NO842545L - Fremgangsaate til fremstilling av mono-, bi- og tricykliske aminosyrer. - Google Patents
Fremgangsaate til fremstilling av mono-, bi- og tricykliske aminosyrer.Info
- Publication number
- NO842545L NO842545L NO842545A NO842545A NO842545L NO 842545 L NO842545 L NO 842545L NO 842545 A NO842545 A NO 842545A NO 842545 A NO842545 A NO 842545A NO 842545 L NO842545 L NO 842545L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- alkyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I
Hvori
R betyr hydrogen (C,- Cc)-alkyl eller (C_-Cn)-aralkyl, og
R til R er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, (c1~Cg) -alkyl, (C^-Cg) -cykloalkyl, ( C^- C^)-cykloalkyl, (C1~C4)-alkyl, (C5-Cg)-cykloalkenyl-(C1~C4)-alkyl, (<Cg-C>^2)-aryl-(C1~C4)-alkyl, eller (Cg-C12)-aryl, som begge hver gang i aryldelen kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C^-C4 )-alkyl, (C-^-C^ )-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, metylendioksy og/eller cyano,
eller hvori
to av restene R til R^ sammen med karbonatomet som bærer dem, resp. med de to karbonatomer som bærer dem, danner et 4- til 10-leddet mettet eller umettet mono- eller bicyklisk karbo-cyklisk ringstystem, og de øvrige rester er hydrogen,
idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat et pyrrolidinderivat med formel II
hvori R"*" tilR^ har den ovenfor angitte betydning, overføres med et oksydasjonsmiddel i nærvær av et sølvsalt til et A^"-pyrrolidinderivat med formel III ;
hvori R 1 til R har overnevnte betydning, dette omsettes med cyanhydrogen eller et cyanid til en forbindelse med formel ;IV ; ;
1 6 ;hvori R til R har overnevnte betydning, og denne omsettes med en forbindelse med formel ROH, hvori R har overnevnte betydning, under dannelse av en forbindelse med formel I. ;Fra litteraturen er det kjent fremstilling av prolinderivater med blåsyreaddisjon til A^-pyrrolinderivater og etterfølgende hydrolyse i noen få tilfeller, de nødvendige A^-pyrrolinderi-vater fremstilles imidlertid for"en stor del på méget omstendelig måte (f. eks. B. J. Chem. Soc. 1959, 2087). Oksydasjonen av cykliske aminer til de tilsvarende iminer er ifølge angivelser i littératuren for det meste ugunstige reaksjoner. Fremgangsmåten lider under at man må anvendte toksiske reagenser, (kvikk-sølvsalter) og utbyttene er for en stor del meget lave (J. Chem. Soc. 1959, 2087). Unntak er herved forbindelser med terti-ære nitrogenatomer, (f. eks. J. Amer. Chem. Soc. 79, 5279~(1957)). Deres oksydasjon gir imidlertid iminderivater, som på grunn av deres hindring ikke adderer blåsyre (J. CHem. Soc. 1959, 2087). dessuten dyrkes ved sekundære aminer oksydasjonen bare med få utvalgte substituenter med den 5-leddede ring. Fra J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1982, 3031 er det kjent peroksodisulfat-oksydasjon av pyrrolidin til A^-pyrrolin-trimere. ;Man kan når det gåes ut fra forbindelser med formel IV på flere-trinns syntesemåter komme til forbindelser med formel I, for hvilke hver gang få eksempler er omtalt i litteraturen. Som slike synteseveier kommer det i betraktning den elektro-kjemiske oksydasjon og.etterfølgende omsetning med fenyliso-nitril (tetrahedron Lett. 1981, 2411) eller trimetylsilyl- ;cyanid (tetrahedron Lett. 1981, 141), hver gang under Lewis-syre-katalyse og etterfølgende hydrolyse eller klorering i a-stilling til nitrogen, cyanidutveksling og hydrolyse. (EP-A 22 208). ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utmerker seg spesielt ved enkel gjennomførbarhet og enkle trinn og anvendelse av billige og lett tilgjengelige reagenser. En foretrukket utførelses- ;form erkarakterisert vedat det fremstilles forbindelser med formel I hvori ;R har overnevnte betydning, ;R 1 til R 6 er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, tert.-butyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklopentylmetyl, cyklopentyletyl, cykloheksylmetyl, fenyl, naftyl, 4-metoksyfenyl, 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,4-metylendioksy-fenyl, 3,4-diklorfenyl, p-tolyl, benzyl, 4-metoksybenzyl, 4-klorbenzyl, fenyletyl, 2-fenylpropyl eller 1-fenylpropyl, ;eller hvori to av restene R"<*>" til R^ på overnevnte måte danner en cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, bicyklo/~2,2,l7heptyl- eller bicyklo/~2 , 2 , 2_7oktyl-ring, idet bindingene fortrinnsvis går ut fra samme karbonatom eller fra naboplasserte karbonatomer, og idet de øvrige rester er hydrogen.
Spesielt foretrukket er en utførelsesform som erkarakterisertved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori
R har overnevnte betydning, spesielt imidlertid betyr hydrogen tert.-butyl eller benzyl, og
R^ til R^ betyr hydrogen, eller hvori
en eller to av restene R<1>til R^ uavhengig av hverandre betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, fenyl, 4-metoksyfenyl, 4-fluorfenyl, benzyl, fenetyl eller 4-metoksybenzyl og de øvrige hydrogen eller
to av restene R"^ til R^ som står ved samme eller ved naboplasserte karbonatomer, med disse sammen danner en cyklopentyl-, cykloheksyl-, cykloheptyl-, bicyklo/~2 , 2 , Vheptyl eller bicyklo/~2 , 2 , 2/ oktyl-ring, idet de øvrige rester betyr hydrogen.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gir alt etter gjennomføring og type av substituentene R<1>til R<6>forbindelsene med formel I som blandinger av enantiomere eller diastereomere, eller som rene diastereomere. Dannede blandinger kan med egnede i og for seg kjente fremgangsmåter som fraksjonert krystallisering eller kromatografi for diastereomere eller dannelse av diastereomere salter eventuelt av egnede derivater for enantiomerblanding oppdeles i bestanddelene. Denne oppdeling kan eventuelt også gjennomføres på trinnet av forbindelsene med formel IV. Helt spesielt fordelaktig kan det ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles følgende forbindelser med formel I.
Prolin
cis-octahydroindol-2-ekso-karboksylsyre
cis-octahydroindol-2-endo-karboksylsyre
trans-octahydroindol-2-a-karboksylsyre
trans-octahydroindol-2-B-karboksylsyre
cis-octahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-ekso-karboksylsyre cis-octahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-endo-karboksylsyre trans-octahydrocyklopenta/ b/pyrrol-2-a-karboksylsyre trans-octahydrocyklopenta/ b_7pyrrol-2-3-karboksylsyre 2-aza-spiro/ 4,5_7decan-3-karboksylsyre
2-aza-spiro/~4,47nonan-3-karboksylsyre
spiro/~bicyklo/~2 , 2 , 2_7octan-2 , 3 1 -pyrrolidin7-5-ekso-karboksylsyre spiro/ bicyklo/ 2,2, 2_7octan-2 , 3 1 -pyrrolidin7-5-endo-karboksylsyre spiro/ bicyklo/ 2,2,l7heptan-2,31-pyrrolidin/-5-ekso-karboksylsyre
— 2 6— ~
cis-ekso-3-azatricyklo/ 5,2,1,0 '_7decan-4-ekso-karboksylsyre cis-ekso-3-azatricyklo/ 5,1,2,0 2 '_6 7—decan-4-endo-karboksylsyre cis-endo-3-azatricyklo/ 5,2,1,0 2 ' 6 _/—decan-4-endo-karboksylsyre — 2 6 —
cis-endo-3-azatricyklo/ 5,2,1,0 '_/decan-4-ekso-karboksylsyre cis-decahydrocyklohepta/~b7pyrrol-2-ekso-karboksylsyre cis-decahydrocyklohepta/-b7pyrrol-2-endo-karboksylsyre trans-decahydrocyklohepta,/ b7pyrrol-2-a-karboksylsyre trans-decahydrocyklohepta/ b7pyrrol-2-3-karboksylsyre cis-octahydroisoindol-l-ekso-karboksylsyre
cis-octahydroisoindol-l-endo-karboksylsyre
trans-octahydroisoindol-1- -karboksylsyre trans-octahydroisoiridol-1- -karboksylsyre ....... cis-octahydrocyklopenta-/ c/pyrrol-l-ekso-karboksylsyre
1-aza-spiro/ 4,5/decan-2-karboksylsyre
1-aza-spiro/ 4,4_7nonan-2-karboksylsyre
4,5-cis-dietylprolin
4,5-cis-dimetylprolin
5,5-dimetylprolin
4,4-dimetylprolin
4.4- dietylprolin
3,3-dimetylprolin
4.5- cis-difen<y>l<p>roli<n>
4-fenylprolin
samt estrene av overnevnte aminosyrer.
Omsetningen av pyrrolidiner med formel II til A^-pyrrolin med formel III gjennomføres med egnede oksydasjonsmidler fortrinnsvis med ammonium- alkali- eller jordalkaliperoksodi-sulfater, spesielt natrium- eller kaliumperoksodisulfat under katalyse av sølvsalter, fortrinnsvis sølvnitrat, tilsettes i mengder fra 0,1 til 5 mol-%. Reaksjonen gjennomføres i protisk, polart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i vandig oppløsning, ved -20 til + 80°C, fortrinnsvis ved 0 til 30°C.
Addisjonen av blåsyre til forbindelse med formel III gjennomføres således at suspensjonen eller oppløsning av forbindelsene med formel III i et protisk polart oppløsningsmiddel fortrinnsvis vann, blandes med alkali-, jordalkali-, eller overgangsmetall-cyanid, fortrinnsvis natrium- eller kaliumcyanid, og ved til-setning av en mineralsyre som saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre eller en organisk syre, som eddiksyre eller maur-syre, innstilles ved -10° til +120°C, fortrinnsvis ved 0° til 30°C, en sur pH-verdi.
Endelig hydrolyseres nitrilene med formel IV på i og for seg kjent måte under sure eller basiske betingelser, fortrinnsvis med mineralsyrer som saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre, ved 0° til 150°C, fortrinnsvis ved 60° til 120°C, til forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I.
Fra de dannede aminosyrer kan det i vanlige metoder for peptidkjemien fremstilles estere.Som gunstig viser det seg også å omsette nitrilene med formel IV under syrekatalyse (f. eks. HC1) med tilsvarende alkoholer over iminoesterene til estrene. (sml. f. eks. Org. Synth. Coll. Vol. 2, 310 /~1943_7.
De som utgangsmaterialer anvendte pyrrolidinderivater med formel II er for en stor del den fra litteraturen eller fremstilles etter prinsipielt kjente fremgangsmåter i få trinn. Således finner man eksempelvis angivelser over cis-octahydroindol i DE-A 23 02 198 over trans-octahydroindol i Yakugaku Zasshi 95, 889 (1975) over cis-octahydrocyklopenta/~b/pyrrol i J. Org. Chem. 43, 54 (1978), over trans-octahydrocyklopenta^/~b7pyrrol i SU-PS 761 462, over 2-aza-spiro/~4,4_7nonan og 2-azaspiro /~4,57decan i-J.Med. Chem. 15, 129 (1972), over spiro/~bicyklo /~2,2,l7-heptan-2,3'-pyrrolidin7 i DE-A 23 21 057, over 1-aza-spiro/ 4,4_7nonan i US-patent 3 914 324 over octahydroisoindol i- Collect Czech. Chem. Commun. 40, 3904 (1975), over octahydrocyklopenta/~c7pyrro 1 i DE-A 24 15 064 over 2,3-dimetyl-pyrrolidin i J. Organomet. Chem. 181, 255 (1979), over 2-fenyl-pyrrolidin i Japan Kokai 74-72.266, samt over en rekke av ytterligere derivater i Arzneimittelforschung 12, 2089 (1971).
Forbindelsene med'formel r er verdifulle mellomprodukter ved fremstilling av farmasøytika, spesielt av inhibitorer av "angiotensin Converting Enzym" (ACE). Forbindelser av denne type er eksempelvis kjent fra EP-A 50 800 eller også gjenstand for den tyske søknad B 31 51 690.4. Slike ACE-inhibitorer er eksempelvis substituert acylderivater med formel V
hvori, R, R-j^til R^har overnevnte betydning,
R^ ogR^ betyr hydrogen og acyl, f. eks. en rest med formel
VI
hvori
R 7 betyr hydrogen,(C^-Cg)-alkyl som eventuelt kan være substituert med amino, (C^-C^)-acylamino eller benzoylamino, eller betyr videre (C2-Cg)-alkenyl, (C5~C9)-cykloalkyl, (C5-Cg)-cykloalkenyl, ( C^- C^)-cykloalkyl-(C^-C^ )-alkyl, aryl eller delhydrogenert aryl, som hver gang kan være substituert med (C1~C2) _alkyl, (C-^-C,,) -alkoksy eller halogen, eller betyr videre aryl-(C^-C4)-alkyl, hvis arylrest kan være substituert som an-gitt ovenfor eller betyr en mono- resp. bicyklisk heterocyklen-rest med 5 til 7, resp. 8 til 10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer betyr svovel- eller oksygenatomer, og/eller hvorav 1 til 4 ringatomer betyr nitrogenatomer, eller betyr en side-kjede av en aminosyre,
R<g>betyr hydrogen, (C^-Cg)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl eller aryl-(C1-C4)-alkyl,
Y betyr hydrogen,
Z betyr hydrogen eller
Y og Z betyr sammen oksygen,
X betyr (C^-Cg)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl, (C5~C9)-cykloalkyl, aryl, som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C^-C^) alkyl, (C1~C4)-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, C^-C^)-alkyl, amino, di(C1~C4)-alkylamino og/eller metylendioksyd, eller betyr indol-3-yl,
samt deres fysiologisk tålbare salter.
Forbindelsene med formel V kan eksempelvis fremstilles ved N-acylering av egnede estere av forbindelser med formel I, som eks:empelvis benzyl- eller tert.-butylestere,med forbindelser med formel acyl-OH, hvori acyl har overnevnte betydning, og deretter hydrogenolytisk sur eller basisk avspaltning av ester-gruppen.
Kondensasjonen av ester av forbindelse med formel I med forbindelser med formel acyl-OH foregår fortrinnsvis ved kjente metoder i peptidkjemien. Spesielt foretrukket er slike fremgangsmåter som byr på tilstrekkelig beskyttelse av racemisering f. eks. DCC/HOBt-metoden eller de i US-patent 43 31 592 omtalte alkanfosfonsyreanhydridmetoder. i
Forbindelsene med formel V har en langvarig intens blodtrykkssenkende virkning. De resorberes godt etter peroral inngivning, og kan anvendes til bekjempelse av høyt blodtrykk av forskjellig genese og anvendes for seg alene eller i kombinasjon med andre blodtrykkssenkende karutvidende eller diuretiske virksomme forbindelser. Anvendelsen kan foregå intravenøst, subkutant eller peroralt. Den perorale administrasjon foretrekkes. Doseringen ligger ved peroral administrering, vanligvis ved 0,01 til 2 mg/ kg pr dag.
Den kan i tyngre tilfelle også økes da det hittil ikke ble iakttatt toksiske egenskaper. Også en nedsettelse av dosen er mulig, dg fremfor alt anbragt når det samtidig administreres diuretika. Ved intravenøs og subkutan administrering, skal enkeltdosen ligge mellom 0,1 og 250 yg/dag.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
Prolin
a) A^- pyrrolen- trimer
En oppløsning av 4,05 g_ (0,015 mol) kaliumperoksodisulfat i 20 ml
vann dryppes til en omrørt blandning av 1,06 g (0,015 mol) pyrrolidin, 1,2 g (0,03 mol) natriumhydroksyd og 12,7 mg (0,075 mmol) sølvnitrat i 15 ml vann ved 0°C, og omrøres 2\ time. Etter metning med natriumklorid ekstraheres ved diklormetan, tørkes over natriumsulfat og inndampes ved 0°C på rotasjons-fordamper. Man får 0,53 g tittelforbindelse som olje.
<1>H-NMR-data (CDC13): 6 = 1,2-2,1 (m, 12H),
2,1 - 2,5 (m, 3H),
3,0 - 3,2 (m, 6H) ppm.
b) 2- cyano- pyrrolidin
0,53 g A<1->pyrrolin-trimer (0,0075 mol) suspenderes i 5 ml H20,
0,5 g kaliumcyanid tilsettes og ved 0°C tildryppes deretter 5 ml 2-n saltsyre. Etter 15 timer ved værelsestemperatur ekstraheres med eddikester, den vandige fase innstilles alkalisk med 2-n NaOH, og ekstraheres med CH2C12. Diklormetan-ekstraktet tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 0,4 g olje.
<1>H-NMR-data (CDC13): 6 = 3,8 - 3,6 (m, 1H),
3,4 - 3,0 (m, 2H),
1,8 - 1,2 (m, 4H) ppm.
c) Prolin
0,4 g 2-cyanopyrrolidin oppløses i 5 ml 5-n saltsyre og kokes 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling inndampes, opptas i H20, innstilles med "Amberlite" IRA 93 (OH-form) til pH 5, filtreres og inndampes. Utdrivning med isopropyleter gir 0,3 g prolin, sm.p. 210°C under spaltning.
Eksempel 2
cis- octahydroindol- 2- karboksylsyre
a). cis- 3, 3a, 4, 5, 6, 7, 7a- heksahydroindol
6 g (0,048 mol) cis-octahydroindol omsettes med 13,5 g (0,05
mol) kaliumperoksodisulfat, 4 g natriumhydroksyd og 0,1 g sølvnitrat i 200 ml vann etter den i eksempel la omtalte fremgangsmåte. Man får 4 g av tittelforbindelsen som olje.
<1>H-NMR-data (CDC13): = 7,3 (br. s. 1H),
4,6 - 4,3 (m, 1H)
4,0 - 1,3 (m, 11H) ppm.
b) 2- cyano- cis- octahydroindol.
Etter den i eksempel lb omtalte fremgangsmåte omsettes 4 g cis-3 , 3a, 4 , 5 , 6 , 7 , <7,a-heksahydroindol med 2,1 g kaliumcyanid og 21 ml 2-n saltsyre. Man får 3,9 g av tittelforbindelsen som olje.
<1>H-NMR-data (CDC13): 6= 4,2 - 3,5 (m, 2H)
3,0 - 1,1 (m, 11H) ppm
c) cis- octahydroindol- 2- karboksylsyre
3,9 g 2-cyano-cis-octahydroindol omsettes med 5-n saltsyre (50 ml) etter den i eksempel lc omtalte fremgangsmåte. Man får en 2:l-blanding av cis-octahydroindol-2-ekso-karboksylsyre (2A) og cis-octahydroindol-2-endo-karboksylsyre (2B), som kan adskilles ved kromatografi på kiselgel og krystallisering fra etanol/aceton. Rf-verdier (Si02, elueringsmiddel CH2Cl2/MeOH/ HOAc/H20 = 10:5:1:1) .
2A: 0,67
2B: 0,62
sm.p. : 2A: amorft pulver
2B: 230 - 233°C.
Eksempel 3
trans- octahydroindol- 2- karboksylsyre
Etter de i eksempel la - c omtalte fremgangsmåtetrinn får man fra trans-octahydroindol (4,5 g) 2 g av l:l-blanding av trans-octahydroindol-2-a-karboksylsyre (3A) og trans-octahydroindol-2-8-karboksylsyre (3B), sm.p. 280°C. De isomere kan adskilles ved krystallisering fra etanol/aceton.
Eksempel 4
cis- octahydrocyklopenta/~ b/ pyrrol- 2- karboksylsyre Etter de i eksempel la - c omtalte fremgangsmåtetrinn får man av cis-octahydrocyklopenta/ b/pyrrol en 2,7:1-blanding av cis-octahydrocyklopenta/ b/pyrrol-2-ekso-karboksylsyre (4A) og cis-octahydrocyklopenta/ b?pyrrol-2-endokarboksylsyre (4B).
Etter opptak med aceton krystalliserer det rene 4A ut, sm.p. > 180°C under spaltning.
Fra moderluten kan det ved krystallisering utvinnes ren 4B av sm.p. 205 - 209°C hydroklorid.
Eksempel 5
trans- octahydrocyklopenta/ b/ pyrrol- 2- karboksylsyre Etter den i eksempel la - c omtalte fremgangsmåter omsettes trans-octahydrocyklopenta/ b/pyrrol til en l:l-blanding av trans-octahydrocyklopenta/~b/p<y>rrol-2-a-karboksylsyre (5A) og trans-octahydrocyklopenta/~b/pyrrol-2-B-karboksylsyre (5B). Ved krystallisering fra aceton/etanol kan 5B fåes ren, sm.p. ? 350°C under spaltning.
Utbytte 35 %.
Eksempel 6
2- azaspd. ro/~ 4, 5/ decan- 3- karboksylsyre
Etter den i eksempel la - c omtalte fremgangsmåte fåes fra 2-azaspiro/ 4,5/decan tittelforbindelsen i blanding med mindre mengder 2-aza-spiro/ 4 , 5_7decan-l-karboksylsyre , hvorav den kan adskilles ren ved krystallisering fra etanol/aceton.
Utbytte 30 %
sm.p. 205°C under spaltning.
Eksempel 7
2- azaspiro/~ 4, 47nonan- 3- karboksylsyre
Etter den i eksempel la - c omtalte fremgangsmåter fåes tittelf orbindelsen fra 2-azaspiro/ 4, 4_7nonan i blanding med mindre mengder 2-azaspiro/ 4,4_7nonan-l-karboksylsyre, den kan fåes ren ved krystallisering med etanol/aceton.
Utbytte 27 % amorft pulver.
<1>H-NMR-data (D20): 4,02 (t, 1H), 2,3 (s, 2H),
2,0 - 1,1 (m, 1 OH) ppm.
Eksempel 8
5'- cyano- spiro/ bicyklo/~ 2, 2, 2/ octan- 2, 3'- pyrrolidin7
a) spiro/ bicyklb/~ 2, 2, 2/ octan- 2, 3'- pyrrolidin- A3'
Etter den i eksempel la omtalte fremgangsmåter får man av.4,3 g
spiro/ bicyklo/~2 , 2 , 2_7octan-2 , 3 1-pyrrolidin7 3,0 g av tittelforbindelsen som olje i blanding med deres trimere.
b) 5'- cyano- spiro/ bicyklo/~ 2, 2, 2/ octan- 2, 3'- pyrrolidin7
3 g av forbindelsen fra 8a oppløses sammen med 2,25 g kaliumcyanid i 100 ml vann. Under isavkjøling tildrypper man 24 ml 2-n saltsyre og omrører i 72 timer ved værelsestemperatur. Etter ekstrahering med eddikester innstilles den vandige oppløsning alkalisk, med l-n NaOH, ekstraheres med eter og ekstraktet tør-kes over natriumsulfat. Etter inndampning kromatograferes rå-produktet på kiselgel med eddikester/cykloheksan (1:1) som elueringsmiddel, hvorved det adskilles endo- og ekso-isomeren.
endo-isomere (8bA): 0,83 g sm.p. 78 - 80°C
^■H-NMR-data (CDCl-j): 6 = 4,0 (t, 14 Hz, 1H) ,
2,8 (s, 2H),
2.4 (s, 1H),
2,0 (d, 2H),
1.5 (br. s, 12 H) ppm.
ekso-isomer (8bB): 1,5 g, sm.p. 38 - 40°C.
<1>H-NMR-data (CDC14): 6 = 4,02 (X-del av et ABX-system, 1H),
2,85 (AB-system J = 15 Hz, 2H),
2,5 - 1,0 (m, 15H) ppm.
Eksempel 9
Spiro/~ bicyklo/~ 2, 2 , 27octan- 2, 3'- pyrrolidin7- 5'- endo- karboksylsyre Etter den i eksempel lc omtalte fremgangsmåte, vil man av 0,8 g av forbindelsen 8bA få 0,9 g av tittelforbindelsen, sm.p. 236°C.
<1>H-NMR-data (D2<3) : 6 = 4,2 (X-del av et ABX-system, 1H) ,
3,2 (s, 2H),
2,5 - 1,5 :(AB-del av ABX-sytem, 2H) ,
1,5 (br. s, 12H) ppm
Massespektrum (m/e) : 209 (M<+>, 0,8 %), 165 (13 %), 164
M-COOH, 100 %), 87 (14 %) 69 (10%).
Eksempel 10
spiro/~bicyklo/~2 , 2 , 2_7oktan-2, 3 1 -pyrrolidin/-5 1 -ekso-karboksylsYre
Fra 8,5 g av forbindelsen 8bB får man 1,4 g av tittelforbindelsen etter den i eksempel lc omtalte fremgangsmåte, sm.p. 242°C.
<1>H-NMR-data (D20) : <5 = 4,15 (X-del av et ABX-system, 1H),
3,2 (AB-system, J = 15 H, 1H),
2,5 - 1,7 (AB-del av et ABX-system, 2H), 1,5 (br. s, 12 H) ppm.
Eksempel 11
spiro/ bicyklo/ 2,2,l7heptan-2,31-pyrrolidin7~51-ekso-karboksylsyre
Etter den i eksempel la - c omtalte fremgangsmåte vil man av spiro/ bicyklo/ 2,2,l7heptan-2,3'-pyrrolidin/ få tittelforbindelsen som isomerblanding, farveløst amorft pulver.
Utbytte: 24 %.
■'•H-NMR-data (D20) : 6 = 4,3 - 4,0 (m, 1H) ,
3,5 (m, AB-system, 2H),
2,5 - 1,0 (m, 12 H) ppm.
Eksempel 12
cis- ekso- 3- azatricyklo/ 5, 2, 1, 0 ' / decan- 4- karboksylsyre
Etter den i eksemplene la og b omtalte fremgangsmåter vil man av cis-ekso-3-åzatricyklo/ — 5,2,1,0 o '_ f./decan få en l:l-blanding — 2 6 — av 4-ekso-cyano-cis-ekso-3-azatricyklo-/ 5,2,1,0 '_/decan og — 2 6 — 4-endo-cyano-cis-ekso-3-azatricyklo/~5,2,1,0 '_7decan, og adskilles ved kromatografi på kiselgel, og hydrolyseres etter den i eksempel lc omtalte fremgangsmåte til ekso- resp. endoisomerene av tittelforbindelsen.
ekso-isomere: Rf 0,54 (kiselgel, CH2Cl2/MeOH/H.OAc/-
H20 = 20:15:2:4) .
endo-isomere: Rf °'5^ (kiselgel, CH2Cl2/MeOH/HOAc/-
H20 = 20:15:2:4).
Eksempél - 13 -w \- ...
cis- ehdo- 3- azatricyklo/ — 5, 2, 1, 0 2 ' 6 —/ decan- 4- karboksylsyre Som omtalt i eksempel 12 og under anvendelse av de i eksempel la - c omtalte fremgangsmåter vil man av cis-endo-3-azatricyklo 2 6 — •
/ 5,2,1,0 '_/decan få ekso- og endoisomerene med tittelforbindelsen i forhold 8:1.
ekso-isomere: Rf 0,61 (kiselgel, CH2Cl2/MeOH/HOAc/-
H'20 = 20:15:2:4) .
endo-isomere: Rf 0,66 (kiselgel, CH2Cl2/MeOH)HOAc/-
h"20 = 20:15 : 2: 4) .
Eksempel 14
cis- decahydrocyklohepta/" b/ pyrrol- 2- karboksylsyre Etter den i eksemplene la til c omtalte fremgangsmåte vil man
av 5,2 g cis-decahydro-2-azaazulen få en 2:l-blanding av ekso-og endoisomeren av forbindelsene som kan adskilles ved krystallisering av etanol/aceton eller•kromatografi av nitrilfortrinnet
på kiselgel.
ekso-isomere (14A) amorft pulver
endo-isomer (14B) farveløse krystaller, sm.p. 252 - 256°C.
Eksempel 15
trans- decahydrocyklohepta/ b/ pyrrol- 2- karboksylsyre Etter den i eksempel la til c omtalte fremgangsmåte får man
av trans-decahydro-2-aza-azulen tittelforbindelsen som ikke adskillbar l:l-blanding av a- og B-isomere.
Eksempel 16
cis- octahydroisoindol- l- karboksylsyre
Etter de i eksemplene la og b omtalte fremgangsmåter får man av 0,8 g cis-octahydroisoindol en blanding av 5 deler 1-ekso-cyano-cis-octahydroisoindol (NMR (CDC13): <5 = 3,8 (d, 1H), og 1 del 1-endo-cyano-cis-octahydroisoindol (NMR (CDCl^) : 6 = 4,0 (d. 1H).
Etter adskillelse av de isomere på kiselgel med eddikester/ cykloheksan (1:1) som elueringsmiddel forsåpes disse etter den i eksempel lc omtalte fremgangsmåte. Man får 0,3 cis-oktahydroisoindol-l-ekso-karboksylsyre (16A) og 0,05 g cis-octahydroisoindol-l-endo-karboksylsyre (16B) hver gang som farveløst pulver.
Eksempel 17
trans- oktahydroisoindol- l- karboksylsyre
Etter de i eksemplene la - c omtalte fremgangsmåter får man en l:l-blanding av trans-oktahydroindol-l-a-karboksylsyre (17A) og trans-oktahydroisoindol-l-B-karboksylsyre (17B) , når det gåes ut fra trans-oktahydroindol i 27 %-ig utbytte.
Rf = 0,65 (Si02, CH2Cl2/MeOH/HOAc/H20 = 10:5:1:1).
Eksempel 18
cis- oktahydrocyklopenta/ c7pyrrol- l- ekso- karboksylsyre Etter den i eksempel la - c omtalte fremgangsmåte vil man når det gåes ut fra cis-oktahydrocyklopenta/ c7pyrrol få tittelforbindelsen i 34 %-ig utbytte.
Sm.p. 190 - 195°C etter krystallisering fra etanol/diisopropyl-eter.
Eksempel 19
1- aza- spiro/ 4, 5/ decan- 2- karboksylsyre
Etter den i eksempel la - c omtalte fremgangsmåte vil man fra 1-aza-spiro/ 4,5_7decan få tittelf orbindelsen i 30 % utbytte. Farveløse krystaller av sm.p. 129 - 132°C (fra aceton/diisopropyl-eter).
Eksempel 20
1- aza- spiro/ 4, 4/ nonan- 2- karboksylsyre
Etter den i eksempel la - c omtalte fremgangsmåte vil man av 1-azaspiro/ 4,4_7nonan få tittelf orbindelsen i 18 % utbytte som farveløst, amorft pulver.
Eksempel 21
4, 5- cis- dietylprolin
Etter den i eksempel la - c omtalte fremgangsmåter vil man av 4,5-cis-dietylpyrrolidin etter kromatografisk skilling av nitriltrinnene og adskilt saltsur hydrolyse få de isomere med karboksygruppen i cis-stilling til'etylgruppen (21A), sm.p. 230 - 235°C under spaltning), samt i trans-stilling til etylgruppen (21B, sm.p. 158 - 162°C).
Claims (6)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel I
hvori
R betyr hydrogen, (C-^ Cg)-alkyl eller ( C^- C^)-aralkyl, og
R"*" til R^ er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, (C-C )-alkyl, (C-.-CQ )-cykloalkyl, (C,-CD )-1 8 j y -i y cykloalkyl-( C±- C^)-alkyl, (C5~ C9 )-cykloalkenyl-(C1~ C4 )-alkyl, (Cg-C12 )-aryl-(C1 -C4 )-alkyl eller (Cg-C12 )-aryl, som begge hver gang i aryldelen kan være mono-, di- eller trisubstiutert med (C1~ C4 )-alkyl, (C1~ C4 )-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, metylendioksy og/eller cyano, eller hvori 1 6
to av restene R til R sammen med karbonatomet som bærere, resp. med de to karbonatomer som bærer dem, danner en 4-til 10-leddet mettet eller umettet mono- eller bicyklisk karbo-cyklisk ringsystem, og de øvrige rester betyr hydrogen,
karakterisert ved at et pyrrolidinderivåt med formel II
hvori
R 1 til R 6 har overnevnte betydning, overføres med et oksydasjonsmiddel i nærvær av et sølvsalt til et A <1-> pyrrolinderivat med formel III
hvori R 1 til R 6har overnevnte betydning, dette omsettes med cyanhydrogen eller et metallcyanid i en forbindelse med formel IV
hvori R^" til R^ har overnevnte betydning, og denne omsettes med en forbindelse med formel ROH, hvori R har overnevnte betydning under dannelse av en forbindelse ..med formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel I, hvori
R har den i krav 1 angitte betydning, og
R -I til R C er like eller forskjellige og betyr uavhengig av hverandre hydrogen, metyl, etyl,propyl, isopropyl, tert.-butyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklopentylmetyl, cyklopentyletyl, cykloheksylmetyl, fenyl, naftyl, 4-metoksyfenyl, 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 3,4-diklorfenyl, p-tolyl, benzyl, 4-metoksybenzyl, 4-klorbenzyl, fenyletyl, 2-fenylpropyl, eller 1-fenylpropyl,
eller hvori to av restene R 1 til R 6 på den i krav 1 angitte måte danner en cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, bicyklo(/~2 , 2 ,l/heptyl- eller bicyklo/~2 , 2 , 2_7oktyl-ring, idet bindingen går ut fra samme karbonatom eller fra naboplasserte karbonatomer og idét de øvrige rester er hydrogen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel I, hvori R har den i krav 1 angitte betydning, og 1 6
R til R betyr hydrogen, eller hvori 1 eller 2 av restene R" <1> " til R^ uavhengig av hverandre betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, fenyl, 4-metoksyfenyl, 4-fluorfenyl, benzyl, fenetyl, eller 4-metoksybenzyl og de øvrige betyr hydrogen, eller
to av restene R 1 til R 6 som står ved samme eller ved naboplasserte karbonatomer med disse danner sammen en cyklopentyl-, cykloheksyl-, cykloheptyl-, bicyklo/~2,2,l7heptyl eller bicyklo/ 2,2,2/oktylring idet de øvrige rester betyr hydrogen.
4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at oksydasjonen av forbindelsen med formel II til forbindelse med formel III gjennomføres med et peroksodisulfat.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at en forbindelse med formel IV omsettes med vann.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at en forbindelse med formel IV i nærvær av en syre omsettes med en forbindelse med formel ROH, hvori R har den i krav 1 angitte betydning med unntak av hydrogen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3322530A DE3322530A1 (de) | 1983-06-23 | 1983-06-23 | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842545L true NO842545L (no) | 1984-12-27 |
Family
ID=6202125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842545A NO842545L (no) | 1983-06-23 | 1984-06-22 | Fremgangsaate til fremstilling av mono-, bi- og tricykliske aminosyrer. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4691022A (no) |
| EP (1) | EP0132580A1 (no) |
| JP (1) | JPS6013756A (no) |
| KR (1) | KR850000395A (no) |
| CA (1) | CA1224792A (no) |
| DE (1) | DE3322530A1 (no) |
| DK (1) | DK306684A (no) |
| ES (1) | ES533571A0 (no) |
| FI (1) | FI842522A7 (no) |
| GR (1) | GR82121B (no) |
| HU (1) | HU192036B (no) |
| NO (1) | NO842545L (no) |
| PT (1) | PT78756B (no) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| CA1341296C (en) * | 1981-12-29 | 2001-09-25 | Hansjorg Urbach | 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| FR2620703B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-10-04 | Adir | Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
| US5286723A (en) * | 1988-08-31 | 1994-02-15 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Spiro compound |
| US5319095A (en) * | 1992-12-04 | 1994-06-07 | Eli Lilly And Company | Synthesis of kainic acid |
| US5491241A (en) * | 1993-10-18 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Bicyclic intermediates for excitatory amino acid receptor antagonists |
| TW492957B (en) * | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| DE19900205A1 (de) | 1999-01-07 | 2000-07-13 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von (2S,4R,9S)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure und Zwischenprodukte dafür |
| US20040152745A1 (en) * | 1999-11-12 | 2004-08-05 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| EP1228061A4 (en) * | 1999-11-12 | 2004-12-15 | Guilford Pharm Inc | DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITORS; METHODS OF MANUFACTURE AND USE OF SAID INHIBITORS |
| CA2477391A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Denis Schrier | Method of treating osteoarthritis |
| CA2521364A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| WO2004092132A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| US7205315B2 (en) | 2003-09-27 | 2007-04-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic imino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
| EP1687271A1 (en) * | 2003-11-25 | 2006-08-09 | Texcontor Etablissement | A method for the preparation of (2s, 3ar, 7as)-octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid as key intermediate in the preparation of trandolapril by reacting a cyclohexyl aziridine with a dialkyl malonate |
| JP5247466B2 (ja) * | 2005-12-22 | 2013-07-24 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ６，６−ジメチル−３−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン化合物およびその鏡像異性体塩を調製するプロセス |
| JP2011504929A (ja) * | 2007-11-28 | 2011-02-17 | シェーリング コーポレイション | ６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを提供するのに有用な中間体調製のための脱塩化水素化プロセス |
| CN102816106A (zh) * | 2008-06-24 | 2012-12-12 | 默沙东公司 | 用于制备基本上立体异构纯的稠合二环脯氨酸化合物的生物催化方法 |
| WO2011153423A2 (en) * | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
| JP2013010738A (ja) * | 2011-05-31 | 2013-01-17 | Sumitomo Chemical Co Ltd | エステル化合物の製造方法 |
| WO2015102024A2 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Council Of Scientific & Industrial Research | Novel substituted 5 membered heterocyclic compounds and preparation thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE20469T1 (de) * | 1980-10-23 | 1986-07-15 | Schering Corp | Carboxyalkyl-dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. |
-
1983
- 1983-06-23 DE DE3322530A patent/DE3322530A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-06-18 PT PT78756A patent/PT78756B/pt unknown
- 1984-06-18 EP EP84106954A patent/EP0132580A1/de not_active Withdrawn
- 1984-06-18 HU HU842339A patent/HU192036B/hu unknown
- 1984-06-20 ES ES533571A patent/ES533571A0/es active Granted
- 1984-06-21 US US06/623,200 patent/US4691022A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-21 KR KR1019840003510A patent/KR850000395A/ko not_active Withdrawn
- 1984-06-21 GR GR75071A patent/GR82121B/el unknown
- 1984-06-21 FI FI842522A patent/FI842522A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-06-22 DK DK306684A patent/DK306684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-22 JP JP59127643A patent/JPS6013756A/ja active Pending
- 1984-06-22 NO NO842545A patent/NO842545L/no unknown
- 1984-06-22 CA CA000457302A patent/CA1224792A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK306684D0 (da) | 1984-06-22 |
| US4691022A (en) | 1987-09-01 |
| HU192036B (en) | 1987-04-28 |
| DE3322530A1 (de) | 1985-01-10 |
| GR82121B (no) | 1984-12-13 |
| CA1224792A (en) | 1987-07-28 |
| FI842522A7 (fi) | 1984-12-24 |
| PT78756B (de) | 1986-07-22 |
| JPS6013756A (ja) | 1985-01-24 |
| HUT34728A (en) | 1985-04-28 |
| ES8503327A1 (es) | 1985-02-16 |
| DK306684A (da) | 1984-12-24 |
| ES533571A0 (es) | 1985-02-16 |
| PT78756A (de) | 1984-07-01 |
| EP0132580A1 (de) | 1985-02-13 |
| KR850000395A (ko) | 1985-02-27 |
| FI842522A0 (fi) | 1984-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO842545L (no) | Fremgangsaate til fremstilling av mono-, bi- og tricykliske aminosyrer. | |
| Alcaide et al. | Stereoselective preparation of mono-and bis-. beta.-lactams by the 1, 4-diaza-1, 3-diene-acid chloride condensation: scope and synthetic applications | |
| IE43450B1 (en) | New 6,7-benzomorphans, methods for their preparation and new intermediates | |
| HK74989A (en) | Derivatives of bicyclic amino acids, process for their preparation, agents containing them and their use, as well as bicyclic amino acids as intermediates, and process for preparing them | |
| JPS58177967A (ja) | シクロアルカ〔ｃ〕ピロ−ルカルボン酸の新規な誘導体およびそれらの製造法 | |
| JPS5929686A (ja) | ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸の新規な誘導体およびそれらの製造法 | |
| NO164536B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av cis, endo-2-azabicyklo-(5,3,0)-decan-3-karboksylsyre, samt mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling derav. | |
| US4620012A (en) | Spirocyclic aminoacid derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use and new spirocyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| NO165921B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av disubstituerte prolinderivater. | |
| Alcaraz et al. | Asymmetric syntheses of 1-amino-2-phenyl (alkyl) cyclopropanecarboxylic acids by diastereoselective cyclopropanation of highly functionalized monochiral olefines | |
| KR950008779B1 (ko) | 모노-, 비- 및 트리사이클릭 아미노산의 제조방법, 이러한 방법의 중간체 및 중간체의 제조방법 | |
| US3166571A (en) | 1-phenyl-1, 2-cyclopropane dicarboximides | |
| PL79309B1 (no) | ||
| US4124593A (en) | Aromatic dicarboximides | |
| US5808093A (en) | L-tartaric acid salt of a (1R) diastereomer of a 2-azadihydroxybicyclo 2.2.1!heptane compound and the preparation of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane compounds | |
| AU741832B2 (en) | Method for substituted 4-phenyl-4-cyancyclohexanoic acids | |
| Bravo et al. | Stereoselective Total Synthesis of Enantiomerically Pure 1‐Trifluoromethyl Tetrahydroisoquinoline Alkaloids | |
| US3679699A (en) | CIS-2-ACETYL-1-METHYL-1,2,3,3a,4,9b-HEXAHYDRO {8 1{9 BENZOPYRANO {8 4,3-C{9 PYRAZOLE | |
| CZ292589B6 (cs) | Způsob výroby norbenzomorfanových derivátů | |
| SU845777A3 (ru) | Способ получени цис-4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7A-ОКТАгидРО-1H-2-пиРиНдиНОВ или иХфАРМАцЕВТичЕСКи пРиЕМлЕМыХ СОлЕй | |
| KR100778953B1 (ko) | 환형 케톤, 그의 제조 방법, 및 아미노산 합성에 있어서 그의 용도 | |
| Yamada et al. | A five-step synthesis of psilocin from indole-3-carbaldehyde | |
| GB1571835A (en) | Aminocyclols | |
| JPS59130268A (ja) | 新規な２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン誘導体 | |
| EP0240176B1 (en) | Substituted pyrimidoindoles |