NO842885L - Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk akive 9-anthryuloxyaminoalkaner og beslektede forbindelser - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye antiinflammatorisk bg analgetisk virksomme 9-anthryloxyaminoalka-

ner .

Antiinflammatorisk og analgetisk aktivitet oppvises

av forbindelser som representerer en rekke klasser av forbindelser med ulik struktur, deriblant f.eks. corticostero-

idene, aspirin og beslektede forbindelser, derivater av aryl-eddiksyrer og arylpropionsyrer og forbindelser som er beslek-

tede med fenylbutazon. Imidlertid er ingen representant for noen av disse klasser av forbindelser ansett for å være ideell.

Det har nu vist seg at visse 9-anthryloxyaminoalka-

ner og beslektede forbindelser oppviser verdifull antiinflammatorisk og analgetisk aktivitet.

De nye 9-anthryloxyaminoalkaner er forbindelser med

den generelle formel

og farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav, i hvilken formel: Y og Z uavhengig av hverandre betegner halogen, alkyl eller alkoxy,

1 og m uavhengig av hverandre er hele tall fra 0 til

4,

b er et helt tall på fra 2 til 12, og

X er valgt blant:

hvor

1 2

R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl,

cycloalkyl,

R 3er hydrogen, alkyl eller CH2CH OH, og

n er et helt tall på fra 3 til 7.

Det beskrives likeledes farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel I og fremgangsmåter for å forhindre, redusere eller hemme inflammasjon og dermed for-bundne smerter ved hjelp av forbindelser med formel I eller de nevnte farmasøytiske preparater.

Sluttelig beskrives fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I og deres salter.

Definisjoner

Med betegnelsen "alkyl" menes her en forgrenet eller uforgrenet, mettet hydrocarbonkjede som inneholder 1-8 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, butyl, n-hexyl, n-heptyl eller iso-octyl eller lignende .

Med "alkoxy" menes gruppen -OR hvor R er alkyl som ovenfor definert.

Med "cycloalkyl" menes en mettet carbocyklisk ring som inneholder 5-7 carbonatomer.

Med "halogen" menes klor, brom eller fluor.

Med

menes et radikal, med heterocyklisk

struktur, som har et nitrogenatom og 3-8 carbonatomer i den heterocykliske ring, såsom azetidin, pyrrolidin, piperidin, osv.

De nye forbindelser inneholder et aminonitrogenatom

på alkylsidekjeden, ved hvilket syreaddisjonssalter kan dannes. Betegnelsen "farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter" refer-erer seg til de salter som bibeholder de biologiske egen-skaper av de tilsvarende frie baser, og som ikke i biologisk eller annet henseende er uønskede. De dannes med uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, og med organiske syrer, såsom eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, pyrovinsyre, oxalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre og lignende.

Med "anthracenkjerne" menes den aromatiske, kondenserte benzenringdel av de nye forbindelser.

Nummereringssystemet for anthracenkjernen er som følger:

Substituenten(e) "Z" kan stå i hvilke som helst av stillingene 1-4, og substituenten(e) "Y" kan stå i hvilke som helst av stillingene 5 - 8 i anthracenkjernen.

De nye forbindelser vil bli betegnet som anthryloxyaminoalkaner. I det følgende skal det gis noe eksempler på hvordan representative forbindelser benevnes: En forbindelse av formel I hvor b er 6, X er dimethylamino og 1 og m er 0, benevnes "1-(9-anthryloxy)-6-dimethyl-aminohexan".

En forbindelse av formel I hvor b er 5, X er amino og

1 og m er 0, benevnes "1-(9-anthryloxy)-5-aminopentan".

En forbindelse av formel I hvor Y er klor i 6-stil-lingen, 1 er 1, m er 0, b er 8 og X er pyrrolidin, benevnes "1-(6-klor-9-anthryloxy)-8-pyrrolidinooctan".

En forbindelse av formel I hvor Y er methoxy i 6-stillingen, 1 er 1, m er 0, b er 6 og X er hydroxyethylamino, benevnes "1-(6-methoxy-9-anthryloxy)-6-(2-hydroxyethylamino)-hexan".

Foretrukne utførelsesformer

En undergruppe av den nye familie av forbindelser er de forbindelser med formel I hvor 1 og m uavhengig av hverandre

12 12

er 0 - 2, og X er NR -R , hvor R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, methyl eller ethyl. Foretrukne forbindelser innen-for denne undergruppe er forbindelser med formel I og deres farmasøytisk tålbare salter hvor 1 og m er 0 og X er amino eller dimethylamino. Særlig foretrukne blant disse er forbindelser hvor b er et helt tall på fra 2 til 6, spesielt 3

og 4 .

Særlig foretrukne er de følgende forbindelser og deres

salter:

1-(9-anthryloxy)-2-aminoethan;

1-(9-anthryloxy)-2-dimethylaminoethan;

1-(9-anthryloxy)-3-aminopropan;

1-(9-anthryloxy)-3-dimethylaminopropan;

1-(9-anthryloxy)-4-aminobutan;

1-(9-anthryloxy)-4-dimethylaminobutan;

1-(9-anthryloxy)-6-aminohexan.

De nye forbindelser fremstilles ut fra de tilsvarende eventuelt substituerte anthroner. Usubstituert anthron, og likeledes mange av de substituerte anthron-utgangsmaterialer, er kommersielt tilgjengelige. Substituerte anthroner kan også fremstilles ved hjelp av velkjente syntesemetoder som er beskrevet i den kjemiske litteratur. Eksempelvis kan substituerte anthroner med formel A (i Reaksjonsskjerna I) fremstilles ved ringslutning av passende substituerte benzylbenzoesyrer med konsentrert svovelsyre. Denne metode er beskrevet mer detaljert i Chemische Berichte, 1894, 27, 2786. De passende substituerte benzylbenzoesyrer kan fremstilles på flere måter, f.eks. ved reduksjon av de tilsvarende benzoylbenzoesyrer under anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel, såsom f.eks. sink i eddiksyre eller hydrogen i nærvær av en katalysator.

De tilsvarende substituerte benzoylbenzoesyrer fåes lettest ved Friedel-Craft-reaksjonene mellom fthalsyreanhydrider som bærer 0-4 substituenter (halogen, alkyl eller alkoxy) og benzener som bærer 0-4 tilsvarende substituenter, hvorved man får de forventede mono- eller polysubstituerte benzoylbenzoesyrer. Syntesene av disse substituerte benzoylbenzoesyrer er beskrevet mer detaljert i- Friedel- Craf t and Related Reactions, redigert av G. Olah, Vol. III, Part I, sider 710 - 759. De passende substituerte fthalsyreanhydrider og benzen-utgangsmaterialer er kommersielt tilgjengelige, eller de lar seg lett fremstille etter standardmetoder som er velkjente i faget.

Alternativt kan de substituerte anthroner med formel

A fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende anthrakinoner under anvendelse f.eks. av et metall, såsom tinn, sink eller aluminium, og en syre, såsom saltsyre, eddiksyre eller svovelsyre. De tilsvarende substituerte anthrakinoner er kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ved hjelp av en hvilken som helst av flere metoder, f.eks. ved hjelp av den som er beskrevet i The Chemistry of Carbon Compounds, av E.H. Rodd, First Edition, Vol. III B, s. 1384 og Second Edition, Vol. III H, sider 55 - 71, hvor det også beskrives reduksjon av anth-rakinonene til de tilsvarende anthroner. Som beskrevet 1 disse publikasjoner kan substituerte anthrakinoner fåes på flere forskjellige måter, deriblant ved hjelp av Diels-Alder-reaksjoner utført med substituerte nafthakinoner, ved oxyda-sjon av substituerte anthracener, og ved ringslutning av de substituerte benzoylbenzoesyrer hvis syntese er beskrevet ovenfor. Syntetiseringen av substituerte benzoylbenzoesyrer og de to ovenfor beskrevne metoder for å overføre disse til substituerte anthroner, som er vist i det følgende Reaksjonsskjema I, er beskrevet mer detaljert i Fremstillinger .1 og 2 nedenfor.

