NO841274L

NO841274L - Fremgangsmaate for fremstilling av tropon-derivater

Info

Publication number: NO841274L
Application number: NO841274A
Authority: NO
Inventors: Ikuo Ueda; Masayuki Kato; Yoshiharu Kasai
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1983-03-31
Filing date: 1984-03-30
Publication date: 1984-10-01
Also published as: JPS59193879A; AU2587284A; FI841207L; DK168284D0; FI841207A0; GR81759B; EP0126894A1; ZA841840B; ES531141A0; ES8507524A1; EP0126894B1; DE3465594D1; ATE29133T1; US4540692A; KR840008004A; FI841207A7; DK168284A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av hittil ukjente troponderivater. Oppfinnelsen angår særlig fremstilling av hittil ukjente troponderivater, som har antiinflammatorisk, analgetisk og antireumatisk virkning, og som kan anvendes terapeutisk til behandling av inflammasjon, forskjellige smertetilstander og reumatisme hos mennesker og dyr.

Noen tiazinderivater med antiinflammatorisk virkning er f.eks. beskrevet i US-patentskrift nr. 3.591.584.

De omtalte, hittil ukjente troponderivater kan illustreres med den generelle formel I

hvor R 1 betegner hydrogen eller lavere alkyl,

R 2 betegner hydrogen, hydroksy, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og

R 3 betegner hydrogen eller acyl.

Nåo r R 3i de omtalte forbindelser betegner hydrogen, kan forbindelsene alternativt illustreres ved de tautomere former som angitt nedenfor

hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning.

I denne beskrivelse er de omtalte forbindelser imidlertid av letthetsgrunner kun vist med formelen A.

De omtalte forbindelser med formelen I og salter derav, kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter.

Fremgangsmåtevariant 1

eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav Fremgangsmåtevariant 2 eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav eller et salt derav -

eller et salt derav

Fremgangsmåtevariant 3

12 3

i hvilke generelle formler R , R og R har den ovenfor angitte betydning, og

3

Ra betegner acyl.

De anvendte definisjoner forklares nærmere nedenfor: Uttrykket "lavere" betegner grupper med 1-6 karbonatomer, såfremt intet annet er angitt.

o 12

Egnede eksempler på lavere alkyl som R og R er lineære og forgrenede grupper såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, ter.butyl, pentyl og heksyl.

Egnede eksempler på lavere alkoksy som R er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, ter.butoksy, pentyloksy og heksyloksy.

Egnede eksempler på o halogen som R 2 er klor, brom, jod og fluor.

Egnede eksempler på o acyl som R 3 og R 3 er lavere alkanoyl

a

(f.eks. formyl, acetyl, propionyl og heksanoyl), aroyl (f.eks. benzoyl og naftoyl) og ar-lavere alkenoyl (f.eks. cinnamoyl).

Egnede farmasøytisk godtagbare salter av de omtalte forbindelser med formel I er vanlige ikke-toksiske salter, f.eks. metallsalter såsom alkalimetallsalter (f.eks. natrium- og kaliumsalter), ammoniumsalter og organiske basesalter (f.eks. trimetylamin-, trietylamin-, pyridin-, pikolin-, dicykloheksyl-amin- og N,N'-dibenzyletylendiaminsalt).

Fremgangsmåten for fremstilling av de omhandlete forbindelser med formel I eller salter derav forklares nærmere nedenfor:

Fremgangsmåtevariant 1

De omtalte forbindelser I eller salter derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel II eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav med en forbindelse med formel III eller et reaktivt derivat ved aminogruppen eller et salt derav.

Egnede reaktive derivater ved karboksygruppen i forbindelser med formel II er f.eks. syrehalogenider, syreanhydrider, estere og aktiverte amider.

Egnede eksempler på slike reaktive derivater kan være estere såsom lavere alkylestere (f.eks. metyl-, etyl-, propyl-eller heksylester) eller aktiverte estere med N-hydroksysuksini-mid, N-hydroksynaftalimid eller 1-hydroksy-6-klorbenzotriazol, syreklorider, syreazider, blandede syreanhydrider med en syre såsom substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfosforsyre eller fenylfosforsyre), alifatiske karboksylsyrer (f.eks. pivalinsyre, eddiksyre eller trikloreddiksyre), symmetriske syreanhydrider og aktiverte amider med imidazol, triazol eller dimetylpyrazol.

