NO841486L - Fremgangsmaate for fremstilling av hydroksylerte difenylazometin-derivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive hydroksylerte difenylazometinderivater med formel (I)

hvor i

n er et helt tall fra 1 til 4,

Xl'^2 °^ ^3 rePresenterer hver uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et halogenatom, metoksy eller rettkjedet eller forgrenet C^_^alkyl,

R står for NH2, OH eller OM (M = alkalimetall eller jordalkalimetall) og

Z representerer COOH; COOalkyl, CONH2, CONH alkyl,

CON (alkyl)2, Cr^OH, CH2alkyl, Oalkyl, N02, NH2>

NH alkyl eller N(alkyl)2hvori alkylgruppene har 1 til 4 karbonatomer og fremgangsmåten erkarakterisert vedat et benzofenon med formel (II) hvori X^, X2, X^og Z har den ovennevnte betydning, reageres med en forbindelse med formel (III)

hvor R og n har den ovennevnte betydning.

Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.

De forbindelser som foretrekkes er dem som svarer til formelen

hvori radikalene har de ovennevnte betydninger og mer spesielt dem hvori n er lik 2 eller 3,

X^er et halogenatom eller metyl,

X2er et halogenatom eller metyl,

R er NH2, OH eller ONa, og

Z er en gruppe CH2OCH3, OCH3, N(CH3)2eller

NH2.

Reaksjonen mellom benzofenonet med formel (II) og en forbindelse med formel (III), eventuelt i form av et salt som hydrokloridet, foretas fordelaktig ved en temperatur på 20 til 80°C i et løsningsmiddel som f.eks. metanol eller etanol.

Utgangs-benzofenonene med formel (II) er nye og fremstilles ved hjelp av metoder som er beskrevet i litteraturen.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Analyser og spektra IR og RMN bekrefter strukturen av forbindelsene.

EKSEMPEL 1

4- (4-klorfenyl) (5-klotr-2-hydroksy-3-metoksy-fenyl) metylen amino -butanamid.

Til en suspensjon av 0,37 g (2,69 m mol) av hydrokloridet av gabamid i 20 cm^ absolutt etanol tilsettes 10,4 cm^

av en etanolisk oppløsning av natriumetylat, 0,27 N (dvs. 2,8 m mol) og 0,8 g (2,69 m mol) 4',5-diklor-2-hydroksy-3-metoksy-benzofenon.

Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i 1 time og deretter avdestilleres 20 cm^ alkohol. Man tilsetter 200 cm 3absolutt alkohol og deretter avdestilleres det samme volum.

Etter inndamping til tørrhet tilsettes 20 cm 3 vann til resten og denne ekstraheres med metylenklorid.

Ekstrakten, vasket med vann og tørket over MgSO^gir ved inndamping en rest som omkrystalliseres fra absolutt etanol. Etter vasking med petroleter og tørking i 8 timer ved 100°C under vakuum oppnås produktet som smelter ved 209 til 210°C.

EKSEMPEL 2

4 - (4-klor-fenyl) (5-klor-2-hydroksy-3-metoksymetylfenyl) metylen amino - butansyre og dens natriumsalt.

_2

1. I en 1 liters kolbe innføres 5 g (1,61.10 mol)

(4-klorfenyl) (5-klor 2-hydroksy 3-metoksymetyl fenyl-

_2

metanon, 300 ml metanol, 3,1 g (3.10 mol) -amino-smørsyre og 1,6 g (3.10 mol) natriummetylat.

Reaksjonsblåndingen holdes ved tilbakeløpstemperaturen

i 8 timer, inndampes til tørrhet, resten opptas i 1,8 1 destillert vann, surgjøres til pH 4,5 ved tilsetning av sitronsyre. Man ekstraherer to ganger med 400 ml diklor-metanon, de organiske faser forenes, vaskes med 500 ml vann, tørkes over Na2S04, filtreres og inndampes til tørrhet.

Den oppnådde syre omkrystalliseres fra 25 ml metanol.

Smp = 104 til 105°C

2. I en 500 ml kolbe innføres 4,7 g (1,19.IO"<2>mo1} av syren oppnådd i det foregående, 100 ml metanol og 9,7 ml natriummetylat i oppløsning (1,22 N). Reaksjonsblåndingen inndampes ved 60°C, 200 ml pentan innføres og blandingen omrøres i 10 min.

