NO841828L - 4,4`alkylen-dipiperidin-derivater - Google Patents
4,4`alkylen-dipiperidin-derivaterInfo
- Publication number
- NO841828L NO841828L NO841828A NO841828A NO841828L NO 841828 L NO841828 L NO 841828L NO 841828 A NO841828 A NO 841828A NO 841828 A NO841828 A NO 841828A NO 841828 L NO841828 L NO 841828L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- acid
- piperidine
- different
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye 4 , 4 1-alkylendipiperidin-derivater, som viser antibakterielle egenskaper, og spesielt angår oppfinnelsen 4,4'-alkylenbis-[piperidin-1-(N-amidinoamidin)]-derivater.
Visse bisbiguanidforbindelser er kjent å inneha antibakterielle egenskaper. For eksempel er det i britisk patent nr. 705.838 angitt bisbiguanider med den generelle formel: hvor A står for en fenylgruppe som er substituert med alkyl, alkoksy, nitro eller halogen, og og hvor de to A kan være like eller forskjellige, og hvor n er et helt tall fra 3 til 9, og hvor polymetylenkjeden kan være avbrutt av oksygenatomer og/eller av aromatisk kjerne. Forbindelsene er angitt å være nyttige som baktericider, f.eks. de med formelen:
hvor A' står for en halogen-substituert fenylgruppe som viser meget høy antibakteriell aktivitet når den er testet in vitro mot organismene Streptococcus haemolyticus, Staphylococcus aureus, Bacillus coli, Clostridium welchii og Pseudomonas pyocyanea.
I britisk patent nr. 1.095.902 er det angitt en bred gruppe av bisguanider og bisbiguanider som inkluderer blant annet forbindelser av formelen: hvor A 2 står for en alkylengruppe med 2-12 karbonatomer som har valensbindingene bundet til forskjellige karbonatomer, eller for en gruppe med formelen:
R står for en alkylgruppe med 6-16 karbonatomer, R' står for hydrogen og x står for 1 eller 2. Bisguanidene og bisbiguanidene er angitt å ha spesiell brukbarhet som plantefungicider og baktericider.
I samsvar med foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt et 4,4'-alkylenbis[piperidin-1-(N-amidinoamidin)]-derivat med formelen:
eller en tautomer form derav, hvor hver av R"*", R2, R3 og R<4>som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller en alkyl-, alkenyl- eller alkoksyalkylgruppe med opp til 20 karbonatomer ; eller R 1 , R 2og nitrogenatomet til hvilket de er bundet, eller R 3 og R 4 og nitrogenatomet til hvilket de er bundet, kan være
like eller forskjellige, er hver en 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl-, piperidino-, heksametylenimino-, heptametylenimino-, morfolino-eller 4-(l-8C alkanoyl)-1-piperaziny1-gruppe hver av hvilke kan ha 1-3C alkylsubstituenter; en 3-20C cykloalkylgruppe ; eller en eventuelt substituert fenyl- eller fenylalkyl-gruppe; forutsatt
1 2 3 4
at minst en av R , R , R og R er annet enn hydrogen; X er en direkte binding eller en 1-6C rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe som er bundet til 3- eller 4-posisjonene i piperidinringene; og R 5 og R 6, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller en 1-8C alkylgruppe; og syreaddisjonssalter derav.
R , R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og RD kan være når de er alkyl- eller alkylengrupper, f.eks. en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n.butyl-, sek.-butyl-, isobutyl-, n-pentyl-, neopentyl-, n-heksyl-, 2-etylheksyl-, n-heptyl-, n-oktyl eller allyl-gruppe, og slike grupper med 4-6 karbonatomer er foretrukket.
Når de er alkoksygrupper, kan R"*", R2, R3 og R4 f. eks. være 2-metoksyetyl-, 2-etoksyetyl-, 2-n-butoksyetyl-, 2-n-heptyloksyetyl-, 3-n-butoksypropyl- eller 7-metoksyheptyl-grupper.
Når R"*" og R<2>, og R<3>og R<4>sammen med nitrogenatomene til hvilke de er bundet danner en heterocyklisk gruppe er foretrukne grupper 1-pyrrolidinyl og piperidinogrupper, og foretrukne alkyl-substituerte slike grupper er f.eks. 2,6-dimetylmorfolinogruppen.