Egnede reaktive derivater ved aminogruppen i forbindelser med formel III omfatter vanlige derivater, som anvendes til amidering, f.eks. Schiff'ske baser av typen imino eller deres tautomere isomerer av typen enamin dannet ved omsetning av forbindelsen III med en karbonylforbindelse, et silylderivat dannet ved omsetning av forbindelsen III med en silylforbindelse såsom trimetylsilylacetamid eller bis(trimetylsilyl)acetamid eller et derivat dannet ved omsetning av forbindelsen III med fosfortri-klorid eller fosgen.

De reaktive derivater av forbindelsene II og III kan velges alt avhengig av arten av henholdsvis forbindelse II og III.

Egnede salter av forbindelse II og reaktive derivater derav ved karboksygruppen kan være de samme som eksemplifisert for forbindelse I, og egnede salter av forbindelse III og reaktive derivater derav ved aminogruppen omfatter vanlige baseaddisjons-salter som eksemplifisert for forbindelse I og vanlige syread-disjonssalter (f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, formiatet, acetatet eller benzensulfonatet).

Når forbindelse II anvendes i fri syreform eller i saltform ved reaksjonen, utføres denne fortrinnsvis i nærvær av et vanlig kondensasjonsmiddel såsom N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N<1->morfolinoetylkarbodiimid, N-etyl-N<1->(3-dimetyl-aminopropyl)karbodiimid, tionylklorid, oksalylklorid, lavere alkoksykarbonylhalogenid (f.eks. klormaursyre-etylester eller klormaursyre-isobutylester) eller 1 -(p-klorbenzensulfonyloksy)-6-klor-1H-benzotriazol.

Reaksjonen foretas normalt i et vanlig oppløsningsmiddel såsom vann, aceton, dioksan, kloroform, metylenklorid, etylen-klorid, tetrahydrofuran, benzen, toluen, etylacetat, N,N-dimetylformamid eller pyridin eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel, som ikke har ugunstig innflytelse på reaksjonen. Blant disse oppløsningsmidler kan hydrofile oppløsnings-midler anvendes i blanding med vann.

Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd, (f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd), et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat), et alkalimetall-hydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat eller kalium-hydrogenkarbonat), en tri(lavere alkyl)amin (f.eks. trimetylamin eller trietylamin) eller pyridin eller et derivat derav (f.eks. pikolin, lutidin eller 4-dimetylaminopyridin). Hvis den anvendte base eller det anvendte kondensasjonsmiddel er en væske, kan den også anvendes som oppløsningsmiddel.

Når forbindelse III inneholder en hydroksygruppe, foretas reaksjonen fortrinnsvis i en inert atmosfære, f.eks. under en nitrogengasstrøm.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres normalt under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.

Fremgangsmåtevariant 2

De omtalte forbindelser med formel Ib eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse Ia eller et salt derav med en forbindelse IV eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller salt derav.

Egnede reaktive derivater ved karboksygruppen i forbindelsen IV kan være de samme som eksemplifisert for forbindelse II.

Egnede salter av forbindelser IV kan være de samme som

eksemplifisert for forbindelse I.

Denne reaksjonen kan utføres på i det vesentlige samme måte som beskrevet for fremgangsmåtevariant 1, hvorfor reaksjonsmeto-den og reaksjonsbetingelsene (f.eks. kondensasjonsmiddel, base, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) for denne fremgangsmåte er som angitt for fremgangsmåtevariant 1.

Fremgangsmåtevariant 3

Dem omtalte forbindelse Ia eller et salt derav kan fremstilles ved å hydrolysere en forbindelse Ib eller et salt derav.

Denne reaksjon foretas normalt i nærvær av en syre eller

en base.

