200 ml vann og 200 ml kloroform, gjort basisk til pH 11 med 50% NaOH, og ekstrahert med kloroform. De tørkede ekstrakter ble inndampet til en fast rest som ble oppløst i metanol (50 ml) og surgjort med HCl-gass, hvilket etter filtrering ga 3,66 g salt. Omkrystallisering fra metanol/vann/eter og vakuumtørking ved 100°C i 40 timer ga 1,36 g cis-1,3,4,6,7, ll.b-heksahydro-2-metyl-10-nitro-7-(4-nitrofenyl)-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid, smp. 244°-245°C.

Eksempel 13

Syntese av cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- metyl- 7-( 4- nitro-fenyl) - 2H- pyrazino[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

Til en omrørt løsning av cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-mety1-7-fenyl-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid (10,0 g, 0,0285) i trifluoreddiksyre (100 ml) holdt ved 0°C under nitrogen satte man dråpevis over et tidsrom på

30 minutter 25 ml 90% saltpetersyre. B-landingen ble rørt li 2 timer, så helt på is (1000 ml) . 200 ml kloroform bjje tilsatt og blandingen gjort basisk til pH 11 med 50% NaOH. ' Sjiktene ble adskilt og den vandige fase ekstrahert med 2 x 200 ml kloroform. De samlede kloroformekstrakter ble vasket med 500 ml vann, tørket over MgSO^, og inndampet til en gul olje, 9,8 g. Denne ble oppløst i 200 ml "metanol, filtrert og filtratet surgjort med HCl-gass. Et hvitt faststoff krystalliserte etter henstand, hvilket ble skilt fra ved filtrering. Dette faste stoff ble omkrystallisert to ganger fra 200 ml metanol og 10 ml vann og vakuumtørket ved 95°C i 24 timer, hvilket ga 4,04 g cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-metyl-7-(4-nitrofenyl)-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid, smp. 251°-252°C.

Eksempel 14

Syntese av cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- metyl- 7-( 4- amino-fenyl) - 2H- pyrazi. no [ 2 , l- a] isokinolindihydroklorid.

En løsning av cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-metyl-7-(4-nitrofenyl)-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolin (5,2 g, 0,014 m)

i metanol (500 ml), vann (100 ml) og conc HCl (5 ml) ble hydrogenert i en Parr-apparatur over 2,0 g palladium på karbonkatalysator ved 2,7 atm. i 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlene inndampet til en fast rest. Denne ble oppløst i 500 ml vann, gjort basisk til pH 11 med 50% NaOH, og ekstrahert med 3 x 200 ml eter. Ekstraktene ble tørket over MgSO^og inndampet til en olje, 4,04 g. Dette råprodukt ble renset ved kromatografi på kiselgel med en Prep 500 HPLC, under eluering med 2% ammoniakkholdig metanol/kloroform. Rene fraksjoner ble slått sammen og inndampet til en olje, 1,12 g. Denne ble opløst i 30 ml metanol og surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff, som ble skilt fra ved filtrering og vakuumtørket ved 95°C i 2 4 timer og ga 1,08 g cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-metyl-7-(4-aminofeny1)-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid, smp. 274°-276°C.

i

Eksempel 15

Syntese av cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- metyl- 7-( 4- klor-fenyl)- 2H- pyrazino[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

Til en omrørt løsning av cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-metyl-7-(4-aminofenyl)-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolin (6,0 g, 0,0205 m) i conc HCl (40 ml) holdt under nitrogen ved 0°C satte man dråpevis en løsning av natriumnitrat (1,55 g, 0,0225 m) i 10 ml vann over et tidsrom på 30 minutter. Blandingen ble rørt ytterligere 15 minutter og deretter dråpevis tilsatt en løsning av kopper(II)klorid (4,0 g, 0,04 m) ' i 20 ml conc HCl ved 0°C. Etter at tilsetningen var ferdig, ble isbadet fjernet og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 3 timer, hvorunder nitrogenutvikling ble observert. Blandingen ble kort oppvarmet til 60°C i 3 minutter, så avkjølt og helt på 1000 ml is/vann, og behandlet med 300 ml kloroform, og så gjort basisk til pH 11 med 50% NaOH. Blandingen ble rørt i 15 minutter, og deretter ble en gel-lignende felling fjernet ved filtrering gjennom glassull. Filtratet ble overført til en skilletrakt og sjiktene adskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 100 ml kloroform, og de samlede kloroformekstrakter ble tørket og inndampet til en gul olje, 5,84 g. Dette materiale ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC på kiselgel under eluering med 1,5% ammoniakkholdig metanol/kloroform. De rene fraksjoner ble slått sammen og inndampet til en olje, 2,82 g. Denne ble oppløst i 30 ml metanol og surgjort med. HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et fast stoff og ble oppsamlet ved filtrering og vakuumtørket ved 90°C i 24 timer, hvilket ga 2,31 g cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-metyl-7-(4-klor-fenyl)-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid, smp. 274°-276°C.