Når en eller flere av R<1>, R<2>, R<3>og R<4>er en eventuelt substituert fenyl- eller fenylalkylgruppe, er det foretrukket en fenyl-, benzyl-, a-metylbenzyl-, a-etylbenzyl- eller fenetyl-gruppe, og passende eventuelle substituenter i fenylringen er f.eks. halogenatomer, f.eks. klor-, brom-, jod- eller fluor-atomer, amino-, karbamoyl-, cyano-, hydroksy-, nitro- og trifluormetyl-grupper, 1-6C alkyl-, alkoksy-, alkanoyl, alkylamino- og alkanoylamino-grupper og 2-6C alkoksykarbonyl- og dialkylamino-grupper. Passende slike grupper er f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, pentyl-, heksyl-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, acetamido-, propionamido-, butyramido-, metylamino-, etylamino-, propylamino-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, dimetylamin- og dietylamino-grupper. Opp til 5 slike substituenter kan være til stede, men mono- og di-substituerte fenylringer foretrekkes, og spesielt mono-substituerte fenylringer.
12 3 4
Således er passende betydninger for R , R , R og R ,
f.eks. 2-, 3- og 4-klorfenyl, 2-, 3- og 4-bromfenyl, 2-, 3- og 4-fluorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-diklorfenyl, 2- klor-4-fluorfenyl, 2-, 3- og 4-metylfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-dimetylfenyl, 2-, 3- og 4- metoksyfenyl, 2-,
3- og 4-acetylfenyl, 2-, 3- og 4-metylaminofenyl, 2-, 3- og 4-acetamidofenyl, 2-, 3- og 4-metoksykarbonylfenyl, 2-, 3- og 4-dimetylaminofenyl, 2-, 3- og 4-nitrofenyl, 2-, 3- og 4-klorbenzyl, 2-, 3- og 4-brombenzyl, 2-, 3- og 4-fluorbenzyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-diklorbenzyl, 2-klor-4-fluorbenzyl, 2-, 3- og 4- metylbenzyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5- dimetylbenzyl, 2-, 3- og 4-metoksybenzyl, 2-, 3- og 4-acetylbenzyl, 2-, 3- og 4-metylaminobenzyl, 2-, 3- og 4-acetamidobenzyl, 2-, 3- og 4-metoksykarbonylbenzyl, 2-, 3- og 4-dimetylaminobenzyl, 2-, 3- og 4-nitrobenzyl-, 2-, 3- og 4-klor-a-metylbenzyl og 2-, 3- og 4-klorfenetylgrupper. 12 3 4 En foretrukken fenylalkyl-betydning for R , R , R eller R er fenetylgruppen.
En foretrukken betydning for X er trimetylengruppen.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er 4,4'-trimetylenbis[piperidin-1-(N,N-dibutylamidino)karboksamidin], 4,4'-trimetylenbis[piperidin-1-(N-n-heksylamidino)-karboksamidin], 4,4'-trimetylenbis[piperidin-1-(N-benzylamidino)karboksamidin], 4,4'-trimetylenbis-[piperidin-1-(N-fenetylamidino)karboksamidin] og 4,4'-trimetylenbis[piperidin-1-(N-N-di-isobutylamidino)-karboksamidin] og dihydrokloridene derav.
Syreaddisjonssaltene ifølge oppfinnelsen kan avledes fra
en uorganisk eller organisk syre. I de fleste tilfeller er det
foretrukket at saltene er avledet fra en syre som gir et anion som er passende for humant bruk, f.eks. et farmasøytisk aksep-tabelt anion. Eksempler på slike syrer er saltsyre, hydrogenbromid, fosforsyre, svovelsyre, eddiksyre, D-glukonsyre, 2-pyrrolidon-5-karboksylsyre, metansulfonsyre, karbonsyre, melkesyre og glutaminsyre.
I samsvar med et videre trekk ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvor R og R^ hver er hydrogen, som består i å omsette et bis-cyanoguanidin med formelen
12 12
med et amin, R R NH eller med to forskjellige aminer, R R NH og R3R4NH i form av et syreaddisjonssalt derav, hvor X, R"*", R<2>, R3 og R 4 har de ovenfor angitte betydninger, ved en temperatur pao 100-170°C.
Et passende aminsalt er f.eks. hydrokloridet. Reaktantene varmes sammen ved f.eks. 140-150°C inntil reaksjonen er fullstendig. Reaksjonen går fortere ved høyere temperaturer, men hvis termisk stabilitet er et problem, kan temperaturen senkes og reaksjonen tillatt å gå i lenger tid. Mest passende er reaktantene smeltet sammen i fravær ev. et løsningsmiddel, men hvis ønsket kan et inert løsningsmiddel slik som 2-metoksyetanol, 2-etoksyetanol, nitrobenzen, sulfolan, isopropanol, n-butanol, etylenglykoldimetyleter eller vann, eller en blanding av slike løsningsmidler anvendes.