Egnede syrer er f.eks. uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre), organiske syrer (f.eks. maur-syre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, benzensulfon-syre eller p-toluensulfonsyre) og sure ionebytterharpikser.

Egnede baser er f.eks. uorganiske baser såsom alkalimetall-eller jordalkalimetallhydroksyder eller de tilsvarende -karbo-nater eller -hydrogenkarbonater (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, litiurakarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumhydroksyd eller magnesiumhydrok-syd) eller ammoniumhydroksyd; organiske baser såsom alkoksyder eller fenoksyder av de ovennevnte metaller (f.eks. natriumetok-syd, natriummetoksyd eller litiumfenoksyd), aminer såsom mono-, di-, eller tri-alkylaminer (f.eks. metylamin, etylamin, propyl-amin, isopropylamin, butylamin, N,N'dimetyl-1,3-propandiamin, trimetylamin eller trietylamin), usubstituerte, mono- eller disubstituerte arylaminer (f.eks. anilin, N-metylanilin eller N,N-dimetylanilin), heterocykliske baser (f.eks. pyrrolidin, morfolin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin, N,N'dimetylpipe-razin eller pyridin) eller hydraziner (f.eks. hydrazin, metyl-hydrazin eller etylhydrazin); og basiske ionebytterharpikser.

Denne reaksjon foretas normalt i et oppløsningsmiddel, som ikke har ugunstig innflytelse på reaksjonen, f.eks. vann, hydrofile oppløsningsmidler såsom alkoholer (f.eks. metanol, etanol eller propanol), aceton, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylsulfoksyd eller blandinger derav,

og det kan også som oppløsningsmiddel anvendes andre hydrofobe

oppløsningsmidler såsom benzen eller dietyleter. Hvis den i reaksjonen anvendte syre eller base er flytende, kan den også anvendes som oppløsningsmiddel.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen foretas normalt ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.

De hittil ukjente troponderivater I og farmasøytisk godtagbare salter derav har inflammatorisk, analgetisk og antireumatisk virkning, og de kan anvendes til terapeutisk behandling av betennelser, forskjellige smertetilstander (f.eks. hode-pine, tannpine eller menorrhalgi) og reumatisme.

Til terapeutisk formål kan de omtalte forbindelser anvendes i form av farmasøytiske preparater, som, som aktiv bestanddel, inneholder én av de nevnte forbindelser i blanding med et farma-søytisk godtagbart bærestoff, f.eks. et organisk eller uorganisk fast eller flytende hjelpestoff, som er egnet til oral eller parenteral administrasjon. De farmasøytiske preparater kan være kapsler, tabletter, dragéer, granuler, oppløsninger, sus-pensjoner eller emulsjoner. Om ønsket kan det i de ovennevnte preparater innarbeides hjelpestoffer, stabilisatorer, fukte-midler eller emulgatorer, buffere og andre vanlig anvendte til-setningsstoffer.

Mens dosen av de omtalte forbindelser vil variere alt avhengig av pasientens alder og tilstand, kan en gjennomsnittlig enkeltdose på ca. 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg og 1000 mg av de omtalte forbindelser være effektiv til behandling av inflammasjon, forskjellige smertetilstander og reumatisme. Generelt kan det administreres mengder på mellom 0,1 og ca. 1000 mg/kg kroppsvekt eller enda mer pr. dag.

For å illustrere nytten av de omtalte forbindelser I er farmakologiske testdata for en representativ forbindelse med formel I angitt nedenfor.

Carrageenin-ødemtest

Fem Sprague-Dawley-rotter ble holdt fastende i 24 timer

og anvendt til undersøkelsen. Først ble 0,1 ml carrageenin (1%) injisert sunkutant i høyre bakpote, og efter 3 timers for-løp ble rotten drept. Det ubehandlete ben og det ødematøse ben ble skåret av ved tibia-leddet og veiet. Vektforskjellen mellom

det ødematøse ben og det ubehandlete ben ble tatt som ødemets vekt.