Eksempel 16

Syntese av cis - 1 , 3 , 4 , 6 , 7 , llb - heksahydro - 2 - metyl - 7 -( 4 - hydroksyf enyl ) - 2H - pyrazino [ 2 , l - a ] isokinolindihydroklorild . Til en omrørt løsning av cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-métyl-7-(4-aminofeny1)-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolin (6,14 g, 0,0209 m) i en blanding av 100 ml vann og 100 ml 98% svovelsyre holdt under nitrogen ved 0°C satte man dråpevis en løsning av natriumnitrit (1,446 g, 0,0217 m) i 20 ml vann. Blandingen ble rørt ved 0°C i 30 minutter, 20°C i 30 minutter og deretter oppvarmet til 80°-90°C i 1 time, hvoretter all nitrogenutvikling hadde opphørt. Blandingen ble avkjølt og helt på 1000 ml is, deretter forsiktig gjort basisk til pH 7 med NaOH og-ekstrahert med 3 x 300 ml kloroform. Ekstraktene ble tørket over MgSO^ inneholdende aktivt kull, filtrert.og inndampet til en lysegul fast rest, 5,20 g. Denne ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC på kiselgel under eluering med 1,5% ammoniakkholdig metanol/- kloroform. De rene fraksjoner ble slått sammen og inndampet hvilket ga 2,14 g av et hvitt faststoff. Dette ble oppløst i 150 metanol og .surgjort med HCl-gass. Et hvitt faststoff krystalliserte som ble skilt fra ved filtrering og vakuum-tørket, hvilket ga 2,2 g cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-metyl-7-(4-hydroksyfeny1)-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid, smp. 284-288°C.

Eksempel 17

Syntese av cis- 1, 3, 4, 6, 7, llb- heksahydro- 2- metyl- 7-( 4-metoksyfenyl)- 2H- pyrazino[ 2, l- a] isokinolindihydroklorid.

En løsning av cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-mety1-7-(4-hydroksyfenyl)-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolin (2,0 g,

0,006 8 m) i metanol (200 ml) holdt på 5°C ble behandlet med en løsning av diazometan i 100 ml eter, fremstilt ved behandling av N-nitrosometylurea (10,0 g) med 40% kaliumhydroksyd (30 ml) ved 0°C og ekstrahering av det resulterende diazometan over i eter. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble leilighetsvis håndristet i 6 timer. 5 dråper eddiksyre ble tilsatt for å spalte eventuelt gjenværende diazometan, og løsningsmiddelet ble fordampet til en oljeaktig rest. Denne ble behandlet med 200 ml eter og 200 ml 5% NaOH, og ristet inntil all resten.

var oppløst, og sjiktene skilt fra hverandre. Den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 100 ml eter og de samlede eter-ekstrakter ble vasket med 5% NaOH (3 x 100 ml) og tørket over MgSO^. Fordampning av løsningsmiddelet ga en oljeaktig rest, 1,9 g, som ble oppløst i 30 ml metanol, filtrert og surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et grå-hvitt faststoff som ble isolert ved filtrering, vasket med metanol/eter og vakuumtørket ved 95°C i 24 timer og ga 2,03 g cis-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2-metyl-7-(4-metoksy-fenyl)-2H-pyrazino[2,l-a]isokinolindihydroklorid, smp. 272°-274°C, spaltning.

Forbindelsen med formel I kan brukes i form av farmasøy-tiske preparater som inneholder dem i forbindelse med en fordragelig farmasøytisk bærer. De farmasøytiske preparater kan tilberedes for enteral, (f.eks. oralt) eller parenteral administrering. Doseringsformen kan være en løsning, suspensjon, tablett, kapsel, pulver eller granulert produkt eller en annen hensiktsmessig formulering.

For en fagmann vil det være klart at mange modifikasjoner og forandringer kan foretas av oppfinnelsen som er beskrevet ovenfor innenfor rammen av denne.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel I

hvor er hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl, alkanoyl, aralkyl, aralkanoyl, aryl eller aroyl, og R2 og R^ er like eller forskjellige idet de kan være hydrogen, halogen, hydroksy, acyloksy, nitro, amino, aminoalkyl, trifluor-metyl, alkyl, alkoksy, acyl, cyano eller alkylamino, samt farmasøytisk akseptable addisjonssalter av disse forbindelser, karakterisert ved at man omsetter (a) en forbindelse med formel

! (hvor Z er hydrogen eller lavere alkyl) med oksalsyre leller en' lavere alkylester derav under dannelse av et di amid, og deretter reduserer dette diamid med et komplekst hydrid—reduksjonsmiddel under dannelse av forbindelsen med formel I, hvor R, er hydrogen eller lavere alkyl og deretter (b) omsetter produktet fra et trinn (a) eller (d) (hvor R^ er lavere alkyl) med et dealkyleringsmiddel under dannelse av en forbindelse med formel I hvor R^ er hydrogen, og deretter (c) omsetter produktet fra trinn (a) eller (b) (hvor R^ er hydrogen) med et acyl, aroyl eller aralkanoyl-halogenid under dannelse av et amid som igjen reduseres til alkyl, cykloalkyl eller aralkyl; og videre, hvis andre substituenter enn hydrogen er ønsket som R 2 og R^ , (d) utfører direkte elektrofile substitusjoner av produktet fra trinn (a) eller (c).

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at fremgangsmåten avsluttes med trinn (a) under dannelse av den forbindelse med formel I hvor R2°9 ^3 er hydrogen og R^ er hydrogen eller lavere alkyl.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at Z velges som metyl.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den elektrofile substitusjon utføres ved. om-setning med • saltpetersyre under dannelse' av et produkt med formel I hvor enten R2 eller R^ eller begge er nitro.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at produktet oppløses i sine optiske isomere ved fraksjonert krystallisering av de diastereoisomere salter.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at forbindelsen spaltes med (-) dibenzoyl-L-vinsyre.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at forbindelsen spaltes med (+)dibenzoyl-D-vinsyre•