NO842097L - Makroporoese perlepolymerisater, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse - Google Patents

Makroporoese perlepolymerisater, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse

Info

Publication number
NO842097L
NO842097L NO842097A NO842097A NO842097L NO 842097 L NO842097 L NO 842097L NO 842097 A NO842097 A NO 842097A NO 842097 A NO842097 A NO 842097A NO 842097 L NO842097 L NO 842097L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
polymer
monomers
atoms
monomer
vinyl
Prior art date
Application number
NO842097A
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfried Noetzel
Otto Mauz
Klaus Sauber
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25811132&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO842097(L) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO842097L publication Critical patent/NO842097L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
    • C08F20/52—Amides or imides
    • C08F20/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/26—Synthetic macromolecular compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N11/00—Carrier-bound or immobilised enzymes; Carrier-bound or immobilised microbial cells; Preparation thereof
    • C12N11/02—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an organic carrier
    • C12N11/08—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an organic carrier the carrier being a synthetic polymer
    • C12N11/082—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an organic carrier the carrier being a synthetic polymer obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C12N11/087—Acrylic polymers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • B01D15/38—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving specific interaction not covered by one or more of groups B01D15/265 and B01D15/30 - B01D15/36, e.g. affinity, ligand exchange or chiral chromatography
    • B01D15/3804—Affinity chromatography
    • B01D15/3809—Affinity chromatography of the antigen-antibody type, e.g. protein A, G or L chromatography

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Det er kjent å fiksere biologisk aktive stoffer som enzymer, antilegemer, antigener, hormoner o.l. under bibehold av deres aktivitet på polymere bærematerialer over kovalente bindinger, for på denne måte å stabilisere, rense eller å gjøre vannuoppløselige eksempelvis enzymer. Slike imo-biliserte biologisk aktive stoffer byr på betraktelige for-deler overfor en oppløselig form: på den ene side er adskill-barheten ved sedimentasjon etter avslutning av en reaksjon forenklet, på den annen side er stabiliteten og gjenanvend-barheten av preparatene øket mangedobbelt.
I DE-AS 2.237.316 omtales som bærestoffer svellbare, kryssbundne perlepolymerisater som fåes ved kopolymerisasjon av reaktive gruppeholdige monomere, kryssbindende monomere og hydrofile monomere. Som reaktive grupper åpenbares derved halogenalkyl-, epoksyd-, karboksylsyreklorid-, karbok-sylsyreanhydrid-, karboksylsyreazid-, karboksylsyrefenyl-ester- og hydroksamsyre-gruppen. Disse bærematerialer har imidlertid en rekke ulemper; således er fikseringen av de biologisk aktive stoffer ved noen av dem temmelig langvarig; deres aktivitet er delvis utilfredsstillende, og ved anvendelse av anhydridvarianter kommer det dessuten til innføring av ladninger.
Fra DE-OS 2.102.514 er det kjent i en hydrofil polymer å innføre oksyrangrupper som deretter anvendes til binding av et biologisk virksomt stoff. Blant de hydrofile polymere er det også nevnt slike som inneholder akrylamid-grupper. Disse bærere mangler imidlertid den perleformede morfologi
og den porøse struktur. Derved er det eksempelvis ikke egnet for anvendelse i en søylefremgangsmåte.
Oppfinnelsens oppgave består i å tilveiebringe et polymert materiale, spesielt som bæremateriale for biologisk aktive stoffer på basis av (met)akrylamid-derivater som ikke har ulempene i henhold til teknikkens stand, og spesielt har perleform og en tilstrekkelig porøsitet. En ytterligere oppgave besto i å tilveiebringe en hertil egnet fremgangs-
måte .
Til løsning av denne oppgave, foreslås ifølge oppfinnelsen et polymerisat bestående i det vesentlige av enheter som avleder seg fra monomere med formel
hvori X betyr hydrogen eller metyl, R betyr en alifatisk hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer og Y betyr OH eller Nr^, og av enheter som avleder seg fra minst en ytterligere monomer som er kopolymeriserbar med monomeren med formeln I idet polymerisatpartiklenes midlere partikkel-stærrelse ligger i området fra 20 til 800 |im, idet polymerisatet erkarakterisert vedat polymerisatpartiklene har i det vesentlige kuleform, og har en midlere porediameter fra 5 til 2000 nm. Videre vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av slike polymerisater ved polymerisering av forbindelser med formel
hvori X, R og Y har ovennevnte betydning, med minst en dermed kopolymeriserbar ytterligere monomer, idet polymerisasjonen gjennomføres i et flytende dispersjonsmiddel som under polymerisasjonsbetingelsene ikke oppløser de monomere og polymerisatet i nærvær av en radikalisk virksom initiator og en dispersjonsstabilisator, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat det som dispersjonsstabilisator anvendes et kopolymerisat av maleinsyreanhydrid og en vinylalkyleter med 6-30 C-atomer i alkylgruppen eller en vinylester med 6-30 C-atomer i karboksylsyregruppen, eller et langkjedet
alfa-olefin med 8-30 C-atomer.
Oppfinnelsen har videre til gjenstand anvendelsen av de således oppnådde polymere, fortrinnsvis etter omsetning med spacere, som bærematerialer til fremstilling av bærebundne biologisk aktive stoffer.
Polymerisatet ifølge oppfinnelsen inneholder de enheter
som avleder seg fra de monomere ifølge formel I hensiktsmessig mengder fra 5-90 mol-%, fortrinnsvis 10-80 mol-% og spesielt 15-60 mol-%, referert til den samlede polymere. Større og mindre mengder enn de ovenfor angitte er prinsippi-elt mulig, imidlertid er dette vanligvis forbundet med ulemper. Den optimale mengde innen ovenfor angitte område avhenger bl.a. av den tilstrebede besetningstetthet av molekyl-vekten av de biologisk aktive stoffer o.l.
Resten R i ovennevnte formel I har som allerede nevnt, betyd-ningen av en alifatisk hydrokarbonrest med 1-12 C-atomer som kan være forgrenet eller cyklisk (cykloalifatisk). Foretrukket er en alkylenrest med 1-6 C-atomer. Eksempelvis skal det hertil nevnes: metylen, etylen, propylen, isopropy-len, n-butylen, i-butylen, pentylen, heksylen, 2-etylheksylen, cyklopentylen, cykloheksylen, metylencykloheksyl o.l. Resten Y betyr i ovennevnte formel I fortrinnsvis OH-gruppen, idet denne igjen fortrinnsvis er primær. Tilsvarende monomer ifølge formel I er følgelig N-metylol (met)akrylamid, N-(2-hydroksyetyl)(met)akrylamid, N-(3-hydroksypropyl)(met)-akrylamid, N-(2-hydroksypropy1)(met)akrylamid, N-(2-amino-etyl)(met)akrylamid, N-(3-aminopropyl)(met)akrylamid, N-(6-aminoheksyl)(met)akrylamid) etc. Det kan også anvendes blandinger av sløyfemonomere.
I det minste en del, fortrinnsvis minst 0,5 mol-% og spesielt 1-40 mol-% av resten Y er i polymerisatene ifølge oppfinnelsen omsatt med såkalte spacere. Vanligvis overstiges ikke mengden av spacer ca. 0,1 mol-% til 20 mol-%, fortrinnsvis 1-10 mol-%, referert til samlede monomerenheter i perlepolymeren ifølge oppfinnelsen.
Med spacere er det å forstå forbindelser som såvel reagerer med resten Y av (-CONH-R-Y)-sidekjeden av perlepolymerisatet ifølge oppfinnelsen som også innfører en reaktiv gruppe, fortrinnsvis en epoksygruppe som deretter kan reagere med det biologisk aktive stoff. I det minste en del av resten Y er altså etter omsetningen med spaceren erstattet med grupperingen
hvori Y<1>er lik 0 eller NH, B betyr en organisk rest (spaceren i snevrere forstand), spesielt en hydrokarbonrest med 1-12 C-atomer som eventuelt kan være avbrutt med heteroatomer som 0, NH, S etc., og Z betyr en funksjonell gruppe som med den biologisk aktive forbindelse kan inngå en kovalent binding. Hertil hører eksempelvis gruppene COX (X=H, halogen, -N3, -OR; R= alkylrest med 1-6 C-atomer), -CH(0R)2(R som ovenfor),
(R som ovenfor),
-N2]<+>der -NCO.
Fortrinnsvis betyrY' oksygen, B en alifatisk spesielt
uforgrenet hydrokarbonrest med 1-6 C-atomer, en arylrest
eller en alkylarylrest og Z betyr
Eksempler for grupperingen Y'-B-Z er:
n - 1-8 X = H, OH, halogen, N3, OR n = 1-6 R = alkylrest med 1-6 C-atomer n = 1-6 R = alkylrest med 1-6 C-atomer
X = NH2, N2]<+>NCO
Perlepolymerisatet inneholder ifølge oppfinnelsen dessuten minst en ytterligere monomerenhet som avleder seg fra en med den monomere ifølge formel I kopolymeriserbar monoher. Fortrinnsvis dreier det seg herved om to ytterligere fra hverandre forskjellige monomerenheter.
