BE898324A

BE898324A - Derives benzylideniques soufres, leur preparation et leur application en therapeutique.

Info

Publication number: BE898324A
Application number: BE0/211945A
Authority: BE
Inventors: J-P Kaplan
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1982-11-29
Filing date: 1983-11-28
Publication date: 1984-05-28
Also published as: IL70336A0; FI834340L; SE8305307D0; ES527585A0; IT1167276B; LU85105A1; ZA838861B; GB2131025A; NL8304069A; PT77751A; SE8305307L; GB2131025B; DK544383D0; IT8323925A0; NZ206410A; FI834340A7; DE3342999A1; US4521619A; FR2536747B1; GB8331715D0

Abstract

Dérivés benzylidèniques soufrés répondant à la formule dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 4, R est soit un radical NH2, NH(C1-4alkyl) ou N(C1-4-alkyl)2 ou N(CH2)m dans lequel m est égal à 4 ou 5 à condition que n soit différent de 1, soit un groupe OM (M-métal alcalin ou alcalinoterreux), R est soit un radical NH2, NH(C1-4alkyl) ou N (C1-4alkyl)2, à condition que n soit différent de 1, soit un groupe OM (M=métal alcalin ou alcalinoterreux). X1, X2, X3 et X4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical (C1-6)alkyle droit ou ramifié. Application en thérapeutique.

Description


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   MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de 
BREVET D'INVENTION formée par   SYNTHELABO   pour : "Dérivés benzylidéniques soufrés, leur préparation et leur application en thérapeutique" Priorité d'une demande de brevet déposée en France le 29 novembre 1982, sous le NO 82 19982 Inventeur : Jean-Pierre KAPLAN 

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 EMI2.1 
 La présente invention concerne des dérivés benzylidéniques soufrés, leur préparation et leur application en thérapeutique. 



  Les composés de l'invention répondent à la formule (I) 
 EMI2.2 
 OH ' PCX-C ) -SOR X3 dans laquelle 4 
 EMI2.3 
 n est un nombre entier allant de l à 4, R est soit un radical NH ou N (C.. 
 EMI2.4 
 ou K H2) est égal à 4 ou 5 à condition '---/in 
 EMI2.5 
 que n soit allièrent ae i, Soll ou alcalinoterreux), xl'X2'X et X4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle droit ou ramifié. 



  Les composés préférés de l'invention sont ceux qui répondent 
 EMI2.6 
 a ze H -n *3 1 dans laquelle les radicaux les significations données 
 EMI2.7 
 ci-dessus et plus particulièrement ceux dans lesquels n est égal à 2 ou 3, 

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 R est NH2, N(C2H5)2, ONa ou OCa/2 ou   OMg/2,   Xl est un atome d'halogène ou le radical méthyle,   X2 est   un atome d'hydrogène ou un radical   (col 6)   alkyle droit ou ramifié,   X3 est   un atome d'halogène ou le radical méthyle. 



  Selon l'invention, on peut préparer les composés de la manière suivante : On fait réagir une benzophénone de formule 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 avec un composé de formule (III) H2N- (CH-SOR éventuellement sous forme de sel, tel que le chlorhydrate ; à une température de 20 à 120 C, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le mélange   méthanol/toluène,   en présen- ce d'une base. 



   Les benzophénones de départ sont décrites dans le brevet français 81 21559 de la demanderesse. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention. 



   Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structurne des composés. 

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  EXEMPLE 1    (chloro-5   hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)   méthYlène]amino]-3   propane-sulfonamide. 



   [X1=5-Cl, X2=3-CH3, X3=4-Cl, X4=H, n=3,   R=NHJ   On chauffe à reflux, en agitant, pendant 10h, un mélange de 7g (0,0249 mole de   (chloro-5   hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthanone avec 4,35 g (0,0249 mole) de chlorhydrate d'amino-3 propane-sulfonamide et 1, 38 g (0,0255 mole) de méthylate de sodium dans 750 ml de méthanol. 



  Puis on évapore à sec, sous pression réduite. Le résidu est traité par 350 ml de chlorure de méthylène et 150 ml d'eau. 