Reaksjonsskjema I

De alkoxy-substituerte anthrakinoner og anthroner kan også fremstilles ut fra de tilsvarende hydroxyanthrakinoner og hydroxyanthroner ved hjelp av konvensjonelle alkylerings-reaksjoner.

For fremstilling av de nye forbindelser blir det eventuelt substituerte anthron (formel A i Reaksjonsskjema I) først omsatt med en forbindelse av formel B som beskrevet i det følgende Reaksjonsskjema II:

Reaksjonsskjema II

hvor Y, Z, X, 1, m og b er som ovenfor angitt, L er en uttredende gruppe, såsom halogen eller sulfonat, M er en funksjonell gruppe som kan overføres til aminsubstituenten X, såsom halogen, alkyl- eller aryl-sulfonyloxy, formyl, cyano, carbamoyl eller thiocarbamoyl, amino, aminoalkyl eller nitro, og a er et helt tall på fra 1 til 11 når M er formyl, cyano, carbamoyl eller thiocarbamoyl, og et tall på fra 2 til 12 når M er halogen, alkyl- eller arylsulfonyloxy, amino, aminoalkyl eller nitro.

Forbindelsen med formel A omsettes med 1,0 - 1,3, fortrinnsvis ca. 1,05, molekvivalenter av forbindelsen med formel B i et polart, aprotisk, organisk oppløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, formamid eller, fortrinnsvis, N,N-dimethylformamid. Reaksjonen finner sted i nærvær av fra 1 til 5 molekvivalenter av en uorganisk base, såsom natriumhydroxyd, eller, fortrinnsvis, ca. 5 molekvivalenter kaliumcarbonat. Reaksjonen utføres ved en temperatur på 25 - r25°C, fortrinnsvis ca. 70°C, i 2 - 48 timer, fortrinnsvis 22 - 26 timer.

Det resulterende produkt med formel C isoleres etter konven-

sjonelle metoder.

Produktene av de her beskrevne reaksjoner kan isoleres og renses ved hjelp av en hvilken som helst egnet separasjons- eller rensemetode, såsom f.eks. ved filtrering, ekstraksjon, krystallisasjon, søylekromatografering, tynn-skiktkromatografering, tykkskiktkromatografering, lav- eller høytrykks væskekromatografering eller en kombinasjon av disse metoder. Spesifikke utførelser er beskrevet i eksemplene. Imidlertid kan også andre tilsvarende separasjons- og rense-metoder benyttes.

Forbindelsene av formel C overføres så til de ønskede forbindelser av formel I ved modifisering av sidekjeden, under anvendelse av de metoder som det er vanlig å benytte for fremstilling av aminer, og som er beskrevet f.eks. i Compendium of Organic Synthetic Methods, av I.T. Harrison og S. Harrison, Vol. 1, sider 230 - 270, eller i Synthetic Organic Chemistry av R.B. Wagner og H.D. Zook, sider 653 - 728 eller i andre kjente lærebøker i organisk kjemi. Noen eksempler på arten av den funksjonelle gruppe M og på typen av reaksjoner som kreves for å overføre denne til gruppen X, er vist i tabell 1, som imidlertid ikke gir noen uttømmende liste.

Når M er formyl, cyano, carbamoyl eller thiocarbamoyl

i formel C, får sidekjeden i den resulterende forbindelse med formel I én methylengruppe mer enn det var tilstede i formel

C.

Når M er halogen eller en alkyl- eller aryl-sulfonyloxy-gruppe, fremstilles forbindelsene med formel I ved at den eventuelt substituerte forbindelse av formel C behandles med en forbindelse av formel HX, hvorved halogenet eller alkyl-eller aryl-sulfonyloxygruppen overføres til de tilsvarende nitrogenholdige substituenter. For å utføre denne omdannelse blir forbindelsen av formel C oppløst i og omsatt med en opp-løsning av 5 - 25 molekvivalenter av det passende cykliske eller acykliske amin, idet aminet fortrinnsvis er acyklisk og aller helst er N,N-dimethylamin. Denne reaksjon kan ut-

føres i nærvær eller fravær av et polart organisk oppløsnings-middel eller vann eller en blanding derav, såsom methanol, vandig ethanol eller, fortrinnsvis, ethylenglycol. Reaksjonen finner sted ved en temperatur på 60 - 180°C, fortrinnsvis ca. 100°C, i 1 - 8 timer, fortrinnsvis ca. 3 timer, ved et trykk på 1 - 5 atmosfærer, fortrinnsvis ved atmosfæretrykk. Når reaksjonen i det vesentlige er fullført, blir produktfor-bindelsen av formel I isolert etter konvensjonelle metoder og,

om ønskes, overført til et farmasøytisk tålbart salt.

Når M er formyl, foretas reduktiv aminering ved at

man omsetter med hverandre formylforbindelsen, aminkomponenten HX og et reduksjonsmiddel, såsom molekylært hydrogen og en katalysator, aktive metaller og syrer, maursyre eller et cyano-borhydridsalt.Réaksjonen utføres i et organisk, vandig organisk eller vandig oppløsningsmiddel. Det organiske oppløsnings-middel er en med vann blandbar alkohol eller ether, såsom methanol eller tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres ved en temperatur fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved ca. 25°C.

Når M er cyano, kan reduksjonen av nitrilforbindelsen for å danne et primært amin utføres ved bruk av hydrogen i nærvær av en katalysator såsom nikkel eller palladium. Reaksjonen utføres i et organisk oppløsningsmiddel såsom ethanol, methanol og lignende, ved temperatur fra 0°C til 60°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, under anvendelse av et hydrogentrykk på fra 1 til 100 atmosfærer, fortrinnsvis ca. 5 atmosfærer. Alternativt kan reduksjonen utføres med et reduksjonsmiddel såsom lithiumaluminiumhydrid, i et inert organisk oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan, ved en temperatur fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved ca. 25°C. Reduksjonen kan også utføres ved bruk av et alkalimetall såsom natrium i et alkoholisk oppløsningsmiddel såsom methanol, ved en temperatur fra 25°C til tilbakeløps-temperaturen, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen.

Forbindelser i hvilke M er carbamoyl eller thiocarbamoyl, kan reduseres til de tilsvarende aminer ved bruk av et reduksjonsmiddel såsom lithiumaluminiumhydrid eller diboran. Reaksjonen utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel såsom ether eller tetrahydrofuran, ved en temperatur fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved ca. 25°C.

Når M er NE^ / NH-alkyl, kan primære eller sekundære aminer alkyleres for å gi sekundære eller tertiære aminer ved reaksjon med et alkylhalogenid, -fosfat eller -sulfonat i et organisk eller vandig organisk oppløsningsmiddel i hvilket

den organiske komponent er et med vann blandbart oppløsnings-. middel såsom ethanol eller tetrahydrofuran. Reaksjonen ut-føres ved en temperatur fra 25°C til 150°C, ved et trykk på fra 1 til 50 atmosfærer. Alternativt kan alkyleringen utføres ved omsetning av amin-utgangsmaterialet med det passende aluminiumalkoxyd i et lukket rør ved en temperatur på fra 100°C til 350°C, fortrinnsvis ved ca. 250°C.

Når M er nitro, kan reduksjon av nitroforbindelsene til de tilsvarende primære aminer foretas ved bruk av tinn og en mineralsyre såsom saltsyre, eller ved bruk av sink-eller aluminiumamalgam i vandig ethanol eller vandig methanol, ved en temperatur på fra 50°C til tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen. Alternativt kan reduksjonen utføres ved bruk av lithiumaluminiumhydrid i et inert oppløsningsmiddel såsom ether eller tetrahydrofuran, ved en temperatur fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved ca. 25°C. Alternativt kan reduksjonen utføres ved anvendelse av hydrogen og en nikkel-, platina- eller palladium-katalysator i et oppløsningsmiddel såsom ethanol eller benzen, ved en temperatur fra 0°C til 50°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, ved et hydrogentrykk på fra 1 til 50 atmosfærer, fortrinnsvis ca. 5 atmosfærer.