En monomerenhet herav avleder seg fortrinnsvis fra en monomer med hydrofile grupper som gir den som bærer anvendte polymer tilstrekkelig hydrofili og tilstrekkelig svellbarhet i vann. Dette er forsåvidt av betydning som forankringsreaksjonen med det biologisk aktive stoff, for det meste gjennomføres i vandig system og hydrofile biologisk aktive stoff må kunne tildiffundere til bærematerialet. Til denne monomer hører eksempelvis de i DE-OS 2.237.316 som komponent c) oppførte monomere. Innen rammen av oppfinnelsen foretrekkes derved: N-vinylpyrrolidon, (met)-akrylamid, (met)akryl-syrealkylester med hver gang 2-6 C-atomer i alkylgruppen, hydroksyalkylester av (met)akrylsyre med 2-6 C-atomer i alkylgruppen, N-vinyl-N-alkylacetamid (C-^-C^alkyl) , vinyl-acetat eller vinylidenkarbonat. Sistnevnte to monomere gir riktignok først etter tilsvarende forsåpning polymerisatet hydrofile egenskaper. Eventuelt kan det også være tilstede flere av disse hydrofile monomerenheter.
Forholdet mellom monomere ifølge formel I og hydrofile komponenter er derved også avhengig av typen av enzymet som skal bindes. Ved meget høye molekylvekter av enzymet respektivt substratet som skal reagere med enzymet, er det hensiktsmessig å øke mol-forholdet til gunst av hydrofile komponenter da av steriske grunner naboplasserte ved derivatisering av hydroksylgrupper dannede bindingsdyktig spacer-grupper ikke kommer til reaksjon, og eventuelt sågar kan virke for-styrrende. Videre retter mengden av hydrofil komponent seg også etter mengden av de ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis tilstedeværende kryssbindende komponenter. Jo større deres mengde er, desto større vil vanligvis den nødvendige mengde av hydrofil komponent være for å gi bærepolymeren tilstrekkelig hydrofoli og svellbarhet. Vanligvis utgjør ifølge oppfinnelsen mengden av hydrofil monomerenhet eller hydrofil monomerenheter i polymeren 5-70 mol-% fortrinnsvis 20-50 mol-%, og spesielt 30-50 mol-% referert til den polymere. En tilstrekkelig hydrofili av polymerisatet er ihvertfall
gitt når dette polymerisat uten medanvendelse av en kryssbinder (se nedenfor) hadde vært vannoppløselig. En tilstrekkelig svellbarhet i vann foreligger vanligvis når polymerisatet etter kryssbinding sveller til 30 ganger, fortrinnsvis 3-
10 ganger dets opprinnelige ristevolum.
Som ytterligere med den monomere ifølge formel I kopolymeri-serbare forbindelse, inneholder den polymere ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis kryssbundne monomerenheter slik det er kjent fra teknikkens stand. Som typiske representanter skal her nevnes: divinyleter av glykoler som etylenglykol-divinyleter, butandiolvinyleter, heksandioldivinyleter, N,N<1->alkylenbis(met)akrylamider med inntil 12 C-atomer, fortrinnsvis 1-6 C-atomholdige, rettlinjede eller forgrenede alkylenrester som N,N<1->metylenbisakrylamid, N,N'-etylenbis-akrylamid, N,N'-heksametylenbisakrylamid, N,N'-metylenbis-metakrylamid, N,N<1->etylenbismetakrylamid, N,N'-heksametylen-bismetakrylamid, N,N-etylidenbisakrylamid, glyoksalbisakry1-amid, (1,2-bisakrylamid-l,2-dihydroskyetan), bis-akrylamido- eddiksyre, etylenglykol-bis-metakrylsyreester, butandiol-bismetakrylsyreester, triallylcyanurat, trisakryloylperhydro-triazin, divinylbenzol adipinsyredivinylester, N,N<1->divinyl-etylenurinstoff, N,N'-divinylpropylenurinstoff, etyliden-bis-3-(N-vinylpyrrolidon), N,N'-divinyldiimidzolyl(2,2')
og 1,1'-bis(3,3'-vinylbenzimidazolid-2-on)-1,4-butan, vinyl-akrylat, allylmetakrylat og andre. Det kan også være tilstede flere forskjellige kryssbindende monomerenheter. Enkelte av disse kryssbinder f.eks. N,N'-divinyletylenurin-stoff, N,N<1->divinylpropylurinstoff, etyliden-bis-3-(N-vinyl-pyroliden), N,N<1->divinyldiimidazolyl(2,2<*>) og 1,1'-bis(3,3'-vinylbenzimidazolid-2-on)-1,4-butan, eller N,N'-metylenbisakrylamid kan også bidra til polymerens hydrofoli.
Mengden av kryssbindende monomerenheter og dermed kryssbind-ingstettheten avhenger derved av anvendelsen. Ved enzym-reaksjoner i rørekar eller for diagnostika, kan det være fordelaktig med lite kryssbindingstetthet; foretas derimot en søylefylling, er det forutsetning en høy formstabilitet av perlepolymerisatene og dermed en høy kryssbindingstetthet. Alt etter anvendelsestypen kan derfor mengden av kryssbindende monomerenhet utgjøre inntil 60 mol-% referert til den polymere. Fortrinnsvis ligger den mellom 51 mol-% og spesielt mellom 5 og 40 mol-%. Som hertil allerede anført ovenfor, står mengden av kryssbindende komponenter i et visst forhold med mengden av hydrofile komponenter. For det meste, vil man velge mengden av kryssbindende monomer således at perlepolymerisatet svulmer opp i tetrahydrofuran inntil 14 ganger, fortrinnsvis 0-8 ganger dens opprinnelige ristevolum.
Vannoppløselig bærer er da av interesse når omsetningen
av bærere med det biologisk aktive stoff skal foretas i en vandig oppløsning av bæreren.
Eventuelt kan en ikke kryssbundet bærepolymer på kjent måte også kryssbindes ved etterfølgende kjemiske omsetning, f.eks. ved hjelp av diioscyanatet. Den polymere skal i dette til- feilet inneholde noe høyere del av enheter som avleder seg fra den monomere ifølge formel I.
Som eventuelt ytterligere ikke-hydrofile og ikke-kryssbindende monomerenheter kan eksempelvis være tilstede slike som avleder seg fra: akryl- og metakrylsyreestere med 5-12 C-atomer i alkylresten, (met)akrylnitril, vinylestere med 4-18 C-atomer i karboksylsyreresten, som vinylbutyrat, vinylstearat og vinylestere av forgrenede karboksylsyrer med 10-12 C-atomer, videre vinylaromater som styren eller alfa-metylstyren. Disse monomer-enheter kan være tilstede i den polymere mengde fra 4-40 mol-%, fortrinnsvis 8 til 20 mol-%, referert til den polymere.
Perlepolymeren ifølge oppfinnelsen består av overveiende kuleformede partikler hvis midlere partikkelstørrelse i tørr, usvellet tilstand, utgjør 20-800 um, fortrinnsvis 50-300 |im og som fortrinnsvis har en snever partikkelstør-relsefordeling. Det respektive optimum av partikkelstørrelse avhenger derved fremfor alt av det spesielle anvendelses-området. Ved et høyt trykk gjennomførte søylefremgangsmåter ville man eksempelvis kunne velge partikkelstørrelsen innen-for ovennevnte grense tilsvarende større enn ved en trykk-fremgangsmåter. Perlene av perlepolymerisatet ifølge oppfinnelsen er overveiende utformet som makroporøse perler. Disse uttrykker seg i det derav fremtredende ifølge oppfinnelsen midlere kporediametere i området fra 5-2000 nm, fortrinnsvis 10-1000 nm.
Bestemmelsen av porediameteren (porevolumet) foregår således, at først bestemmes porevolumet i henhold til kapillartrykk-metoden (kvikksølvporosymmetri) (sml. her "Ullmans Encyclopedie der technischen Chemie", bind 5 (1980), side 751-752). Derav fremkommer da den midlere porediameter ved beregning etter den på side 752, venstre spalte øverst i dette littera-tursitat angitte ligning. Dertil er det mulig med en pore-størrelsebestemmelse også etter resterelektronmikroskopi. Perlepolymerisatene ifølge oppfinnelsen egner seg spesielt som bærere for biologisk aktive stoffer. De kan imidlertid også anvendes for andre formål, eksempelvis som ioneutveks-lere, adsorbsjonsmidler for kromatografiske fremgangsmåter o.l.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av disse perlepolymere gjennomføres under de vanligvis kjente betingelser for perlepolymerisater, slik de eksempelvis er omtalt i DE-OS 2.237.316 eller DE-OS 2.556.759, imidlertid med det nye at det kommer til anvendelse spesielle dis-pers j onsstabilisatorer .