  On décante, sèche la phase organique sur   MgSO., filtre   et évapore à sec le filtrat. Le résidu obtenu cristallise par trituration dans 100 ml d'éther de pétrole. On filtre sur fritté et lave le précipité avec 50 ml d'éther de pétrole. 



  Ensuite, on recristallise dans 25 ml d'acétate d'éthyle, en traitant 5 mn à chaud avec 0,5 g de charbon végétal. On filtre, lave avec 25 ml d'éther, essore et sèche au dessicateur chauffant à 60 . 



   F = 153-1540C. 
 EMI4.1 
 



  EXEMPLE 2 fchloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthYlène]amino]-2 , n=2, R=NH2] On chauffe à la température du reflux pendant 10h, un mélange de 3,65 g (0,0284 mole) de chlorhydrate de taurinamide et 1, 6 g (0,0289 mole) de MeONa et 8 g de (chloro-5 hydroxy-2 
 EMI4.2 
 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthanone dans 600 ml de MeOH et 200 ml de EtOH. Ensuite on évapore à sec. On reprend le résidu par 600 ml de   CHCl, on   lave à   l'eau,   on décante, on sèche sur   MgSO., on   filtre sur fritté. On évapore à sec. 



  Le produit précipite et est entrainé sur fritté par de l'éther de pétrole. On essore, et on sèche au dessicateur. 

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 Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'invention préparés à titre d'exemples. 

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 EMI6.1 
 TABLEAU 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> n <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> X4 <SEP> R <SEP> F <SEP> ( C)

  
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> ONa <SEP> > 260 <SEP> (dec
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> ONa <SEP> 250 <SEP> (dec
<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 5-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> ONa <SEP> 260 <SEP> (dec
<tb> 4 <SEP> 2'5-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> 135
<tb> 5 <SEP> 3 <SEP> 5-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> 108
<tb> 6 <SEP> 2 <SEP> 5-C1 <SEP> H <SEP> 2-Br <SEP> H <SEP> ONa <SEP> 238 <SEP> (dec
<tb> 7 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 3-CH <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> 153-154 <SEP> 
<tb> 8 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 3-CH <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> 185-186
<tb> 9 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 3-nC6H13 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> ONa <SEP> 157-160
<tb> 10 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 3-CH3 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> ONa <SEP> > 250
<tb> 11 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> OCa <SEP> > <SEP> 250
<tb> 2
<tb> 12 

  <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 3-nC6H13 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> ONa <SEP> 125-130
<tb> 13 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 3-nC6H13 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> 94,5-95
<tb> 14 <SEP> 3 <SEP> 5-Cl <SEP> 3-nC6H13 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> 101-101,5
<tb> 15 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 3-CH <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> OMg/2 <SEP> > <SEP> 250 <SEP> 
<tb> 16 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 3-CH <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> ONa <SEP> > <SEP> 250
<tb> 17 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 3-CH3 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> OCa <SEP> > <SEP> 290
<tb> 2
<tb> 18 <SEP> 2 <SEP> 5-Cl <SEP> 3-nC6Hl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> ONa <SEP> 115-118
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 TABLEAU 
 EMI7.2 
 Composé n Xl 19 2 5-Cl 3-nCgH,

   4-CH H ONa 132-135 20 2 5-Cl 3-nC4HH ONa 170-185 21 2 5-Cl 3-nC6H13 H NH2 68-69 22 2 5-Cl 3-nc4H9 H ONa 197-204 23 3 5-Cl 3-nC3H7 95-96 24 1 5-Cl 3-CH H ONa 218-220 25 3 5-Cl 3-nc3H7 4-Cl H NH2 118-119 26 3 5-Cl 3-nC4HH ONa 219-221 27 2 5-CH3 3-C2H5 138-139 28 2 5-Cl 3-nC4HH H NH2 29 3 5-Cl 3-nC4HH 4-Cl H ONa 220-228 30 1 5-Cl 3-nC4HH H ONa 175-180 31 2 5-Cl 3-nC4H9 3 5 32 3 5-Cl 3-nC4H9 77-78 33 3 5-Cl 3-nC 4-Cl H Ni 107, 34 2 5-Cl 3-CH-4-Cl H N (C-H) 142-143 35 3 5-Cl 3-CH H N (C-H-) 122-123 3 36 3 5-Cl 3-CH H OMg/2 > 37 3 5-Cl 3-CH3 4-Cl H 130-131 38 2 5-Cl 3-CH 4-Cl H 0 N 39 

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 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur activité sur le système nerveux central. 