Bis-cyanoguanidinene med formel VI som kan brukes som utgangsmaterialer i ovennevnte fremgangsmåte kan oppnås ved å omsette det passende bis-piperidin-derivat med formelen:
hvor X har den ovenfor angitte betydning, i form av et syre-addis jonssalt, passende dihydrokloridet, med natriumdicyanamid NaN(CN)2•
I samsvar med et videre trekk ifølge oppfinnelsen er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som består i å omsette et diamin med formel VII i form av et syreaddisjonssalt, med et cyanoguanidin med formelen: eller med et cyanoguanidin med formel VIII og et cyanoguanidin med formelen:
og hvor X,R<1>, R2, R3, R4, R5 og R6 har de ovenfor angitte betydninger, ved en temperatur på 100-170°C.
Et passende salt av diaminet er f.eks. dihydrokloridet. Reaktantene varmes sammen inntil reaksjonen er fullstendig. Reaksjonen foregår hurtigst ved høy temperatur, men hvis termisk stabilitet er et problem kan reaksjonen utføres ved lavere temperatur over en lengre periode. Hvis en smelte kan dannes ved disse temperaturer smeltes reaktantene passende sammen i fravær av et løsningsmiddel. Hvis ikke, eller alternativt, varmes reaktantene sammen i et passende inert løsningsmiddel, f.eks.
de som er nevnt ovenfor.
Cyanoguanidinene med formel VIII og IX hvor R 5 og R 6 er hydrogen, som kan brukes som utgangsmaterialer i ovennevnte fremgangsmåte kan oppnås ved å omsette natriumdicyanid med et
12 3 4
passende amin R R NH eller R R NH i form av et syreaddisjonssalt, passende dihydrokloridet, i et egnet inert løsningsmiddel.
Cyanoguanidinene med formel VIII og IX hvor R 5 og R 6 er annet enn hydrogen, som kan brukes som utgangsmaterialer i ovennevnte fremgangsmåte kan oppnås ved å omsette et dialkyl-(cyano-imido)-ditiokarbonat, f.eks. dimetyl-(cyanoimido)-ditiokarbonat,
12 5
(MeS)„C:N.CN, med passende aminer R R NH og R NH„ (som er for-
3 4 6
trinnsvis de samme) , eller R R NH og R N^ •
Syreaddisjonssaltene ifølge oppfinnelsen oppnås på konvensjonell måte.
Den antibakterielle aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er målt etter den velkjente minimum-inhiberende konsentrasjon (MIC)-test. Rene eller fortynnede næringsmiddel-kulturer av 8 Gram-positive organismer ( Streptococcus pyogenes,
S. faecalis, 3 stammer av Staphylocoecus aureus, Listeria mono-cytogenes, Streptococcus mutans, S. sanguis), Candida albicans
og 14 Gram-negative organismer (4 stammer av Escherichia coli, Salmonella dublin, Klebsiella aerogenes, K. pneumoniae, E. cloacae, Serratia marcescens, Proteus vulgaris, P. mirabilis og 3 stammer
av Pseudomonas aeruginosa) ble inokulert ved hjelp av en auto-matisk mikrotitrerings-inokulator på overflaten av næringsmiddel-platene inneholdende to-ganger og fire-gangers fortynninger av en testforbindelse. Etter inkubasjon over natten ved 37°C,
ble MIC-verdiene av testforbindelsen avlest. De geometriske middelverdier for MIC-verdiene for 8 Gram-positive organismer og Candida, og 14 Gram-negative organismer ble deretter beregnet
for hver testforbindelse.
Avhengig av dens nøyaktige kjemiske struktur, har forbindelsene ifølge oppfinnelsen en geometrisk middel minimum-inhiberende konsentrasjon i området l-12yg/ml i agar mot de 8 Gram-positive organismene og Candida, og 20-250 yg/ml i agar mot de 14 Gram-negative organismene.
De foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen har en akutt LD,-Q innenfor de akseptable grenser for forbindelser brukt topisk, har lav irritabilitet i Draize-testen på intakt kaninskinn, er negative i Ames test med hensyn på mutagenitet, og er ikke-følsomme i Magnusson og Kligman's kontaktsensitivitetstest hos marsvin.
På grunn av deres antibakterielle og antifungale egenskaper, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen brukbare for mange formål, f.eks. (a) i medisinsk og veterinær praksis for desinfeksjon av sår, membraner og/eller hud; (b) til sterilisering av kirurgiske instrumenter og annen medisinsk apparatur og utstyr, f.eks. respiratorer, ventilatorer, inkubatorer, luftfuktere etc;
(c) for inkorporering i tannpastaer og munn-skyllemidler
for å inhibere dannelse av tannbelegg og betennelse i tannkjøttet;
(d) til desinfeksjon av harde overflater, f.eks. fabrikkutstyr brukt i mat- og drikke-industrier, og gulv og vegger i hjemmet, fabrikker og hospitaler; (e) til desinfeksjon av tekstiler, f.eks. tepper, overaller, sengetøy etc.; (f) til kontroll av mikrobiologisk slim i tremasse- og papir-industrier ;
(g) til kontroll av mikroorganismer i svømmebassenger,
kjølevann, pasteurisert vann, vandige olje-
emulsjoner såsom metallbearbeidingsvæsker og andre sirkulerende vannsystemer; og
(h) som plantebaktericider og fungicider.
En ulempe ved bruken av klorheksidin er at hvis det kommer
i kontakt med hvite tekstiler som tidligere har vært vasket med hypokloritt-blekemiddel, fremkalles mørke flekker. Det er en fordel med foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen at slike flekker ikke eksisterer eller er minimale.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen viser også brukbar antifungal aktivitet mot f.eks. Candida albicans, og Trichophyton mentagrophytes, og algicidal og anti-gjæraktivitet.
I samsvar med et videre trekk av oppfinnelsen er det tilveiebragt antibakteriell eller antifungal blanding bestående av
1 2 3 4 5 6
en forbindelse med formel V hvor R , R , R , R , R , R og X har de ovenfor angitte betydninger, eller et syreaddisjonssalt derav, og et inert fortynningsmiddel eller bærer derav.
De antibakterielle eller antifungale blandinger ifølge oppfinnelsen fremstilles på konvensjonell måte ved å bruke konven-sjonelle tilsetningsmidler. De inkluderer f.eks. vandige løsninger, f.eks. konsentrerte vandige løsninger, sterile, klar-til-bruk vandige løsninger, vandige dispersjoner, og emulsjoner, f.eks. olje-i-vann emulsjoner, f.eks. vandige geler, kremer, salver og pastaer. Passende tilsetningsmidler inkluderer f.eks. fukte-midler, disperseringsmidler, emulgeringsmidler, gel-dannende midler og fortykningsmidler.
I samsvar med et videre trekk av oppfinnelsen er det tilveiebragt en kontraseptisk metode som består i å anvende på sperma, en spermicid,sperm-immobiliserende eller slim-svellende mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen med formel V.
I ett aspekt av denne metode, vil forbindelsen med formel V når den påføres vaginal slimhinne i en passende konsentrasjon meget hurtig øke dens viskositet, til det nivå som gjør den tilstrekkelig ugjennomtrengelig for sperma, og danner en fysisk barriere mot konsepsjon på samme måte som et gummihylster eller et pessar.
Ved siden av økingen i viskositeten til den vaginale slimhinne, foregår også andre forandringer i dens indre egenskaper når slimhinnen kommer i kontakt med en bisbiguanidforbindelse med formel V, slik som dens morfologi, reologi og vannopptak og visko-elastiske egenskaper, som også kan innvirke på dens pene-trabilitet med hensyn til sperma. Forbindelsene viser også spermicid eller sperm-immobiliserende egenskaper.
In vitro, utviser forbindelsene med formel V en brukbar kontraseptiv effekt ved konsentrasjoner ned til ca. 10<3>til
-4
10 %, og en passende mengde til å anvendes i den menneskelige
-4
vagina til kontraseptiske formål er fra 1,0 g til 10 g.
Forbindelsen med formel V kan påføres vagina på konvensjonell måte, f.eks. som et pessar, krem, flytende dusj, gel, aerosol-skum eller impregnert tampong, eller i en kontrollert leveringsanordning med forbindelsen i en polymer matrise.
I samsvar med et videre trekk ved oppfinnelsen er det tilveiebragt en forbindelse med formel V, eller en sammensetning derav til bruk som et kontraseptivt middel.
Oppfinnelsen er illustrert men ikke begrenset av de følgende eksempler i hvilke temperaturene er angitt i °C:
Eksempler 1- 15
En intim blanding av 4,4<1->trimetylendipiperidin-dihydroklorid (0,95 g) og 3-cyano-l-isopropylguanidin (1,68 g) ble varmet på et bad ved 150° i 4 timer. Den avkjølte blanding ble oppløst i varm etanol (10 ml), og løsningen ble filtrert. Filtratet ble for-tynnet med aceton (200 ml) og faststoffet som krystalliserte ble samlet opp, til å gi 4,4'-trimetylenbis[piperidin-1-(isopropyl-amidino)karboksamidin]-dihydroklorid, smp. 204-206°.
Den ovenfor nevnte fremgangsmåte ble gjentatt, ved å bruke de passende bis-piperidin og cyanoguanidin-utgangsmaterialer, til å gi de følgende forbindelser:
3-cyanoheksylguanidinet brukt som utgangsmateriale for eksemplene 5 og 15 kan oppnås som følger: En blanding av heksylaminhydroklorid (63,5 g), natriumdicyanamid (44,5 g) og butanol (200 ml) ble varmet ved tilbake-løpskjøling i 18 timer og deretter avkjølt. Blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. Resten ble rørt med vann og det uløselige faste stoff ble samlet opp og krystallisert fra vandig etanol til å gi 3-cyano-l-heksylguanidin, smp. 103-105°.
Ved en lignende fremgangsmåte ved å bruke diisobutylamin-hydroklorid i stedet for n-heksylaminhydroklorid ble det således oppnådd 1,l-di-isobutyl-3-cyanoguanidin smp. 100-101° (etter krystallisering fra en blanding av toluen og petroleumeter (kp. 60-80°)).
3-cyano-l,2-dipropylguanidinet brukt som utgangsmateriale i eksempel 2 ble oppnådd som følger: Propylamin (40 g) ble satt til en løsning av dimetyl-(cyanoimido)ditiokarbonat,(MeS)2C:N.CN, (20 g) i etanol (100 ml) under røring. Tilstrekkelig N,N-dimetylformamid ble tilsatt for å gjenoppløse det hvite faste stoff som ble utfelt, og løsningen ble holdt ved romtemperatur i 2 4 timer. Løsningen ble fordampet til tørrhet og resten ble behandlet med etylacetat til å gi 3-cyano-l,2-dipropylguanidin (16 g) som et uløselig fast stoff,
som ble filtrert fra og brukt uten videre rensing.
Andre 3-cyano-l-substituerte guanidiner, 3-cyano-l,1-di-substituerte guanidiner og 3-cyano-l,2-disubstituerte guanidiner ble oppnådd på lignende måte, ved å bruke passende amin-utgangsmaterialer.
Eksempler 16- 17
16. En blanding av 1,l-dibutyl-3-cyanoguanidin (18,9 g) , 4,4'-trimetylenbispiperidin-dihydroklorid (6,82 g) og butanol (10 ml) ble rørt ved 120°C (bad-temperatur) i 18 timer. Den avkjølte blanding ble kokt med aceton (300 ml) og deretter avkjølt, og det uløselige hvite faste stoff ble filtrert fra og omkrystallisert først fra en blanding av metanol og acetonitril, og deretter fra vann, til å gi 4,4<1->trimetylenbis-[piperidin-1-(N,N-dibutylamidino)-karboksamidin]-dihydroklorid, smp. 206-208°. 17. På lignende måte ved å bruke 1,l-di-isobutyl-3-cyanoguanidin istedet for 1,l-dibutyl-3-cyanoguanidin ble det oppnådd 4,4'-trimetylenbis[piperidin-2-(N,N-di-isobutylamidino)karboksamidin-dihydroklorid, smp. 230-232°.
Cyanoguanidinene brukt som utgangsmaterialer i fremstillingen av ovennevnte forbindelser blir fremstilt ved den generelle metode beskrevet i siste del av eksemplene 1-15.
Eksempel 18
En løsning av 4,4'-trimetylendipiperidin-dihydroklorid
(21,5 g) og 3-cyano-l-isobutyl-l-propylguanidin (30,4 g) i butanol (30 ml) ble varmet under tilbakeløpskjøling i et oljebad i 6 timer og tillatt å kjøle. Aceton ble tilsattt (opp til 6 gangers fortynning) og det uløselige produkt ble separert ved filtrering, deretter tørket.
Det isolerte faste stoff ble omkrystallisert to ganger fra vann til å gi 4,4'-trimetylenbis-[piperidin-(N-isobutyl-N<1->propylamidino)karboksamidin]-dihydroklorid, smp. 205-6°.
Eksempler 19- 24
Fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 18 ble gjentatt ved å bruke det passende cyanoguanidin som utgangsmateriale, til å fremstille de følgende forbindelser. Råproduktet ble ikke alltid utfelt fra reaksjonsblandingen med aceton i hvilke tilfeller produktet ble isolert ved fortynning i rå butanol-løsninger med acetonitril (6 ganger), filtrert fra enhver uløselig rest, og utfelt som rått reaksjonsprodukt ved tilsetning av et likt volum av aceton. Produktene ble renset ved rekrystallisasjon fra vann, unntatt eksempel 22 som ble renset ved mediumtrykk-væskekromatografi på Merck Lichoprep RP-18 eluert med vandig metanol.
De substituerte cyanoguanidiner brukt som utgangsmaterialer i fremstillingen av de ovennevnte forbindelser blir fremstilt ved generelle fremgangsmåter beskrevet i siste del av eksemplene 1-16 og ble oppnådd krystallinske ved behandling med dietyleter under 5°.
Claims (9)
1. Et 4,4 <1-> alkylenbis-[piperidin-1-(N-amidinoamidin)]-derivat med formelen:
eller en tautomer form derav hvor hver av R 1, R 2 , R <3> og R <4> som kan være like eller forskjellige er hydrogen eller en alkyl-, alkenyl-eller alkoksyalkylgruppe med opp til 20 karbonatomer; eller R" <*> ",
2 3 4 R og nitrogenatomet til hvilket de er bundet, eller R og R og nitrogenatomet til hvilket de er bundet, som kan være like eller forskjellige, er hver en 1-azetidinyl-, 1-pyrrolidinyl-, piperidino-, heksametylenimino-, heptametylenimino-, morfolino-eller 4-(l-8C alkanoyl)-1-piperazinyl-gruppe hver av hvilke kan ha 1-3C alkylsubstituenter; en 3-20C cykloalkylgruppe; eller en eventuelt substituert fenyl- eller fenylalkylgruppe; forutsatt at 12 3 4
minst en av R , R , R og R er annet enn hydrogen; X er en direkte binding eller en 1-6C rettkjedet eller forgrenet alkylen-kjede som er bundet til 3- eller 4-posisjonene i piperidinringene; og R~ <*> og R^, som kan være like eller forskjellige, er hver hydrogen eller en 1-8C alkylgruppe; og syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, i hvilken hver av R 1 , R 2, R <3> , R <4> , R^ og R^ som kan være like eller forskjellige er hydrogen eller en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sek.-butyl-, isobutyl-, n-pentyl-, neopentyl-, n-heksyl-, 2-etylheksyl-, 12 3 4 n-heptyl-, n-oktyl- eller allyl-gruppe, eller R , R , R og R som kan være like eller forskjellige hver er en 2-metoksyetyl-, 2-etoksyetyl-, 2-n-butoksyetyl-, 2-n-heptyloksyetyl-, 3-n-butoksy-12 3 propyl- eller 7-metoksyheptyl-gruppe; eller R og R eller R og R 4 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, som kan være like eller forskjellige, hver er en 1-pyrrolidinyl-, piper-12 3 4 idino- eller 2,6-dimetylmorfolino-gruppe; eller R , R R og R som er like eller forskjellige, hver er en fenyl-, benzyl-, a-metylbenzyl-, a-etylbenzyl- eller fenetyl-gruppe eventuelt substi
tuert med klor-, brom-, jod- eller fluor-atomer, eller med amino-, karbamoyl-, cyano-, hydroksy-, nitro-, trifluormetyl-, metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, pentyl-, heksyl-,metoksy-, etoksy-, propoksy-, acetamido-, propionamido-, butyramido-, metylamino-, etylamino-, propylamino-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, dimetylamino- eller dietylamino-grupper.
3. Forbindelse som angitt i krav 2, hvor enhver av R 1 , R 2,
3 4
R og R , som kan være like eller forskjellige er en fenyl-, benzyl-, a-metylbenzyl-, a-etylbenzyl-, fenetyl-, 2-, 3- eller 4-klorfenyl-, 2-, 3- eller 4-bromfenyl-, 2-, 3- eller 4-fluorfenyl-,
2.3- , 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-diklorfenyl-, 2-klor-4-fluorfenyl-, 2-, 3- eller 4-metylfenyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3.4- eller 3,5-dimetylfenyl-, 2-, 3- eller 4-metoksyfenyl-, 2-, 3-eller 4-acetylfenyl-, 2-, 3- eller 4-metylaminofenyl-,2-, 3- eller 4-acetamidofenyl-, 2-, 3- eller 4-metoksykarbonylfenyl-, 2-, 3-eller 4-dimetylaminofenyl-, 2-, 3- eller 4-nitrofenyl-, 2-, 3-eller 4-klorbenzyl-, 2-, 3- eller 4-brombenzyl-, 2-, 3- eller 4-fluorbenzyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-diklorbenzyl-,
2- klor-4-fluorbenzyl-, 2-, 3- eller 4-metylbenzyl-, 2,3-, 2,4-, 2.5- , 2,6-, 3,4- eller 3,5-dimetylbenzyl-, 2-, 3- eller 4-metoksybenzyl, 2-, 3- eller 4-acetylbenzyl-, 2-, 3- eller 4-metylaminobenzyl-, 2-, 3- eller 4-acetamidobenzyl-, 2-, 3- eller 4-metoksykarbonylbenzyl-, 2-, 3- eller 4-dimetylaminobenzyl-, 2-,
3- eller 4-nitrobenzyl-, 2-, 3- eller 4-klor-a-metylbenzyl- eller 2-, 3- eller 4-klorfenetyl-gruppe, og X er en trimetylengruppe.
4. Forbindelse som angitt i krav 1, som er i form av et salt med saltsyre, hydrogenbromid, fosforsyre, svovelsyre, eddiksyre,
D-glukonsyre, 2-pyrrolidon-5-karboksylsyre, metansulfonsyre, karbonsyre, melkesyre eller glutaminsyre.
5. Forbindelse ifølge krav 1, som er 4,4 <1-> trimetylenbis-[piperidin-1-(N,N-dibutylamidino)-karboksamidin], 4,4 *-trimetylen-bis- [piperidin-1-(N,N-heksylamidino)-karboksamidin], 4,4'-tri-metylenbis- [piperidin-1-(N-benzylamidino)-karboksamidin], 4,4'-trimetylenbis-[piperidin-1-(N-fenetylamidino)-karboksamidin] eller 4,4'-trimetylenbis-[piperidin-1-(N,N-di-isobutylamidino)-karboksamidin] eller et dihydroklorid derav.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 som omfatter:(a) for de forbindelser hvor R 5 og R 6 hver er hydrogen å omsette et bis-cyanoguanidin med formelen
med et amin, R 1 R 2NH eller med to forskjellige aminer 12 3 4
R R NH og R R NH i form av et syreaddisjonssalt derav, hvor X, R 1, R 2 , R 3 og R 4har betydningene angitt i krav 1, ved en temperatur på 100 til 170°; eller (b) å omsette et diamin med formel VII i form av et syre-addis jonssalt med et cyanoguanidin med formelen:
eller med et cyanoguanidin med formel VIII og et cyanoguanidin med formelen:
og hvor X, R1, R <2> , R" <3> , R4, R5 og R6 har betydningene angitt i krav 1, ved en temperatur på 100 til 170°C.
7. En antibakteriell eller antifungal blanding bestående av en forbindelse ifølge krav 1 og et fortynningsmiddel eller en bærer.
8. Metode for å oppnå en antibakteriell eller antifungal effekt:
(a) i medisin- eller veterinær-praksis for desinfisering av sår, membraner og hud;
(b) ved sterilisering av kirurgiske instrumenter og andre medisinske apparater og utstyr;
(c) i tannpastaer og munnskyllemidler for å inhibere betennelse i tannkjøttet og dannelse av belegg på tenner;
(d) i desinfeksjon av harde overflater;
(e) i desinfeksjon av tekstiler;
(f) i kontrollen av mikrobiologisk slim i tremasse- og papir-industrier;
(g) i kontrollen av mikroorganismer i svømmebassenger, kjøle-vann, pasteurisert vann, vandige olje-emulsjoner og andre sirkulerende vannsystemer; eller
(h) mot plantebakterier og/eller fungi;
som består i å påføre en antibakteriell eller antifungal effektiv mengde av et bisguanid ifølge krav 1 på det sted som er angrepet av bakterier eller sopp.
9. En kontraseptiv metode som består i å anvende på sperma, en spermicid, sperm-immobiliserende eller slim-svellende mengde av en forbindelse ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838312665A GB8312665D0 (en) | 1983-05-09 | 1983-05-09 | 4,4'-alkylenedipiperidine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO841828L true NO841828L (no) | 1984-11-12 |
Family
ID=10542395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO841828A NO841828L (no) | 1983-05-09 | 1984-05-08 | 4,4`alkylen-dipiperidin-derivater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4574123A (no) |
| EP (1) | EP0125091A3 (no) |
| JP (1) | JPS59210068A (no) |
| AU (1) | AU2769084A (no) |
| DK (1) | DK230584A (no) |
| ES (1) | ES532340A0 (no) |
| FI (1) | FI841819A7 (no) |
| GB (2) | GB8312665D0 (no) |
| GR (1) | GR81791B (no) |
| HU (1) | HUT34003A (no) |
| IL (1) | IL71769A0 (no) |
| NO (1) | NO841828L (no) |
| PT (1) | PT78568A (no) |
| ZA (1) | ZA843463B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4664634B2 (ja) * | 2003-09-05 | 2011-04-06 | 富山化学工業株式会社 | 新規なベンズアミジン誘導体またはその塩 |
| EP2332925A4 (en) * | 2008-08-25 | 2014-03-26 | Hamari Chemicals Ltd | NOVEL DIHYDROTRIAZINE DERIVATIVE |
| WO2013188452A1 (en) * | 2012-06-11 | 2013-12-19 | The Regents Of The University Of California | Compounds and methods of treating cancer |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB705838A (en) * | 1951-02-05 | 1954-03-17 | Ici Ltd | New bactericidal substances |
| BR6568736D0 (pt) * | 1964-04-09 | 1973-08-14 | Drug Inc Sterling | Processo para preparar uma bisguanida |
| US3377303A (en) * | 1966-05-03 | 1968-04-09 | Gen Mills Inc | Polyamide composition |
| CH518936A (de) * | 1967-01-30 | 1972-02-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten bis-Piperidylalkanen |
| CH583225A5 (no) * | 1972-09-25 | 1976-12-31 | Sandoz Ag | |
| US4198392A (en) * | 1975-06-23 | 1980-04-15 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions containing bis-biguanides with reduced staining tendencies |
| JPS55160764A (en) * | 1979-05-29 | 1980-12-13 | Ciba Geigy Ag | Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same |
-
1983
- 1983-05-09 GB GB838312665A patent/GB8312665D0/en active Pending
-
1984
- 1984-05-01 EP EP84302926A patent/EP0125091A3/en not_active Withdrawn
- 1984-05-02 GB GB848411250A patent/GB8411250D0/en active Pending
- 1984-05-03 US US06/606,688 patent/US4574123A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-04 AU AU27690/84A patent/AU2769084A/en not_active Abandoned
- 1984-05-06 IL IL71769A patent/IL71769A0/xx unknown
- 1984-05-07 HU HU841750A patent/HUT34003A/hu unknown
- 1984-05-07 FI FI841819A patent/FI841819A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-05-07 GR GR74627A patent/GR81791B/el unknown
- 1984-05-08 ZA ZA843463A patent/ZA843463B/xx unknown
- 1984-05-08 NO NO841828A patent/NO841828L/no unknown
- 1984-05-09 JP JP59091180A patent/JPS59210068A/ja active Pending
- 1984-05-09 PT PT78568A patent/PT78568A/pt unknown
- 1984-05-09 ES ES532340A patent/ES532340A0/es active Granted
- 1984-05-09 DK DK230584A patent/DK230584A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8312665D0 (en) | 1983-06-15 |
| GB8411250D0 (en) | 1984-06-06 |
| IL71769A0 (en) | 1984-09-30 |
| DK230584A (da) | 1984-11-10 |
| HUT34003A (en) | 1985-01-28 |
| FI841819A0 (fi) | 1984-05-07 |
| ZA843463B (en) | 1984-12-24 |
| ES8506273A1 (es) | 1985-07-01 |
| EP0125091A3 (en) | 1986-07-02 |
| PT78568A (en) | 1984-06-01 |
| US4574123A (en) | 1986-03-04 |
| GR81791B (no) | 1984-12-12 |
| ES532340A0 (es) | 1985-07-01 |
| AU2769084A (en) | 1984-11-15 |
| EP0125091A2 (en) | 1984-11-14 |
| JPS59210068A (ja) | 1984-11-28 |
| FI841819A7 (fi) | 1984-11-10 |
| DK230584D0 (da) | 1984-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4670592A (en) | Bisbiguanide compounds | |
| US4022834A (en) | Antibacterially active hexamethylene-bis-biguanides | |
| SE406323B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 6,7-dihydrobensokinolizinkarboxylsyraderivat | |
| US4567174A (en) | Bis(1-substituted biguanide) derivatives | |
| US5073570A (en) | Mono-iodopropargyl esters of dicarboxylic anhydrides and their use as antimicrobial agents | |
| WO2010054009A1 (en) | Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions | |
| US3457294A (en) | N-(substituted-benzoyl) aminoaceto- and aminopropionitriles | |
| US4386103A (en) | Dichloroamino acid derivatives useful as potent germicidal and fungicidal agents | |
| US4120979A (en) | Alkylated polyamines, their preparation and use as microbiocides | |
| NO841828L (no) | 4,4`alkylen-dipiperidin-derivater | |
| EP0126558A1 (en) | Bisbiguanide derivatives | |
| DE2443682C2 (de) | Neue 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine | |
| EP0126567A1 (en) | Bis(1-substituted biguanide) derivatives | |
| NO841829L (no) | Diaz(ep)in-bis(n-amidinoamidin)-derivater | |
| EP0125827A1 (en) | Polyether bisbiguanides | |
| RU2009132C1 (ru) | Периодиды бензимидазолия, обладающие антимикробным действием | |
| DE2113208A1 (de) | Biocide Octylaminderivate | |
| US4015013A (en) | Certain quaternary ammonium salts used to control gram-negative bacteria | |
| JP2000095763A (ja) | 抗菌活性を有するビス第四アンモニウム塩化合物 | |
| CH398613A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinen | |
| RU2396262C2 (ru) | N-(2-бензотиазолил)амид 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и противовоспалительной активностью | |
| US4315846A (en) | Metal salt of N-substituted alkylenebisdithiocarbamic acid | |
| DE2251154A1 (de) | 3h-1,5-benzodiazepinderivate, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
| SU1110140A1 (ru) | Перхлораты 1-[(2 @ ,4 @ )- или (3 @ ,4 @ )-диметоксибензил)]-2-метил-3-(4 @ -хлорфенил)-4(3Н)-хиназолинони , про вл ющие анальгетическую, противосудорожную и противомикробную активность | |
| JP2000136185A (ja) | 抗菌活性を有するビス第四アンモニウム塩化合物及びその製造方法 |