Forbindelser med formel I hvor X er NH2, fremstilles fortrinnsvis ved at forbindelsen med formel C overføres til -den tilsvarende fthalimid-forbindelse med formel D, og at fthalimidgruppen deretter hydrolyseres, som vist i det følgende Reaksjonsskjema III:

Reaksjonsskjema III

hvor Y, Z, 1, m og b har de ovenfor angitte betydninger og M' er halogen.

Ved utførelsen av denne omdannelse oppløses forbindelsen av formel C i et inert, aprotisk, organisk oppløsnings-middel såsom tetrahydrofuran, formamid eller, fortrinnsvis, N,N-dimethylformamid. Til denne oppløsning settes 1,0 - 1,5, fortrinnsvis ca. 1,05, molekvivalenter av et metallsalt av fthalimid, fortrinnsvis kaliumfthalimid. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 60 - 135°C, fortrinnsvis ca. 130°C, i 1 - 24 timer, fortrinnsvis i ca. 8 timer.

Produktet av formel D, som er et N-(9-anthryloxy)- ftahlimid, kan isoleres etter konvensjonelle metoder. Det omsettes så med 1-5, fortrinnsvis ca. 1,5, molekvivalenter hydrazin i et polart organisk eller vandig-organisk oppløs-ningsmiddel såsom methanol eller, fortrinnsvis,vandig ethanol. Reaksjonsblandingen holdes ved en temperatur på fra 25°C til tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved tilbakeløpstempera-turen,. i 1-12 timer, fortrinnsvis i ca. 3 timer. Den resulterende, eventuelt substituerte 9-anthryloxyalkylamin-forbindelse av formel I isoleres så etter konvensjonelle metoder, og den kan om ønskes overføres til et tilsvarende, farmasøy-tisk tålbart salt.

De nye forbindelser kan dessuten fremstilles ved hjelp av en alkyleringsreaksjon mellom anthron eller et substituert anthron og en aminforbindelse som beskrevet i det følgende Reaksjonsskjema IV:

Reaksjonsskjema IV

hvor X, Y, Z, L, 1, m og b har de ovenfor angitte betydninger. Reaksjonen kan utføres under anvendelse av de betingelser som er angitt for fremstillingen av forbindelsen med formel C i Reaksjonskjerna II.

De nye forbindelser kan også fremstilles ved reduksjon, f.eks. ved katalytisk reduksjon, av forløperforbindelser som har én eller flere doble eller tripe carbon-carbon-bind-inger i kjeden som forbinder anthronet eller det substituerte anthron med aminogruppen X, i et alkoholisk oppløsningsmiddel såsom methanol eller ethanol, med fra 1 til 10 vekt% av et kata lysator såsom 5% palladium på carbon, ved en temperatur på fra 0°C til 60°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i 1 - 48 timer. Et eksempel på denne fremgangsmåte illustreres ved den følgende reaksjon:

De nye forbindelser i hvilke X er -NHR<1>og R<1>er alkyl eller cycloalkyl, kan fremstilles etter de følgende metoder:

hvor-Y, Z, 1, m og b har de ovenfor angitte betydninger og R er alkyl eller cycloalkyl. Når R 4 er en gruppe som vil være utsatt for hydrogenolyse, såsom mono-, di- eller triarylmethyl, eller arylmethoxycarbonyl, dvs. ArCH2-,Ar-2CH-, Ar^CH , eller ArCH2OCO, hvor Ar er en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe såsom fenyl, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter såsom alkyl eller alkoxy, utføres omdannelsen i et alkoholisk oppløsningsmiddel, såsom methanol eller ethanol, med fra 1 til 10 vekt% av en katalysator såsom 5% palladium på carbon, ved en temperatur på fra 0°C til 60°C, fortrinnsvis, ved ca. 25°C, i 1 - 48 timer.

4

Når R er en gruppe som er utsatt for hydrolyse, så som -COR 5 hvor R 5 er alkyl, aryl eller heteroaryl, som eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper såsom halogen, alkyl eller alkoxy, kan omdannelsen utføres i et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, tetrahydrofuran, osv., i nærvær av fra 1 til 5 molekvivalenter av en uorganisk fase såsom natrium eller kaliumhydroxyd og fra 10 til 90 volum% vann, ved en temperatur på 25°C til tilbakeløpstemperaturen, i ca..24 timer.

Substituentene Y og Z på forbindelsen med formel I

kan modifiseres ved hjelp av konvensjonelle kjemiske reaksjoner. Eksempelvis kan en forbindelse hvor Y er brom over-føres til en forbindelse hvor Y er klor, ved omsetning med kobberklorid i et høytkokende amidoppløsningsmiddel, såsom N,N-dimethylformamid eller N-methylpyrrolidinon, ved en temperatur på fra 100°C til tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen.

En halogensubstituent kan også erstattes med hydrogen ved en reduktiv dehalogeneringsreaksjon. Denne reaksjon kan utføres ved hydrogenering i nærvær av en metallkatalysator såsom nikkel eller palladium, i et organisk oppløsningsmiddel såsom ethanol eller eddiksyre, ved en temperatur på fra 25°C til 100°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C. Alternativt kan halogensubstituenten fjernes ved omsetning med Raney-nikkel-legering i vandig natrium- eller kaliumhydroxyd, ved en temperatur på fra 25°C til 100°C, fortrinnsvis ved ca. 50°C. Alternativt kan halogensubstituenten fjernes ved reduksjon under anvendelse av lithiumaluminiumhydrid i et inert organisk oppløsnings-middel såsom ether eller tetrahydrofuran, ved en temperatur på fra 0°C til 50°C, fortrinnsvis ved ca. 35°C.

Samtlige av forbindelsene av formel I kan overføres til sine syreaddisjonssalter på grunn av tilstedeværelsen av aminet som avslutter alkylsidekjeden.

Forbindelsene av formel I i den frie baseform kan over-føres til syreaddisjonssaltene ved å behandles med et støkio-metrisk overskudd av den passende organiske eller uorganiske syre, såsom f.eks. fosforsyre, sitronsyre, pyrovinsyre, saltsyre, svovelsyre og lignende. I typiske tilfeller oppløses den frie base i et polart organisk oppløsningsmiddel såsom ethanol eller methanol, hvoretter syren settes til oppløsningen. Tem- peraturen holdes mellom 0°C og 50°C. Det resulterende syre-addis jonssalt utfelles spontant, eller det kan utfelles med et mindre polart oppløsningsmiddel.

Syreaddisjonssaltene av forbindelsene av formel I kan overføres til de tilsvarende frie baser ved å behandles med et støkiometrisk overskudd av en egnet base, såsom kaliumcarbonat eller natriumhydroxyd, vanligvis i nærvær av et vandig oppløsningsmiddel og ved en temperatur på mellom 0°C og 50°C. Den frie base isoleres etter konvensjonelle metoder, såsom ved ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel.

Salter av forbindelsene av formel I kan utveksles ved at det trekkes fordel av ulikheter i oppløseligheten av saltene eller flyktigheten eller surheten av syrene, eller ved behandling med en passende ladet ioneutvekslingsharpiks. Eksempelvis foretas utvekslingen ved omsetning av et salt av

en forbindelse av formel I med et svakt støkiometrisk overskudd av en syre med en lavere pKa enn syrekomponenten i det som utgangsmateriale anvendte salt. Denne omdannelse utføres ved en temperatur mellom 0°C og kokepunktet for oppløsnings-midlet som benyttes som medium ved prosedyren.

Anvendelse og administrering

Forbindelsene med formel I har ved standard laboratorie-forsøk vist seg å hemme inflammasjon hos pattedyr. Følgelig kan forbindelsene med formel I, deres salter og farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene eller deres salter benyttes for å hemme, forhindre eller bekjempe inflammasjon hos pattedyr. Antiinflammatorisk aktivitet kan bestemmes ved hjelp av en metode som er beskrevet av CM. Pearson i Proe . Soc . Exp. Biol. Med., 91:95-101, (1956), og som gjør bruk av hjelpestoff-frembragt arthritis hos rotter. Denne metode er beskrevet detaljert i eksempel 13 nedenfor. Forbindelsene med formel I kan også være nyttige med henblikk på å forhindre eller lindre de smerter som er forbundet med diverse inflammasjonstilstander.

Administreringen av de aktive forbindelser og salter som her er beskrevet, kan foretas ved hjelp av en hvilken som helst medisinsk aksepterbar metode for administrering av midler for bekjempelse av inflammasjon og dermed forbundet smerte. Disse metode innbefatter, men er ikke begrenset til orale, topiske og parenterale og andre systemiske metoder for administrering. Oral eller topisk administrering foretrekkes, avhengig selvfølgelig av tilstanden som behandles. Forbindelsene administreres i en terapeutisk effektiv mengde, enten alene eller sammen med en egnet farmasøytisk tålbar eksipient.

Avhengig av hvilken administreringsmetode som skal benyttes, kan de nye forbindelser innlemmes i hvilke som helst farma-søytisk tålbare doseringsformer, såsom f.eks. i tabletter, stikkpiller, piller, kapsler, pulvere, væsker, suspensjoner, emulsjoner, aerosoler og lignende. Det foretrekkes å benytte enhetsdoseformer som egner seg for én enkelt administrering av en presis dose eller doseringsformer som gir en langsom eller vedvarende frigjøring av den aktive bestanddel, for derved å oppnå en kontinuerlig administrering. Fortrinnsvis vil doseringsformen innbefatte en farmasøytisk målbar eksipient og en aktiv forbindelse med formel I, eller et farmaøytisk tålbart salt derav. I tillegg kan doseringsformen inneholde også andre medisinske midler, farmasøytiske midler, bærere, eksipienter, hjelpestoffer, stabiliseringsmidler, osv. Avhengig av parametere såsom administreringsmetoden, typen av preparat og aktiviteten av forbindelsen kan det farmasøytiske preparat inneholde 1-95 vekt% aktiv bestanddel, mens resten utgjøres av eksipient.

I de faste doseringsformer kan de ikke-toksiske, faste bærere f-.eks. være mannitol, lactose, stivelse, magnesiumstearat, natriumasccharin, polyalkylenglycoler, talkum, cellulose/ glucose, sucrose eller magnesiumcarbonat, alle av farma-søytisk kavlitet. Et eksempel på en fast doseringsform som kan inneholde de nye forbindelser, er en stikkpille som inneholder propylenglycol som bærer. Væskeformige, farmasøytisk administrerbare doseringsformer kan f.eks. bestå av en oppløs-ning eller en suspensjon av en aktiv forbindelse som ovenfor angitt og eventuellt farmasøytiske hjelpestoffer i en bærer såsom f.eks. vann, saltoppløsning, vandig dextrose, glycerol, ethanol og lignende. Om ønskes, kan det farmasøytiske preparat som skal administreres, også inneholde mindre mengder ikke-toksiske hjelpestoffer, såsom fukte- eller emulgeringsmidler, pH-buffere og lignende. Typiske eksempler på slike hjelpe stoffer er natriumacetat, sorbitanmonolaurat, triethanol-amin-natriumacetat, triethanolaminoleat, osv. Metoder for fremstilling av slike doseringsformer er kjente eller vil være innlysende for fagfolk på området. Det vises f.eks. til Remington' s Pharmaceutical Sciencies, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16. Edition, 1980. Preparatet som skal administreres, vil i ethvert tilfelle inneholde en mengde av den eller de aktive forbindelser som er tilstrekkelig til å lindre symptomene hos pasienten som behandles.

For oral administrering kan en farmasøytisk tålbar, ikke-toksisk doseringsform inneholde en hvilken som helst av de vanligvis benyttede eksipienter, såsom f.eks. farmasøytiske kvaliteter av mannitol, lactose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsaccharin, talkum, cellulose, glucose, sucrose, magnesiumcarbonat og lignende. Slike preparater kan ha form av opp-løsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, preparater for vedvarende frigjøring av den aktive bestanddel, og lignende. Disse doseringsformer kan inneholde 1 - 95%

aktiv bestanddel, fortrinnsvis 25 - 70%.

For topisk administrering vil en egnet doseringsform inneholde en effektiv mengde av en forbindelse med formel I

i blanding med en farmasøytisk tålbar ikke-toksisk bærer. En passende sammensetning av preparatet vil være 0,1 - 10%, fortrinnsvis 1-2%, aktiv bestanddel, mens resten utgjøres av bæreren. Konsentrasjonen av den aktive bestanddel i farma-søytiske preparater for topisk påføring vil variere avhengig av den terapeutiske virkning av den valgte aktive bestanddel og den medisinske tilstand som skal behandles. Egnede doseringsformer for topisk administrering av de nye forbindelser er f.eks. kremer, salver, lotions og oppløsninger.

Eksempelvis kan en egnet salve for topisk påføring

av de nye forbindelser inneholde 15 - 45 vekt% av en mettet fettalkohol med 16 - 24 carbonatomer, såsom acetylalkohol, stearylalkohol, behenylalkohol og lignende, og 4 5 - 85% av et glycoloppløsningsmiddel såsom propylenglycol, polyethylenglycol, dipropylenglycol og blandinger derav. I tillegg kan salven inneholde 0-15 vekt% av et mykningsmiddel (f.eks. polyethylenglycol, 1,2,6-hexantriol, sorbitol, glycerol og lignende),0-15 vekt% av et koblingsmiddel såsom en mettet

fettsyre med 16 - 24 carbonatomer (f.eks. stearinsyre, palmitinsyre eller behensyre), et fettsyreamid (f.eks. oleamid, palmitamid, stearamid eller behenamid) eller en ester av en fettsyre med fra 16 til 24 carbonatomer (f.eks. sorbitolmono-stearat eller den tilsvarende monoester av andre fettsyre, såsom oljesyre og palmitinsyre), og 0 - 20 vekt% av et pene-treringsmiddel, såsom dimethylsulfoxyd eller dimethylacetamid.

Mengden av aktiv forbindelse som administreres, vil selvfølgelig være avhengig av pasienten som behandles, graden av tilstanden, administreringsmetoden og legens bedømmelse av situasjonen. Imidlertid vil en terapeutisk effektiv dose av de nye forbindelser ligge i området fra 1 til 100 mg/kg/dag og fortrinnsvis være i området fra 10 til 30 mg/kg/dag og aller helst være ca. 25 mg/kg/dag. For et gjennomsnittsmenneske som veier 70 kg vil dette innebære administrering av fra 7 0 mg til 7g pr. dag, eller fortrinnsvis ca. 1,5 g pr. dag.

De følgende Fremstillinger og Eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen.

Fremstilling 1

Fremstilling av 2-ethylanthron og beslektede forbindelser med formel A (a) 270 g aluminiumklorid ble tilsatt i porsjoner til en omrørt blanding av 270 g fthalsyreanhydrid og 1125 ml ethylbenzen. Etter 4 timer ble-blandingen hellet over på is, og 450 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Overskudd av ethylbenzen ble fjernet ved vanndampdestillasjon, og den tilbake-blivende oppløsning ble avkjølt og filtrert, hvorved det som produkt ble erholdt 2-(4-(ethylbenzoyl)-benzoesyre.

(b.l.) En oppløsning av 2-(4-(ethylbenzoyl)-benzoesyre i 115 ml eddiksyre og 115 ml dimethylformamid, inneholdende 4,9 g 10% palladium på carbon ble rystet i hydrogenatmosfære ved 4,2 kg/cm 2 i 6 timer. Oppløsningen ble så filtrert og filtratet ble satt til 2000 ml vann, hvorved man fikk en utfelning av 2-(4-ethylbenzyl)-benzoesyre.

(b.2) (Alternativ reduksjonsmetode). 15 g tinnpulver settes til en oppløsning av 3 g 2- (4-ethylbenzoyl) -: benzoesyre i 50 ml eddiksyre. Det tilsettes 5 ml konsentrert saltsyre, og blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 3 timer, hvoretter

den dekanteres fra det uoppløste tinn, avkjøles og fortynnes med vann, hvorved det fåes en utfelning av 2-(4-ethylbenzyl)-benzoesyre. (c) 14 g 2-(4-ethylbenzyl)-benzoesyre tilsettes under omrøring til 200 ml svovelsyre ved 0°C. Etter 3 timer helles oppløsningen over i vann, og produktet ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vandig natriumcarbonat, hvoretter den tørres og inndampes. Som produkt erholdes 2-ethylanthron. (d) På lignende måte fåes ved hjelp av en Friedel-Craft-reaksjon mellom de passende substituerte fthalsyreanhydrider og substituerte benzener etter valg, som beskrevet i avsnittene (a) - (c) ovenfor, de følgende representative substituerte anthroner med formel A. (Reduksjonsmetoden ifølge paragraf (b.2) benyttes for fremstilling av halogenanthroner): 3,6-dikloranthron;

3-kloranthron;

2-methylanthron;

2-klor-6-broma.nthron;

2-ethylanthron;

1,8-dimethylanthron;

5-methylanthron;

1,8-dimethoxyanthron;

2-kloranthron;

2- methoxyanthron;

3- methoxyanthron;

2- methyl-7-methoxyanthron;

1,4,5,7-tetramethylanthron;

1,4,6-trimethoxyanthron;

2,4-dimethoxyanthron;

2.6- diethoxyanthron;

3- klor-4-methylanthron;

7- bromanthron;

2-fluor-5-methylanthron;

4- methoxy-8-kloranthron;

2.7- dimethylanthron;

2,3,5-triethylanthron;

3,4,5,6-tetramethylanthron;

8- methylanthron.

Fremstilling 2

Alternative synteser for fremstilling av halogen-, alkyl- og alkoxy- anthroner

(a) Fremstilling av 2- og 3- kloranthroner

100 g tinnpulver og 70 g 2-kloranthrakinon ble kokt med tilbakeløpskjøling i 500 ml eddiksyre, mens 130 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt over et tidsrom av 3 timer. Oppløsningen ble avkjølt og filtrert, hvoretter det ble fore-tatt kromatografering på silikagel under eluering med benzen: ether. Derved fikk man 2-kloranthron og 3-kloranthron.

(b) På tilsvarende måte, men ved anvendelse som utgangsmateriale av det passende substituerte anthrakinon etter valg, fåes de følgende representative substituerte anthroner med formel A: 3,6-dikloranthron;

3-kloranthron;

2-methylanthron;

2-klor-6-bromanthron;

2-ethylanthron;

1,8-dimethylanthron;

5-methylanthron;

1,8-dimethoxyanthron;

2-kloranthron;

2- methoxyanthron;

3- methoxyanthron;

2- methyl-7-methoxyanthron;

1,4,5,7-tetramethylanthron;

1,4,6-tromethoxyanthron;

2,4-dimethoxyanthron;

2,6-diethoxyanthron;

8-methylanthron;

2,4-dimethoxyanthron;

2.6- diethoxyanthron;

3- klor-4-methylanthron;

7-bromanthron;

2-fluor-5-methylanthron;

4- methoxy-8-kloranthron;

2.7- dimethylanthron;

2,3,5-triethylanthron;

3,4,5,6-tetramethylanthron.

Fremstilling 3

Syntese av 2- klorethyl- p- toluensulfonat

( Forbindelse med Formel B i Reaksjonskjerna II)

(a) 2- klorethyl- p- toluensulfonat

20,5 g para-toluensulfonylklorid ble satt til en blanding av 8,6 g 2-klorethanol og 50 ml pyridin. Etter omrøring i 1 time ved 0°C ble blandingen tilsatt til is og den organiske fase ekstrahert med ether. Ekstrakten ble vasket med fortynnet saltsyre, tørret med magnesiumsulfat og inndampet, hvorved man fikk 2-klorethyl-p-toluensulfonyl.

(b) På tilsvarende måte kan man ved anvendelse av de tilsvarende Co-kloralkanoler med lengre kjeder fremstille de følgende forbindelser av formel B: 3- klorpropyl-p-toluensulfonat;

4- klorbutyl-p-toluensulfonat;

5- klorpentyl-p-toluensulfonat;

6- klorhexyl-p-toluensulfonat;

7- klorheptyl-p-toluensulfonat;

8- kloroctyl-p-toluensulfonat;

9- klornonyl-p-toluensulfonat;

10- klordecyl-p-toluensulfonat;

11- klorundecyl-p-toluensulfonat;

12- klordecyl-p-toluensulfonat.

Fremstilling 4

Fremstilling av anthryloxykloridene

( Formel C i Reaksjonsskjema II)

(a) Syntese av 2-( 9- anthryloxy)- ethylklorid

6,0 g 2-klorethyl-p-toluensulfonat ble satt til en blanding av 5 g anthron og 5 g kaliumcarbonat i 130 ml dimethylformamid. Etter omrøring i 24 timer ved 7 0°C ble reaksjonsblandingen satt til ether. Den resulterende oppløsning ble vasket med fortynnet vandig kaliumhydroxyd, tørret med magnesiumsulfat og inndampet, hvorved det ble erholdt et urent produkt som ble kromatografert på silikagel under eluering med 4:1 hexan:ethylacetat. Derved fikk man 2-(9-anthryloxy)-ethylklorid.

(b) På tilsvarende måte, men ved å anvende de tilsvarende CJ-kloralkyl-p-toluensulfonater med lengre kjede, fåes de følgende forbindelser av formel C: 3- (9-anthryloxy )-propylklorid;

4- (9-anthryloxy)-butylklorid;

5- )9-anthryloxy)-pentylklorid;

6- (9-anthryloxy)-hexylklorid;

7- (9-anthryloxy)-heptylklorid;

8- (9-anthryloxy)-octylklorid;

9- (9-anthryloxy)-nonylklorid;

10- (9-anthryloxy)-decylklorid;

11- (9-anthryloxy)-undecylklorid;

12- (9-anthryloxy)-dodecylklorid.

(c) Idet man går frem som beskrevet i avsnitt (a)

av dette eksempel, men i stedet benytter et substituert anthron og det samme aJ-kloralkyl-p-toluensulfonat eller et sådant med lengre kjede, fåes de følgende mellomprodukter med formel C: 2- (3,6-diklor-p-anthryloxy)-ethylklorid;

3- (3-klor-9-anthryloxy)-propylklorid;

3-(2-methyl-9-anthryloxy)-propylklorid;

3-(2-klor-6-brom-9-anthryloxy)-propylklorid;

3- (2-ethyl-9-anthryloxy)-propylklorid;

4- (1,8-dimethyl-9-anthryloxy)-butylklorid;

4-(5-methyl-9-anthryloxy)-butylklorid;

4-(2-klor-9-anthryloxy)-butylklorid;

4-(1,8-dimethoxy-9-anthryloxy)-butylklorid;

4- (3-methoxy-9-anthryloxy)-butylklorid;

5- (2-methyl-7-methoxy-9-anthryloxy)-pentylklorid;

(6-(1,4,5,7-tetramethyl-9-anthryloxy)-hexylklorid;

7-(1,4,6,-trimethoxy-9-anthryloxy)-heptylklorid;

9-(2-methoxy-9-anthryloxy)-nonylklorid;

12-(8-methyl-9-anthryloxy)-dodecylklorid.

Fremstilling 5

Fremstilling av N- [ (9-anthryloxy)-alkyl-]-f thalimider med Formel D

(a) N- [ 2- ( 9- anthryloxy ) - e thy 1 ] - f tha 1 imid

7,0 g 2-(9-anthryloxy )-ethylklorid og 2,8 g kaliumfthalimid ble oppvarmet ved 130°C i 70 ml dimehylformamid i 7 timer. Den avkjølte oppløsning ble satt til vann og ekstrahert med ethylacetat. Ekstrakten ble tørret og inndampet, hvorved man fikk N-[2-(9-anthryloxy)-ethyl]-fthalimid.

(b) På tilsvarende måte, men ved å anvende de tilsvarende 9-anthryloxyalkylklorider med lengre kjede, fåes de følgende mellomprodukter med formel D: N-[3-(9-anthryloxy)-propyl]-fthaiimid;

N-[4-(9-anthryloxy)-butyl]-fthalimid;

N- [5- (9-anthryloxy)-pentyl] -f thalimid;

N-[6-(9-anthryloxy)-hexyl]-fthalimid;

N-[7-(9-anthryloxy)-heptyl]-fthalimid;

N-[8-(9-anthryloxy)-octyl]-fthalimid;

N-[9-(9-anthryloxy)-nonyl]-fthalimid;

N-[10-(9-anthryloxy)-decyl]-fthalimid;

N- [11- (9-anthryloxy) -undecyl] -f thalimid-, N-[12-(9-anthryloxy)-dodecyl]-fthalimid.

(c) Ved at man går frem som angitt i avsnittene (a)

og (b) ovenfor,men i stedet anvender et substituert 9-anthry-loxyklorid fremstilt i henhold til'Fremstilling 4 (c) ovenfor, fåes de følgende representative mellomprodukter med formel

D:

N-[2-(3,6-diklor-9-anthryloxy)-ethyl]-fthalimid;

N-[3-(3-klor-9-anthryloxy)-propyl]-fthalimid;

N-[3-(2-methyl-9-anthryloxy)-propyl]-fthalimid;

N-[3-(2-klor-6-brom-9-anthryloxy)-propyl]-fthalimid;

N-[3-(2-ethyl-9-anthryloxy)-propyl]-fthalimid;

N-[4- (l,8-dimethyl-9-anthry.loxy) -bytyl] -f thalimid;

N-[4-(5-methyl-9-anthryloxy)-butyl]-fthalimid;

N-[4-(2-klor-9-anthryloxy)-butyl]-fthalimid;

N-[4-1,8-dimethoxy-9-anthryloxy)-butyl]-fthalimid;

N-[-(3-methoxy-9-anthryloxy)-butyl]-fthalimid;

N- [5- (2-methyl-7-methoxy-9-a.nthryloxy) -pentyl] -fthalimid ;

N-[6-(2,4,5,8-tetramethyl-9-anthryloxy)-hexyl]-fthalimid;

N-[7-(3,5,8-trimethoxy-9-anthryloxy)-heptyl]-fthalimid;

N-[12-(8-methyl-9-anthryloxy)-dodecyl]-fthalimid.

Eksempel 1

Fremstilling av 1-(9-anthryloxy)-2-aminoethan pg beslektede forbindelser med formel I

(a) 6,5 g N-[2-(9-anthryloxy)-ethyl]-fthalimid ble

kokt med tilbakeløpskjøling i 3 timer i ethanol inneholdende 3,0 ml 85%-ig hydrazinhydrat. Oppløsningen ble avkjølt og fortynnet med ethylacetat. Den resulterende oppløsning ble vasket med fortynnet vandig kaliumhydroxyd, tørret og inndampet. Det urene produkt ble kromatografert på 300 g silikagel under eluering med en oppløsning av methylenklorid:methanol:ammonium-hydroxyd i mengdeforholdet 95:4:1, hvorved man fikk l-(9-anthryloxy)-2-aminoethan, som ble overført til maleatet (smeltepunkt 190 - 195°C) i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 3.

(b) Ved bruk av fremgangsmåten beskrevet ovenfor i avsnitt l(a) i dette eksempel, men ved anvendelse av det passende N-[(9-anthryloxy)-alkyl]-fthalimid, hvis fremstilling er beskrevet i Fremstilling 5 ovenfor, i stedet for N-[2-(9-anthryloxy)-ethyl]-fthalimid, ble de følgende forbindelser med formel I fremstilt og overført til sine tilsvarende farma-søytisk tålbare salter: 1-(9-anthryloxy)-3-aminopropan, overført til

hydrokloridet, smp. 235 - 240°C;

1-(9-anthryloxy)-4-aminobutan, overført til

fosfatet, smp. 184°C;

1,(9-anthryloxy)-6-aminohexan, overført til fosfatet, smp. 163°C;

1-(9-anthryloxy)-8-aminooctan, overført til

fosfatet, smp. 149°C;

1-(9-anthryloxy)-5-aminopentan, overført til

hemisuccinatet, smp. 183 - 188°C.

(c) På tilsvarende måte fremstilles de følgende forbindelser: 1-(9-anthryloxy)-5-aminopentan;

1-(9-anthryloxy)-7-aminoheptan;

1-(9-anthryloxy)-9-aminononan;

1-(9-anthryloxy)-10-aminodecan;

1-(9-anthryloxy)-11-aminoundecan;

1-(9-anthryloxy)-12-aminododecan.

(d) På tilsvarende måte, men ved å anvende det passende N-[substituerte-(9-anthryloxy)-alkyl]-fthalimid fremstilt som ovenfor beskrevet i Fremstilling 4 (c) ovenfor i stedet for N-[2-(9-anthryloxy)-ethyl]-fthalimid fåes de følgende forbindelser med formel I: 1-(3,6-diklor-9-anthryloxy)-2-aminoethan;

1-(3-klor-9-anthryloxy)-3-aminopropan;

1-(2-methyl-9-anthryloxy)-3-aminopropan;

1-(2-klor-6-brom-9-anthryloxy)-3-aminopropan;

1-(2-ethyl-9-anthryloxy)-3-aminopropan;

1-(1,8-9-anthryloxy)-4-aminobutan;

1- (5-methyl-9-anthryloxy) -4-aminobutan;

1-(2-klor-9-anthryloxy)-4-aminobutan;

1-(1,8-dimethoxy-9-anthryloxy)-4-aminobutan;

1-(3-methoxy-9-anthryloxy)-4-aminobutan;

1-(2-methyl-7-methoxy-9-anthryloxy)-5-aminopentan;

1- (1, 4 ,5 , 7-te tramethyl-9-.anthryloxy) -6-aminohexan;

1-(1,4,6-trimethoxy-9-anthryloxy)-7-aminoheptan;

1-(2-methoxy-9-anthryloxy)-9-aminononan;

1-(8-methyl-9-anthryloxy)-12-aminododecan.

Eksempel 2

Fremstilling av 1-(9-anthryloxy)-2-dimethylaminoethan og beslektede forbindelse med formel I

(a) 5,0 g 2-(9-anthryloxy)-ethylklorid ble oppvarmet

i 5 timer ved 90°C i 50 ml ethylenglycol inneholdende 4,0 g diethylamin under anvendelse av en tørriskondensator. Opp-løsningen bla avkjølt og tilsatt til vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med ethylacetat, og ekstrakten ble tørret og inndampet. Det urene produkt ble kromatografert på 100 g silikagel, idet det ble eluert med en oppløsning av methylenkloridrmethanol:ammoniumhydroxyd i mengdeforholdet 95:5:1. Som produkt fikk man 1-(9-anthryloxy)-2-dimethylamino-

ethan, som ble overført til maleatet. Smeltepunkt 132 - 134°C. (b) Ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i avsnitt (a) ovenfor, men ved anvendelse som utgangsmateriale av det passende 9-anthryloxyalkylklorid med lengre kjede, hvis syntese er beskrevet i Fremstilling 4 (b) ovenfor, ble de følgende forbindelser av formel L fremstilt: 1-(9-anthryloxy)-3-dimethylaminopropan, overført til fosfatet, smp. 196 - 200°C;

1-(9-anthryloxy)-4-dimethylaminobutan, overført til

fosfatet, smp. 165 - 166°C;

1-(9-anthryloxy)-6-dimethylaminohexan, overført til

fosfatet, smp. 126°C;

1-(9-anthryloxy)-8-dimethylaminooctan, overført til

fosfatet,.smp. 100°C;

1-(9-anthryloxy)-5-dimethylaminopentan, overført til

succinatet, smp. 115 - 118°C.

(c) På tilsvarende måte fremstilles beslektede substituerte forbindelser med formel I ut fra substituerte (9-anthryloxy)-alkylklorider syntetisert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling 4 (c) ovenfor. Disse innbefatter blant annet: 1-(3-6-diklor-9-anthryloxy)-2-dimethylaminoethan;

1-(3-klor-9-anthryloxy)-3-dimethylaminoaminopropan;

1-(2-methyl-9-anthryloxy)-3-dimethylaminopropan;

1-(2-klor-6-brom-9-anthryloxy)-3-dimethylaminopropan;

1-(2-ethyl-9-anthryloxy)-3-dimethylaminopropan;

1- (1,8-dimethyl-9-a.nthryloxy) -4-dimethylaminobutan;

1-(5-methyl-9-anthryloxy)-4-dimethylaminobutan;

1-(1,8-dimethoxy-9-anthryloxy)-4-dimethylaminobutan;

1-(2-klor-9-anthryloxy)-4-dimethylaminobutan;

1-(3-methoxy-9-anthryloxy)-4-dimethylaminobutan;

1-(2-methy1-7-methoxy-9-anthryloxy)-5-dimethylamino-pentan;

1-(1,4,5,7-tetramethyl-9-anthryloxy)-6-dimethylamino-hexan;

1-(1,4,6-trimethoxy-9-anthryloxy)-7-dimethyl-aminoheptan;

1-(2-methoxy-9-anthryloxy)-9-dimethylaminononan;

1-(8-methyl-9-anthryloxy)-12-dimethylaminododecan.

(d) På tilsvarende måte, men ved å benytte et egnet cyklisk eller acyklisk amin i stedet for N,N-dimethylaminet, fremstilles de følgende representative forbindelser med formel

I:

1-(9-anthryloxy)-2-(2-hydroxyethylamino)-ethan;

1-(9-anthryloxy)-3-pyrrolidinpropan;

1-(9-anthryloxy)-3-(N-methyl-N-ethyl)-aminopropan;

1-(9-anthryloxy)-3-(4-ethylpiperazino)-propan;

1-(9-anthryloxy)-3-diisopropylaminopropan;

1-(9-anthryloxy)-4-piperidinbutan;

1-(9-anthryloxy)-4-(N-methyl-N-n-butylamino)-butan;

1-(9-anthryloxy)-4-morfolinobutan;

1-(9-anthryloxy)-5-(4-methylpiperazino)-pentan;

1-(9-anthryloxy)-3-ethylaminopropan;

1-(9-anthryloxy)-4-azetidinobutan;

1-(9-anthryloxy)-6-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazino)-hexan;

1-(9-anthryloxy)-8-ethylamonooctan;

1-(9-anthryloxy)-9-(N-methyl-N-ethylamino)-nonan;

1-(9-anthryloxy)-10-di-n-propylaminodecan;

1-(9-anthryloxy)-12-pyrrolidinododecan;

1-(1,3-diklor-9-anthryloxy)-2-(2-hydroxyethylamino)-ethan;

1-(3-klor-9-anthryloxy)-3-pyrrolidinopropan;

1-(2-methyl-9-anthryloxy)-3-(4-ethylpiperazino)-propan;

1-(2-klor-6-brom-9-anthryloxy)-3-diethylaminopropan;

1-(1,8-dimethyl-9-anthryloxy)-3-methylaminopropan;

1-(2-ethyl-9-anthryloxy)-3-azetidinopropan;

1-(5-methyl-9-anthryloxy)-4-ethylaminobutan;

1-(2-klor-9-anthryloxy)-4-piperazinobutan;

1-(3-methoxy-9-anthryloxy)-4-(2-hydroxyethylamino)-butan;

1-(1,8-9-anthryloxy)-5-(methyl-n-butylamino)-butan;

1-(2-methyl-7-methoxy-9-anthryloxy)-5-di-n-propyl-aminopentan;

1-(1,4,5,6-tetramethyl-9-anthryloxy)-6-(4-methyl)-pyrrolidinohexan;

1-(1,4,6-trimethoxy-9-anthryloxy)-7-piperazinoheptan;

1-(2-methoxy-9-anthryloxy)-9-diethylaminononan;

1-(9-methyl-9-anthryloxy)-12-pyrrlidinododecan;

1-(1,8-dimethyl-9-anthryloxy)-12-pyrrolidinododecan.

Eksempel 3

(a) 3 g anthron, 1,5 g 4-brombutyronitril, 5 g kaliumcarbonat og 60 ml dimethylformamid omrøres ved 70°C i 3 timer. Det tilsettes vann og ether, og det organiske skikt tørres og inndampes. Residuet kromatograferes på silikagel under eluering med hexantethylacetat, hvorved man får 4-(9-anthryloxy)-butyro-nitril. (b) 1,0 g 4-(9-anthryloxy)-butyronitril oppløses i 10 ml tetrahydrofuran, og 0,25 g lithiumaluminiumhydrid tilsettes. Blandingen tillates å stå ved 25°C i 10 timer, hvoretter det tilsettes 1 ml methanol samt ether og vann. Det organiske skikt tørres og inndampes, hvorved man får 1-(9-anthryloxy)-4-aminobutan.

Eksempel 4

Overføring av fri base til salt

Et dobbelt støkiomestrisk overskudd av 3% fosforsyre

i methanol settes til en methanolisk oppløsning av 1,0 g 1-(9-anthryloxy)-2-dimethylaminopropan. Diethylether tilsettes inntil utfelningen er fullstendig. Produktet frafUtreres, vaskes med ether, tørres i luft og omkrystalliseres, hvorved man får 1-(9-anthryloxy)-3-dimethylaminopropan-fosfat med smeltepunkt 196 - 200°C.

På tilsvarende måte kan samtlige forbindelser med formel I i den frie baseform overføres til syreaddisjonssaltene ved behandling med den passende syre, såsom f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, pyrovinsyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.

Eksempel 5

Overføring av salt til fri base

1,0 g 1-(9-anthryloxy)-2-aminoethan-maleat oppslemmet i 50 ml ether omrøres med et dobbelt støkiometrisk overskudd av fortynnet vandig kaliumcarbonatoppløsning, inntil saltet er fullstendig oppløst. Det organiske skikt blir så fraskilt, vasket to ganger med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet, hvorved man får 1-(9-anthryloxy)-2-aminoethan i form av den frie base.

Eksempel 6

Direkte utveksling av syreaddisjonssalter

1,0 g 1-(9-anthryloxy)-2-aminopropan-acetat oppløses

i 50 ml vann inneholdende en støkiometrisk ekvivalent svovelsyre, og oppløsningen inndampes til tørrhet. Produktet opp-slemmes i ethanol og frafiltreres, lufttørres og omkrystalliseres fra methanol/aceton, hvorved man får 1-(9-anthryloxy)-3-aminopropan-bisulfat.

På tilsvarende måte kan det foretas utvekslinger mellom andre syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I ved behandling med en passende uorganisk eller organisk syre.

Eksempler 7- 12

I eksempler 6-11 er den aktive bestanddel l-(9-anthryloxy)-4-aminobutan-fosfat. Imidlertid kan også andre forbindelser med formel I og farmasøytisk tålbare salter derav benyttes i stedet for denne forbindelse:

Eksempel 7

De ovenfor angitte bestanddeler blandes grundig sammen og presses til tabletter med én enkelt delelinje.

T?li- namna ~\ P.

De ovenfor angitte bestanddeler blandes og innføres i en hårdvegget gelatinkapsél.

Eksempel 9

De ovenfor angitte bestanddeler blandes og innføres i en hårdvegget gelatinkapsél.

Eksempel 10

De ovenfor angitte bestanddeler blandes og innføres i en hårdvegget gelatinkapsél.

Eksempel 11

Det fremstilles et oppløsningspreparat av den neden-stående sammensetning, som pufres til pH = 7.

Eksempel 12

Et preparat for topisk anvendelse fremstilles som an gitt nedenfor. Preparatet inneholder :

Stearylalkoholen og vaselinen oppvarmes på et varmebad til ca. 75°C. De øvrige bestanddeler, som på forhånd er opp-løst i vann og oppvarmet til 75°C, tilsettes under omrøring. Omrøringen fortsettes inntil blandingen stivner.

Eksempel 13

Bestemmelse av antiinflammatorisk aktivitet ved hjelpestoff-frembragt arthritis hos rotter

Metoden som benyttes, er en modifikasjon av et system som opprinnelig er blitt beskrevet av Pearson, CM. i Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 91:95-101 (1956) .

Simonsen albino-hun-rotter av vekt 160 - 180 g ble gitt 0,1 ml av en suspensjon i paraffinolje av varme-drept M. butyricum (10 mg/ml) ved hjelp av en intradermal injeksjon i den innerste fjerdedel av halen på dag 0. Idet man begynte på dag 1 ble testmaterialet administrert i en vandig bærer (0,5, ml/dose) to ganger hver dag i 17 dager i en dose på 50 mg/kg pr. dag. På den 18. dag ble intensiteten av svellingen av de fire poter og halen bestemt under anvendelse av et be-

d ømmelsessystém hvor svellingen av de fire poter ble bedømt etter en skåla fra 0 til 4 for hver pote, mens halens svelling ble bedømt etter en skala fra 0 til 3, slik at det maksimale samlede poengtall var 19. På den 18. dag ble dyrene avlivet og vekten av bakpotene bestemt. Økningen i potevekten i forhold til ikke-sensitiverte kontrolldyr ble bestemt og sammenlignet med økningen i potevekt for sensitiverte dyr som ikke var blitt gitt noe testmateriale. Ut fra disse data ble det beregnet en prosentvis hemning av potevektresponsen. De nye forbindelser oppviser antiinflammatorisk aktivitet når de testes etter denne

metode.

Eksempel 14

Toksisiteten av de nye forbindelser

1-(9-anthryloxy)-4-aminobutan utspedd i vann som bærer ble administrert oralt til grupper å 12 rotter i dosemengder på 0 (kontrolldyr) og 50 mg/kg/dag i 17 dager. Ingen dødsfall ble notert, og det ble heller ikke observert toksiske virk-ninger hos noen av dyrene. Følgelig er LD^q for 1-(9-anthryloxy)-4-aminobutan høyere enn 5 0 mg/kg/dag.

Det er ikke funnet at andre av de nye forbindelse oppviser toksisitet i tilsvarende doser.

Claims (21)

1. En forbindelse med formelen:

og de farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav, i hvilken formel: Y og Z uavhengig av hverandre betegner halogen (fluor, klor eller brom), alkyl med 1 - 8 carbonatomer eller alkoxy med 1-8 carbonatomer, 1 og m uavhengig av hverandre er hele tall på fra 0 til 4, b er et helt tall på fra 2 til 12, og X er valgt blant :

hvor 1 2 R og R uavhengig av hverandre betegner hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer eller cycloalkyl med 5-7 carbonatomer, 3 R er hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer eller CH2 CH2 OH, og n er et helt tall på fra 3 til 7.

2. Forbindelse ifølge krav 1, og de farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav, hvor 1 og m uavhengig av hverandre er hele tall på fra 0 til 2, og X er -NR <1> R <2> hvor R <1> og R <2> uavhengig av hverandre er hydrogen, methyl eller ethyl.

3. Forbindelse ifølge krav 2 og de farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav, hvor 1 og m er 0, b er et helt tall på fra 2 til 6, spesielt 3 eller 4, og X er -NH2 eller -N,N-dimethyl.

4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor b er 2, og X er -NH2 , nemlig 1-(9-anthryloxy)-2-aminoethan, og de farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav.

J5_ Forbindelse ifølge krav 3, hvor b er 2 og X er -N,N- dimethyl, nemlig 1-(9-anthryloxy )-2-dimethylaminoethan og de farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav.

6. Forbindelse ifølge krav 3, hvor b er 3 og X er -NH2 , nemlig 1-(9-anthryloxy)-3-aminopropan, og de farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav.

7. Forbindelse ifølge krav 3, hvor b er 3 og X er -N,N-dimethyl, nemlig 1-(9-anthryloxy)-3-dimethylaminopropan, og de farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav.

8. Forbindelse ifølge krav 3, hvor b er 4 og X er -NH2 , nemlig 1-(9-anthryloxy)-4-aminobutan, og de farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav.

9. Forbindelse ifølge krav 3, hvor b er 4 og X er -N,N-dimethyl, nemlig l-(9-anthryloxy) -4-dimethylaminobutan, og de farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav.

10. Forbindelse ifølge krav 3, hvor b er 5 og X er NH2 , nemlig l-(9-anthryloxy) -5-aminopentan, og de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav.

11. Forbindelse ifølge krav 3, hvor b er 5 og X er -N,N-dimethyl, nemlig 1-(9-anthryloxy)-5-dimethylaminopentan, og de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav.

12. Forbindelse ifølge krav 3, hvor b er 6 og X er -NH2 , nemlig 1-(9-anthryloxy)-6-aminohexan, og de farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav.

13. Forbindelse ifølge krav 3, hvor b er 6 og X er -N,N-dimethyl, nemlig 1-(9-anthryloxy)-6-dimethylaminohexan og de farmasøytisk tålbare syrreaddisjonssalter derav.

14. Forbindelse ifølge krav 2, hvor b er 8 og X er~ NH2 , nemlig 1-(9-anthryloxy)-8-aminooctan, og de farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav.

15. Forbindelse ifølge krav 2, hvor b er 8 og X er N,N-dimethyl, nemlig 1-(9-anthryloxy)-8-dimethylaminooctan, og de farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav.

16. Farmasøytisk preparat omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1-15 eller et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt derav i blanding med én eller flere farmasøytisk tålbare eksipienter.

17. Fremgangsmåte til å forhindre, redusere eller hemme inflammasjon, ved hvilken et pattedyr som trenger slik behandling, gis en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt derav.

18. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:

og de farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav, i hvilken formel: Y og Z uavhengig av hverandre betegner halogen (fluor, klor eller brom), alkyl med 1-8 carbonatomer eller alkoxy med 1-8 carbonatomer, 1 og m uavhengig av hverandre er hele tall på fra 0 til 4, b er et helt tall på fra 2 til 12, og X er valgt blant :

hvor 1 2 R og R uavhengig av hverandre betegner hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer eller cycloalkyl med 5-7 carbonatomer, R 3 er hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer eller CH2 CH2 OH, og n er et helt tall på fra 3 til 7. karakterisert ved at at man:(a) overfører en forbindelse med formelen:

hvor Y, Z, 1 og m har de ovenfor angitte betydninger og M er en funksjonell gruppe som kan overfø res til aminsubstituenten X, og a er et helt tall på fra 1 til 11 når M er formyl, cyano, carbamoyl eller thiocarbamoyl, og et helt tall på fra 2 til 12 når M er halogen, alkyl- eller aryl-sulfonyloxy, amino, aminoalkyl eller nitro, eller(b) hydrolyserer en forbindelse med formelen:

hvir Y, 1, m og b har de ovenfor angitte betydninger, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor X er _NH2 , eller (c) omsetter en forbindelse med formelen:

hvor Y, Z, 1 og m har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel:

hvor X og e har de ovenfor angitte betydninger og L er en uttredende gruppe, eller(d) reduserer en forbindelse med formelen:

hvor X, Y, Z, 1 og m har de ovenfor angitte betydninger og A er en umettet carbonkjede, og b er som ovenfor angitt, eller (e) hydrogenolyserer en forbindelse med formelen:

hvor Y, Z, 1, m, b og R har de ovenfor angitte betydninger og R 4er en gruppe som lar seg hydrogenolysere, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor X er -NR 1R 2 , hvor R 2 er hydrogen og R"^ har den ovenfor angitte betydning, eller (f) hydrolyserer en forbindelse med formelen:

hvor Y, Z, 1, m, b og R har de ovenfor angitte betydninger og R 4 er en gruppe med evne til å hydrolyseres, for dannelse 12 2 av en forbindelse med formel I hvor X er -NR R , hvor R er hydrogen og R"*" har den ovenfor angitte betydning, eller (g) overfører en forbindelse med formel I hvor Y eller Z er halogen, til den tilsvarende usubstituerte forbindelse, eller (h) overfører den frie base av forbindelsen med formel I med en syre til et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt, eller (i) overfører et syreaddisjonssalt av forbindelsen med formel I med en base til den tilsvarende frie base, eller (j) overfører et syreaddisjonssalt av forbindelsen med formel I til et annet farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt .

19. Forbindelsene fremstilt i henhold til krav 18.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 18, hvor den aktive bestanddel fremstilt i henhold til krav 18 blandes med en farma-søytisk tålbar bærer.

21. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, eller av farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat.