NO842318L - Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk natrium-amoksycillin - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk natrium-amoksycillinInfo
- Publication number
- NO842318L NO842318L NO842318A NO842318A NO842318L NO 842318 L NO842318 L NO 842318L NO 842318 A NO842318 A NO 842318A NO 842318 A NO842318 A NO 842318A NO 842318 L NO842318 L NO 842318L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amoxycillin
- solvate
- sodium
- sodium amoxycillin
- crystalline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/14—Preparation of salts
- C07D499/16—Preparation of salts of alkali or alkaline earth metals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører 3-laktam-antibiotika og spesielt et salt av penicillin-antibiotikumet amoxycillin. Amoxycillin-saltet som her er beskrevet, er aktivt mot Gram-positive og Gram-negative bakterier og er nyttig som et terapeutisk og profylaktisk middel mot bakterieinfeksjoner hos dyr inklusive mennesket. Spesielt er det nyttig for parenteral administrering.
Selv om det er tallrike kjente fremgangsmåter for fremstilling av det vidstrakt anvendte antibiotikum natrium-amoxycillin, har alle slike metoder produsert et amorft materiale.
En fremgangsmåte er nå blitt tilrådet som produserer natrium-amoxycillin i krystallinsk form. Materialet er vannfritt, i det vesentlige rent, ikke-hygroskopisk og har høy stabilitet.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse krystallinsk natrium-amoxycillin.
Oppfinnelsen tilveiebringer også krystallinsk vannfritt
natrium-amoxycillin.
Det krystallinske natrium-amoxycillin i henhold til oppfinnelsen er løsningsmiddeltritt. Det inneholder mindre enn 2,5% løsningsmiddel, passende mindre enn 1% og fortrinnsvis 0,5% eller mindre av løsningsmiddel. Det krystallinske vannfrie natrium-amoxycillin inneholder mindre enn 2,5% vann, passende mindre enn 1% og fortrinnsvis 0,5 eller mindre av vann.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk natrium-amoxycillin, og fremgangsmåten omfatter å fjerne løsningsmiddelmolekylene fra et solvat av natrium-amoxycillin.
Det krystallinske materiale i henhold til oppfinnelsen erkarakterisert vedet skarpt infrarødt spektrum og et multippel-linj et røntgenpulver-diffraktogram
For fremstillingen av produktet i henhold til oppfinnelsen foretrekkes det å anvende et krystallinsk solvat av natrium-amoxycillin som utgangsmateriale. Solvatet kan fremstilles ved hvilken som helst bekvem metode. Generelt fremstilles solvatet ved å bringe sammen en natriumforbindelse, en vannfri løsning av amoxycillin og .et løsningsmiddel som kan danne et solvat med natrium-amoxycillin, fortrinnsvis et løsningsmiddel som er labilt, d.v.s. lett fjernes fra solvatet. Solvatet utfelles deretter fra løsningen, f.eks. ved utfelling med et løsningsmiddel i hvilket solvatet er uløselig. Et overskudd av det solvatiserende løsningsmiddel selv kan være tilstrekkelig til å bevirke utfellingen. Et solvat som er krystallinsk isoleres fortrinnsvis i krystallinsk form ved å utføre utfellingen under betingelser som tillater krystallisasjon å finne sted.
Ved én egnet metode fremstilles en løsning av amoxycillin ved å suspendere amoxycillin-trihydrat i et egnet løsningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler og tilsette en sterkt basisk natriumforbindelse, f.eks. natrium-metoksyd. Et passende løsnings-middelsystem for dette trinn er metanol eller en blanding som inneholder metanol og et solvatiserende løsningsmiddel. Tilstrekkelig solvatiserende løsningsmiddel tilsettes deretter under betingelser som tillater krystallisasjon av solvatet.
Alternativt kan amoxycillin-trihydrat oppløses ved hjelp
av en organisk base, f.eks. trietylamin, og den resulterende løsning behandles med en natriumforbindelse, f.eks. natrium-metoksyd, natriumhydroksyd eller fortrinnsvis natriumsaltet av en alkansyre, f.eks. natrium-2-etylheksanoat. Disse trinn kan bekvemt kombineres ved anvendelse av en blanding av en organisk base og en natriumforbindelse for å istandbringe oppløsning av amoxycillin-trihydratet. Et passende løsningsmiddelsystem for dette trinn er metanol eller en blanding av metanol og et solvatiserende løsningsmiddel. Tilstrekkelig solvatiserende løsnings-middel tilsettes deretter for å bevirke krystallisasjon av solvatet.
Egnede løsningsmidler som danner solvater med natrium-amoxycillin inkluderer Cg_g-aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen og toluen; C3_1Q-alkanoler, f.eks. n-propanol, isopropanol, n-butanol og t-butanol; C^.-^-alkyl- og cykliske etere, f. eks. dietyleter, di-isopropyleter, bis(2-metoksyetyl)-eter, 1,2-dimetoksyetan, dioksan og tetrahydrofuran; klorerte hydrokarboner, f. eks. metylendiklorid; C-^^-alkylestere av C-^^-alkansyrer, f.eks. metylformiat, etylformiat, metylacetat og etylacetat;
og amider. Det foretrekkes at løsningsmidlet som anvendes ved produksjon av natrium-amoxycillinet i henhold til oppfinnelsen er farmasøytisk akseptabelt.
Foretrukne solvatiserende løsningsmidler er tetrahydrofuran, metylacetat og etylacetat. Disse løsningsmidler danner solvater
fra hvilke løsningsmolekylene lett fjernes.
En kjent klasse av solvater av natrium-amoxycillin omfatter amidsolvater. Slike solvater er særlig stabile. Amidsolvater av natrium-amoxycillin omfatter et solvat av natrium-amoxycillin og et amid. Slike solvater er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.465.694. Et spesielt solvat, med amidet N-metylpyrrolidinon, er beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 39.967.
Amidsolvatet kan fremstilles ved hvilken som helst bekvem metode. Fortrinnsvis settes en kilde av natriumioner til en blanding eller løsning av amoxycillin eller et salt derav og amidet.
Eksempelvis kan amoxycillin-trihydrat eller amoxycillin-trietylaminsalt suspenderes eller oppløses i amidet eller en blanding av amidet og inert løsningsmiddel, f.eks. metylendiklorid. Denne løsning eller suspensjon behandles deretter med minst én ekvivalent av et basisk natriumsalt, f.eks. fast natrium-2-etylheksanoat, eller en løsning av natrium-metoksyd eller natriumhydroksyd i en alifatisk alkohol, f.eks. metanol eller isopropylalkohol. Omgivende temperaturer kan anvendes, men lavere temperaturer (0-5°C) foretrekkes for å redusere ned-brytningen til et minimum.
Amidene som danner amidsolvatet kan ha formel (I):
hvor R, R 1 og R 2 er like eller forskjellige og hver representerer hydrogen eller en hydrokarbongruppe; eller R og R^" representerer sammen en 3- eller 4-karbon-mettet eller -umettet kjede.
Betegnelsen "hydrokarbon" inkluderer grupper som har opp til 18 karbonatomer, passende opp til 10 karbonatomer, bekvemt opp til 6 karbonatomer. Egnede hydrokarbongrupper inkluderer C1_g-alkyl, C2_g-alkenyl, C2_g-alkyny1, C3_7-cykloalkyl, C 3_ 7~ cykloalkyl(C1_6)-alkyl, aryl og ary1(C1_g)-alkyl.
Egnede alkylgrupper inkluderer rettkjedede og forgrenede alkylgrupper som inneholder 1-6 karbonatomer, f.eks. metyl,
etyl, propyl og butyl. En spesiell alkylgruppe er metyl.
En foretrukken arylgruppe er fenyl.
Fortrinnsvis er amidet et tertiært amin, d.v.s. at både R<1>og R 2representerer en hydrokarbongruppe.
Passende representerer R hydrogen eller C^_g-alkyl. Fortrinnsvis representerer R hydrogen eller metyl.
1 2
Passende er R og R like eller forskjellige og representerer hver C\ ,-alyl.
1-6 12
Fortrinnsvis representerer R og R metyl.
Alternativt representerer R og R sammen propylen-(-(CH2)3-) eller butylen-(-(CH2) -).
Egnede amider for innlemmelse i amidsolvatet av natrium-amoxycillin inkluderer dimetylformamid, dimetlacetamid, N-metyl-pyrrolidin-2-on eller N-metylpiperidin-2-on.
Ved fremgangsmåten for fremstilling av det krystallinske natrium-amoxycillin i henhold til oppfinnelsen fjernes løsnings-middelmolekylene fra natrium-amoxycillin-solvatet. Denne fjerning bør utføres under betingelser som ikke nedbryter penicillinet. Metoden med fjerning av løsningsmiddelmolekyler avhenger av naturen til solvatet. For mange solvater er løsningsmiddelmolekylene lett fjernbare, og det solvat-frie krystallinske vannfrie natrium-amoxycillin i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle tørremidler f.eks.
i vakuum. Bekvemt eksponeres solvatet for et adsorbat for løsningsmiddelmolekylene, med eller uten vakuum, og dette adsorbat kan være et konvensjonelt tørremiddel, f.eks. fosforpentoksyd, kalsiumklorid eller silisiumdioksyd.
Løsningsmidler som kan fjernes direkte ved slike fremgangsmåter inkluderer hydrokarboner, alkanoler, etere, klorerte hydrokarboner og estere.
En alternativ metode for fjerning av løsningsmiddel-molekyler, som er spesielt nyttige for stabile solvater, omfatter omdannelse av solvatet til et annet solvat, fra hvilket løsningsmiddel-molekylene kan fjernes lettere, og etterpå fjerne løsningsmiddel-molekylene derfra ved konvensjonelle tørremetoder. Omdannelsen utføres bekvemt ved oppløsning eller suspendering av solvatet i et vannfritt løsningsmiddel, f.eks. en alkanol, eller en blanding av vannfrie løsningsmidler og tilsetning av et solvatiserende løsningsmiddel i overskudd.
Denne metode er spesielt nyttig for fjerning av amidet fra et amidsolvat. Således oppløses amidsolvatet av natrium-amoxycillin i en C1_g-alkanol, og et løsningsmiddel med lavere
dielektrisitetskonstant tilsettes.
Tilsetning av løsningsmidlet med lavere dielektristets-konstant bevirker krystallisering av et solvat av natrium-amoxycillin, fra hvilket løsningsmiddelmolekylene lett kan fjernes slik at det produseres krystallinsk vannfritt natrium-amoxycillin i henhold til oppfinnelsen.
Egnede C-^_g-alkanoler inkluderer etanol og metanol, fortrinnsvis metanol. Den initielle oppløsning av amidsolvatet deri utføres passende ved -40 til +25°C, f.eks. ved -40 til +10°C, fortrinnsvis ved -10 til +10°C, bekvemt ved 0 til 5°C.
Det natrium-amoxycillin som dannes ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er krystallinsk, vanligvis i form av prismer eller staver. Det er også vannfritt, idet det typisk inneholder mindre enn 1% fuktighet og viser eksepsjonell stabilitet, det gjennomgår ikke nedbrytning ved 80°C over et tidsrom på 4 timer. Ulik tidligere kjent forstøvningstørket eller fryse-tørket amorft natrium-amoxycillin, som begge er blant de mest hygroskopiske av penicilliner, er denne krystallinske form ikke-hygroskopisk.
Infrarød-spekteret (Nujol<®>mull) av det krystallinske natrium-amoxycillin i henhold til oppfinnelsen er vist i den ledsagende fig. 1.
Det krystallinske natrium-amoxycillin i henhold til oppfinnelsen er ogsåkarakterisert vedet røntgenpulver-diffrakto-gram som viser maksima innen + 0,1° av de verdier som er opp-regnet i eksempel 21 nedenunder.
En ytterligere fordel ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av natrium-amoxycillin er at fremgangsmåten omfatter et trinn hvor natrium-amoxycillin er fullstendig i løsning, slik at løsningen kan steril-filtreres. Denne operasjon er viktig for et produkt som skal anvendes for parenteral administrering.
Den krystallinske form av natrium-amoxycillinet kan reduseres eller fjernes uten at dets vannfrie naturødelegges, f.eks. ved mekanisk nedbrytning av krystallene eller ved å oppløse det i et vannfritt løsningsmiddel. Likeledes er det mulig å bevare krystallformen for natrium-amoxycillinet mens en viss hydrati-sering av den vannfrie tilstand samtidig tillates.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat
som omfatter krystallinsk natrium-amoxycillin og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer slike i
en form som er tilpasset for oral, topisk eller parenteral bruk,
og kan anvendes for behandling av infeksjon hos pattedyr, inklusive mennesker.
Imidlertid er hovednytten av natrium-amoxycillin parenteral anvendelse.
For parenteral administrering fremstilles fluid-enhetsdose-former ved å benytte forbindelsen og en steril legemiddelbærer,
i det vann foretrekkes. Forbindelsen kan, avhengig av den legemiddelbærer og den konsentrasjon som anvendes, enten bli suspendert eller oppløst i bæreren. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen oppløses i vann for injeksjon og filtersteriliseres før fylling i en egnet glassbeholder eller ampulle og forsegling. Fordelaktig kan slike midler som et lokalanestetikum, konserverings-middel og pufringsmidler bli oppløst i legemiddelbæreren. Alternativt forsegles det tørre pulver i en glassbeholder, og en ledsagende glassbeholder med vann for injeksjon kan leveres for å rekonstituere væsken før bruk. Parenterale suspensjoner fremstilles på i det vesentlige samme måte, med unntagelse av at forbindelsen suspenderes i legemiddelbæreren istedenfor å bli opp-løst, og at sterilisering ikke kan utføres ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved eksponering for etylenoksyd før suspendering i den sterile legemiddelbærer. Fordelaktig inkluderes et overflateaktivt middel eller fuktemiddel i preparatet for å gjøre forbindelsen enklere å fordele ensartet.
Preparatene kan inneholde fra 0,1 vekt%, fortrinnsvis 10-60 vekt%, av det aktive materiale, avhengig av administreringsmetoden. Hvis preparatet omfatter doseringsenheter, vil hver enhet fortrinnsvis inneholde 50-500 mg av den aktive ingrediens. Doseringen som anvendes for behandling av en voksen person vil fortrinnsvis variere fra 100 til 3000 mg pr. dag, f.eks. 1500 mg pr. dag, avhengig av måten og frekvensen for administrasjon. En slik dosering tilsvarer 1,5-50 mg/kg pr. dag. Doseringen er passende fra 5 til 2 0 mg/kg pr. dag.
Fordelaktig omfatter løsningen for injeksjon som fremstilles av det krystallinske natrium-amoxycillin også minst én vann-blandbar farmasøytisk akseptabel alkoholisk forbindelse, f.eks. etanol, n-propanol, isopropanol, etoksyetanol, dietylenglykol og propylenglykol.
En spesielt fordelaktig alkohol for innblanding i det injiserbare preparat er benzylalkohol, som innblandes i et nivå
av opp til 10%, fortrinnsvis 1-5%, passende ca. 3% av preparatet.
Det er også fordelaktig å innblande en basisk eksipient sammen med det krystallinske natrium-amoxycillin i de preparater som er tilpasset for administrering ved injeksjon. Spesielt tilveiebringer denne oppfinnelse også et injiserbart preparat som omfatter krystallinsk natrium-amoxycillin og trinatriumfosfat.
Et passende vektforhold mellom det krystallinske natrium-amoxycillin og trinatriumfosfatet er fra 8:1 til 50:1, fortrinnsvis fra 10:1 til 30:1, spesielt fra 14:1 til 28:1. Innlemmelse av en slik base som trinatriumfosfat er spesielt ønskelig for oppnåelse av hurtig og fullstendig oppløsning av natrium-amoxycillinet i vandige løsninger av høy konsentrasjon som kreves for intramuskulær injeksjon (typisk 1 g natrium-amoxycillin i 2 ml vann).
En fordelaktig presentasjon er en dobbelt-pakke som består av en glassbeholder som inneholder krystallinsk natrium-amoxycillin og en separat glassbeholder som inneholder en vandig løsning av en puffer, f.eks. trinatriumfosfat.
Det krystallinske natrium-amoxycillin kan være det eneste terapeutiske middel i preparatene i henhold til oppfinnelsen, eller en kombinasjon sammen med andre antibiotika eller med en 3-laktamase-inhibitor kan anvendes.
Fordelaktig omfatter preparatene også en forbindelse av formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en sådan ester derav:
hvor A er hydroksyl, substituert hydroksyl, tiol, substituert tiol, amino, mono- eller di-hydrokarbylsubstituert amino, eller mono- eller di-acylamino.
Fortrinnsvis representerer A hydroksyl eller metoksy, d.v.s. forbindelse (II), fortrinnsvis i form av et salt, representerer klavulansyre eller metyleteren av klavulansyre.
Et foretrukket preparat omfatter krystallinsk natrium-amoxycillin sammen med et salt av klavulansyre, spesielt natrium-eller kaliumsaltet, fortrinnsvis kaliumklavulanat. Et spesielt preparat i henhold til oppfinnelsen omfatter krystallinsk natrium-amoxycillin, kaliumklavulanat og trinatriumfosfat.
Et ytterligere,fordelaktig preparat omfatter krystallinsk natrium-amoxycillin sammen med en forbindelse av formel (III) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav:
hvor B representerer hydrogen eller klor.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling av bakterieinfeksjoner hos dyr, spesielt mennesker eller husdyr, som omfatter administrering av et preparat i henhold til oppfinnelsen.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Fremstilling 1
Dimetylacetamid- solvat av natrium- amoxycillin
200 ml dimetylacetamid og trietylamin (26,1 ml, 0,186 mol) ble avkjølt til 0°C, og amoxycillin-trihydrat (74,2 g, 0,177 mol) ble tilsatt i løpet av 5 minutter ved 0-5°C. Blandingen ble om-rørt i 30 minutter ved 0-5°C, filtrert, og natrium-etylheksanoat (33 g ved 100%, 0,21 mol) oppløst i 60 ml metanol ble tilsatt i løpet av 5 minutter ved 0,5°C. Løsningen ble omrørt i 4 timer, ved oppvarmning til 20°C i løpet av den første time. Produktet ble filtrert, vasket med 100 ml isopropylalkohol og tørket ved 35°.
Produktet veide 75,2 g og viste 76% amoxycillin-innhold (teoretisk 77%, 88% utbytte).
Fremstilling 2
Dimetylacetamid- solvat av natrium- amoxycillin
Fremgangsmåten for fremstilling 1 ble gjentatt, men ved anvendelse av 150 ml isopropylalkohol istedenfor metanol for å oppløse natriumetylheksanoatet, og dette ga 78,7 g produkt, amoxycillin-innhold 72,9% (utbytte 89%).
Fremstilling 3
Dimetylformamid- solvat av natrium- amoxycillin
200 ml dimetylformamid og trietylamin (30 ml, 0,214 mol) ble avkjølt til 5°C, og amoxycillintrihydrat (43 g ved 100%, 0,1012 mol) ble tilsatt. Løsningen ble avkjølt til 0-5°C og omrørt 1/2 time. Natrium-2-etylheksanoat (24,7 g, 0,16 mol), oppløst i 150 ml isopropylalkohol, ble tilsatt, og løsningen ble omrørt i 3 timer. Suspensjonen ble filtrert og kaken vasket med 100 ml isopropylalkohol og 100 ml metylendiklorid. Produktet ble tørket ved 35°. Utbytte av solvat: 53 g; 94% analyse ved H.P.L.C.; 76,5% amoxycillin-innhold (som fri syre).
Fremstilling 4
N- metyl- 2- pyrrolidinon- solvat av natrium- amoxycillin
170 ml N-metyl-2-pyrrolidinon og trietylamin (26,1 ml, 0,187 mol) ble avkjølt til 0-5°C og amoxycillintrihydrat (74,2 g, 0,177 mol) ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Løsningen ble omrørt i 1 time og filtrert. Natriumetylheksanoat (33,3 g,
0,2 mol) i 50 ml N-metyl-2-pyrrolidinon ble så tilsatt. Etter omrøring i 1 time ble 400 ml metylenklorid tilsatt i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer ved 20°, filtrert, og produktet vasket med 150 ml isopropylalkohol. Etter tørking ved 35° veide produktet 77 g (86% utbytte) med en analyse på 726 meg. amoxycillin/mg.
E ksempel 1
Fremstilling av krystallinsk natrium- amoxycillin fra dimetylacetamidsolvat
via tetrahydrofuransolvat
10 g av dimetylacetamidsolvatet av natrium-amoxycillin som
fremstilt for fremstilling 1 ble satt til 60 ml metanol ved 0-5°C
i løpet av 1 minutt. Løsningen ble omrørt i 25 minutter ved 0-5°C og filtrert. 150 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til filtratet som holdt 0-5°C i 5 minutter, og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved 0-5°C. Suspensjonen ble filtrert, produktet vasket med 75 ml metylenklorid og tørket i vakuum ved 45° med en nitrogen-"blødning" i 16 timer. Det krystallinske natrium-amoxycillin
(6,7 g, 83% utbytte) undersøkt ved 930 mcg/mg (amoxycillin,
fri syre). Produktet inneholdt 0,5% fuktighet.
Eksempel 2
Via toluensolvat
Fremstilling av natrium-amoxycillin-DMA-løsning som beskrevet i eksempel 1 og utfelling med toluen (200 ml, 1 time) ga 5,5 g krystallinsk produkt (66% utbytte). H.P.L.C.-analyse: 920 meg. amoxycillin/mg. Materialet inneholdt 0,5% vann.
Eksempel 3
Via isopropanolsolvat
Fremstilling av natrium-amoxycillin-DMA-løsning som beskrevet i eksempel 1 og utfelling med 400 ml isopropanol (1,5 timer)
ga 5,0 g krystallinsk produkt (56% utbytte; H.P.L.C.-analyse:
837 mcg/mg).
Eksempel 4
Via isopropyleter og toluensolvat
Fremstilling av natrium-amoxycillin-DMA-løsning som i eksempel 1 og utfelling med 150 ml toluen og deretter 90 ml isopropyleter (ved 20-25°) ga 8,0 g (96%) krystallinsk natrium-amoxycillin med en H.P.L.C.-analyse på 906 meg. amoxycillin/mg.
Eksempel 5
Via n- propanolsolvat
Fremstilling av natrium-amoxycillin-DMA-løsning som beskrevet i eksempel 1 ovenfor og utfelling med 200 ml n-propanol (1 time) ga 4,6 g krystallinsk produkt (51% utbytte) med en analyse på
825 meg. amoxycillin/mg.
Eksempel 6
Via 1, 2- dimetoksyetan- solvat
Fremstilling av natrium-amoxycillin-DMA-løsning som beskrevet i eksempel 1 ovenfor og utfelling med 100 ml 1,2-dimetoksyetan (1 time) ga 7,5 g krystallinsk produkt (67% utbytte) med en H.P.L.C.-analyse på 666 meg amoxycillin/mg.
Eksempel 7
Via metylacetat- solvat
Fremstilling av natrium-amoxycillin-DMA-løsning som beskrevet i eksempel 1 ovenfor og utfelling med 100 ml metylacetat (1,5 timer) ga 5,5 g krystallinsk natrium-amoxycillin som inneholdt 836 meg amoxyci11in/mg.
Eksempel 8
Via dioksansolvat
Fremstilling av natrium-amoxycillin-DMA-løsning som beskrevet i eksempel 1 ovenfor og utfelling med 200 ml dioksan (1 time) ga 6,6 g krystallinsk natrium-amoxycillin (76% utbytte) som inneholdt 863 meg amoxycillin/mg.
Eksempel 9
Via bis( 2- metoksyety1)- eter- solvat
Fremstilling av natrium-amoxycillin-DMA-løsning som beskrevet i eksempel 1 ovenfor og utfelling med 200 ml bis(2-metoksyetyl)-eter (1,5 timer) ga 7,4 g (79% uybytte) av krystallinsk natrium-amoxycillin som inneholdt 800 meg. amoxycillin/mg (H.P.L.C.).
Eksempel 10
Via t- butanol- solvat
Fremstilling av natrium-amoxycillin-DMA-løsning som beskrevet i eksempel 1 ovenfor og utfelling med 150 ml t-butanol (15 min.)
ga 6,9 g (74% utbytte) av krystallinsk natrium-amoxycillin som inneholdt 802 mgc. amoxycillin/mg (H.P.L.C.).
Eksempel 11
Via tetrahydrofuransolvat
Fremstilling av natrium-amoxycillin-DMA-løsning som beskrevet i eksempel 1 ovenfor, men ved tilsetning av 6 ml vann og utfelling med 200 ml tetrahydrofuran (15 min.) ga 6,1 g (75% utbytte) krystallinsk natrium-amoxycillin som inneholdt 0,5% fuktighet og 927 meg. amoxycillin/mg ved H.P.L.C.
Eksempel 12
Via benzen- solvat
Fremstilling av natrium-amoxycillin-DMA-løsning som beskrevet i eksempel 1 ovenfor og utfelling med 150 ml benzen (15 min.) ga 2,0 g krystallinsk natrium-amoxycillin ved en analyse på 918 meg. amoxycillin/mg.
Eksempel 13
Via n- butanol- solvat
Fremstilling av natrium-amoxycillin-DMA-løsning som beskrevet i eksempel 1 ovenfor og utfelling med 150 ml n-butanol ga 6,0 g krystallinsk produkt (66,2% utbytte) ved en analyse på 827 meg. amoxycillin/mg.
Eksempel 14
Via di- isopropyleter- solvat
Fremstilling av natrium-amoxycillin-DMA-løsning som beskrevet ovenfor og utfelling med 150 ml di-isopropyleter (10 min.) ga 7,5 g krystallinsk natrium-amoxycillin (84,3% utbytte) ved en analyse på 843 meg. amoxycillin/mg.
Eksempel 15
Via tetrahydrofuran- solvat
Avkjøl 60 ml metanol til 0-5°C og tilsett natrium-amoxycillin-dimetylacetamid-solvat (10 g slik det er) i løpet av 30 sekunder. Rør om ved 0-5°C i 25-30 minutter og filtrer. Til filtratet (0-5°C) tilsett 150 ml tetrahydrofuran i løpet av 5 minutter og rør 1,5 timer ved 0-5°C. Suspensjonen filtreres og produktet vaskes med 100 ml tetrahydrofuran som inneholder 2% vann, fulgt av 50 ml metylendiklorid. Produktet vakuum-tørkes ved 45° med en nitrogen-"blødning". Produktet som oppnås ved denne fremgangsmåte, krystallinsk natrium-amoxycillin, veide 7,2 g (89,3% utbytte) med 0,72% fuktighet og en H. P . L. C.-analyse på
9 31 meg. amoxycillin/mg.
Eksempel 16
Via tetrahydrofuran- solvat
Ved anvendelse av den natrium-amoxycillin-DMA-løsning som er beskrevet i eksempel 1 ble natrium-amoxycillin krystallisert ved tilsetning av 150 ml tetrahydrofuran etter ytterligere røring i 10 minutter. Etter at krystallisasjonen hadde foregått i 1,5 timer ble produktet isolert, vasket med tetrahydrofuran og metylenklorid og tørket i vakuum ved 45°C. Natrium-amoxycillin (7,6 g; 93%) ble derved isolert som krystallinske staver, med analyse 919 meg. amoxycillin/mg ved H.P.L.C. Fuktighetsinnholdet var 0,67%.
Eksempel 17
Fremstilling av krystallinsk natrium- amoxycillin ut fra dimetylformamid- solvat
via tetrahydrofuran- solvat
Til 60 ml metanol, avkjølt til 0-5°C, ble det tilsatt 10,0 g natrium-amoxycillindimetylformamid-solvat, fremstilt som under fremstilling 3. Løsningen ble omrørt i 30 minutter ved 0-5°C og filtrert. Til filtratet ved 0-5°C ble det tilsatt 150 ml tetrahydrofuran i løpet av 20 minutter. Suspensjonen ble omrørt i 1 time ved 0-5°C, filtrert, og produktet vasket med 90 ml metylenklorid. Etter vakuum-tørking veide det krystallinske produkt 6,5 g (79,4% utbytte) og hadde en analyse på 916 meg. amoxycillin/mg ved H.P.L.C.
Eksempel 18
Fremstilling av krystallinsk natrium- amoxycillin ut fra N- metyl- 2- pyrroiidino n- solvat
Via toluen- solvat
60 ml metanol ble avkjølt til 0-5°C, og 10 g av natrium-amoxycillin-N-metyl-2-pyrrolidinon-solvatet som ble fremstilt under fremstilling 4 ble tilsatt. Løsningen ble omrørt i 25 min. ved 0-5°C og filtrert. 200 ml toluen ble tilsatt i løpet av 15 minutter, mens temperaturen ble holdt på 0-5°C. Blandingen ble så omrørt i 2 timer, filtrert, og produktet vasket med 50 ml metanol:toluen (1:5) og 50 ml metylendiklorid. Det krystallinske natrium-amoxycillin veide etter tørking ved 45° i vakuum med en nitrogen-"blødning" 4,0 g (48% utbytte) og analysen var 909 meg. amoxycillin/mg.
Eksempel 19
V ia tetrahydrofuran- solvat
Fremstilling av natrium-amoxycillin-N-metyl-2-pyrrolidinon-løsningen som beskrevet i eksempel 18, men med utfelling av 150 ml tetrahydrofuran og vasking med tetrahydrofuran og metylenklorid ga 7,0 g natrium-amoxycillin (85% utbytte) som inneholdt 913 meg. amoxycillin/mg.
Eksempel 20
Fremstilling av krystallinsk vannfritt natrium- amoxycillin
via tetrahydrofuran-solvat
Amoxycillintrihydrat (4,19 g, 0,010 mol) ble satt til en blanding av natrium-2-etylheksanoat (1,70 g, 0,0102 mol) og trietylamin (1,50 ml, 0,0108 mol) i 30 ml metanol med omrøring ved romtemperatur. En klar løsning ble oppnådd etter 15 minutter og ble behandlet med 100 ml tetrahydrofuran (THF) og kimsatt. Krystallisasjonen begynte umiddelbart. Blandingen ble avkjølt
ved ca. 5°C i 0,75 time, produktet oppsamlet, vasket med THF/metanol (5:1, 25 ml), deretter metylenklorid (50 ml) og tørket i vakuum over fosforpentoksyd. Utbytte: 2,74 g (70%).
Infrarødspekteret (nujol mull) kunne ikke skilnes fra spekteret for materiale fremstilt i henhold til eksempel 1. ,f Eksempel 21
Fremstilling av krystallinsk vannfritt natrium- amoxycillin
via metylacetat- solvat
83,8 g amoxycillintrihydrat ble suspendert i 300 ml metylacetat, og en løsning av 36,0 g natrium-2-etylheksanoat og 35 ml trietylamin i 300 ml metanol ble tilsatt i én porsjon med kraftig røring ved romtemperatur. En praktisk talt klar løsning ble oppnådd etter 3 minutter. Denne ble filtrert, kimsatt og fortynnet med 300 ml metylacetat under kraftig røring. Etterhvert som krystallisasjonen skred frem, ble mer metylacetat (totalt 600 ml) tilsatt i en langsom strøm i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter ved romtemperatur og deretter lagret ved ca. 5°C i 2 timer.
Produktet ble oppsamlet, oppslemmet i metylacetat/metanol (4:1, 250 ml), vasket på filteret med metylacetat/metanol (6:1, 100 ml) deretter med metylacetat og endelig med metylenklorid. Produktet ble tørket i lavt vakuum i 30 minutter. (NMR-spekteret til materiale tørket på denne måte viste nærvær av tilnærmet 1 mol metylacetat. Utbytte: 65,5 g.
Det solvatiserte natrium-amoxycillin ble tørket i høyt vakuum over fosforpentoksyd inntil det forventede vekttap var oppnådd. Utbytte: 55,3 g; vektutbytte: 71,4%.
Materialet hadde følgende analyser:
Produktet fra eksempel 21 ble undersøkt ved hjelp av røntgenpulver-diffraksjon under anvendelse av et Phillips avsøkende diffrakto-meter og Cu Ka stråling, innstilt på 46 Kv og 35 mA, med en tids-konstant på 0,3 sek. Diffraksjonsmaksima ble registrert fra 30° til 8° 29. Følgende linjer ble observert:
Eksempel 22
Fremstilling av krystallinsk vannfritt natrium- amoxycillin via metylacetat- solvat
8 g av amoxycillintrihydrat (86%ig) ble suspendert i en blanding metanol/metylacetat (50 ml/50 ml), som var avkjølt på forhånd ved -10°C. Produktet ble oppløst ved tilsetning av en natrium-metoksydløsning (1,1 g natrium-metoksyd oppløst i 10 ml metanol), idet temperaturen ble holdt mellom -80°C og-10°C. Utfelling ble utført ved hurtig tilsetning (5 min.) av 150 ml metylacetat idet temperaturen ble økt opp til 0-5°C. Ytterligere 150 ml metylacetat ble tilsatt i løpet av 15 minutter, og suspensjonen ble omrørt i 2 timer, idet temperaturen ble holdt mellom 0 og 5°C. Produktet ble isolert ved filtrering, vasket med 2 x 40 ml metylendiklorid og tørket ved 60°C i et vakuum-tørkeskap under nitrogen-"blødning", slik at man fikk krystallinsk vannfritt natrium-amoxycillin.
Det gjennomsnittlige aktivitetsutbytte fra 6 synteser var 81,5%, med produktrenhet mellom 89,1% og 92,3% (syre som sådan).
Claims (9)
1. Krystallinsk natrium-amoxycillin.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk natrium-amoxycillin, karakterisert ved å fjerne løsnings-middelmolekylene fra et solvat av natrium-amoxycillin.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at løsningsmiddelmolekylene fjernes ved hjelp av tørke-midler.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk vannfritt natrium-amoxycillin, karakterisert ved å fjerne amidet fra et amidsolvat av natrium-amoxycillin.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at amidet har formel (I):
hvor R, R 1 og R 2 er like eller forskjellige og hver representerer hydrogen eller en hydrokarbongruppe; eller R og R representerer sammen en 3- eller 4-karbonmettet eller -umettet hydrokarbonkjede.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at amidet er dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-pyrrolidin-2-on eller N-metylpiperidin-2-on.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at amidet fjernes fra amidsolvatet av natrium-amoxycillin ved å oppløse amidsolvatet i en C^ _g-alkanol og tilsette et løsningsmiddel med lavere dielektrisitetskonstant for å bevirke krystallisering av et solvat av natrium-amoxycillin i krystallinsk form, og fjerne løsningsmiddelmolekylene derfra.
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en 3-laktamase-inhibitor som er et farmasøytisk akseptabelt salt av klavulansyre.
9. Fremgangsmåte for behandling av bakterieinfeksjoner hos mennesker og dyr, karakterisert ved å administrere til et menneske eller et dyr som trenger dette, en 3-laktamase-inhiberende mengde av en 3-laktamase-inhibitor og en antibakterielt effektiv mengde av krystallinsk natrium-amoxycillin, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50301283A | 1983-06-10 | 1983-06-10 | |
| US58856184A | 1984-03-12 | 1984-03-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842318L true NO842318L (no) | 1984-12-11 |
Family
ID=27054355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842318A NO842318L (no) | 1983-06-10 | 1984-06-08 | Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk natrium-amoksycillin |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0131147B2 (no) |
| KR (1) | KR850000451A (no) |
| AU (1) | AU2924284A (no) |
| DE (1) | DE3474023D1 (no) |
| DK (1) | DK285484A (no) |
| ES (1) | ES533183A0 (no) |
| FI (1) | FI842334A7 (no) |
| GR (1) | GR82177B (no) |
| HU (1) | HUT34491A (no) |
| IL (1) | IL72054A0 (no) |
| NO (1) | NO842318L (no) |
| PL (1) | PL248122A1 (no) |
| PT (1) | PT78708B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4680389A (en) * | 1986-01-10 | 1987-07-14 | Bristol-Myers Company | Temperature stable crystalline di(1-methyl-2-pyrralidinone) and di(N-formylpyrrolidine) adducts of cephalosporin derivatives |
| GB8608962D0 (en) * | 1986-04-12 | 1986-05-14 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics |
| IT1255716B (it) * | 1992-10-05 | 1995-11-10 | Procedimento per la preparazione di antibiotici beta-lattamici sterili | |
| GB9405249D0 (en) * | 1994-03-17 | 1994-04-27 | Smithkline Beecham Plc | Container |
| GB9411626D0 (en) * | 1994-06-10 | 1994-08-03 | Smithkline Beecham Plc | Package |
| ATE208333T1 (de) * | 1994-08-05 | 2001-11-15 | West Pharm Serv Cornall Ltd | Behälter für feuchtickeitsempfindliche stoffe und entsprechendes verfahren zum trocknen und zur reduktion |
| TW347383B (en) * | 1995-10-26 | 1998-12-11 | Biochemie Gmbh | A process for the production of a crystalline sodium salt of amoxicillin in ethanol as solvent |
| US7250176B1 (en) | 1999-04-13 | 2007-07-31 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection |
| US6878386B1 (en) | 1999-04-13 | 2005-04-12 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate |
| US6294199B1 (en) | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
| US6756057B2 (en) | 2000-10-12 | 2004-06-29 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form |
| AU2001292185A1 (en) | 2000-10-12 | 2002-04-22 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Formulation containing amoxicillin |
| KR20030029067A (ko) * | 2003-02-10 | 2003-04-11 | 정진욱 | 토탄과 하수종말처리장 슬라지 폐기물을 배합한 가래 탄과그 제조방법. |
| MX2012014758A (es) * | 2010-06-16 | 2013-10-01 | Vardhman Chemtech Ltd | Proceso mejorado para preparar amoxicilina sodica. |
| CN102838620B (zh) * | 2012-09-05 | 2014-07-30 | 河北科技大学 | 一种阿莫西林钠结晶的制备工艺 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1241844A (en) * | 1968-08-23 | 1971-08-04 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| US3905959A (en) * | 1973-05-07 | 1975-09-16 | Pfizer | Process for the manufacture of crystalline anhydrous ampicillin |
| GB1465694A (en) * | 1973-05-15 | 1977-02-23 | Beecham Group Ltd | Preparation of penicillin salts |
| GB1464026A (en) * | 1974-09-25 | 1977-02-09 | Beecham Group Ltd | Preparation of beta-lactam antibiotics |
| GB1552011A (en) * | 1976-03-23 | 1979-09-05 | Beecham Group Ltd | Sodium 6 penicillanate |
| GB1527557A (en) * | 1976-07-07 | 1978-10-04 | Beecham Group Ltd | Process for preparing solid sodium amoxycillin |
| GB1543317A (en) * | 1976-08-04 | 1979-04-04 | Beecham Group Ltd | Process for the preparation of sodium amoxycillin |
| GB1576731A (en) * | 1976-08-10 | 1980-10-15 | Beecham Group Ltd | Process for the preparation of sodium amoxycillin |
| FR2503710B1 (fr) * | 1981-04-10 | 1985-07-05 | Bristol Myers Co | Procede de production du sel de sodium de l'amoxicilline |
-
1984
- 1984-06-04 DE DE8484106343T patent/DE3474023D1/de not_active Expired
- 1984-06-04 EP EP84106343A patent/EP0131147B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-06 ES ES533183A patent/ES533183A0/es active Granted
- 1984-06-07 PT PT78708A patent/PT78708B/pt unknown
- 1984-06-07 IL IL72054A patent/IL72054A0/xx unknown
- 1984-06-08 NO NO842318A patent/NO842318L/no unknown
- 1984-06-08 DK DK285484A patent/DK285484A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-08 GR GR74979A patent/GR82177B/el unknown
- 1984-06-08 KR KR1019840003196A patent/KR850000451A/ko not_active Withdrawn
- 1984-06-08 FI FI842334A patent/FI842334A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-06-08 AU AU29242/84A patent/AU2924284A/en not_active Abandoned
- 1984-06-08 HU HU84228A patent/HUT34491A/hu unknown
- 1984-06-08 PL PL24812284A patent/PL248122A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT34491A (en) | 1985-03-28 |
| EP0131147B2 (en) | 1996-12-04 |
| KR850000451A (ko) | 1985-02-27 |
| IL72054A0 (en) | 1984-10-31 |
| EP0131147B1 (en) | 1988-09-14 |
| FI842334L (fi) | 1984-12-11 |
| AU2924284A (en) | 1984-12-13 |
| FI842334A7 (fi) | 1984-12-11 |
| PL248122A1 (en) | 1985-03-26 |
| EP0131147A1 (en) | 1985-01-16 |
| GR82177B (no) | 1984-12-13 |
| FI842334A0 (fi) | 1984-06-08 |
| PT78708A (pt) | 1985-01-01 |
| ES8602810A1 (es) | 1985-12-01 |
| DK285484D0 (da) | 1984-06-08 |
| PT78708B (en) | 1986-06-05 |
| DK285484A (da) | 1984-12-11 |
| DE3474023D1 (en) | 1988-10-20 |
| ES533183A0 (es) | 1985-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO842318L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk natrium-amoksycillin | |
| KR840001776B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| KR0180798B1 (ko) | 결정성 페니실린 유도체, 그의 제법 및 용도 | |
| RU2161619C2 (ru) | Кристаллические соли присоединения кислот цефема, способ их получения, содержащее их лекарственное средство | |
| NO781372L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle midler | |
| CA1043261A (en) | Cephalosporin-type antibiotic composition | |
| US4863915A (en) | β-lactam antibiotics | |
| RU2152948C1 (ru) | Диклавулановая соль диаминового эфира и способ ее приготовления | |
| HK1006457B (en) | Beta-lactam antibiotics | |
| EP0319856A2 (en) | Antibiotic composition containing cephalosporin | |
| EP0039967B1 (en) | Solvate of amoxicillin, process for the preparation thereof and process for the preparation of injectable preparations from this solvate | |
| KR860001495B1 (ko) | 결정성 나트륨 세포페라존의 제조방법 | |
| JPH0720971B2 (ja) | 結晶性アモキシシリンナトリウム，その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US5302588A (en) | Crystalline (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-penem-carboxylic acid and its pharmaceutical formulation | |
| JP2000508343A (ja) | 安定化されたカルバペネム抗生物質組成物及びその製造方法 | |
| KR850000474B1 (ko) | 6β-[2-(2'-메틸페녹시카르보닐)-2-티엔-3'-일아세트아미도]페니실란산의 제조방법 | |
| EP0381915B1 (en) | Process for preparing alkali metal salts of 3,7-substituted 7-aminocephalosporanic acid derivatives. | |
| EP0421751A2 (en) | Substituted acrylamido-penicillanic acid esters | |
| US5955458A (en) | Penicillin glycolate | |
| JPS6052716B2 (ja) | 抗生物質 | |
| NO801977L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av klavulansyrederivater |