Etter filtrering, avsuging og tørkning i eksikator ved 60°C i nærvær av P2°5oppnås natriumsaltet.

Smp = 136°C

EKSEMPEL 3

4 (4-klor-fényl) (5-klor-2-hydroksy-3-dimetylamino-fenyl) metylen amino -butanamid.

I en kolbe innføres 2,35 g (0,017 mol) gabamid-hydro-klorid, 500 ml etanol, 17 ml av en molar oppløsning av natriummetylat og 5,3 g (0,017 mol) (4-klor-fenyl) (5-klor-2-hydroksy-3-dimetylamino-fenyl-metanon).

Reaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen og etanol avdampes.

Man inndamper til tørrhet, resten opptas i vann og kloroform, den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes.

Resten utgnis på filteret med pentan, filtreres og omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat-isopropyl-eter .

Smp = 144,5 - 145°C

Den antidepressive aktivitet av forbindelsene ble vist

ved antagonisme overfor "head-twitches" frembrakt med 1-5-hydroksy-tryptofan i mus.

Musene (hannmus CD1, Charles River France ; 18-22 g kropps-vekt) mottok produktene som skulle studeres i økende doser eller løsningsmidlet, samtidig med L-5-HTP i dose 250 mg/kg ved subkutan tilførsel. 45 minutter etter denne injeksjon av 5-HTP ble antallet "head-twitches" talt opp for hver mus i ett minutt.

For hver behandling ble middeltallet av_"head-twitches" såvel som den prosentvise variasjon i forhold til

prøvegruppen beregnet.

Fra kurven virkning/dosering bestemmes AD 50 (50% aktiv dose eller den dose som nedsetter middeltallet av "head-twitches") med 50% bestemt ved hjelp av den grafiske metode til Miller og Tainter (1944).

AD 50 av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser

varierer fra 40 til 60 mg/kg ved intrateritoneal tilførsel.

Den antikonvulsive aktivitet av forbindelsene ble målt ved antagonisme overfor mortalitet innført med bikukulin i mus.

Bikukulin er en forholdsvis selektiv blokkerer for GABA-ergiske postsynaptiske reseptorer og dets konvulsive og letale virkninger antagoniseres av forbindelser som hever det cerebrale GABA-innhold og har en GABA-mimetisk aktivitet.

Man bedømmer 50% aktiv dose (AD 50) som den dose som beskytter 50% av dyrene mot virkningen av bikukulinet for de undersøkte substanser.

AD 50 for de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser varierer fra 10 til 100 mg/kg ved intr aperitoneal tilførsel.

De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er aktive som antidepressiva og antikonvulsiva og har likeledes antiulcerøse, anksiolytiske, analgetiske og antiinflamma-toriske egenskaper. De kan anvendes innenfor human og veterinær-terapien for behandling av diverse sykdommer i sentralnervesystemet, f.eks. for behandling av depresjoner, psykoser, visse nevrologiske sykdommer som epilepsi, spasticitet, diskynesia.

Forbindelsene kan anvendes i farmasøytiske preparater som aktive prinsipper i associasjon med alle vanlige tilsetningsmidler for deres tilførsel, spesielt for oral tilførsel (tabletter, drageer, geler, kapsler, drikkbare oppløsninger eller suspensjoner) eller for parenteral tilførsel.

Daglig dose kan utgjøre 100 til 3000 mg.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksylerte difenylazometinderivater med den generelle formel ( I)

   hvor i n er et helt tall fra 1 til 4, *2°^ ^3 rePresen'terer hver uavhengig av hverandre, hydrogen, halogen, metoksy eller et rettkjedet eller forgrenet C^ _4 alkylradikal, R representerer Nr^, OH eller OM ( M = alkalimetall eller jordalkamlimetall) og Z representerer COOH, C00 alkyl, CONH2 , CONH alkyl, CON (alkyl)^ CH 0H; CH^ alkyl f oalkyl, N02- NHalkyl eller N(alkyl)2 , idet alkylgruppene har 1 til 4 karbonatomer, karakterisert ved at et benzofenon med formel (II)

   hvori X^ , X2 , X^ og Z har den ovennevnte betydning, reageres med en forbindelse med formel (III) hvori R og n har den ovennevnte betydning.