Testforbindelsen ble administrert oralt 60 minutter før carrageenin-administrasjonen, og det behandlete bens oppsvulm-ning ble sammenlignet med kontrollbenets. Testforbindelsen ble administrert i en dose på 10 mg/kg. Resultatene fremgår nedenfor :

Oppfinnelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler:

EKSEMPEL 1

En oppløsning av 3,0 g metyl 4-hydroksy-2-metyl-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyd og 1,6 g 2-amino-2,4,6-cykloheptatrien-1-on i 100 ml zylen kokes under tilbakeløps-kjøling i 8 timer. Reaksjonsblandingen får deretter stå ved romtemperatur i 15 timer. De utskilte krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med toluen og omkrystalliseres fra dimetylformamid, hvorved det fås 0,68 g 4-hydroksy-2-metyl-N-(1-okso-2,4,6-cykloheptatrien-2-yl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, smp. 259-261°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3220, 1615, 1590, 1505 og

1495 cm<-1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 2,93 (3H, s), 7,17-8,13 ((7H, m), 8,93 (2H, d, J=9Hz), 10,63 (1H, brs)„

Analyse:

EKSEMPEL 2

Under nitrogenatmosfære kokes en oppløsning av 0,54 g metyl 4-hydroksy-2-metyl-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyd og 0,33 g 5-amino-2-hydroksy-2,4,6-cykloheptatrien-1-on i 15 ml xylen under tilbakeløpskjøling i 7 1/2 time. Reaksjonsblandingen får derefter stå natten over ved romtemperatur. De utskilte krystaller isoleres ved filtrering og omkrystalliseres fra dimetylformamid-metanol, hvorved det fås 0,4 g 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-hydroksy-1-okso-2,4,6-cyklohetatrien-5-yl)-2H-1 ,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, smp. 258-265°C.

IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3300, 1660, 1605 og 1520 cm<-1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 2,90 (3H, s), 7,30 (2H, d, J=12Hz), 7,73 (2H, d, J=12Hz), 7,90-8,37 (4H, m), 10,70 (1H, s).

Analyse:

EKSEMPEL 3

En oppløsning av 2,4 g metyl 4-hydroksy-2-metyl-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyd og 1,3 g 2-amino-4-metyl-2,4,6-cykloheptatrien-1-on i 50 ml zylen kokes under tilbakeløps-kjøling i 7 timer. Reaksjonsblandingen får derefter stå natten over ved romtemperatur. De restulterende krystaller (1,0 g) isoleres ved filtrering og omkrystalliseres fra dioksan, hvorved det fås 0,8 g 4-hydroksy-2-metyl-N-(4-metyl-1-okso-2,4,6-cykloheptatrien-2-yl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, smp. 235-242°C

IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3200, 1650, 1615, 1600, 1560

og 1500 cm-1.

NMR-spektrum (CF3COOH): 6 (ppm) = 3,00 (3H, s), 3,12 (3H, s) , 7,50-8,50 (8H, m).

Analyse:

EKSEMPEL 4

En oppløsning av 1,2 g metyl 4-hydroksy-2-metyl-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyd og 0,7 g 2-amino-6-metyl-2,4,6-cykloheptatrien-1-on i 21 ml zylen kokes under tilbake-løpskjøling i 8 timer. Reaksjonsblandingen får derefter stå ved romtemperatur i 2 dager. De utskilte krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med toluen og omkrystalliseres fra dimetylformamid, hvorved det fås 0,8 g 4-hydroksy-2-metyl-N-(6-metyl-1-okso-2,4,6-cykloheptatrien-2-yl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, smp. 276-280°C.

IR-spektrum (Nujol): vmaks= 3240,1625, 1600, 1555 og 1 510 cm-1 .

NMR-spektrum (CF3C02H): 6 (ppm) = 3,0 (3H, s), 3,17 (3H, s), 7,8-8,7 (8H, m).

ANalyse:

EKSEMPEL 5

En oppløsning av 1,5 g metyl 4-hydroksy-2-metyl-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyd og 0,8 g 2-amino-7-metoksy-2,4,6-cykloheptatrien-1-on i 25 ml xylen kokes under tilbakelpskjøling i 6 1/2 time. Reaksjonsblandingen får derefter stå natten over ved romtemperatur. De utskilte krystaller isoleres ved filtrering og omkrystalliseres fra dimetylformamid, hvorved det fås 0,7 g 4-hydroksy-2-metyl-N-(7-metoksy-1-okso-2,4,6-cykloheptatrien-2-yl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboks-amid-1,1-dioksyd, smp. 243-247°C.

IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3150, 1640, 1565 og 1520 cm<-1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 2,93 (3H,

s), 3,97 (3H, s), 7,16-7,50 (3H, m), 7,76-8,13 (4H, m), 8,83-9,10 (1H, m) , 10,62 (1H, s) .

Analyse:

EKSEMPEL 6

Under nitrogenatmosfære kokes en oppløsning av 4,0 g metyl 4-hydroksy-2-metyl-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyd og 2,7 g 5-amino-2-metoksy-2,4,6-cykloheptatrien-1-on i 100 ml xylen under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Reaksjonsblandingen får derefter stå natten over ved romtemperatur. De utskilte krystaller isoleres ved filtrering og renses ved kolonnekromato-grafi på 40 g silikagel under anvendelse av metanol-diklormetan i forholdet 5:95 som elueringsmiddel. Det resulterende råpro-dukt omkrystalliseres fra dioksan-metanol, hvorved det fås 0,3 g 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-metoksy-1-okso-2,4,6-cykloheptatrien-5-yl)-2H-1,2-benzotoazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, smp. 215-218°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3250, 1635, 1590 og 1530 cm"<1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 2,90 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,90-8,30 (8H, m), 10,47 (1H, s).

EKSEMPEL 7

En blanding av 0,65 g metyl 4-hydroksy-2-metyl-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyd og 0,40 g 2-amino-5-hydroksy-2,4,6-cykloheptatrien-1-on i 12 ml xylen kokes under tilbakeløpskjøling i 48 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur. Krystallene isoleres ved filtrering og vaskes suksessivt med metanol, vann og metanol, hvorved det fås 0,4 g 4-hydroksy-N-(5-hydrosky-1-okso-2,4,6-cykloheptatrien-2-yl)-2-metyl-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd,

smp. 270-275°C.

IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3230, 1605, 1500 og 870 cm<-1>.

NMR-spektrum (NaOD-D20): 6 (ppm) = 2,80 (3H, s), 6,63 (1H, dd, J=2,12Hz), 7,0-8,3 (7H, m), 8,5 (1H, d, J=12Hz).

Analyse:

EKSEMPEL 8

En blanding av 1,5 g metyl 4-hydroksy-2-metyl-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyd og 0,87 g 2-amino-5-klor-2,4,6-cykloheptatrien-1-on i 37 ml xylen kokes under tilbake-løpskjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur. Krystallene isoleres ved filtrering og omkrystal-liser4s fra N,N-dimetylformamid, hvorved det fås 0,89 g N-(5-klor-1-okso-2,4,6-cykloheptatrien-2-yl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, smp. 250°C (dekompo-nering ) .

IR-spektrum (Nujol):<v>makg = 3250, 1650, 1620, 1600, 1570

og 1560 cm

Analyse:

EKSEMPEL 9

En blanding av 2,95 g metyl 4-hydroksy-2-metyl-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyd og 1,5 g 2-amino-7-hydroksy-2,4,6-cykloheptatrien-1-on i 103 ml xylen kokes under tilbakeløpskjøling i 52 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur. Krystallene isoleres ved filtrering og vaskes suksessivt med N,N-dimetylformamid og kloroform, hvorved det fås 3,7 g 4-hydroksy-N-(7-hydroksy-1-okso-2,4,6-cyklohepta-trien-2-yl)-2-metyl-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, smp. 294-296°C.

IR-spektrum (Nujol): v k = 3300, 3270, 3060, 1630, 1 595

og 1520 cm-1.

NMR-spektrum (NaOD-D20): 6 (ppm) = 2,83 (3H, s), 6,7-7,2 (5H, m), 8,0-8,3 (2H, m), 8,5-8,8 (2H, m).

Analyse:

EKSEMPEL 10

En blanding av 0,36 g metyl 4-hydroksy-2-metyl-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1 ,1-dioksyd og 0,20 g 2-amino-5-metoksy-2,4,6-cykloheptatrien-1-on i 9 ml xylen kokes under tilbakeløpskjøling i 40 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur. Krystallene isoleres ved filtrering og vaskes med xylen, hvorved det fås 0,45 g 4-hydroksy-N-(5-metoksy-1-okso-2,4,6-cykloheptatrien-2-yl)-2-metyl-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, smp. 251-253°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v ms. . K.S = 3300, 3150, *1610, 1595, 1560

og 1500 cm .

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d^): 6 (ppm) = 2,93 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,7-8,3 (7H, m), 8,83 (1H, d, J=12Hz), 10,15 (1H, m).

Analyse:

EKSEMPEL 11

Til en blanding av 2,0 g 4-hydroksy-2-metyl-N-(1-okso-2,4,6-cykloheptatrien-2-yl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-doksyd og 1,3 g cinnamoylklorid i 30 ml N,N-dimetylformamid settes 0,9 ml pyridin. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 1/2 time. Reaksjonsblandingen helles ut i kaldt vann for å danne krystaller, som isoleres ved filtrering og vaskes med vann. De rå krystaller oppløses i kloroform, og oppløsningen vaskes suksessivt med vann og saltvann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, behandles med aktivt kull og inndampes under redusert trykk for å danne krystaller. Krystallene omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det fås 2,4 g N-(1-okso-2,4,6-cykloheptatrien-2-y1)-2-metyl-4-cinnamoyloksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, smp. 181-184°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3280, 1755, 1678, 1635, 1618,

1590, 1550 og 1490 cm-1.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 3,06 (3H, s), 6,96 (1H, d, J=16Hz), 7,0-8,2 (13H, m), 8,90 (1H, d, J=9Hz), 10,63 (1H, s).

EKSEMPEL 12

Til en suspensjon av 0,5 g N-(1-okso-2,4,6-cykloheptatrien-2-yl)-2-metyl-4-cinnamoyloksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd i 50 ml metanol dryppes 1,5 ml 1N natriumhydroksyd-oppløsning ved romtemperatur. Blandingen omrøres i 8 timer ved romtemperatur og nøytraliseres derefter med 1N saltsyre. Blandingen inndampes under redusert trykk, og residuet vaskes med vann og tørkes for å danne krystaller, som omkrystalliseres fra N,N-dimetylformamid, hvorved det fås 0,1 g 4-hydroksy-2-metyl-N-(1-okso-2,4,6-cykloheptatrien-2-yl)-2H-1 ,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, smp. 259-261°C.

IR-spektrum (Nuj<ol>)<:>^ maks = 3220, 1615, 1590, 1560, 1505

og 1495 cm 1.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 6 (ppm) = 2,93 (3H, s), 7,17-8,13 (7H, m), 8,93 (2H, d, J=9Hz), 10,63 (1H, brs).

Analyse:

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I

hvor R i betegner hydrogen eller lavere alkyl, R 2betegner hydrogen, hydroksy, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og R*^ betetgner hydrogen eller acyl, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel II

eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formelIII

eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav for dannelse av en forbindelse med den generelle formel I

eller et farmasøytisk godtagbart salt serav, 12 3 i hvilke generelle formler R , R og R har den ovenfor angitte betydning; ellerb) en forbindelse med den generelle formel Ia

eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV

eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav for dannelse av en forbindelse med den generelle formel Ib

eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, i hvilke generelle formler R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, og abetegner acyl; ellerc) en forbindelse med den generelle formel Ib

eller et salt derav hydrolyseres for dannelse av en forbindelse med den generelle formel Ia

eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, 12 3 i hvilke generelle formler R , R og R 3.har den ovenfor angitte betydning.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R 3 er hydrogen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R i er lavere alkyl.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R i er metyl.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R 2 er hydrogen.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles 4-hydroksy-2-metyl-N-(1-okso-2,4,6-cykloheptatrien-2-yl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd.