JPH0720971B2

JPH0720971B2 - 結晶性アモキシシリンナトリウム，その製法及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH0720971B2
Application number: JP59116738A
Authority: JP
Inventors: デニス・エドワ−ド・クラ−ク; チヤ−ルズ・エドワ−ド・ウインダス
Original assignee: ビーチャム・グループ・ピーエルシー
Priority date: 1983-06-10
Filing date: 1984-06-08
Publication date: 1995-03-08
Anticipated expiration: 2010-03-08
Also published as: JPS608295A; ZA844345B; ZM3184A1

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の目的〕産業上の利用分野本発明はβ−ラクタム抗生物質、及び特にペニシリン抗
生物質アモキシシリンの塩に関するものである。本発明
のアモキシシリン塩はグラム陽性及びグラム陰性細菌に
対して活性であり、そしてヒトも含む動物における細菌
感染に対する治療及び予防剤として有用である。

従来の技術広く使用されている抗生物質アモキシシリンナトリウム
を製造するため多くの公知の方法があるが、全てのこの
ような方法は無定形物質を製造するものであった。

発明が解決しようとする問題点本発明において、結晶形態のアモキシシリンナトリウム
を製造する方法が創案された。この物質は無水、実質的
に純粋かつ非吸湿性であり、そして高い安定性を有す
る。

従って、本発明は結晶性アモキシシリンナトリウムを提
供する。

本発明はまた結晶性無水アモキシシリンナトリウムを提
供する。

本発明の結晶性アモキシシリンナトリウムは溶媒を含有
していない。これは2.5％未満の溶媒、好適には１％未
満、好ましくは0.5％未満の溶媒を含有する。結晶性無
水アモキシシリンナトリウムは2.5％未満の水、好適に
は１％未満のそして最適には0.5％未満の水を含有す
る。

本発明はまたアモキシシリンナトリウムの溶媒和物から
溶媒分子を除去することを含む結晶性アモキシシリンナ
トリウムを製造する方法を提供する。

〔発明の構成〕

問題点を解決するための手段・作用本発明の結晶性物質はシャープな赤外線スペクトル及び
多重線Ｘ線粉末回析図により特徴付けられる。

本発明の生成物を製造する場合、出発物質としてアモキ
シシリンナトリウムの結晶性溶媒和物を用いるのが好ま
しい。溶媒和物は任意の好適な方法により製造できる。
一般に、溶媒和物はナトリウム化合物、アモキシシリン
の非水溶液、及びアモキシシリンナトリウムと溶媒和物
を形成できる溶媒、好ましくは、不安定な、すなわち溶
媒和物から容易に除去されうる溶媒を混合することによ
り製造される。次いで、その溶媒は溶液から、例えば、
溶媒和物が溶解しない溶媒による沈殿によって沈澱され
る。溶媒和物用の溶媒のそれ自体の過剰が充分に沈殿を
引き起こし得る。結晶性の溶媒和物は好ましくは結晶が
起こる条件下で沈殿を行うことにより結晶形態で単離さ
れる。

一つの好適な方法において、アモキシシリンの溶液はア
モキシシリン三水和物を適当な溶媒または溶媒の混合物
中に懸濁させ、次いでナトリウムメトキシドのような強
塩基性ナトリウム化合物を添加することにより製造され
る。この工程に好適な溶媒系はメタノールまたはメタノ
ールと溶媒和物用の溶媒とを含有する混合物である。次
いで十分な量の溶媒和物用の溶媒を溶媒和物の結晶化を
起こすことができる条件下で添加する。

別法として、アモキシシリン三水和物は有機塩基、例え
ばトリエチルアミンの助けにより溶解でき、得られた溶
液はナトリウム化合物、例えばナトリウムメトキシド、
水酸化ナトリウムまたは好ましくはアルカン酸のナトリ
ウム塩、例えば２−エチルヘキサン酸ナトリウムで処理
できる。これらの工程はアモキシシリン三水和物の溶解
を起こす有機塩基及びナトリウム化合物の混合物の使用
により好便に組合わせることができる。この工程に適し
た溶媒系はメタノールまたはメタノールと溶媒和物用の
溶媒との混合物である。次いで充分な量の溶媒和物用の
溶媒を溶媒和物の結晶化を引き起こすために添加する。

アモキシシリンナトリウムと溶媒和物を形成する好適な
溶媒にはベンゼン及びトルエンのようなC_6-8芳香族炭化
水素;n−プロパノール，イソプロパノール,n−ブタノー
ル及びｔ−ブタノールのようなC_3-10アルカノール；ジ
エチルエーテル，ジ−イソプロピルエーテル，ビス（２
−メトキシエチル）エーテル,1,2−ジメトキシエタン、
ジオキサン及びテトラヒドロフランのようなC_2-12アル
キル及び環状エーテル；塩化メチレンのような塩素化炭
化水素；蟻酸メチル，蟻酸エチル，酢酸メチル及び酢酸
エチルのようなC_1-6アルカン酸のC_1-6アルキルエステ
ル，及びアミド類が含まれる。本発明のアモキシシリン
ナトリウムの製造において使用する溶媒は医薬として許
容し得るものであるのが好ましい。

好ましい溶媒和物用の溶媒はテトラヒドロフラン，酢酸
メチル及び酢酸エチルである。これらの溶媒は溶媒分子
が容易に除去される溶媒和物を形成する。

アモキシシリンナトリウムの溶媒和物の公知の一群には
アミド溶媒和物が含まれる。このような溶媒和物は特に
安定である。アモキシシリンナトリウムのアミド溶媒和
物はアモキシシリンナトリウムの溶媒和物とアミドから
なる。このような溶媒和物は英国特許第1,465,694号に
記載されている。Ｎ−メチル−ピロリジノンアミドとの
特定の溶媒和物が欧州特許公開公報第39,967号に記載さ
れている。

アミド溶媒和物は任意の好便な方法により製造できる。
好ましくは、ナトリウムイオン源をアモキシシリンの溶
液またはその塩及びアミドの混合物に添加する。

例えば、アモキシシリン三水和物またはアモキシシリン
トリエチルアミン塩はアミドまたはアミドと二塩化メチ
レンのような不活性溶媒との混合物中に懸濁または溶解
できる。この溶液または懸濁液を次いでメタノールもし
くはイソプロピルアルコールのような脂肪族アルコール
に溶解した少なくとも１当量の塩基性ナトリウム塩、例
えば２−エチルヘキサン酸ナトリウム，またはナトリウ
ムメトキシドもしくは水酸化ナトリウム、の溶液で処理
する。室温を使用できるが、より低温（０〜５℃）が分
解を最小に抑えるためには好ましい。

アミド溶媒和物を形成するアミドは式（Ｉ）Ｒ−CO−NR¹R² （Ｉ）（式中、R,R¹及びR²は、同一であるかまたは異なってお
り、各々水素または炭化水素基を表すか、あるいはＲ及
びR¹は一緒になって３または４炭素原子の飽和または不
飽和炭化水素鎖を表す）で表される。

「炭化水素」という語は18個以下の炭素原子、好ましく
は10個以下の炭素原子、さらに好ましくは６個以下の炭
素原子を有する基を包含する。好適な炭化水素基にはC
_1-6アルキル，C_2-6アルケニル，C_2-6アルキニル，C_3-7
シクロアルキル，C_3-7シクロアルキル（C_1-6）アルキ
ル，（アリール及びアリール（C_1-6）アルキルが含まれ
る。

好適なアルキル基には１〜６個の炭素原子を含有する直
鎖及び分枝状アルキル基、例えばメチル，エチル，プロ
ピル及びブチルである。特別なアルキル基はメチルであ
る。

好ましいアリール基はフェニルである。

好ましくは、アミドは第三アミドすなわちR¹及びR²のい
ずれも炭化水素基を示すものである。

好適には、Ｒは水素またはC_1-6アルキルを表す。

好ましくは、Ｒは水素またはメチルを表す。

好適には、R¹及びR²は同一または異なっており各々C_1-6
アルキルを表す。

好ましくはR¹及びR²はメチルを表す。

あるいは、Ｒ及びR¹は一緒になってプロピレン（−(C
H₂)₃−）またはブチレン（−(CH₂)₄−）を表す。

アモキシシリンナトリウムのアミド溶媒和物中に包含さ
せるのに好適なアミドにはジメチルホルムアミド，ジメ
チルアセトアミド,N−メチルピロリジン−２−オンまた
はＮ−メチルピペリジン−２−オンが含まれる。

本発明の結晶性アモキシシリンナトリウムの製造方法で
は、溶媒分子がアモキシシリンナトリウム溶媒和物から
除去される。この除去はペニシリンを分解しない条件下
で行なわなければならない。溶媒分子の除去方法は溶媒
和物の性質により異なる。多数の溶媒和物の場合、溶媒
分子は容易に除去されうるものであり、本発明の溶媒を
含有しない結晶性無水アモキシシリンナトリウムは例え
ば真空下で通常の乾燥手段により製造できる。好便に
は、溶媒和物を真空下または真空を使用せず、溶媒分子
用の吸着剤にさらす。この吸着剤は五酸化燐、塩化カル
シウムまたはシリカのような通常の乾燥剤でよい。

このような方法により直接除去できる溶媒には炭化水
素，アルカノール，エーテル，塩素化炭化水素及びエス
テルが含まれる。

安定な溶媒和物に特に有用である溶媒分子の別の除去方
法は溶媒和物を他の溶媒和物に転換し、それにより溶媒
分子を容易に除去できる溶媒和物に転換し、次いで通常
の乾燥手段により除去することからなる。転換は好便に
は溶媒和物を非水性溶媒、例えばアルカノール，または
二種以上の非水性溶媒混合物中に溶解または懸濁させ、
次いで過剰の溶媒和物用の溶媒を添加することにより行
う。

この方法はアミド溶媒和物からアミドを除去するのに特
に有用である。かくして、アモキシシリンナトリウムの
アミド溶媒和物をC_1-6アルカノールに溶解し、より低い
誘電率を有する溶媒を添加する。

より低い誘電率を有する溶媒の添加はアモキシシリンナ
トリウムの溶媒和物の結晶化を起こし、溶媒分子がその
溶媒和物から容易に除去され、本発明の結晶性無水アモ
キシシリンナトリウムが製造できる。

好適なC_1-6アルカノールにはメタノール及びエタノー
ル、好ましくはメタノールが含まれる。アミド溶媒和物
のその中への最初の溶解は−40℃〜＋25℃、例えば−40
℃〜＋10℃、好ましくは−10℃〜＋10℃、好便には０〜
５℃で行う。

本発明方法により形成されるアモキシシリンナトリウム
は結晶性であり、通常プリズム状または桿状の形態をし
ている。これはまた無水であり、典型的には１％未満の
水分を含有しており、非常に良い安定性を示し、80℃で
４時間かけても分解されない。既に知られたスプレー乾
燥または凍結乾燥した無定形アモキシシリンナトリウム
はいずれもペニシリンの中でも最も吸湿性のあるものの
一つであるが、これらとは異なり、この結晶形態は非吸
湿気性である。

本発明の結晶性アモキシシリンナトリウムの赤外線スペ
クトル〔ヌジョール（Nujol,商標）ムル〕を添付の図１
に示した。

本発明の結晶性アモキシシリンナトリウムはまた後出の
実施例21に掲げた値の±0.1°内で極大値を示すＸ線粉
末回折図により特徴付けられている。

アモキシシリンナトリウムの製造方法の別の利点はアモ
キシシリンが全体として溶液である工程を含み、そのた
め溶液を滅菌濾過できることである。この操作は非経口
投与に使用されるべき生成物の場合重要である。

アモキシシリンナトリウムの結晶形態はその無水性質を
破壊することなく、例えば結晶の機械的分解によりまた
は無水溶媒に溶解することにより減少できまたは取り出
し得る。同様に、無水状態のある程度の水和を許しなが
らアモキシシリンナトリウムの結晶形態を保持すること
が可能である。

本発明はまた結晶性アモキシシリンナトリウム及び医薬
として許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明の組成物には経口，局所または非経口使用に適し
た剤型をしたものが含まれ、人間も含めた哺乳動物にお
ける感染の治療に使用される。

しかしながら、アモキシシリンナトリウムの主要な用途
は非経口使用できる。

非経口投与の場合、液体単位投薬は化合物及び滅菌媒
体、好ましくは水、を用いて製造される。化合物は使用
した賦形剤及び濃度に依存し、賦形剤中に懸濁するかま
たは溶解するかのいずれかにできる。溶液を調製するに
当たり、化合物は注射用の水に溶解し、濾過滅菌し、適
当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することが
できる。有利には、局所麻酔剤，保存剤及び緩衝剤のよ
うな薬剤を賦形剤に溶解することができる。別法として
は、乾燥粉末をバイアル中に封入し、そして使用前に液
体製剤を再調製するために注射用の水を入れた追加のバ
イアルを補ってもよい。非経口懸濁液は化合物を媒体中
に溶解する代わりに懸濁させ、滅菌は濾過により達成で
きないことを除けば実質的に同一の方法で調製される。
化合物はエチレンオキシドに暴露することにより滅菌で
き、次いで滅菌媒体中に懸濁できる。有利には、化合物
の均一を分布な促進するために界面活性剤または湿潤剤
を含有させる。

組成物は投与方法に応じて0.1重量％以上の、好ましく
は10〜60重量％の活性物質を含有できる。組成物が投薬
単位を構成するとき、核単位は好ましくは50〜500mgの
活性成分を含有する。成人の治療に使用される投薬は好
ましくは投与の経路及び頻度に応じて１日当たり100〜3
000mg、例えば１日当たり1500mgの範囲であろう。この
ような投薬は１日当たり1.5〜50mg/kgである。好適に
は、投薬は１日当たり５〜20mg/kgである。

有利には、結晶性アモキシシリンナトリウムから調製し
た注射溶液は少なくとも１種の水と混合する医薬として
許容し得るアルコール性化合物、例えばエタノール,n−
プロパノール，イソプロパノール，エトキシエタノー
ル，ジエチレングリコール及びプロピレングリコールを
含む。

注射組成物中に含有させるのに特に有利なアルコールは
ベンジルアルコールであり、これは組成物の10％以下
の、好ましくは１〜５％の、好適には約３％の濃度で含
有される。

また、注射による投与に適した組成物中に結晶性アモキ
シシリンナトリウムと共に塩基性賦形薬を含有させるの
も有利である。特に、本発明はまた結晶アモキシシリン
ナトリウム及び燐酸三ナトリウムを含む注射組成物も提
供する。結晶性アモキシシリンナトリウム対燐酸三ナト
リウムの好適な重量比は8:1〜50:1、好ましくは10:1〜3
0:1、特に14:1〜28:1である。燐酸三ナトリウムのよう
な塩基を含有させることは筋肉内注射に必要な高濃度
（典型的には2mlの水中1gのアモキシシリンナトリウ
ム）のアモキシシリンナトリウムを水溶液中に急速かつ
完全に溶解させるために特に望ましい。

一つの有利な製剤は結晶性アモキシシリンナトリウムを
含有するバイアル及び例えば燐酸三ナトリウムのような
緩衝剤の水溶液を含有する別個のバイアルからなるツイ
ンパツクである。

結晶性アモキシシリンナトリウムは本発明の組成物中の
唯一の治療剤であつてもよく、あるいは他の抗生物質と
のまたはβ−ラクタマーゼ阻害剤との組合せを使用して
もよい。

有利には、組成物はまた式（II）（式中、Ａはヒドロキシル，置換ヒドロキシル，チオー
ル，置換チオール，アミノ，モノーもしくはジ−ヒドロ
カルビル置換アミノまたはモノーもしくはジ−アシルア
ミノである）で表わされる化合物またはその医薬として
適当な塩もしくはエステルも含む。

好ましくは、Ａはヒドロキシまたはメトキシを示す。す
なわち化合物（II）は好ましくは塩の形態をしている
が、これがクラブラン酸またはクラブラン酸メチルエス
テルを示す。

好ましい組成物は結晶性アモキシシリンナトリウムをグ
ラブラン酸の塩、特にナトリウムまたはカリウム塩，好
ましくはクラブラン酸カリウムと共に含む。本発明の特
別の組成物は結晶性アモキシシリンナトリウム，クラブ
ラン酸カリウム及び燐酸三ナトリウムを含む。

別の有利な組成物は結晶性アモキシシリンナトリウムを
式（III）（式中、Ｂは水素または塩素を示す）で表わされる化合
物またはその医薬として適当な塩もしくは生体内で加水
分解されうるエステルと共に含む。

本発明は、本発明の組成物を投与することを含むヒトを
除く動物特に家畜における細菌感染の治療方法を提供す
る。

以下、実施例により本発明を例示する。

参考例１アモキシシリンナトリウムのジメチルアセトアミド溶媒
和物ジメチルアセトアミド（200ml）及びトリエチルアミン
（26.1ml,0.186mole）を０℃に冷却し、アモキシシリン
三水和物（74.2g,0.177mole）を０〜５℃で５分間要し
て添加した。混合物を０〜５℃で30分間攪拌し、濾過
し、エチルヘキサン酸ナトリウム（100％として33g,0.2
1mole）を60mlのメタノールに溶解した溶液を０〜５℃
で５分間かけて添加した。溶液を４時間攪拌し、最初の
１時間で20℃まで戻した。生成物を濾過し、イソプロピ
ルアルコール（1000ml）で洗浄し、35℃で乾燥させた。
生成物は75.2gの重量があり、75％のアモキシシリン含
量（理論値77％，収率88％）と分析された。

参考例２アモキシシリンナトリウムのジメチルアセトアミド溶媒
和物エチルヘキサン酸ナトリウムを溶解させるためメタノー
ルの代りにイソプロピルアルコール（150ml）を用いる
以外は参考例１の方法を繰返したところ、アモキシシリ
ン含量72.9％（収率89％）の生成物78.9gを得た。

参考例３アモキシシリンナトリウムのジメチルホルムアミド溶媒
和物ジメチルホルムアミド（200ml）及びトリエチルアミン
（30ml,0.214mole）を５℃に冷却し、アモキシシリン三
水和物（100％として43g,0.1012mole）を添加した。溶
液を０〜５℃に冷却し、1/2時間攪拌した。150mlのイソ
プロピルアルコールに溶解した２−エチルヘキサン酸ナ
トリウム（24.7g,0.16mole）を添加し、溶液を３時間攪
拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを100mlのイソプ
ロピルアルコール及び100mlの塩化メチレンで洗浄し
た。生成物を35℃で乾燥させた。溶媒和物の収率53g,H.
P.L.C.による分析94％，アモキシシリン含量（遊離酸と
して）76.5％参考例４アモキシシリンナトリウムのＮ−メチル−２−ピロリジ
ノン溶媒和物Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（170ml）及びトリエチ
ルアミン（26.1ml,0.187mole）を０〜５℃に冷却し、ア
モキシシリン三水和物（74.2g,0.177mole）を10分間か
けて添加した。溶液を１時間攪拌し、濾過した。次い
で、50mlのＮ−メチル−２−ピロリジノン中に入れたエ
チルヘキサン酸ナトリウム（33.3g,0.2mole）を添加し
た。１時間攪拌後、400mlの塩化メチレンを30分間要し
て添加した。混合物を20℃で更に３時間攪拌し、濾過
し、生成物を150mlのイソプロピルアルコールで洗浄し
た。35℃で乾燥後、生成物は77g（収率86％）の重量が
あり、分析値は726mcgアモキシシリン/mgであつた。

実施例１ジメチルホルムアミド溶媒和物からの結晶性アモキシシ
リンナトリウムの製造テトラヒドロフラン溶媒和物経由 10gの参考例１で製造したアモキシシリンナトリウムの
ジメチルアセトアミド溶媒和物を０〜５℃で１分間要し
て60mlのメタノールに添加した。溶液を０〜５℃で25分
間攪拌し、濾過した。テトラヒドロフラン（150ml）を
５分間要して０〜５℃に保持した濾液に添加し、混合物
を０〜５℃で攪拌した。懸濁液を濾過し、生成物を塩化メチレン（75
ml）で洗浄し、窒素を吹込みならば45℃で16時間真空乾
燥させた。結晶性アモキシシリンナトリウム（6.7g,収
率83％）は930mcg/mg（アモキシシリン遊離酸）と分析
された。この生成物は0.5％の水分を含有していた。

実施例２トルエン溶媒和物経由実施例１に記載したようにアモキシシリンナトリウム−
DMA溶液を製造し、トルエン（200ml,1時間）で沈殿させ
ることにより5.5gの結晶性生成物（収率66％）を得た。
H.P.L.C分析920mcgアモキシシリン/mg。この物質は0.5
％の水を含有していた。

実施例３イソプロパノール溶媒和物経由上記実施例１に記載したようにアモキシシリンナトリウ
ム−DMA溶液を製造し、400mlのイソプロパノールで沈殿
させることにより5.0gの結晶性生成物（収率56％,H.P.L.C.分
析837mcg/mg）を得た。

実施例４イソプロピルエーテル及びトルエン溶媒和物経由実施例１に記載したようにアモキシシリンナトリウム−
DMA溶液を製造し、150mlのトルエン次いで90mlのイソプ
ロピルエーテル（20〜25℃）で沈殿させることにより8.
0g（96％）の結晶性アモキシシリンナトリウムを得た。
H.P.L.C.分析906mcgアモキシシリン/mg 実施例５ｎ−プロパノール溶媒和物経由上記実施例１に記載したようにアモキシシリンナトリウ
ム−DMA溶液を製造し、200mlのｎ−プロパノールで沈殿
させる（１時間）ことにより4.6gの生成物（収率51％）
を得た。分析823mcgアモキシシリン/mg 実施例６ 1,2−ジメトキシエタン溶媒和物経由上記実施例１に記載したようにアモキシシリンナトリウ
ム−DMA溶液を製造し、100mlの1,2−ジメトキシエタン
で沈殿させる（１時間）ことにより7.5gの結晶性生成物
（収率67％）を得た。H.P.L.C.分析666mcgアモキシシリ
ン/mg。

実施例７酢酸メチル溶媒和物経由上記実施例１記載したようにアモキシシリンナトリウム
−DMA溶液を製造し、100mlの酢酸メチルで沈殿させることにより836mgアモキシシリン/mgを含有する5.5gの結
晶性アモキシシリンナトリウムを得た。

実施例８ジオキサン溶媒和物経由上記実施例１に記載したようにアモキシシリンナトリウ
ム−DMA溶液を製造し、200mlのジオキサンで沈殿させる
（１時間）ことにより863mcgアモキシシリン/mgを含有
する6.6gの結晶性アモキシシリンナトリウムを得た。

実施例９ビス（２−メトキシエチル）エーテル溶媒和物経由上記実施例１に記載したようにアモキシシリンナトリウ
ム−DMA溶液を製造し、200mlのビス（２−メトキシエチ
ル）エーテルで沈殿させることにより800mcgアモキシシリン/mg（H.P.L.C.）を含
有する7.4g（収率79％）の結晶性アモキシシリンナトリ
ウムを得た。

実施例10 ｔ−ブタノール溶媒和物経由上記実施例１に記載したようにアモキシシリンナトリウ
ム−DMA溶液を製造し、150mlのｔ−ブタノールで沈殿さ
せる（15分間）ことにより802mcgアモキシシリン/mg
（H.P.L.C.）を含有する6.9g（収率74％）の結晶性アモ
キシシリンナトリウムを得た。

実施例11 テトラヒドロフラン溶媒和物経由上記実施例１に記載したように但し6mlの水を添加して
アモキシシリンナトリウム−DMA溶液を製造し、200mlの
テトラヒドロフランで沈殿させることにより0.5％の水
分及び927mcgアモキシシリン/mg（H.P.L.C.）を含有す
る6.1g（収率75％）の結晶性アモキシシリンナトリウム
を得た。

実施例12 ベンゼン溶媒和物経由上記実施例１に記載したようにアモキシシリンナトリウ
ム−DMA溶液を製造し、150mlのベンゼンで沈殿させる
（15分間）ことにより2.0gの結晶性アモキシシリンナト
リウムを得た。分析918mcgのアモキシシリン/mg。

実施例13 ｎ−ブタノール溶媒和物経由上記実施例１に記載したようにアモキシシリンナトリウ
ム溶液を製造し、150mlのｎ−ブタノールで沈殿させる
ことにより6.0gの結晶性生成物（収率66.2％）を得た。
分析827mcgアモキシシリン/mg。

実施例14 ジ−イソプロピルエーテル溶媒和物経由上記のようにアモキシシリンナトリウム−DMA溶液を製
造し、150mlのジ−イソプロピルエーテルで沈殿させる
（10分間）ことにより7.5gの結晶性アモキシシリンナト
リウム（収率84.3％）を得た。分析843mcgアモキシリン
/mg。

実施例15 テトラヒドロフラン溶媒和物経由 60mlのメタノールを０〜５℃に冷却し、30秒間要してア
モキシシリン−ジメチルホルムアミド溶媒和物（このも
のとして10g）を添加した。０〜５℃で25〜30分間攪拌
した。濾液（０〜５℃）に150mlのテトラヒドロフラン
を５分間要して添加し、０〜５℃で攪拌した。懸濁液を
濾過し、生成物を２％の水を含有する100mlのテトラヒ
ドロフランで洗浄し、次いで50mlの塩化メチレンで洗浄
した。生成物を45℃で窒素を吹込みながら真空乾燥させ
た。この方法により得られた生成物は結晶性アモキシシ
リンであり、重量は7.2g（収率89.3％）であり、0.72％
の水分を含有し、H.P.L.C.分析931mcgアモキシシリン/m
gであつた。

実施例16 テトラヒドロフラン溶媒和物経由実施例１に記載したアモキシシリンナトリウム−DMA溶
液を用い、更に10分間攪拌後、テトラヒドロフラン（15
0ml）を添加することによりアモキシシリンナトリウム
を結晶化させた。結晶化が進行した後、生成物を単離し、テトラヒドロフラン及び
塩化メチレンで洗浄し、45℃で真空乾燥した。かくし
て、H.P.L.C.により919mcgアモキシシリン/mg分析値を
有した結晶性棒晶としてアモキシシリンナトリウム（7.
6g,93％）が単離された。水分は0.67％であつた。

実施例17 ジメチルホルムアミド溶媒和物からの結晶性アモキシシ
リンナトリウムの製造テトラヒドロフラン溶媒和物経由０〜５℃に冷却したメタノール（60ml）に参考例３にお
けるように製造した10gのアモキシシリンナトリウムの
ジメチルホルムアミド溶媒和物を添加した。溶液を０〜
５℃で30分間攪拌し、濾過した。０〜５℃のこの濾液に
20分間要して150mlのテトラヒドロフランを添加した。
懸濁液を０〜５℃で１時間攪拌し、濾過し、生成物を90
mlの塩化メチレンで洗浄した。真空乾燥後、結晶性生成
物は重量6.5g（収率79.4％）であり、分析値はH.P.L.C.
により916mcgアモキシシリン/mgであつた。

実施例18 Ｎ−メチル−２−ピロリジノン溶媒和物からの結晶性ア
モキシシリンナトリウムの製造トルエン溶媒和物経由メタノール（60ml）を０〜５℃に冷却し、参考例４で製
造したアモキシシリンナトリウムＮ−メチル−２−ピロ
リジノン溶媒和物を添加した。溶液を０〜５℃で25分間
攪拌し、濾過した。トルエン（200ml）を15分間かけて
０〜５℃に保持しながら添加し、生成物を50mlのメタノ
ール：トルエン（1:5）及び50mlの塩化メチレンで洗浄
した。45℃で窒素を吹込みながら真空乾燥した後の結晶
性アモキシシリンナトリウムは重量4.0g（収率48％）で
あり、分析値は909mcgアモキシシリン/mgであつた。

実施例19 テトラヒドロフラン溶媒和物経由実施例18に記載したようにアモキシシリンナトリウム−
Ｎ−メチル−２−ピロリジノンの溶液を製造し、但し15
0mlのテトラヒドロフランにより沈殿させ、テトラヒド
ロフラン及び塩化メチレンで洗浄させることにより913m
cgのアモキシシリン/mgを含有する7.0gのアモキシシリ
ンナトリウム（収率85％）を得た。

実施例20 テトラヒドロフラン溶媒和物経由の結晶性無水アモキシ
シリンナトリウムの製造アモキシシリン三水和物（4.19g,0.010mole）を、メタ
ノール（30ml）中の２−エチルヘキサン酸ナトリウム
（1.70g,0.0102mole）及びトリエチルアミン（1.50ml,
0.0108mole）の混合物に室温で攪拌した。15分後、透明
な溶液が得られ、これをテトラヒドロフラン（THF）（1
00ml）で処理し、結晶種を添加した。結晶化は直ちに始
まつた。混合物を0.75時間約５℃に冷却し、生成物を集
め、THF/メタノール（5:1,25ml）で、次いで塩化メチレ
ン（50ml）で洗浄し五酸化燐を用いて真空乾燥した。

収率2.74g（70％）赤外線スペクトル（スジヨールヌル）は実施例１に従つ
て製造した物質のものと変らなかつた。

実施例21 酢酸メチル溶媒和物経由の結晶性無水アモキシシリンナ
トリウムの製造アモキシシリン三水和物（83.8g）を酢酸メチル（300m
l）に溶解し、メタノール（300ml）中の２−エチルヘキ
サン酸ナトリウム（36.0g）及びトリエチルアミン（35m
l）の溶液を室温で激しく攪拌しながら一回で添加し
た。実質的に透明な溶液が３分後に得られた。これを濾
過し、結晶種を添加し、強攪拌下で酢酸エチル（300m
l）で希釈した。結晶化が進行するにつれ、更に酢酸メ
チル（合計600ml）を30分間かけて細流として添加し
た。混合物を室温で更に15分間攪拌し、次いで約５℃で
２時間保存した。

生成物を合せ、酢酸メチル／メタノール（4:1,250ml）
中にスラリー化し、濾過器上で酢酸メチル／メタノール
（6:1,100ml）で次いで酢酸メチルそして最後に塩化メ
チレンで洗浄した。生成物を30分間低真空下で乾燥させ
た。（このようにして乾燥させた物質のn.m.r.スペクト
ルは約１モルの酢酸メチルの存在を示していた）。

収量 65.5g 溶媒和されたアモキシシリンナトリウムは期待していた
重量損失が達成されるまで五酸化燐で高真空下で乾燥さ
せた。

収量 55.3g 重量収率 71.4％この物質は下記の分析値を有していた。

純度（イミダゾール） 96.4％（ナトリウム塩として）インジン吸収物質 0.78 ％水（K.F.） 0.17 ％溶媒塩化メチレン 0.01 ％メタノール 0.008％酢酸メチル 1.0 ％実施例21の生成物はフイリツプス（Phillips）の走査式
回折計及びCu Ｋαの線を用い、46kv及び35mAに設定
して0.3秒の時間定数でＸ線粉末回折により調べた。回
折極大は30°から８°２θで観察された。以下の線が観
察された。

29.8 18.9 29.2 17.8 28.4 17.1 28.0 16.5 26.5 15.8 25.9 15.5 25.7 15.0 25.2 14.0 24.0 13.5 23.0 12.5 22.3 11.3 21.4 10.5 20.9 9.4 20.1 8.5 実施例22 酢酸メチル溶媒和物から結晶性無水アモキシシリンの製
造 8gのアモキシシリン三水和物（86％）を−10℃に予め冷
却したメタノール／酢酸メチル（50ml/50ml）混合物中
に懸濁させた。生成物をナトリウムメトキシド溶液（10
mlのメタノールに溶解した1.1gのナトリウムメトキシ
ド）を−８℃から−10℃の温度に保持しながら添加する
ことにより溶解した。沈殿は150mlの酢酸メチルを速か
に（５分間）添加することにより達成した。このとき温
度は０〜５℃まで上げた。更に、150mlの酢酸メチルを1
5分間で添加し、懸濁液を温度を０〜５℃に保持しなが
ら２時間攪拌した。生成物は濾過により単離し、２×40
mlの塩化メチレンで洗浄し、真空炉内60℃で窒素を吹込
みながら乾燥させることにより結晶性無水アモキシシリ
ンナトリウムを得た。

６回の合成の平均活性収率は81.5％であり、生成物純度
は89.1％〜92.3％（酸自体として）であつた。

比較例次の比較試験は、本発明の結晶性アモキシシリンナトリ
ウムと特開昭53−29915号公報に記載されているスプレ
ー乾燥（粉霧乾燥）生成物である無定形アモキシシリン
ナトリウムとの保存安定性を比較したものである。その
結果を以下に概略する。

1.結晶性アモキシシリンナトリウムの改良された保存
性： 80℃の温度で24時間保存された後に維持された力価サンプル％結晶形 100 （実施例21の生成物）無定形 83 （スプレー乾燥生成物） 2.結晶性アモキシシリンナトリウムの改良された吸湿
性：相対湿度（RH）の範囲における20℃での14日間の保存後
の水含有量以上の結果から明らかなように、本発明の結晶性アモキ
シシリンナトリウムはスプレー乾燥生成物である無定形
アモキシシリンナトリウムに比べて保存熱及び保存湿度
に対して顕著に優れた安定性を示す。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の結晶性アモキシシリンナトリウムの赤
外線スペクトル（スジヨールムル）である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭53−29915（ＪＰ，Ａ) 特開昭53−6415（ＪＰ，Ａ) 特開昭50−40716（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】シャープな赤外線スペクトル及び回析極大
は30°から８°２θの間で下記の線が観察される多重線
Ｘ線回析図により特徴付けられる結晶性アモキシシリン
ナトリウム。 29.8 18.9 29.2 17.8 28.4 17.1 28.0 16.5 26.5 15.8 25.9 15.5 25.7 15.0 25.2 14.0 24.0 13.5 23.0 12.5 22.3 11.3 21.4 10.5 20.9 9.4 20.1 8.5
【請求項２】（ｉ）アモキシシリンナトリウムと溶媒和
物を形成し得る、ベンゼン及びトルエンのようなC_6-8芳
香族炭化水素;n−プロパノール，イソプロパノール,n−
ブタノール及びｔ−ブタノールのようなC_3-10アルカノ
ール；ジエチルエーテル，ジ−イソプロピルエーテル，
ビス（２−メトキシエチル）エーテル,1,2−ジメトキシ
エタン，ジオキサン及びテトラヒドロフランのようなC
_2-12アルキル及び環状エーテル；塩化メチレンのような
塩素化炭化水素；蟻酸メチル，蟻酸エチル，酢酸メチル
及び酢酸エチルのようなC_1-6アルカン酸のC_1-6アルキル
エステル及びアミド類からなる群から選択される溶媒和
性溶媒及びメタノールを含有する混合物中で溶液のアモ
キシシリン及びナトリウム化合物を混ぜ合わせ、（ii）次いで該溶液から溶媒和物を沈澱させ、（iii）その後アモキシシリンナトリウムの溶媒和物か
ら溶媒分子を除去することを特徴とする回析極大は30°
から８°２θの間で以下の線が観察される多重線Ｘ線回
析図により特徴付けられる結晶性アモキシシリンナトリ
ウムを製造する方法。 29.8 18.9 29.2 17.8 28.4 17.1 28.0 16.5 26.5 15.8 25.9 15.5 25.7 15.0 25.2 14.0 24.0 13.5 23.0 12.5 22.3 11.3 21.4 10.5 20.9 9.4 20.1 8.5
【請求項３】（ｉ）アモキシシリンナトリウムと第一の
溶媒和物を形成し得る、ベンゼン及びトルエンのような
C_6-8芳香族炭化水素;n−プロパノール，イソプロパノー
ル,n−ブタノール及びｔ−ブタノールのようなC_3-10ア
ルカノール；ジエチルエーテル，ジ−イソプロピルエー
テル，ビス（２−メトキシエチル）エーテル,1,2−ジメ
トキシエタン，ジオキサン及びテトラヒドロフランのよ
うなC_2-12アルキル及び環状エーテル；塩化メチレンの
ような塩素化炭化水素；蟻酸メチル，蟻酸エチル，酢酸
メチル及び酢酸エチルのようなC_1-6アルカン酸のC_1-6ア
ルキルエステル及びアミド類からなる群から選択される
第一の溶媒和性溶媒及びメタノールを含有する混合物中
で溶液のアモキシシリン及びナトリウム化合物を混ぜ合
わせ、（ii）次いで該溶液から該第一の溶媒和物を沈澱させ、（iii）その後、該第一の溶媒和物をC_1-6アルカノール
又はその混合物中に溶解又は懸濁し、そして該溶液中に、アモキシシリンナトリウムと第二の溶媒和
物を形成しうる、ベンゼン及びトルエンのようなC_6-8芳
香族炭化水素;n−プロパノール，イソプロパノール,n−
ブタノール及びｔ−ブタノールのようなC_3-10アルカノ
ール；ジエチルエーテル，ジ−イソプロピルエーテル，
ビス（２−メトキシエチル）エーテル,1,2−ジメトキシ
エタン，ジオキサン及びテトラヒドロフランのようなC
_2-12アルキル及び環状エーテル；塩化メチレンのような
塩素化炭化水素；蟻酸メチル，蟻酸エチル，酢酸メチル
及び酢酸エチルのようなC_1-6アルカン酸のC_1-6アルキル
エステル及びアミド類からなる群から選択される第二の
溶媒和性溶媒を過剰に添加することにより該第二の溶媒
和物を沈澱させ、それにより該第二の溶媒和性溶媒で該
第一の溶媒和物を第二の溶媒をより容易に除去しうるア
モキシシリンナトリウムの該第二の溶媒和物に転換し、（iv）その後、アモキシシリンナトリウムの該第二の溶
媒和物から第二の溶媒分子を除去することを特徴とする
回析極大は30°から８°２θの間で以下の線が観察され
る多重線Ｘ線回析図により特徴付けられる結晶性アモキ
シシリンナトリウムを製造する方法。 29.8 18.9 29.2 17.8 28.4 17.1 28.0 16.5 26.5 15.8 25.9 15.5 25.7 15.0 25.2 14.0 24.0 13.5 23.0 12.5 22.3 11.3 21.4 10.5 20.9 9.4 20.1 8.5
【請求項４】溶媒和物を真空状態にさらすか、或いは真
空状態もしくは非真空状態で溶媒分子を吸着する吸着剤
にさらすことにより溶媒分子を除去する特許請求の範囲
第２項又は第３項記載の方法。
【請求項５】アモキシシリンナトリウムアミド溶媒和物
からアミドを除去する特許請求の範囲第２項又は第３項
記載の方法。
【請求項６】アミドが式（Ｉ）：Ｒ−CO−NR¹R² （Ｉ）（式中、R,R¹及びR²は同一であるか又は異なり、各々は
水素又は炭化水素基を表すか；又はＲ及びR¹は一緒にな
って３又は４−炭素原子の飽和又は不飽和炭化水素鎖を
表す）の化合物である特許請求の範囲第５項記載の方
法。
【請求項７】アミドがジメチルホルムアミド、ジメチル
アセタミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はＮ−
メチルピペリジン−２−オンである特許請求の範囲第６
項記載の方法。
【請求項８】アミド溶媒和物をC_1-6アルカノールに溶解
し、そして誘電率がより低い溶媒を添加することによっ
て結晶形態のアモキシシリンナトリウムの溶媒和物の結
晶化を生ぜしめ、そしてそれから溶媒分子を除去するこ
とにより、アモキシシリンナトリウムのアミド溶媒和物
からアミドを除去する特許請求の範囲第５項記載の方
法。
【請求項９】2.5％より少ない量の溶媒及び2.5％より少
ない量の水を含有し且つ非吸湿性であり高い安定性を持
つ、抗菌剤として有効な量の、回析極大は30°から８°
２θの間で以下の線が観察される多重線Ｘ線回析図によ
り特徴付けられる結晶性アモキシシリンナトリウムと製
薬的に許容し得る担体とからなる、ヒトを含む哺乳動物
の細菌感染の治療に使用する医薬組成物。 29.8 18.9 29.2 17.8 28.4 17.1 28.0 16.5 26.5 15.8 25.9 15.5 25.7 15.0 25.2 14.0 24.0 13.5 23.0 12.5 22.3 11.3 21.4 10.5 20.9 9.4 20.1 8.5
【請求項１０】燐酸三ナトリウムをさらに含有する特許
請求の範囲第９項記載の組成物。
【請求項１１】2.5％より少ない量の溶媒及び2.5％より
少ない量の水を含有し且つ非吸湿性であり高い安定性を
持つ、抗菌剤として有効な量の、回析極大は30°から８
°２θの間で以下の線が観察される多重線Ｘ線回析図に
より特徴付けられる結晶性アモキシシリンナトリウムと
製薬的に許容し得る担体とを投与を必要とするヒトを除
く哺乳動物に投与することからなるヒトを除く哺乳動物
の細菌感染を治療する方法。 29.8 18.9 29.2 17.8 28.4 17.1 28.0 16.5 26.5 15.8 25.9 15.5 25.7 15.0 25.2 14.0 24.0 13.5 23.0 12.5 22.3 11.3 21.4 10.5 20.9 9.4 20.1 8.5