NO842636L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenylazometinderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive difenylazometinderivater med formel I

hvori

X^, X3°9X4uavhengig av hverandre står for hydrogen, halogen, nitro, cyano, hydroksy, metoksy,

C til C^-alkyl, allyl eller fenyl, og

- R representerer lH-2-imidazolyl og n er 1, eller

- R representerer lH-4-imidazolyl og n er 1 eller 2,

og det karakteristiske ved oppfinnelsen er at et benzo-fenon med formel II

hvori X^, % 2 > ^3°9^4nar den ovennevnte betyd-ninfg, omsettes med en forbindelse med formel III

H„N(CH0) R (<I>II)

l Zn

hvori R og n har den ovennevnte betydning, eventuelt i form av hydrokloridet.

Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.

Reaksjonen mellom benzofenonet (II) og forbindelsen (III), eventuelt i form av hydrokloridet, gjennomføres i et løsningsmiddel som metanol, etanol eller toluen, i nærvær av en base som natriumbikarbonat, Natriumkarbonat, natriummetylat eller etylat, ved en temperatur fra 20 til 110°C.

Utgangsforbindelsene (III) fremstilles fra forbindelser som er beskrevet i litteraturen ved hjelp av tidligere kjente metoder beskrevet i litteraturen.

Mikroanalyser og spektra IR og RMN bekrefter strukturen av forbindelsene.

EKSEMPEL 1.

4-klor-2 Jj 2-klorf enyl) lH-4-imidazolyl)

metyl^j iminoj. metylj - fenol.

X1=4-C1, X2=H, X3=2-C1, n=l, R=lH-4-imidazolylj

I en Erlenmeyerkolbe innføres 2,67 g (0,009 mol)

(5-klor-2-hydroksy-fenyl) (2-klor-fenyl) metanon,

2,21 g (0,013 mol) 4-imidazolyl-metylamin-di-hydroklorid, 2,2 g (0,026 mol) NaHCC>3og 20 ml absolutt etanol. Blandingen holdes på tilbakeløpstemperaturen i 24 timer og reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, resten opptas i vann og metylenklorid. Uoppløselig substans frafiltreres og vaskes flere ganger med eter. Man oppnår et gult fast stoff. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over MgSO^og inndampes. Man oppnår et gult fast stoff som

er identisk med det foregående.

EKSEMPEL 2.

4-klor-2 jT(2-brom-f enyl) ^2 (lH-4-imidazolyl-

etyl^J imino^j- metylj - fenol.

X1=4-C1,X2=H,X3=2-Br, n=2, R=lH-4-imidazolylj

I en 500 ml rundkolbe innføres 10,3 g (5-klor-2-hydroksy-fenyl) (2-brom-fenyl) metanon og 250 ml metanol og der-etter tilsette 6,15 g histamin-hydroklorid, og 3,6 g natriummetylat. Blandingen inndampes til tørrhet, til-settes 250 ml etanol og inndampes på nytt til tørrhet. Resten opptas i kloroform, kloroformfasen vaskes med vann, blandingen dekanteres og den separerte organiske fase tørkes over MgSC>4. Faststoffet frafiltreres på glass-filter. Filtratet inndampes til tørrhet og produktet krystalliseres fra petroleter. Etter omkrystallisering tørkes i eksikkator.

Følgende forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen, se tabellen.

De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble under-kastet farmakologiske forsøk. Deres analgetiske virkning ble påvist ved testen til Koster et Al ("writhing test" ved hjelp av eddiksyre i mus), Fed. Proe, 18, 412, 1959 .

Fastende mus tilføres oralt forbindelsen som skal testes

i oppløsning i "Tween 80" 1 %, i mengde 0,2 ml pr. 20 g kroppsvekt. Etter 30 minutter tilføres eddiksyre (0,6 % oppløsning i blandingen av karboksy-metyl-cellulose) og "Tween 80" i mengde 10 ml pr. kg kroppsvekt tilført intra-peritonealt. Man noterer det totale antall vridninger i løpet av 15 minutter.

Man bestemmer den prosentvise beskyttelse i forhold til en prøvegruppe og bestemmer AD 50 på grafisk måte (dose som beskytter 50 % av dyrene).

AD 50 av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er fra 2 til 200 mg/kg p.o.

Forbindelsene har likeledes en antidepressiv, anti-dyskinetisk, antiulcerøs virkning og nedsetter sekre-sjonen av mavesyre.

Den antiulcerøse virkning av forbindelsene ble påvist ved tester med stress-ulcer og ulcer indusert med fenylbutazon.

Stress- ulcer.

Den anvendte teknikk er utviklet av Senay og Levine,

Proe. Soc. Exp. Biol. 1967, 124, 1221-1223, Peptic Ulcers. Utgitt av C.J. Pfeifer, side 92 - 97, med Wistar hundrotter som veide 180 - 210 g, fastende etter 20 timer, fordelt i tilfeldige grupper.

Dyrene settes inn i sylindriske bur på 20 cm x 5 cm og anbringes i et koldt rom hvor temperaturen holdes ved 2 -4°C.

Forbindelsene som testes tilføres p.o. i mengder på 10,

30 og 100 mg/kg umiddelbart før de anbringes i burene og kontrollrottene mottar bare placebo.

To timer senere avlives dyrene ved innånding av kloroform.

Mavene tas ut og uleerasjonsgraden bestemmes.

De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser nedsetter tydelig forekomsten av stress-ulcer (opptil 92 %).

Ulcer indusert med fenylbutazon.

Testen gjennomføres med Wistar hunrotter som veide

180 - 210 g som var fastende etter 20 timer, og fordelt i tilfeldige grupper.

Ulcere frembringes ved oral tilførsel av fenylbutazon i molar oppløsning av NaOH i doser 200 mg/kg.

Forbindelsene som studeres tilføres p.o. i mengde på 10, 30 eller 100 mg/kg, 30 minutter før tilførsel av fenylbutazon idet kontrolldyrene bare mottar placebo.

To timer etter tilførsel av det ulcerigene middel avlives dyrene ved innånding av kloroform.

Mavene tas tas ut og ulcerasjonsgraden bestemmes.

De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser nedsetter tydelig ulcer indusert med fenylbutazon (opptil 100 %).

Akutt giftighet av forbindelsene ble bestemt og LD 50 ved oral tilførsel varierer fra 70 til mer enn 1000 mg/kg.

Forbindelsene som har antidepressive, analgetiske og antiulcerøse egenskaper kan anvendes for behandling av depresjoner, smerter med forskjellig opphav (for eksempel postkirurgisk, dental, migrene) og gastriske, duoden-eller gastro-duoden-ulcer.

Forbindelsene kan tilføres oralt eller parenteralt, i form av farmasøytiske preparater som inneholder den aktive substans i assosiasjon med vanlige tilsetningsmidler, for eksempel i form av tabletter, dragéer, geler, kapsler eller drikkbare eller injiserbare oppløsninger eller suspensjoner.

Daglig dose utgjør 10 til 2000 mg.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive difenylazometinderivater med formel I

   hvori X^ , , X^ og X^ uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen, nitro, cyano, hydroksy, metoksy, C1 til C3~ alkyl, allyl eller fenyl, og - R representerer lH-2-imidazolyl og n er 1, eller - R representerer lH-4-imidazolyl og n er 1 eller 2, karakterisert ved at et benzofenofl (II) hvori X^ , X2 , X^ og X^ har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse (III) H„N(CH0 ) R ( <I> II ) Z Zn hvori n og R har den ovennevnte betydning, eventuelt i form av hydrokloridet.