NO834362L - Fremgangsmaate for fremstilling av svovelholdige benxylidenderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av svovelholdige benxyliden-derivater med formel

hvori ;:.' n er et helt tall fra 1 til 4, R er enten et radikal NH9 , NH(C..alkyl) eller N (C1_4alkyl) eller hvori m er 4 eller 5 med den betingelse av n er forskjellig fra 1, eller en gruppe OM (M=alkalimetall eller jordalkalimetall), X^ , X2/ og X^ representerer hver uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, et halogenatom eller et rettkjedet eller forgrenet (C^ _^ )alkyl-radikal, og det karakteristiske ved oppfinnelsen er at et benzofenon med formel hvori X. - X^ har den ovennevnte betydning, reageres med en forbindelse med formel (III)

hvori R og n har den ovennevnte betydning, eventuelt i form av saltet, f.eks. hydrokloridet, ved en temperatur fra 20 til 120°C i et løsningsmiddel som metanol, etanol eller blandingen metanol/toluen, i nærvær av en base.

Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.

Forbindelsene er indikert som antidepressive og antikonvulsive midler.

De forbindelser som foretrekkes er dem som svarer til formelen

hvori radikalene har de ovennevnte betydninger og mer spesielt dem hvori n er 2 eller 3, R er NH2 , (N(C2 H5 )2 , ONa eller OCa/2 eller OMg/2, X^ er et halogenatom eller metyl-radikal, X2 er et hydrogenatom eller et rettkjedet eller forgrenet (C. ,)alkyl-radikal, 1 — D X., er et halogenatom eller metyl-radikal.

Utgangs-benzofenonene er beskrevet i fransk patentskrift nr. 81.21559.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Analyser og spektra IR og RMN bekrefter strukturen av forbindelsene.

EKSEMPEL 1

3-[[(5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl)(4-klor-fenyl)-metylen]aminé]-propan-sulfonamid.

Under tilbakeløp og omrøring i 10 timer oppvarmes en blanding av 7 g (0,0249 mol) (5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl)(4-klor-fenyl)metanon med 4,35 g (0,0249 mol) av hydrokloridet av 3-amino-propan-sulfonamid og 1,38 g (0,0255 mol) natrium-metylat i 750 ml metanol. Deretter inndampes til tørrhet under redusert trykk og resten behandles med 350 ml metylenklorid og 150 ml vann. Blandingen dekanteres, den organiske fase tørkes over MgSO^, filtreres og filtratet inndampes til tørrhet. Den oppnådde rest krystalliserer ved triturering med 100 ml petroleter. Man filtrerer på glassfilter og bunnfallet vaskes med 50 ml petroleter. Deretter omkrystalliseres fra 25 ml etylacetat under behandling i 5 min. av den varme løsning med 0,5 g plantekull. Man filtrerer, vasker med 25 ml eter, avsuger på filter og tørker i varm eksikator ved 60°C.

Smp. = 15 3 - 15 4°C.

EKSEMPEL 2

2[[(5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl)(4-klor-fenyl)-metylen]amino]-etan-sulfonamid.

Man oppvarmer ved tilbakeløpstemperaturen i 10 timer en blanding av 3,65 g (0,0284 mol) av hydrokloridet av taurinamid og 1,6 g (0,0289 mol) MeONa og 8 g (5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl)(4-klor-fenyl)metanon i 600 ml MeOH og 200 ml EtOH. Deretter inndampes til tørrhet. Resten opptas i 600 ml CH^ Cl^, man vasker med vann, dekanterer, tørker over MgSO^oh filtrerer på glassfilter. Produktet utfelles og avsuges på glassfilter med petroleter. Man avsuger på filter og tørker i eksikator.

Smp. = 185 - 186°C.

I den etterfølgende tabell er gjengitt forbindelser som er fremstillbare ved oppfinnelsen. De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble underkastet farmakologiske forsøk som viser deres virkning på sentralnervesystemet.

Den akutte giftighet ble bestemt i mus ved intraperitoneal tilførsel. LD5Q(50% lethal dose) som medfører døden for 50% av dyrene er fra 250 til > 1000 mg/kg.

Den antidepressive virkning av forbindelsen vises ved antagonismen overfor "head-twitches" (hoderykk) frembragt av L-5-hydroksy-tryptofan i mus.

Mus (hanus CDl, Charles River France, med kroppsvekt 18-22 g) mottar produktene som skal studeres i økende doser, eller løsningsmidlet, samtidig med L-5-HTP i dose på 250 mg/kg ved subcutan tilførsel. 45 min. etter denne injeksjon av 5-HTP telles antallet "head-twitches" (hoderykk) for hver mus i 1 min.

For hver behandling beregnes middeltallet for "head-twitches" som prosentvis variasjon i forhold til prøve-gruppen.

Fra kurven virkning-dose bestemmes AD 50 (aktiv dose 50% eller den dose som nedsetter det midlere antall av "head-twitches" med 50%) ved den grafiske metode til Miller og Tainter (1944).

AD 50 av forbindelsene varierer fra 40 til 60 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel.

Den antikonvulsive virkning av forbindelsene ble vist ved antagonisme overfor mortalitet indusert av bicuculin i mus.

Bicuculin er en forholdsvis selektiv blokkerer av post-synaptiske GABA-ergiske reseptorer og dens konvulsive og lethale virkninger antagoniseres av forbindelser som hever det cerebrale GABA-innhold eller har en GABA-mimetisk virkning.

Man bestemte 50% aktiv dose (AD 50) som er den dose som beskytter 50% av dyrene mot virkningen av bicuculin for de undersøkte substanser.

AD 50 av forbindelsene varierer fra 10 til 100 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel.

De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er aktive som antidepressive og antikonvulsive midler og har likeledes anxiolytiske, analgetiske, antiinflammatoriske, antiulcerøse, mavesaft-antisekretoriske og antihypertensive egenskaper. De kan anvendes innenfor human- og veterinær-terapien for behandling av diverse lidelser i sentralnervesystemet, f.eks. for behandling av depresjoner, psykoser, visse nevrologiske sykdommer som epilepsi, spastisitet, diskynesia, og for behandling av gastriske og duodenale sår.

For de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er likeledes aktive på det kardiovaskulære området og kan anvendes for behandling av diverse sykdommer på dette området.

Forbindelsene kan anvendes med alle vanlige tilsetnings-midler egnet for deres tilførsel, spesielt for oral tilførsel (tabletter, drageer, geler, kapsler, hylser, drikkbare oppløsninger eller suspensjoner) eller parenteral tilførsel.

Totalt daglig dose kan være fra 100 til 3000 mg.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive svovelholdige benzyliden-derivater med generell formel hvori n er et helt tall fra 1 til 4, R er et radikal NH„, NH(C. alkyl) eller N(Ct alkyl)„ eller

   hvori m er 4 eller 5 med betingelsen at n er forskjellig fra 1 eller en gruppe OM (M=alkalimetall eller jordalkalimetall), X^ , X2 , X^ og X^ representerer hver uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et halogenatom eller et rettkjedet eller forgrenet (C. ,)alkyl-radikal L — Okarakterisert ved at et benzofenon med formel hvori x-l-X4 ^ar den ovennevnte betydning, reageres med en forbindelse med formel (II) hvori R og n har den ovennevnte betydning, eventuelt i form av et salt som hydrokloridet, ved en temperatur på fra 20 til 120°C i et løsningsmiddel som metanol, etanol eller blandingen metanol/toluen, i nærvær av en base.