  La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale. La DL 50 (dosé léthale 50%) induisant la 
 EMI8.1 
 mort chez 50% des animaux va de 250 la- > g/kS. 



  ... 



  L'activité antidépressive des composés à été montrée par l'antagonisme vis à vis des la tête) provoqués par le L-5-hydroxy-tryptophane chez la souris. 



   Les souris (mâles   CD1,   Charles River France ; 18-22 g de poids corporel) reçoivent les produits à étudier, à doses croissantes, ou le solvant, simultanément avec le L-5-HTP à la dose de
250 mg/kg, par voie sous-cutanée. Quarante cinq minutes après cette injection de 5-HTP, le nombre   de"head-twitches"   (ébrouements de la tête) est compté, pour chaque souris, pen- dant une minute. 



   Pour chaque   traitement, la moyenne des"head-twitches",   ainsi que le pourcentage de variation par rapport au lot témoin, sont calculés. 



    1 A partir   de la courbe effet-dose, on détermine la DA 50 (dose active 50% ou dose qui diminue de 50% le nombre moyen de "head-twitches"), par la méthode graphique de Miller et Tainter (1944). 



   La DA 50 des composés de l'invention varie de 40 à 60 mg/kg   ) par voie-intrapéritonéale.    



   L'activité anticonvulsivante des composés a été montrée par l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicucu- lline chez la souris. 

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  La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques post synaptiques et ses effets convulsivants et létaux sont antagonisés par les composés élevant le taux de gaba cérébral   ou. possédant   une activité GABAmimétique. 



  On a évalué la dose active 50 % (DA 50), dose protégeant 50 % des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées. 



  La DA 50 des composés de l'invention varie de 10 à 100 mg/kg par voie intrapéritonéale. 



  Les composés de l'invention sont actifs comme antidépresseurs et anticonvulsivants et possèdent également des propriétés anxiolytiques, analgésiques, antiinflammatoires, antiulcéreuses,   antisécrétoires   gastriques et antihypertensives. Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses, de certaines maladies neurologiques comme l'épilepsie, la spasticité, la diskynésie, et pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux. 



  Les composés de l'invention sont également actifs dans le domaine cardiovasculaire et peuvent donc être utilisés pour le traitement de diverses maladies dans ce domaine. 



  L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale. 



  La posologie quotidienne peut aller de 100 à 3000 mg.

Claims

Revendications 1. Dérivés benzylidéniques soufrés répondant à la formule EMI10.1 dans laquelle EMI10.2 n est un nombre entier allant de l à 4, EMI10.3 R cstsoit un radical NH-, alkyl)ou 2) lequel m est égal à 4 ou 5 à condition que n soit différent de l, soit un groupe OM (M=métal alcalin ou alcalinoterreux), X1, X2, X3 et X4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical (Cl-6) alkyle droit ou ramifié.
2. Dérivés selon la revendication 1, répondant à la formule EMI10.4 EMI10.5 ctans . ncanons dans la revendication 1.
3. Dérivés selon la revendication 2, dans lesquels n est égal à 2 ou 3, R est NH2, N(C2H5)2, ONa ou OCa/2 ou OMg/2, Xl est un atome d'halogène ou le radical méthyle, X2 est un atome d'hydrogène ou un radical (Cl-6} alkyle droit ou ramifié, <Desc/Clms Page number 11> X3 est un atome d'halogène ou le radical méthyle.
4. (Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthylène] amino]-3 propane-sulfonamide.
5. (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthylène] amino]-2éthane-sulfonamide.
6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une benzophénone de formule EMI11.1 avec un composé de formule (III) H2N- (CH2) n-SO2R éventuellement sous forme de sel, tel que le chlorhydrate ; à une température de 20 à 120 C, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le mélange méthanol/toluène, en présence d'une base.
7. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 5.
8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 5 en association avec tout excipient approprié.