Ved disse dreier det seg om fortrinnsvis alternerende ko-polymerer av maleinsyreanhydrid og en vinylalkyleter, fortrinnsvis en vinyl-n-alkyleter med 6-30 C-atomer, fortrinnsvis 10-20 C-atomer i alkylgruppen, eller en vinvlester med 6-30 C-atomer, fortrinnsvis 10-20 C-atomer i karboksylsyregruppen eller et langkjedet alfa-olefin med 8-30 C-atomer, fortrinnsvis 10-20 C-atomer. Som eksempler på slike vinyl-alkyletere, vinylestere respektiv lengre-kjedede alfa-olefi-ner skal det her nevnes: vinyloktyleter, vinyldecyleter, vinyldodecyleter, vinylstearyleter, vinylmyricyleter, etyl-heksansyre-vinylester, isononansyre-vinylester, versatiksyre-vinylester, laurinsyre-vinylester, stearinsyre-vinylester og vinylestere av forgrenede karboksylsyrer med 10-12 C-atomer; okten-(l), deken-(l), dodeken-(l), tetradeken-(1), oktadeken-(1), trikosen-(1).
Disse dispersjonsstabilisatorer er allerede virksomme i mengder på 0,001 vekt-% referert til den samlede mengde av monoere. For det meste anvendes mengder fra 0,005 til 10 vekt-%, fortrinnsvis 0,01 - 5 vekt-% (referert til samlet mengde av monomere).
Den reduserte, spesifike viskositet (RSV) av disse som dis-pers jonsstabilisatorer anvendte kopolymere, ligger vanlig vis mellom 0,01 og 1,0 del/g, (bestemt i 0,6 %-ig oppløsning i toluen ved 25°C). Det tilsvarende foretrukkede området utgjør ved de kopolymere av maleinsyreanhydrid og vinylalkyl-etere respektive vinylestere 0,05 til 1,0 dl/g, og ved de kopolymere av maleinsyreanhydrid og langkjedet alfa-olefin 0,01 til 0,1 dl/g. Mol-forholdet mellom maleinsyreanhydrid og vinylalkyleteren respektive vinylesteren eller det lengre-kjedede alfa-olefin ligger vanligvis mellom 1:4 til 1:1, fortrinnsvis mellom 1:2 til 1:1 og spesielt ved 1:1.
Som radikalisk virksomme initiatorer kommer ifølge oppfinnelsen i betraktning slike som i monomerfasen er godt og i det flytende dispersjonsmiddel minst, mulig oppløselig. Eksempler hertil er organiske peroksyder som di-tert.-butyl-peroksyd, dibenzoylperoksyd, bis(o-metylbenzoyl)peroksyd, tert.-butylhydroperoksyd, cumolhydroperoksyd, di-isopropyl-peroksydikarbonat, cykloheksanonperoksyd eller alifatiske azoforbindelser som «,B<1->azodiisosmørsyrenitril, azobis-cyavaleriansyre, 1-1<1->azo-cyklo-heksan-1-1'-dikarboksylsyre-nitril eller azodikarbonamid. Ved anvendelse av vann eller blandinger av vann med vannoppløselige stoffer som inertmiddel anvendes vannoppløselige initiatorer, som ammonium-, natrium- og kaliumperoksydisulfat, cykloheksylkarbonatkal-iumsulfatperoksyd, ravsyreperoksyd og tert.-butylpermalei-nat. Eventuelt kan det også finne anvendelse tilsvarende redoksysystemer. Mengden av initiator utgjør for det meste 0,01 til 5, fortrinnsvis 0,1 til 2 vekt-%, (referert til samlet mengde av monomer).
Som flytende dispersjonsmiddel for gjennomføring av perlepo-lymerisasjon ifølge oppfinnelsen, tjener fremfor alt slike organiske forbindelser som er flytende under normalbetingel-ser, har et kokepunkt på over 60°C, fortrinnsvis i området 85-300°C, og som ikke, eller i det minste bare sporvis opp-løser de mcnomere den polymere cg fortrinnsvis også initia-toren under polymerisasjonsbetingelser, for å hindre den uønskede emulsjonspolymerisasjon. Godt egnet er eksempel vis hydrokarboner med 6-20 fortrinnsvis 12-16 C-atomer spesielt parafiner. Også en blanding av forskjellige forbindelser kan anvendes som dispersjonsmiddel. Egnede hydrokarboner eller hydrokarbonblandinger er f.eks. n-heksan, n-heptan, n-oktan, cykloheksan, iso-oktan, bensinfraksjoner med koke-område mellom 90 og 170°C og tyntflytende parafinolje (Deutsches Arzneibuch, 7. utg., DAB 7). Forholdet mellom monomerfase og dispersjonsmiddelfase kan variere innen vide grenser, eksempelvis mellom 1:1 til 1:50, fortrinnsvis 0,5:
1 til 1:15, (vektforhold).
For å oppnå høyest mulig porøsitet av perlepolymerisatene, settes det til pclymerisasjonssystemet eller fortrinnsvis de monomere fortrinnsvis bestemte inerte, flytende komponenter (inertmidler). Herunder skal det forstås slike stoffer hvor de monomere oppløser seg godt eller er blandbare med den, på den annen side imidlertid er praktisk talt uopp-løselige dispergeringsmidler og dermed ikke er blandbart med dette. Etter deres forhold til de tilsvarende kopolymere kan man inndele inertmidlene i svelling- og/eller fellingsmidler. Ved en hydrofil matarix vil polare inertmidler vanligvis begunstige en svelling som f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, dioksan, vann etc., mens upolare stoffer som glyceroltriacetat etc., viser seg som fellingsmidler for kopolymerisatet. Det optimale inertmiddel respektive inertmiddelblanding lar seg lett fastslå med noen enkle rutineforsøk. Spesielt når det tilstrebes perlepolymere med realtivt liten kryssbindingsgrad, skulle det lønne seg å anvende en blanding av polart og upolart inertmiddel. Inertmidlene tar ikke del i pclymerisasjonen, omhylles imidlertid av polymerisat og utløses igjen ved opparbeidelsen. Derved oppstår permanente porer. Porestørrelsen er påvirk-bar ved hjelp av type og mengde av inertmidlet, avhenger imidlertid også av mengden av kryssbindende komponenter.
Inertmidlene kan anvendes alene eller i blanding. Som eksempler skal nevnes: metanol og dets høyere homologe, etylenglykol, metylglykol, propylglykol, dietylenglykol, trietylen- glykol, butandiol(1,4), glycerol, polyetylenglykoler, poly-pyrrolidoner, dietylenglykol-dimetyletere, glycerol-triacetat, etylenkarbonat, formamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, dioksan, vann osv.
Mengden av tilsatt inertmateriale er sterkt variabel. Den avhenger bl.a. av bærerens monomersammensetning spesielt dens innhold av kryssbinder, den ønskede porøsitet (porestør-relse) samt av bærepolymerens nøyaktige anvendelsesformål. Således anbefales det en høy kryssdannelsesgrad enn tilsvarende stor mengde av inertmiddel for å oppnå en bestemt porøsitet (porestørrelse). Ved en og samme kryssbindingsgrad, blir porøsiteten (porestørrelsen) likeledes desto større jo mer inertmiddel som anvendes. Selvsagt lar dette seg bare øke innen bestemte grenser, da ellers de makroporøse perlers veggtykkelse og dermed deres mekaniske fasthet blir for liten. I de fleste tilfeller vil en mengde av inertmiddel som tilsvarer 0,02 til 5 ganger, fortrinnsvis 0,04 - 3 ganger mengden av anvendt monomer gi tilfredsstillende resultater.
Den monomere ifølge formel I samt den eller de ytterligere kopolymere anvendes i slike mengder at det fremkommer en polymer med de videre ovenfor angitte mengder av monomer-enheter. Hertil anvendes en monomer ifølge formel I vanligvis i mengder fra 5-90 mol-%, fortrinnsvis 10-80 mol-%, referert til den samlede monoirierblanding. Mengden av hydrofile monomerer utgjør i forheld til dette for det meste 5-70 mol-%, fortrinnsvis 20-50 mol-%, referert til den samlede monomerblanding, og mengden av kryssbundne monomer - hvis den anvendes inntil 60 mol-%, fortrinnsvis 1-50 mc2.-
%, referert til samlet monomermengde.
Fremstillingen av de monomere ifølge formel I foregår på kjent måte, eksempelvis ved omsetning av (met)akrylsyreklorid med forbindelser med formel H2N-R-Y i nærvær av egnede syreakseptorer.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres mest hensiktsmessig i et med en røreinnretning utstyrt reaksjons-
kar med temperaturer på for det meste 20-150<c>C, fortrinnsvis 65-125°C. Perlepolymerisatets partikkelstørrelse innstil-les på kjent måte ved hjelp av rørehastighet og fastforhold. Spesielt fordelaktig er anvendelsen av et loddrettstående sylindrisk kar med flat bunn, som er utstyrt med en koaksialt anbragt rører hvis aksel rekker omtrent ned til karbunnen. Reaksjonskaret er fortrinnsvis vakuumfast og kan utstyres
med tilbakeløpskjøler i løpstrakt, gassinnføringsrør og temperaturmåleapparat. Oppvarming og avkjøling av karet foregår vanligvis i et væskebad, f.eks. et oljebad eller vannbad.
Det er fordelaktig å gjenromføres fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen under utelukkelse av luft og oksygen. Reaksjonskaret spyler derfra fra begynnelsen med en inertgass, fortrinnsvis nitrogen.
Etter avslutning av polymerisasjonsreaksjonen, fjernes de ikke omsatte monomere fra reaksjonskaret, f.eks. ved for-dampning ved nedsatt trykk, fortrinnsvis et trykk på 0,1
til 15 Torr. Etter fjerning av restmonomeren adskilles clieper s j onsmidlet fra den faste polymer, f. eks. ved dekanter-ing, filtrering eller frasugning av det ovenstående. Deretter vaskes polymerisatet hvis nødvendig med lett kokende, organisk oppløsningsmidler, f. eks. hydrokarbon, er. lavere alkohol eller aceton, og endelig tørkes. Polymerisatets tørking foregår ved én temperatur på for det meste 20-100°C, fortrinnsvis fra 40-80°C, en tørking under nedsatt trykk er derved anbefalt.
Ved anvendelse av perlepolymerisåtet, ifølge oppfinnelsen
som bæremateriale for biologisk aktive stoffer, omdettes dette fortrinnsvis i første rekke som allerede nevnt me:d spacere. Som spacere. kommer ifølge oppfinnelsen på tale de hertil kjente homo- og heterobifunksjonelle forbindelser,
hvis annen funksjonelle gruppe overtar koblingen med det biologisk aktive stoff som skal fikseres (smlgn, DE-OS 2.421.789 og 2.552.510 samt Ullmanns Encyclopedie der technischen Chemie, 4. opplag, bind 10, side 540 og "Characteri-zation of Immcbilized Biocatalysts", Verlag Chemie, Weinheim, 1979, side 53). Fortrinnsvis anvendes ifølge oppfinnelsen som spacere forbj.n deiser som innfører epoksydgrupper som epikloredrin eller dets homologe (a,B<1->epoksy-w-halogenalkan) samt ciepoksyder som etyler.glykol-1, 2-diglycidyleter og butandiol-l,4-diglyeidyleter.
Reaksjonen eksempelvis med de epoksydgruppeholdige spacere gjennomføres på i og for seg kjent måte under anvendelse av overskytende mengder av epoksydforbindelser, vanligvis i løpet av 2-6 timer ved temperattrer fra 50-200°, fortrinnsvis i nærvæi av base eller katalysatorer sem tertiære am:'.ner, alkalidimetylfornuimid osv., og eventuelt under anvendelse av inerte fortynningsmidler som dioksan osv. Isoleringen av de epoksyderte polymerpartikler, foregår på likeledes kjent måte ved frasugning og utvasking med lavere kokende organiske oppi øsningsmidler som ikke angriper polymerpa.rtik-lene som aceton eller dietyleter. De inerte organiske vaske-midler fjernes deretter ved 40-60°C under nedsatt trykk
(2 00 mm) under overføring av nirogen i vakuumt.ørkeskap.
Overraske:nde viser det seg at således dannede peksydgruppe-holdige polymere har en betraktelig høyere aktivitet enn de tilsvarende ifølge DE-AS 2.237.316 dannede produkter ved direkte polymerisasjon av epoksydgruppeholdig monomere.
Med begrepet "biologisk aktive stoffer" skal det forstås
de kjente in vivo eller in vitio virksomme naturlige eller
kunstig fremstilte stoffer som enzymer, aktivatorer, inhibi-torer, antigener, antilegemer, vitaminer, hormoner, effekto-rer, antibj.ot.ika, proteiner o.l. Sistnevnte begrep omfatter derved også proteiner med bestemte ikke-proteinsubstituenter som metallioner, polysakkari der, porfyringrupper, adenin-
dinukleotid, ribonukleinsyre, fosfolipider etc. Også poly-peptidfragmenter, f.eks. de aktive deler av enzymmolekylene faller under begrepet biologisk aktive stoffer.
Av de ovennevnte biologisk aktive stoffer foretrekkes ifølge oppfinnelsen enzymene. Eksempler for enzymer er adenyldes-aminase, alkohol-dehydrogenase, asparaginase, karboksypepti-dase, chymotrypsin, difosforesterase, a-glukosidase, glukose-isomerase, glukose-oksidase, glukose-6-fosfat-dehydrogenase, heksokinase, invertase, 8-laktamase, laktase, laktet-dehydrogenase, forskjellige lektiner, NAD-kinase, neuraminidase, papain, peroksydase, fosfataser (alkaliske og sure), 5'-fosfodiesterase, pyruvant kinase, ribonuklease, trypsin.
Eksempler på andre biologisk aktive stoffer er hormoner
som er insulin og de forskjelligste hypofysehormoner, proteiner av gamma-globulinfraksjoner, f.eks. antilegemer av klas-sen G. M. A, D og E, andre blodfaktorer, f.eks. antihemo-filifaktor, blodkoaguleringsfaktorer, spesielle antilegemer, f.eks. hepatitis-, polymyelitis-, finne-, kusma-, influensa-eller kaninantilegemer, antigener som hepatitis-, poliomye-litis-, kusma-, influensa-, eller kaninantigener til rens-
ing eller stimulering av egnede antilegemereaksjoner, idet antigene (etter uoppløselighetsgjøring) forblir i den uopp-løselige form og følgelig ikke trenger inn i legemene og kan beskadige disse, samt generelle legemsproteiner, som hemmoglobin eller albumin.
Forankringsreaksjonen mellom det biologisk aktive stoff gjennomføres på kjent måte, som f.eks. omtalt i DE-OS 2.407.340 eler i DE patenter 2.215.687, 2.421.789 og 2.552.510. For det meste gjennomføres omsetningen ved værelsestemperatur eller lavere liggende temperaturer. Sistnevnte spesielt når biologiske aktive stoff som skal forankre er ustabilt fra opprinnelsen, i dette tilfellet ligger da temperaturene under 10°C, fortrinnsvis ved 0-5°C.
Forankringsreaksjonen foregår fortrinnsvis i omgivelsene
av en nøytral pH-verdi, eksempelvis ved pH-verdier fra 5-
9, da her de fleste biologisk aktive stoffer er mest sta-bile. Vanligvis er det heller ikke nødvendig å overholde sterkt sure eller alkaliske betingelser, da de makropo-
røse perlepolymerisater ifølge oppfinnelsen reagerer hurtig og allerede i nøytralområdet med de fleste av de aktuelle stoffer. Den derved dannede binding byr tilstrekkelig stabilitet for lang lagring og høy operasjonsstabilitet.
Pr. 1 vekt-del biologisk aktivt stoff som skal forankres, anvendes fortrinnsvis ca. 10-80 vekt-deler av bærepolymeren, spesielt av en slik hvori minst er inneholdt 50 mol-% enheter ifølge monomere med formel I. Større mengder av bærepolymeren kan hensiktsmessig anvendes i de tilfeller hvori enhe-tene ifølge monomeren med formel I utgjør mindre enn enn 50 mol-% av den polymere.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Fremstilling av dispersjonsstabiøisatorer (kopolymerisat og maleinsyreanhydrid og vinylstearyleter).
I en rørekolbe has 98 g maleinsyreanhydrid (1 mol) og 296
g vinylstearyleter (1 mol) i 250 ml aceton, tilsettes 5
ml diisopropylperkarbonat (40 %-ig oppløsning i ftalat),
og blandingen polymeriseres under omrøring og nitrogen i 5 timer ved 60°C.
Etter avkjøling frasuges det utfelte produkt og vaskes flere ganger med aceton.
Mol-forholdet av de to monomere polymere utgjorde 1:1, RSV-verdien lå ved 0,224 dl/g (målt i 0,6 %-ig oppløsning i toluen ved 25°C). I. Fremstilling av polymerbæreren ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1.
Kopolymerisatet av N-metylolakrylamid, N-vinylpyrrlidcn
og N,N<1->metylenbisakrylamid).
I en rundkolbe med røreverk, termometer, nitrogeninnførings-rør og tilbakeløpskjøler ble det fylt 800 ml tyntflytende parafinolje DAB 7 (dispergeringsmiddel), 2,0 g av et kopolymerisat og maleinsyreanhydrid og oktadecen-(1), (mol-forholdet 1:1; RSV-verdi 0,064 dl/g, målt i 0,6 %-ig oppløsning i toluen ved 25°C), 33,3 g N-metylolakrylamid, 36,7 g N-vinylpyrrolidon, 30 g N,N'-metylenbisakrylamid, 2 g azo-diisosmørsyrenitril, 212 ml dimetylformamid og 90 ml polyetylenglykol (molekylvekt ca. 400).
Denne blanding ble deretter langsomt oppvarmet under omrøring. Ved ca. 65°C begynte den eksoterme polymerisasjonsreaksjon idet temperaturen øket til ca. 80°C. Denne temperatur ble holdt ved hjelp av termostatisert oljebad i 1 time, deretter for utpolymerisasjonen badtemperaturen øket 4 timer til 90°C. Deretter ble varmebadet fjernet og blandingen avkjølt under omrøring ved 40°C. Deretter ble røringen stoppet, hvorpå det etter noen tid avsatte seg perleformet polymersat. Hovedmengden av parafinoljen ble da fjernet med hevert,
og deretter resten frasuget over en nutsch. Det dannede polymerisat ble deretter behandlet under omrøring med petroleter for å fjerne vedhengende parafinolje. Deretter ble det utrørt med metanol, deretter med aceton, og endelig ekstrahert med aceton ved koketemperatur for å utløse ikke omsatt monomer samt dispergator. Endelig ble polymerisatet tørket i vakuumskap natten over ved 50°C og siktet.
Utbytte utgjorde 95 g (= 95% av det teoretiske) kryssbundet kopolymerisat.
I det vesentlige fåes samme produkt når det anvendes et tilsvarende dispersjonsmiddel av maleinsyreanhydrid og dodecen.
Det ble svellet 15 g av siktfraksjonen 50-100 um i 16 timer
i 100 ml epiklorid, deretter oppvarmet 4 timer ved 115°C
og etter avkjøling til 25°C frasuget. Deretter ble det utrørt 2 ganger med hver gang 200 ml aceton i 30 minutter, frasuget og oppbevart natten over i vakuumtørkeskap ved 40°C under nitrogen og lagring.
Veiing ga 14,6 g perleformet produkt med en volumvekt på
340 g/l og en epoksyekvivalent på 143.
Eksempel 2.
(Kopolymerisatet av N-metylolakrylamid, N-vinylpyrrolidon og N,N<1->metylenbisakrylamid).
I et sylindrisk kar med kryssbjelkerører, tilbakeløpskjøler, termometer med nitrogeninnløpsrør ble fylt 900 ml parafinolje (TAB 7), 0,2 g av det ovenfor omtalte kopolymerisat og maleinsyreanhydrid og vinylstearyleter, 44,1 g N-metylolakrylamid, 48,4 g N-vinylpyrrolidon, 7,5 g N,N'-metylenbisakrylamid, 2 g azo-diisosmørsyrenitril, 126 ml dimetylformamid og 48 ml polyetylenglykol (mol-vekt 400). Under innfør-ing av nitrogen ble badtemperaturen langsomt oppvarmet til 65°C, deretter som omtalt i eksempel 1, polymerisert og opparbeidet.
Utbyttet utgjorde 89,1 g (= 89,1 % av det teoretiske) kryssbundet produkt.
Et i det vesentlige likt produkt fåes når det som dispersjonsmiddel anvendes et tilsvarende kopolymerisat av maleinsyreanhydrid og vinyldodecyleter.
Overføringen til det epoksydgruppeholdige produkt foregikk på en i eksempel 1, 5. avsnitt angitte måte. Det perleformede produkt hadde en volumvekt på 367 g/l og en epoksyekvivalent på 320.
Eksempel 3.
(Kopolymerisat av N-metylolakrylamid, N-vinyl-N-metyl-aceta-mid, og N,N'-metylenbisakrylamid).
I den i eksempel 1 omtalte apparatur ble det under de i dette eksempel 1 angitte betingelser følgende system underkastet polymerisasjon: 900 ml parafinolje, 0,2 g av det i eksempel 2 anvendte kopolymerisat av maleinsyreanhydrid og vinylstearyleter, 46,7
g N-metylolakrylamid, 45,8 N-vinyl-N-metylacetamid, 7,5
g N,N-metylenbisakrylamid, 2,0 g azo-diisosmørsyrenitril,
126 ml dimetylformamid og 48 ml polyetylenglykol (mol-vekt 400).
Opparbeidelsen foregikk likeledes som omtalt i eksempel
1.
Utbyttet utgjorde 94 g (= 94% av det teoretiske) kryssbundet kopolymerisat.
Overføringen til det epoksygruppeholdige produkt foregikk
på den måte som angitt i eksempel 1. Det perleformede produkt hadde en volumvekt på 287 g/l og en epoksydekvivalent på 193.
Eksempel 4.
(Kopolymerisat av N-metylolakrylamid, N-vinylpyrrolidon og N,N'-divinyletylenurinstoff).
I apparaturen ifølge eksempel 2 ble det under betingelsene ifølge eksempel 1 følgende system underkastet polymerisasjon.
900 ml parafinolje, 0,2 g av det i eksempel 2 anvendte kopolymerisat av maleinsyreanhydrid og vinylstearyleter, 40,5
g N-metylolakrylamid, 44,5 g N-vinylpyrrolidon, 15 g N,N'-divinyletylenurinstoff, 2,0 g azo-diisosmørsyrenitril, 126
ml dimetylformamid og 48 ml polyetylenglykol (mol-vekt 400).
Opparbeidelsen foregår som angitt i eksempel 1.
Utbytte: 96 g (= 96 % av det teoretiske) kryssbundet kopolymerisat .
Overføringen til det epoksydgruppeholdige produkt foregikk
på den i eksempel 1 angitte måte. Det perleformede produkt hadde en volumvekt på 493 g/l og en epoksydekvivalent på
284 .
Eksempel 5.
(Kopolymerisat av N-metylenakrylamid, N-vinylpyrrolidon og glyoksalbisakrylamid).
I apparaturen ifølge eksempel 2 ble det under betingelsene ifølge eksempel 1 polymerisert følgende system: 900 ml parafinolje, 0,2 g kopolymerisat av maleinsyreanhydrid og vinylestearyleter (som i eksempel 2), 44,1 g N-metylolakrylamid, 48,4 g N-vinylpyrrolidon, 7,5 g glyoksalbisakrylamid, 2,0 g azo-diisosmørsyrenitril, 126 g dimetylformamid og 48 ml polyetylenglykol (molvekt 400).
Opparbeidelsen foregikk som i eksempel 1.
Utbytte: 94 g (= 94% av det teoretiske) kryssbundet kopolymerisat .
Overføringen til det epoksydgruppeholdige produkt foregikk som angitt i eksempel 1. Produktet hadde en volumvekt på
340 g/l og en epoksyekvivalent på 442.
Eksempel 6.
(Kopolymerisatet av N-metylolakrylamid, N-vinylpyrrolidon og N,N',N"-trisakryloylperhydrotriazin).
Med apparaturen ifølge eksempel 2 ble det under betingelsene ifølge eksempel 1 følgende system underkastet polymerisasjon.
900 ml parafinolje, 0,2 g kopolymerisat av maleinsyreanhydrid og vinylstearyleter (som i eksempel 2), 45,3 g N-metylolakrylamid, 49,7 g N-vinylpyrrolidon, 5,0 g N,N',N"-tris-akryloylperhydrotriazin , 2 g azo-diisosmørsyrenitril, 126
ml dimetylformamid og 48 ml polyetylenglykol (mol-vekt 400).
Opparbeidelsen foregikk som angitt i eksempel 1.
Utbytte: 79 g (= 79 % av det teoretiske) kryssbundet kopolymerisat .
Overføringen til det epoksygruppeholdige produkt foregikk som angitt i eksempel 1. Det perleformede produkt hadde en volumvekt på 233 g/l og en epoksydekvivalent på 357.
Eksempel 7.
(Kopolymerisat av N-metylolakrylamid, N-vinylpyrrolidon og N,N'-metylenbisakrylamid).
I apparaturen ifølge eksempel 2 ble under betingelsene ifølge eksempel 1 følgene system underkastet polymerisasjon: 900 ml parafinolje, 0,2 g kopolymerisat av maleinsyreanhydrid og vinylstearyleter (som i eksempel 2), 40,5 g N-metylolakrylamid, 44,5 g N-vinylpyrrolidon, 15 g N,N'-metylbisakryl- amid, 2 g azo-diisosmørsyrenitril, 126 g dimetylformamid og 45 ml etylenglykol.
Opparbeidelsen foregikk som i eksempel 1.
Utbytte: 96 g (= 96 % av det teoretiske) av kryssbundet kopolymersat.
Overføringen til det epoksydgruppeholdige produkt foregikk på den i eksempel 1 omtalte måte. Produktet hadde en volumvekt på 553 g/l og en epoksydekvivalent på 211.
Eksempel 8.
(Kopolymerisat av N-metylolakrylamid, N-vinylpyrrolidon
og N,N'-metylenakrylamid).
1 apparaturen ifølge eksempel 2 ble under betingelsene ifølge eksempel 1 følgende system underkastet polymerisasjon: 900 ml parafinolje, 1 g kopolymerisat av maleinsyreanhydrid og oktadecen-(1) (som i eksempel 1), 40,5 g N-metylolakrylamid, 44,5 g N-vinylpyrrolidon, 15 g metylenbisakrylamid, 2 g azo-diisosmørsyrenitril og 45 ml glyceroltriacetat.
Polymerisasjonssiden utgjorde 1 time ved 70°C og 4 timer
ved 80°C.
Opparbeidelsen foregikk som omtalt i eksempel 1.
Utbytte: 98 g (= 98 % av det teoretiske) kryssbundet kopolymerisat .
Overføringen til det epoksydgruppeholdige produkt foregikk som angitt i eksempel 1. Det perleformede produkt hadde
en volumvekt på 240 g/l og en epoksydekvivalent på 214.
Eksempel 9.
(Kopolymerisat av N-metylolakrylamid, N-vinylpyrrolidon og N,N'-metylenbisakrylamid).
I apparaturen ifølge eksempel 2 ble betingelsene ifølge eksempel 1 følgende system underkastet polymerisasjon: 900 ml parafinolje, 0,2 g kopolymerisat av maleinsyreanhydrid og vinylstearyleter (ifølge eksempel 2), 44,1 g N-metylolakrylamid, 48,4 g N-vinylpyrrolidon, 7,5 g N,N<1->metylenbisakrylamid, 2,0 g ammoniumperoksydisulfat, 30 ml destillert vann og 106 ml diacetonalkohol.
Polymerisasjonstiden utgjorde 5 timer ved 80°C. Opparbeidelsen foregikk som i eksempel 1.
Utbytte: 72 g (=72 % av det teoretiske).
Overføringen til det epoksygruppeholdige produkt foregikk som angitt i eksempel 1. Det perleformige produkt hadde en volumvekt på 180 g/l og en epoksydekvivalent på 460.
Eksempel 10.
(Kopolymerisat av N-(2-hydroksyety1)-akrylamid, N-vinylpyrrolidon og N,N'-metylenbisakrylamid).
I en rundkolbe med røretermometer, nitrogeninnføringsrør
og tilbakeløpskjøler ble det fylt 800 ml tyntflytende parafinolje DAB 7 (dispersjonsmiddel), 2,0 g av et kopolymerisat av maleinsyreanhydrid og oktadecen (1), (molforhold 1:1, RSV-verdi 0,064 dl/g, målt i 0,6 %-ig oppløsning i toluen ved 25°C), 43,3 g N-(2-hydroksyety1)-akrylamid, 41,7 g N-vinylpyrrolidon, 15 g N,N'-metylenbisakrylamid, 2 g azo-diisosmørsyrenitril, 212 ml dimetylformamid og 90 ml polyetylenglykol (molekylvekt ca. 400).
Denne blanding ble deretter langsomt oppvarmet under omrøring. Ved ca. 65°C begynte den eksoterme polymerisasjonsreaksjon, idet temperaturen økte til ca. 80°C. Denne temperatur ble holdt ved hjelp av termostatisert oljebad i 1 time, deretter ble for utpolymeriseringen badtemperaturen øket 4 timer til 90°C. Deretter ble varmebadet fjernet og blandingen avkjølt under omrøring til 40°C. Deretter ble omrøringen stoppet, hvoretter det etter noen tid avsatte seg det perleformede polymerisat. Hovedmengden av parafinoljen ble deretter tatt opp med hevert og deretter ble resen sugd opp over en nutsch. Det dannede polymerisat ble deretter behandlet med petroleter for å fjerne vedhengende parafinolje. Deretter ble det utrørt med metanol, deretter med aceton, og endelig ekstrahert med aceton med koketemperatur for å utløse ikke omsatt monomere samt dispergator. Endelig ble polymerisatet tørket i vakuumskap natten over ved 50°C og siktet.
Utbyttet utgjør over 95 g (= 95% av det teoretiske) kryssbundet kopolymerisat.
I det vesentlige fåes samme produkt når det anvendes tilsvarende dispersjonsstabilisator av maleinsyreanhydrid og dodecen.
Det ble svellet 15 g av siktfraksjonene 50 til 100 um i
16 timer i 100 ml epiklorhydrin, deretter oppvarmet 4 timer ved 115°C og avsuget etter avkjøling til 25°C. Deretter ble det utrørt 2 ganger med hver gang 200 ml aceton i 30 minutter, frasuget og oppbevart natten over i vakuumtørkeskap ved 40°C under nitrogenoverlagring.
Veiing viste 14,3 g perleformet produkt med en volumvekt
på 44 g/l og en epoksyekvivalent på 182.
Eksempel 11.
(Kopolymerisat av N-(2-hydroksyety1)-akrylamid, N-vinylpyrro-
lidon og N,N'-etylenbisakrylamid).
I et sylindrisk kar med kryssbjelkerører, tilbakeløpskjøler, termometer og nitrogeninnføringsrør, ble det fylt 900 ml parafinolje (DAB 7), 0,2 g av det i eksempel 1 omtalte kopolymerisat av maleinsyreanhydrid og vinylstearyleter, 47,1
g N-(2-hydroksyetyl)-akrylamid, 45,4 g N-vinylpyrrolidon, 7,5 g N-N<1->etylenbisakrylamid, 2 azo-diisosmørsyrenitril, 126 ml dimetylformamid og 48 ml polyetylenglykol (mol-vekt 400). Under innføring av nitrogen ble badtemperaturen langsomt øket til 65°C, deretter polymerisert og opparbeidet som i eksempel 1.
Utbyttet utgjorde 92,3 g (= 92,3 % av det teoretiske) kryssbundet produkt.
Overføringen til det epoksydholdige produkt foregikk som angitt i eksempel 1. Det perleformede produkt hadde en volumvekt på 385 g/l og en epoksyekvivalent på 340.
Eksempel 12.
(Kopolymerisat av N-(2-hydroksyetyl)-akrylamid, N-vinylpyrrolidon og N,N<1->heksametylenbisakrylamid).
I et sylindrisk kar med kryssbjelkerører, tilbakeløpskjører, termometer og nitrogeninnføringsrør ble det fylt 900 ml parafinolje (DAB 7), 0,2 g av det i eksempel 1 omtalte kopolymerisat og maleinsyreanhydrid og vinylstearyleter, 43,4
g N-(2-hydroksyetyl)-akrylamid, 41,7 g N-vinylpyrrolidon,
15 g heksametylenbisakrylamid, 2 g azo-diisosmørsyrenitril, 126 ml dimetylformamid og 48 ml polyetylenglykol (molvekt 400). Under innføring av nitrogen ble badtemperaturen langsomt øket til 65°C, deretter polymerisert og opparbeidet som omtalt i eksempel 1.
Utbyttet utgjorde 85,3 g (= 85,3 % av det teoretiske) kryss-
bundet produkt.
Overføring i det epoksydholdige produkt foregikk som angitt
i eksempel 1. Det perleformede produkt hadde en volumvekt på 420 g/l og en epoksyekvivalent på 280.
Eksempel 13.
(Kopolymerisat av N-(2-hydroksyetyl)-akrylamid, N-vinylpyrrolidon og N,N<1->divinyletylenurinstoff).
I et sylindrisk kar med kryssbjelkerører, tilbakeløpskjøler, termometer og nitrogeninnføringsrør ble det fylt 900 ml parafinolje (DAB 7), 0,2 av det i eksempel 1 omtalte kopolymerisat av maleinsyreanhydrid og vinylstearyleter, 43,3
g N-(2-hydroksyetyl)-akrylamid, 41,7 g N-vinylpyrrolidon, 15,0 g N,N'-divinyletylenurinstoff, 2 g azo-diisosmørsyre-nitril, 126 ml dimetylformamid og 48 ml polyetylenglykol (mol-vekt 400). Under innføring av nitrogen ble badtemperaturen langsomt øket til 65°C, og deretter polymerisert og opparbeidet som i eksempel 1.
Utbyttet utgjorde 87,3 g (= 87,3 % av det teoretiske) kryssbundet produkt.
Overføring til epoksydgruppeholdig produkt foregikk som angitt i eksempel 1. Det perleformede produkt hadde en volumvekt på 295 g/l og en epoksyekvivalent på 287.
II. Omsetning av polymerbæreren ifølge oppfinnelsen med
biologisk aktive stoffer.
Eksempel 14.
Til 0,2 g av en ifølge eksempel 1 fremstilt bærer ble det satt 1100 ul av en penicillin-acylase-oppløsning (25 mg/ml, 243 U/ml), som var 1-molar på kaliumfosfat (puffer) og har en pH-verdi på 8,0. Etter fikseringen i løpet av 72 timer, ble perlene grundig vasket med 1-molar kokesaltoppløsning og med pufferopplsning. Utbytte av nutshfuktig materiale utgjorde 678 mg med 270 units/g, målt på autotitrator ved 37°C og en pH-verdi på 7,8 med penicillinsurt kalium som substrat.
Referert til tørrvekten, var det 916 units/g. Etter avbalansering av utgangs- og vaskevannaktivitet, forble et fikseringsutbytte (= aktivitet på bører: tilbudt aktivitet)
på 69%. ri-verdien utgjorde 0,82 (n = funnet aktivitet/tilbudt aktivitet minus vaskevann-aktivitet).
Eksempel 15.
Til 0,2 g av en ifølge eksempel 2 fremstilt bærer ble det satt 1000 ul av en trypsin-oppløsning (6,25 mg/ml, 345 U/ml), som var 1,6 x 10 - 2 molar på o benzamidin og 1 molar på kaliumfosfat (puffer) og her en pH-verdi på 7,8. Etter fiksering i løpet av 72 timer, ble perlene grundig vasket med 1 molar kokesaltoppløsning og med pufferoppløsning. Utbytte av nutschfuktig materiale utgjorde 589 mg med 485 units/g,
målt på autotitrator ved 37°C og en pH-verdi på 8,1 mt og N<1->benzoyl-L-argininetylesterhydroklorid (BAEE) som substrat. Referert til tørrvekt var det 1429 units/g. Som balanser-ing av utgangs- og vaskevannaktivitet forble et fikseringsutbytte på 60%. n-verdien utgjorde 0,61.
Eksempel 16.
Til 0,2 g av en ifølge eksempel 2 fremstillet bærer ble
det satt 1000 ul av en urease-oppløsning (30 mg/ml 45,5 U/ml), som var 1 molar av kaliumfosfat (puffer) og hadde
en pH-verdi på 8,0. Etter fiksering i løpet av 72 timer ble perlene grundig vasket med 1 molar kokesaltoppløsning og med pufferoppløsning. Utbyttet av nutschfuktig materiale utgjorde 561 mg med 47 units/g, målt på autotitrator ved
30°C og en pH-verdi på 6,1 med urinstoff som substrat. Referert til tørrvekt var 132 units/g. Etter avbalansering av utgangs- og vaskevannaktivitet forble det et fikseringsutbytte på 83%. n-verdien utgjorde 0,87.
Eksempel 17.
Til 0,2 g av en ifølge eksempel 2 fremstilt bærer ble det satt 1000 ul av en penicillin-acylase-oppløsning (25 mg/ml, 243 U/ml), som var 1 molar på kaliumfosfat (puffer), og har en pH-verdi på 8,0. Etter fiksering i løpet av 72 timer, ble perlene grundig vasket med 1 molar kokesaltoppløsning og med buffer-oppløsning. Utbytte av nutschfuktig materiale utgjorde 597 mg med 356 Units/g, målt på autotitrator, 37°C og en pH-verdi på 7,8 med penicillinsurt kalium som substrat. Referert til tørrvekt var det 1063 Units/g. Fikseringsut-byttet utgjorde 88%. n-verdien lø ved 0,90.
Eksempel 18.
Til 0,2 g av en ifølge eksempel 11 fremstilt bærer ble det satt 900 ul av en penicillin-acylase-oppløsning (25 mg/ml, 280 U/ml), som var 1-molar på kaliumfosfat (puffer), og har en pH-verdi på 8,0. Etter fiksering i løpet av 72 timer, ble perlene grundig vasket med 1 molar kokesaltoppløsning og med pufferoppløsning. Utbyttet av nutschfuktig materiale utgjorde 665 mg med 250 units/g, målt på autotitrator ved 37°C og en pH-verdi på 7,8 med penicillinsurt kalium som substrat.
Referert til tørrvekt var det 831 units/g. Etter avbalansering av utgangs- og vaskevannaktivitet, forble det fikseringsutbytte (= aktivitet på bærer: tilbudt aktivitet) på 67%. n-verdien utgjorde 0,68.
Eksempel 19.
Til 0,2 g av en ifølge eksempel 12 fremstilte bærer ble
det satt 700 ul av en trypcin-oppløsning (6,25 mg/ml, 440 U/ml), som var 1,6 x 10 -2 molar på benzamidin og 1 molar
på kaliumfosfat (puffer) og har en pH-verdi på 7,8. Dette fikseres i løpet av 72 timer, og perlene ble grundig vasket med 1 molar kokesaltoppløsning og med en pufferoppløsning. Utbyttet av nutschfuktig materiale utgjorde 657 mg med 460 unites/g og på autotitrator ved 37°C og en pH-verdi på 8,1 med N<1->benzoyl-L-argininetylesterhydroklorid (BAEE) som substrat. Referert til tørrvekt var det 1200 units/g.
Etter avbalanseringen av utgangs- og vaskevannaktivitet forble det et fikseringsutbytte på 80%. n-verdien utgjorde 0,9.
Eksempel 20.
Til 0,2 g av en ifølge eksempel 13 fremstilt bærer ble det satt lOOOul av en penicillinoppløsning (35 mg/ml 293 U/ml), som var 1 molar på kaliumfosfat (puffer) og har en pH-verdi på 8,0. Etter fiksering i løpet av 72 timer, ble perlene grundig vasket med 1 molar kokesaltoppløsning og med puffer-oppløsning. Utbyttet av nutschfuktig materiale utgjorde 661 mg med 310 units/g og på autotitrator ved 37°C og en pH-verdi på 7,8 med penicillinsurt kalium som substrat. Referert til tørrvekt var det 1025 units/g. Fikseringsutbyt-tet utgjorde 70%. n-verdien lå ved 0,95.

Claims (18)

1. Polymerisat bestående i det vesentlige av enheter som avleder seg fra monomere med formel
hvori X betyr hydrogen eller metyl, R betyr en alifatisk hydrokarbonrest med 1-12 karbonatomer og Y betyr OH eller NH2 , og enheter som avleder seg fra minst en ytterligere monomer, som med kopolymeriserbar med monomere med formel (I), idet polymerisatpartiklenes midlere partikkelstørrelse ligger i området fra 20-800 um, karakterisert ved at polymerisatpartiklene har i det vesentlige kuleform og en midlere porediameter fra 5-2000 nm.
2. Polymerisat ifølge krav 1, karakterisert ved at den midlere porediameter utgjør 10 til 1000 nm.
3. Polymerisat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at Ri formel (I) betyr en alifatisk hydrokarbonrest med 1-6 C-atomer og Y betyr en endeplassert (primær) OH-gruppe.
4. Polymerisat ifølge krav 3, karakterisert ved at R betyr metylen.
5. Polymerisat ifølge ett eller flere av kravene 1-4, karakterisert ved at det på grunn av innbygning av kryssbundede monomerenheter er kryssbundet.
6. Polymerisat ifølge et eller flere av kravene 1-5, karakterisert ved at det inneholder enheter som avleder seg fra monomere med hydrofile grupper.
7. Polymerisat ifølge et eller flere av kravene 1-6, karakterisert ved at i det minste en del av restene Y er omsatt med en spacer.
8. Polymerisat ifølge krav 7, karakterisert ved at spaceren innfører epoksyd-enheter i en mengde fra 0,1 til 20 mol-%, referert til samlet polymer.
9. Polymerisat ifølge et eller flere av kravene 1-8, bestående i det vesentlige av 10-80 mol-% av enheter som avleder seg fra monomere med formel (I) av 20-50 mol- % av enheter som avleder seg fra monomere med hydrofile grupper, og av 1-50 mol-% av enheter som avleder seg fra monomere med kryssbindende grupper.
10. Fremgangsmåte til fremstilling av polymerisater ifølge et eller flere av kravene 1-9 ved polymerisering av forbindelsene med formel
hvori X, R og Y har ovennevnte betydning, med minst et dermed kopolymeriserbart ytterligere monomer, idet polymerisasjonen gjennomføres i et flytende dispersjonsmiddel som under poly-merisas j onsbetingelsene ikke oppløser monomeren og polymerisatet i nærvær av radikalisk virksomme initiatorer og dis-pers j onsstabilisator karakterisert ved at det som dispersjonsstabilisator anvendes et kopolymerisat av maleinsyreanhydrid og en vinylalkyleter med 6-30 C-atomer i alkylgruppen eller en vinylester 6-30 C-atomer i karboksylsyregruppen, eller et lengre kjedet a-olefin med 8-30 C-atomer.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at dispersjonsstabilisatoren anven des i mengder på 0,005 - 10 vekt-% referert til monomer-blandingen.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 10 eller 11, karakterisert ved at dispersjonsstabilisatoren er et alternerende kopolymerisat.
13. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 10-12, karakterisert ved at RSV-verdien av det som dispersjonsstabilisator anvendte kopolymerisat ligger mellom 0,01 og 1,0 dl/g (målt i 0,6 %-ig oppløsning i toluen ved 25°C).
14. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 10-13, karakterisert ved at vinylalkyleteren er vinylstearyleter og det langkjedede a-olefin er oktadecen (1).
15. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 10-14, karakterisert ved at det som flytende dispersjonsmiddel anvendes hydrokarboner med 6-20 C-atomer eller parafinolje tyntflytende.
16. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 10-11, karakterisert ved at polymerisa-sjonssystemet for å øke perlepolymerisatets porøsitet inneholder stoffer som er godt oppløselig i de monomere eller er blandbare med den, og praktisk talt uoppløselige i disper-sj onsmidlet.
17. Anvendelse av polymerisatene ifølge et eller flere av kravene 1-9, fortrinnsvis etter omsetning med spacere til fremstilling av bærebundne biologisk aktive stoffer.
18. Anvendelse ifølge krav 17, karakterisert ved at de biologisk aktive stoffer er enzymer.
NO842097A 1983-05-28 1984-05-25 Makroporoese perlepolymerisater, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse NO842097L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3319506 1983-05-28
DE19843404021 DE3404021A1 (de) 1983-05-28 1984-02-06 Makroporoese perlpolymerisate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO842097L true NO842097L (no) 1984-11-29

Family

ID=25811132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO842097A NO842097L (no) 1983-05-28 1984-05-25 Makroporoese perlepolymerisater, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4568706A (no)
EP (1) EP0129719B1 (no)
AT (1) ATE38678T1 (no)
AU (1) AU564409B2 (no)
BR (1) BR8402533A (no)
CA (1) CA1251890A (no)
DE (2) DE3404021A1 (no)
DK (1) DK261084A (no)
ES (1) ES8502133A1 (no)
FI (1) FI73229C (no)
GR (1) GR81579B (no)
HU (1) HUT36151A (no)
IL (1) IL71946A (no)
NO (1) NO842097L (no)
NZ (1) NZ208287A (no)
PH (1) PH22516A (no)
PT (1) PT78643B (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3344912A1 (de) * 1983-12-13 1985-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Vernetzte polymerisate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
DE3413904A1 (de) * 1984-04-13 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Polymerisate auf basis von polyvinylencarbonat und/oder polyhydroxymethylen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
DE3521684A1 (de) * 1985-06-18 1986-12-18 Dr. Müller-Lierheim KG, Biologische Laboratorien, 8033 Planegg Verfahren zur beschichtung von polymeren
EP0205790B1 (de) * 1985-06-18 1992-01-08 Anawa München Aktiengesellschaft Biologische Laboratorien Träger für die Kultivierung von menschlichen und/oder tierischen Zellen in einem Fermenter
US4788288A (en) * 1985-07-30 1988-11-29 Air Products And Chemicals, Inc. Self-and Hydroxyl reactive formaldehyde-free cyclic hemiamidal and hemiamide ketal crosslinking monomers
US4691026A (en) * 1985-07-30 1987-09-01 Air Products And Chemicals, Inc. Self- and hydroxyl reactive formaldehyde-free cyclic hemiamidal and hemiamide ketal crosslinking monomers
US4663410A (en) * 1985-08-06 1987-05-05 Air Products And Chemicals, Inc. Polymers of self- and hydroxyl reactive formaldehyde-free cyclic hemiamidal and hemiamide ketal crosslinking monomers
GB8521192D0 (en) * 1985-08-23 1985-10-02 Courtaulds Plc Polymeric carrier materials
DE3537259A1 (de) * 1985-10-19 1987-04-23 Hoechst Ag Copolymerisat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als enzymtraeger
US4745025A (en) * 1986-02-19 1988-05-17 Air Products And Chemicals, Inc. Nonwoven products bonded with binder emulsions of vinyl acetate/ethylene copolymers having improved solvent resistance
US4698384A (en) * 1986-02-19 1987-10-06 Air Products And Chemicals, Inc. Nonwoven binder emulsions of vinyl acetate/ethylene copolymers having improved solvent resistance
DE3629176A1 (de) * 1986-08-28 1988-03-17 Hoechst Ag Vernetzte polymerisate mit carbonatestergruppen und verfahren zu ihrer herstellung
CA2013023A1 (en) * 1989-04-17 1990-10-17 Milan F. Sojka Method of making highly adsorptive copolymers
US5100477A (en) * 1989-05-15 1992-03-31 Dow Corning Corporation Decontamination of toxic chemical agents
JPH0383914A (ja) * 1989-08-18 1991-04-09 W R Grace & Co ドラッグキャリアー
TW198064B (no) * 1990-12-24 1993-01-11 Hoechst Ag
CN1039017C (zh) * 1992-07-11 1998-07-08 南开大学 大孔聚丙烯酰胺系列树脂的合成方法
US6228340B1 (en) 1997-08-25 2001-05-08 The Regents Of The University Of California Method for the production of macroporous ceramics
DE19804518C2 (de) * 1998-02-05 2000-10-05 Roehm Gmbh Verfahren zur Herstellung von perlförmigen Mischpolymerisaten auf Acrylatbasis, danach hergestellte Trägerpolymermaterialien und deren Verwendung
US6464850B1 (en) * 1998-07-31 2002-10-15 Biowhittaker Molecular Applications, Inc. Method for producing hydrophilic monomers and uses thereof
SE0201623D0 (sv) * 2002-05-30 2002-05-30 Amersham Biosciences Ab Macroporous cross-linked polymer particles
KR101115903B1 (ko) * 2003-04-16 2012-02-13 세키스이가가쿠 고교가부시키가이샤 자성체 내포 입자 및 그의 제조 방법, 면역 측정용 입자,및 면역 측정 방법
US7276283B2 (en) * 2004-03-24 2007-10-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Plasma-enhanced functionalization of carbon-containing substrates
US8029902B2 (en) * 2006-12-11 2011-10-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Plasma-enhanced functionalization of substrate surfaces with quaternary ammonium and quaternary phosphonium groups
CN114096560B (zh) 2019-07-03 2025-06-13 默克专利股份公司 糖型纯化
CN114007737B (zh) * 2019-07-03 2024-07-05 默克专利股份公司 抗体药物缀合物纯化
CN117772162B (zh) * 2023-12-29 2026-01-23 西安蓝晓科技新材料股份有限公司 一种用于多酚类物质去除的层析介质及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3594333A (en) * 1967-07-26 1971-07-20 Univ California Formylated aromatic polymers and method of making same
DE1795235C3 (de) * 1968-08-27 1974-06-06 Pharmacia Fine Chemicals Ab, Uppsala (Schweden) Trennmittel zur Gelfiltration
DE2237316C3 (de) * 1972-07-29 1985-08-29 Roehm Gmbh, 6100 Darmstadt Verfahren zur Herstellung perlförmiger, vernetzter, wasserunlöslicher Mischpolymerisate und ihre Verwendung
JPS52137482A (en) * 1976-05-14 1977-11-16 Kyoritsu Yuki Kogyo Kenkyusho:Kk Preparation of acrylamide polymer
DE2722751C2 (de) * 1977-05-20 1990-06-21 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Perlpolymerisat mit einem Teilchendurchmesser von 5 bis 1000 &mu;m und innerem Hohlraum
JPS54160300A (en) * 1978-06-08 1979-12-18 Toyo Soda Mfg Co Ltd Hydrophilic separating carrier and making method thereof
US4266610A (en) * 1978-11-28 1981-05-12 Phillips Petroleum Company Sulfonate-cosurfactant mixtures for use in hard brines during oil recovery operations

Also Published As

Publication number Publication date
HUT36151A (en) 1985-08-28
FI842078L (fi) 1984-11-29
FI73229C (fi) 1987-09-10
GR81579B (no) 1984-12-11
US4568706A (en) 1986-02-04
ES532831A0 (es) 1985-01-01
EP0129719B1 (de) 1988-11-17
BR8402533A (pt) 1985-04-02
DK261084D0 (da) 1984-05-25
EP0129719A3 (en) 1986-02-12
IL71946A0 (en) 1984-09-30
DK261084A (da) 1984-11-29
NZ208287A (en) 1986-10-08
EP0129719A2 (de) 1985-01-02
ATE38678T1 (de) 1988-12-15
IL71946A (en) 1987-11-30
ES8502133A1 (es) 1985-01-01
AU564409B2 (en) 1987-08-13
AU2877084A (en) 1984-11-29
PH22516A (en) 1988-09-12
CA1251890A (en) 1989-03-28
PT78643A (de) 1984-06-01
FI842078A0 (fi) 1984-05-24
DE3475199D1 (en) 1988-12-22
PT78643B (de) 1986-10-20
FI73229B (fi) 1987-05-29
DE3404021A1 (de) 1984-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO842097L (no) Makroporoese perlepolymerisater, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse
Nilsson et al. The use of bead polymerization of acrylic monomers for immobilization of enzymes
Nguyen et al. Syntheses and applications of water‐soluble reactive polymers for purification and immobilization of biomolecules
CA2268261A1 (en) Polymer-protein composites and methods for their preparation and use
US4542069A (en) Vinylene carbonate polymers, a process for their preparation and their use
JP2008540761A (ja) マクロ多孔性ハイドロゲル、その調製法及びその使用
US5079156A (en) Carrier bonded enzymes and a process for their preparation
US7011963B1 (en) Process for synthesis of bead-shaped cross-linked hydrophilic support polymer
Turková [6] Immobilization of enzymes on hydroxyalkyl methacrylate gel
CA1330140C (en) Crosslinked polymers and a process for their preparation
US4788278A (en) Polyvinylene carbonate and polyhydroxymethylene, processes for their preparation and their use
US4767620A (en) Crosslinked polymers with carbonate ester groups, and a process for their preparation
EP2316932B1 (en) Enzyme-functionalized supports
SE410737B (sv) Perlformigt, i vatten svellbart sampolymerisat som berare for biologiskt aktiva substanser, vilket sampolymerisat innehaller epoxigrupper
US20070259968A1 (en) Macroporous Plastic Bead
JPS59232101A (ja) 巨孔性ビ−ズ重合体およびその製造方法
EP0216499A2 (en) Polymeric carrier materials
D'Angiuro et al. Enzymes immobilized by graft copolymerization to different polysaccharides
HK1113582A (en) Macroporous plastic bead material
MXPA00007605A (es) Aparato para sintesis de materiales de soporte de polimero en la forma de perlas de polimero poroso