EP0133061A1 - Diphénylazométhines portant un radical imidazolyle, leur préparation et leur application en thérapeutique - Google Patents

Diphénylazométhines portant un radical imidazolyle, leur préparation et leur application en thérapeutique Download PDF

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EP0133061A1
EP0133061A1 EP84401254A EP84401254A EP0133061A1 EP 0133061 A1 EP0133061 A1 EP 0133061A1 EP 84401254 A EP84401254 A EP 84401254A EP 84401254 A EP84401254 A EP 84401254A EP 0133061 A1 EP0133061 A1 EP 0133061A1
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imidazolyl
radical
methyl
compounds
equal
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EP84401254A
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Jean-Pierre Kaplan
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Synthelabo SA
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Definitions

  • the present invention relates to diphenylazomethines carrying an imidazolyl radical, their preparation and their therapeutic use.
  • the compounds of the invention can be prepared according to the following reaction scheme:
  • reaction between the benzophenone (II) described in one of the applicants' patents 75 24065, 76 21922 or 81 21559, and the compound (III), optionally in the form of the hydrochloride, is carried out in a solvent such as methanol, ethanol or toluene, optionally, in the presence of a base such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium methylate or methylate, at a temperature of 20 to 110 ° C.
  • a solvent such as methanol, ethanol or toluene
  • a base such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium methylate or methylate
  • the compounds (III) are prepared from compounds described in the literature according to methods described in the literature.
  • the compounds of the invention have been tested in pharmacology. Their analgesic activity has been shown in the test of Koster et al ("writhing test" with acetic acid in mice), Fed. Proc., 18, 412, 1959.
  • test compound is administered orally to the fasting mice in solution in 1% Tween 80, at a rate of 0.2 ml per 20 g of body weight; after 30 min, acetic acid is administered (in 0.6% solution in a carboxy-methyl-cellulose mixture and tween 80, at a rate of 10 ml per kg of body weight) intraperitoneally. Note the total number of contortions for 15 min.
  • the percentage of protection relative to a control batch is determined and the DA 50 is determined graphically (dose which protects 50% of animals).
  • the AD 50 of the compounds of the invention ranges from 2 to 200 mg / kg p.o.
  • the compounds also exhibit antidepressant activity, antidyskinetic activity, antiulcer activity and they decrease the secretion of gastric acid.
  • the antiulcer activity of the compounds has been shown in tests for stress ulcer and phenylbutazone-induced ulcer.
  • the animals are restrained in cylindrical boxes of 20 cm x 5 cm and placed in a cold room whose temperature is maintained at 2-4 ° C.
  • the compounds to be studied are administered p.o. at a rate of 10, 30 and 100 mg / kg immediately before being placed in a container
  • the stomachs are removed and the degree of ulceration is noted.
  • the compounds of the invention significantly reduce ( ⁇ -92%) stress ulcers.
  • the test is carried out on female Wistar rats weighing 180-210 g on an empty stomach for 20 hours, divided into randomized blocks.
  • Ulcers are caused by oral administration of phenylbutazone in mole-to-mole solution with NaOH, at a dose of 200 mg / kg.
  • the compounds to be studied are administered p.o. at a rate of 10, 30 or 100 mg / kg, 30 minutes before the ingestion of phenylbutazone, the control animals receiving only the placebo.
  • the stomachs are removed and the degree of ulceration is noted.
  • the compounds of the invention significantly reduce (up to 100%) the phenylbutazone-induced ulcers.
  • the acute toxicity of the compounds has been determined.
  • the oral LD 50 varies from 70 to more than 1000 mg / kg.
  • the compounds of the invention have antidepressant, analgesic and antiulcer properties and can therefore be used for the treatment of depression, pain of various origins (for example post-surgical, dental, migraines, etc.) and gastric, duodenal or peptic ulcers.
  • the compounds of the invention can be administered orally or parenterally, in the form of pharmaceutical compositions containing the active substance in combination with any suitable excipient; for example in the form of tablets, dragees, capsules, capsules or solutions or suspensions drinkable or injectable.
  • the daily dosage can range from 10 to 2000 mg.

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Abstract

Diphénylazomèthines répondant à la formule <IMAGE> dans laquelle X1, X2. X3 et X4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe nitro, cyano, hydroxy, méthoxy, alkyle en C1-C3, allyle ou phényle, et soit R représente un radical 1H-imidazolyle-2 et n est égal à 1, soit R représente un radical 1H-imidazolyle-4 et n est égal à 1 ou 2. Application en thérapeutique.

Description

  • La présente invention'concerne des diphénylazométhines portant un radical imidazolyle, leur préparation et leur application en thérapeutique.
  • Les composés de l'invention répondent à la formule dans laquelle
    Figure imgb0001
    • X1, X2, X3 et X4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre. un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe nitro, cyano, hydroxy, méthoxy, alkyle en C1-C3, allyle ou phényle, et
    • soit R représente un radical 1H-imidazolyle-2 et n est égal à 1,
    • soit R représente un radical 1H-imidazolyle-4 et n est égal à 1 Ou 2.
  • Selon l'invention on peut préparer les composés de l'invention selon le schéma réactionnel suivant :
    Figure imgb0002
  • La réaction entre la benzophénone (II) décrite dans l'un des brevets de la Demanderesse 75 24065, 76 21922 ou 81 21559, et le composé (III), éventuellement sous forme de chlorhydrate, est effectuée dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le toluène, éventuellement, en présence d'une base telle que le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, le méthylate ou l'méthylate de sodium, à une température de 20 à 110°C.
  • Les composés (III) sont préparés à partir de composés décrits dans la littérature selon des méthodes décrites dans la littérature.
  • Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés.
    • EXEMPLE 1
  • Figure imgb0003
    Figure imgb0004
    Dans un erlenmeyer on introduit 2,67 g (0,009 mole) de (chloro-5 hydroxy-2 phényl)(chloro-2 phényl) méthanone, 2,21 g (0,013 mole) de dichlorhydrate d'imidazolyl-4 méthylamine 2,2 g (0,026 mole) de Na HC03 et 20 ml d'éthanol absolu. On porte ce mélange à la température du reflux, pendant 24 heures . On évapore le mélange réactionnel à siccité, on reprend le résidu avec de l'eau et du chlorure de méthylène. On filtrel'insoluble et le lave plusieurs fois à l'éther. On obtient un solide jaune. On lave la phase organique à l'eau, la sèche sur MgSO4 et évapore. On obtient un solide jaune identique au précédent.
  • F=228-230°C. EXEMPLE2
  • Figure imgb0005
    Figure imgb0006
    Dans un ballon de 500 ml, on introduit 10,3 g de (chloro-5 hydroxy-2 phényl)(bromo-2 phényl) méthanone et 250 ml de méthanol puis on ajoute 6,15 g de chlorhydrate d'histamine et 3,6 g de méthylate de sodium. On évapore le mélange à siccité, on ajoute 250 ml d'éthanol et on évapore à nouveau à siccité. On reprend le résidu par du chloroforme, on lave la phase chloroformique à l'eau, on laisse décanter le mélange et on sèche la phase organique séparée sur MgSO4. On filtre le solide sur fritté. On évapore le filtrat à siccité et on fait cristalliser le produit dans de l'éther de pétrole. Après recristallisation on le sèche au dessicateur.
    Figure imgb0007
  • Les composés de l'invention préparés à titre d'exemples sont rassemblés dans le tableau suivant.
    • Tableau
  • Figure imgb0008
    • Tableau (suite)
  • Figure imgb0009
    • Tableau (fin)
  • Figure imgb0010
  • Les composés de l'invention ont été testés en pharmacologie. Leur activité analgésique a été montrée dans le test de Koster et al ("writhing test" à l'acide acétique chez la souris), Fed. Proc., 18, 412, 1959.
  • On administre par voie orale, aux souris à jeun, le composé à tester en solution dans du Tween 80 à 1%, à raison de 0,2 ml par 20 g de poids corporel ; au bout de 30 mn on administre l'acide acétique (en solution à 0,6% dans un mélange carboxy- méthyl-cellulose et tween 80, à raison de 10 ml par kg de poids corporel) par voie intrapéritonéale. On note le nombre total de contorsions pendant 15 mn.
  • On détermine le pourcentage de protection par rapport à un lot témoin et on détermine la DA 50 par voie graphique (dose qui protège 50% d'animaux).
  • La DA 50 des composés de l'invention va de 2 à 200 mg/kg p.o.
  • Les composés présentent également une activité antidépressive, une activité antidyskinétique, une activité antiulcéreuse et ils diminuent la sécrétion de l'acide gastrique.
  • L'activité antiulcéreuse des composés a été montrée dans les tests de l'ulcère de stress et de l'ulcère induit par la phénylbutazone.
    • Ulcère de stress
  • La technique utilisée est celle de Senay et Levine ,
  • Proc. Soc. Exp. Biol. 1967, 124, 1221-1223,
  • Peptic Ulcers. Edited by C.J. PFEIFER. p. 92-97, sur des rats Wistar femelles pesant 180-210 g, à jeun depuis 20 heures, répartis en blocs randomisés.
  • Les animaux sont mis en contention dans des boites cylindriques de 20 cm x 5 cm et placés dans une chambre froide dont la température est maintenue à 2-4°C.
  • Les composés à étudier sont administrés p.o. à raison de 10, 30 et 100 mg/kg immédiatement avant la mise en contention,
  • les rats témoins recevant seulement le placébo.
  • 2 heures plus tard, les animaux sont sacrifiés par inhalation de chloroforme.
  • Les estomacs sont prélevés et le degré d'ulcération est noté.
  • Les composés de l'invention diminuent significativement (≤-92%) les ulcères de stress.
    • Ulcère induit par la phénylbutazone
  • Le test est effectué sur des rats Wistar femelles pesant 180-210 g à jeun depuis 20 heures, répartis en blocs randomisés.
  • Les ulcères sont provoqués par l'administration orale de phénylbutazone en solution mole à mole avec NaOH, à la dose de 200 mg/kg.
  • Les composés à étudier sont administrés p.o. à raison de 10, 30 ou 100 mg/kg, 30 minutes avant l'ingestion de phénylbutazone, les animaux témoins ne recevant que le placebo.
  • Deux heures après l'administration de l'agent ulcérigène, les animaux sont sacrifiés par inhalation de chloroforme.
  • Les estomacs sont prélevés et le degré d'ulcération est noté.
  • Les composés de l'invention diminuent de manière significative (jusqu'à 100 %) les ulcères induits par la phénylbutazone.
  • La toxicité aiguë des composés a été déterminée.
  • La DL 50 par voie orale varie de 70 à plus de 1000 mg/kg.
  • Les composés de l'invention possèdent des propriétés antidé- pressives, analgésiques et antiulcéreuses et peuvent donc être utilisés pour le traitement de la dépression, de la douleur d'origines diverses (par exemple post-chirurgicale, dentaire, migraines...) et des ulcères gastriques, duodénaux ou gastro- duodénaux.
  • Les composés de l'invention reuvent être administrés par voie orale ou parentérale, sous la forme de compositions pharmaceutiques contenant la substance active en association avec tout excipient approprié ; par exemple sous la forme de comprimés, dragées, gélules, capsules ou de solutions ou de suspensions buvables ou injectables.
  • La posologie quotidienne peut aller de 10 à 2000 mg.

Claims (9)

1. Diphénylazomè thines répondant à la formule
Figure imgb0011
dans laquelle
X1, X2, X3 et X4 représentent chacun, indépendamment l'un de L'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe nitro, cyano, hydroxy, méthoxy, alkyle en C1-C3, allyle ou phé- nyle, et
soit R représente un radical lH-imidazolyle-2 et n est égal à 1,
soit R représente un radical lH-imidazolyle-4 et n est égal à 1 ou 2.
2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels X1 et X3 représentent,indépendamment 1 un de l'autre un atome d'hydrogène. de fluor; de chlore ou de brome et X2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou allyle.
3. Le chloro-4 [(chloro-2 phényl){[(1H-imidazolyl-4)méthyl]imino} méthyll-2 phénol.
4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une benzophénone (II)
Figure imgb0012
avec un composé H2N(CH2)nR (III) éventuellement sous la forme de chlorhydrate.
5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3.
6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient approprié.
1. Procédé de préparation de composés répondant à la formule dans laquelle
Figure imgb0013
X1, X2, x3 et X4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe nitro, cyano,hydroxy, méthoxy, alkyle en C1-C3, allyle ou phényle, et
soit R représente un radical lH-imidazolyle-2 et n est égal à 1,
soit R représente un radical lH-imidazolyle-4 et n est égal à 1 ou 2,

procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une benzophénone (II)
Figure imgb0014
avec un composé H2N(CH2)nR (III) éventuellement sous la forme de chlorhydrate.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise une benzophénone de formule II dans laquelle X1 et X3 représentent, indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome et X2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou allyle.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le chloro-4 (chloro-2 phényl) {[(1H-imidazolyl-4) méthyl]imino}méthyl]-2 phénol.
EP84401254A 1983-07-01 1984-06-18 Diphénylazométhines portant un radical imidazolyle, leur préparation et leur application en thérapeutique Withdrawn EP0133061A1 (fr)

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