JPS6038348A - ９―アントリルオキシアミノアルカン関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、９−アントリルオキシアミノアルカアスピリ
ンおよび関連化合物、アリール酢酸誘導体およびアリー
ルプロピオン酸誘導体、フェニルブタシン関連化合物な
ど各種の構造分類を代表する化合物類により証明されて
いる。然し、これらの分類のいずれの代表的化合物も理
想的であるとは言い難い。

今回、ある種の９−アントリルオキシアミノアルカン類
およびその関連化合物が有用な消炎鎮痛活性を有するこ
とが発見された。

〔発明の構成〕

本発明は、式： 〔式中、ＹおよびＺはそれぞれ独立してハロ１、アルキ
ルまたはアルコキシ：ｌおよびｍはそれぞれ独立して０
〜４の整数；ｂは２〜１２の整数；またＸは式； ％式％） （式中、Ｒおよびに２は独立してＨ，アルキルまたはシ
クロアルキル；に３はＨ，アルキル、またはＣ■（２Ｃ
■４２０■■；ｎは３〜７の整数）のいずれかの基から
選択される〕 で示される新規化合物、および製薬上許容し得るその酸
付加塩に係る。

本発明は更に、式（Ｉ）で示される化合物を含有する医
薬組成物、および炎症およびそれに伴なう疼痛を式ＣＩ
）なる化合物または上記の医薬組成物で軽減または抑制
する方法に関す゛る。

最後に、本発明は式ＣＩ）なる化合物およびそれらの塩
類の製造方法に関する。

詳細な説明 定義 本明細書において：″アルキルとは、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、
ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルまたはイソ−オクチルなど
のように、１〜８個の炭素原子から成る分鎖状または直
鎖状飽和炭化水素鎖を意味する。

１アルコキシ”とは、ｋがここに示したようなアルキル
である一ＯＲ基を意味する。

“シクロアルキル”は５〜７個の炭素原子から成る飽和
環式炭素環を包含する。゛ −ハロ”トハクロロ、ブロモまたはフルオロを意味する
。

１所望による”または“所望により”とは、その後に引
き続き記載される出来事または状況が起こっても、起こ
らなくても良いことを意味し、また該記述が、当該出来
事または状況が起こる場合の事例、および起こらむい場
合の事例を包含することを意味する。例えば１所望によ
り置換されているアントラキノン”とは、アントラキノ
ンが置０の 換されていても、置換されていなくても良く、また該記
述は未置換アントラキノンおよび置換されているアント
ラキノンの双方を包含していることを意味する。

個の炭素を複素環中に有するアゼチジン、ピロリジン、
ピペリジンなどのような複素環式構造を有する基を意味
する。

本発明に包含される化合物は側鎖に１個のアミノ窒素を
有し、これによって酸付加塩を形成することができる。

′製薬上許容し得る酸付加塩”とは、対応する遊離塩基
の生物学的有効性と特性を保有し、生物学的乃至はその
他の不都合性がないような塩を指示している。それらは
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような
無機酸類、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸
、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香
酸、桂皮酸、マンデル酸、メンタンスルホン酸、メタン
スルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、サリチル酸などのような有機酸類から形成される。

“アントラセン核”とは本発明化合物の芳香性融合ベン
ゼン環部分を意味する。

アントラセン核に対する番号の付は方は下記の通りであ
る： ″Ｚ″置換基は、アントラセン核の１〜４位のいずれに
位置しても良く、また゛Ｙ″置換基は５〜８位のいずれ
に位置しても良い。

本発明の化合物はアントリルオキシアルカン類と命名さ
れる。以下、代表的な化合物の命名法の例を示す： 式（Ｉ）においてｂが６であり、Ｘがジメチルアミノで
、ｌとｍが０である化合物は１．−　（９−アントリル
オキシ）−６−シメチルアミノヘキサン”と命名される
。

式（Ｉ）においてｌ〕が５で、Ｘがアミンであり、ｌと
ｍがＯである化合物−は“１−（９−アントリルオキシ
）−５−アミンペンタン”と命名される。

式（Ｉ）において、■が６位のクロロであり、ｌが１で
、ｍが０で、１］が８であり、Ｘがピロリジンである化
合物は“１−（６−クロロ−９−アントリルオキシ）−
８−ピロリジノオクタン”と命名される。

式（Ｉ）において、Ｙが６位のメトキシであり、ｌが１
で、ｍがＯで、１）が６であり、Ｘがヒドロキシエチル
である化合物は“１−（６−メドキシー９−アントリル
オキシ）−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ヘキサ
ン”と命名される。

好ましい具体例 本発明における化合物群の中の１亜群は、式（Ｉ）にお
いてｌおよびｍが独立して０〜２であり、ＸがＮＲ１Ｒ
２であり、ここにおいてに１　とＲ２は独立して水素、
メチルまたはエチルである化合物群である０この亜群中
、好ましい具体例は、式（Ｉ）において、ｌおよびｍが
０であり、Ｘがアミノまたはジメチルアミノである化合
物および製薬上許容し得るその塩である。これらのうち
特に好ましいものは、ｌ）が２−６の整数、特に３およ
び４の化合物である。

特に好ましいものは、次の化合物から成る群から選ばれ
た化合物、およびその塩類である。

１−（９−アントリルオキシ）−２−アミノエタン； １−（９−アントリルオキシ）−２−ジメチルアミノエ
タン； １−（９−アントリルオキシ）−３−アミノプロパン； １−（９−アントリルオキシ）−３−ジメチルアミノプ
ロパン； １−（９−アントリルオキシ）−４−アミノブタン； １−（９−アントリルオキシ）−４−ジメチルアミンブ
タン； １−（９−アントリルオキシ）−６−アミンヘキサン。

製造方法 本発明の化合物は、対応する所望により置換されたアン
トロン類から構成される装置換のアントロンだけではな
く、多くの置換されたアントロン出発物質が商業的に入
手し得る。置換されたアントロン類は、また化学文献に
記載されている良く知られている合成法によっても入手
することができる。例えば、式Ａで示される置換アント
ロン類（反応式■）は、好適な置換基を有するベンジル
安息香酸類を濃硫酸中で環化することにより製造できる
。この方法に関して更に詳しくはＣｈｅｍｉｓｈｅ　Ｂ
ｅｒｉｃｈｔｅ　、　（１８９４）　２７．２７８６に
記載されている。好適な置換基を有するベンジル安息香
酸は、幾つかの方法、例えば対応するベンゾイル安息香
酸を例えば亜鉛と酢酸、または触媒の存在下において水
素を用いるような好適な還元剤を使用して還元するよう
な方法によって製造できる。対応する置換基を有するベ
ンゾイル安息香酸は、希望するモノ−またはポリ置換ペ
ンゾイル安息香酸を製造すべく、０〜４個の置換基（ハ
ロ、アルキルまたはアルコキシ）を有スる無水フタル酸
と、０〜４個の同様の置換を有するベンゼンとの間で、
フリーデルクラフッ反応を行なうことにより最も容易に
入手できる。これらの置換ベンゾイル安息香酸の合成は
６フリーデルタラフツおよび関連反応“　Ｇ、０１ａｈ
　刊第■巻、第１部、７１０〜７５９頁に詳細に記載さ
れている。出発物質である好適な置換基を有する無水フ
タル酸およびベンゼンは商業的に入手し得るか、または
現在の技術水準で公知の標準的な方法、により容易に製
造される。

別法として、式Ａで示される置換アントロン類は、対応
する置換アントラキノンを、例えばすず、亜鉛またはア
ルミニウムのような金属と、塩酸、酢酸または硫酸のよ
うな酸を用いて還元することにより製造される。対応す
る置換アントラキノンは商業的に入手し得るか、または
幾つかの方法のいずれか、例えば“炭素化合物の化学”
Ｅ、Ｈ。

Ｒｏｄｄ　、初版、第■巻Ｂ、１３８４頁、および第２
版、第■巻Ｉ（，５５〜７１頁に記載されている方法に
より製造でき、またこの本には、アントラキノンを還元
して対応するアントロンを得る方法も記載されている。

これらの参照文献に記載されているように置換アントラ
キノン類は、置換ナフトキノン類のＩ）ｉｅｌ　５−Ａ
ｌｄｅｒ反応、置換アントラセンの酸化、および（その
合成に関して先に記載した）置換ベンゾイル安息香酸の
環化反応などを包含する種々の方法で入手できる。置換
ベンゾイル安息香酸の合成、および置換アントロンに変
換させる上記の２法を下記の反応式■に示すが、更に本
明細書後段の製造例１および２に詳細に記載する。

反応式１ （） また、アルコキシ置換基を有するアントラキノン類およ
びアントロン類、通常のアルキル化反応により、対応す
るヒドロキシアントラキノンおよびヒドロキシアントロ
ンから得ることができる。

本発明の化合物を製造するには、所望により置換された
アントロン（反応式Ｉの弐Ａ）を、次の反応式に記載し
たように、まず式Ｂの化合物と反応させる： 反応式　■ （Ａ）　（Ｂ） （Ｃ） （Ｉ） （式中、Ｙ、Ｚ、Ｘ、ｌ、ｍ、およびｂは前記と同意義
であり、■−はハロまたはスルホン酸基のような離脱基
であり、Ｍはアミン置換基Ｘに変換シ得ルハロ、アルキ
ルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ、
ポルミル、シアン、カルバモイルまたはチオカルバモイ
ル、アミノ、アミノアルキル、またはニトロのような官
能性を有する基であり、ａは、Ｍがホルミル、シアノ、
カルバモイル、またはチオカルバモイルの場合は１〜１
１の整数、またＭがハロ、アルキルスルホニルオキシま
たはアリールオキシ、アミン、アミノアルキル、ニトロ
の場合は２〜１２の整数である）。

化合物Ａは、約１．０〜１．３、好ましくは約１．０５
モル当量の化合物Ｂと、テトラヒドロフラン、ホルムア
ミド、または望ましくはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような極性を有する非プロトン性有機溶媒中で反応さ
せる。反応は１〜５モル当量の水酸化ナトリウムのよう
な無機塩基、または好ましくは約５モル当量の炭酸カリ
ウムの存在下に進行する。反応は約２５〜１２５℃、望
ましくは約７０℃で、約２〜４８時間の間、望ましくは
約２２〜２６時間行なわれる。得られた式Ｃの生産物は
通常の方法により分離される。

ここに記載した反応生成物は、好適な分離法または精製
法、例えば沖過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフ
ィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィ
ー、低圧または高圧液体クロマトグラフィー、またはそ
れらの組み合わせのような方法により単離・精製できる
。特殊な説明は実施例に記載する。然し、他の同等な分
離法または精製法も当然使用できる。

式Ｃの化合物は、側鎖をアミン類の製造に一般的に使用
される方法で修飾することにより、所望の式（１）の化
合物に変換でき、これらの方法は、例えば１有機合成法
概要＝　（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｎｍ　ｏｆＯｒｇ、　Ｓｙ
ｎ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ　）　１．Ｔ＋Ｈａｒｒｉｓｏｎ
および５Ｊ（ａｒｒｉｓｏｎ著、第１巻、２３０〜２７
０頁、または“合成有機化学”（Ｓｙｎ　、　Ｏｒｇ　
、Ｃｈｅｍ。

Ｒ，Ｂ、　ＷａｇｎｅｒおよびＨ，Ｄ、Ｚｏｏｋ著、６
５３〜７２８頁、またはその他の標準的な有機化学の教
科書に記載されている。数種類の官能基Ｍの例、および
それをＸ基へ変換するのに必要な反応の型を第１表に示
すが、これだけですべてを表示しているものではない。

アルキルまたは　置換　Ｊ　、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ　、
　Ｓｏｃ　、　。

アリルスルホニル　１９３３　、５５　、３４５オキシ
Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　。

１９５５　、６９４ ホルミル　還元的アミノ化鱈Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ、。

１９６９　、９１　、３９９６ シアノ　還元　Ｊ　、Ａｍ　、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ　、
　。

１９２８、５０．５３７０ Ｊ　、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ　、　。

１９５５、７７、２５４４ カルバモイルまたは　還元　Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｅｍ、Ａｃ
ｔａ。

チオカルバモイル　１９４８．３１．１３９７第　１　
表　（つづき） ニトロ　還元　Ｊ　、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ　、
　。

式Ｃにおいて、Ｍがホルミル、シアノ、カルバモイル、
またはチオカルバモイルの場合、得、られた式（１）の
化合物の側鎖は式Ｃの場合よりメチレン基が１個多くな
る。

Ｍがハロ、アルキルスルホニルオキシまたはアリールス
ルホニルオキシ基の場合は所望により置換された弐〇の
化合物を、式ＨＸの化合物で処理し、それによりハロ、
アリルスルニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ
基を窒素含有置換水に変換することにより、式（Ｉ）の
化合物が製造される。この変換を行なうためには式Ｃの
化合物を５〜２５モル当量の環式または非環式アミン、
好ましくは非環式アミン、特に好ましくはＮ、Ｎ−ジメ
チルアミンに溶解！７、反応させる。本反応は、所望に
よっては極性を有する有機溶媒、水、またはそれらの混
合液、例えはメタノール、水性エタノール、または望ま
しくはエチレングリコールのような溶媒の存在下に、ま
たは存在なしに実施しても良い。本反応は約６０〜１８
０℃、好ましくは約１００℃で、約１〜８時間、好まし
くは約３時間、約１〜５気圧の圧力下に、好ましくは大
気圧下で起こる。反応が実質的に完了したならば、式（
Ｉ）の生成化合物は通常の手段によって分離され、所望
ならば製薬上許容し得る塩に変換される。

Ｍがホルミルの場合は、ホルミル化合物、アミン成分Ｈ
Ｘ、および分子状の水素と触媒、活性金属と酸、蟻酸、
または水素化シアンはう素塊のような還元剤とを共に反
応させることにより、還元的アミン化を行なう。反応は
有機溶媒、水性有機溶媒または水性溶媒中で起こる。有
機溶媒は、メタノールまたはテトラヒドロフランのよう
な水と混合し得るアルコールまたろエーテルである。反
応は０℃から還流温度までで行なわれ、約２５℃が望ま
しい。

Ｍがシアンの場合、第１級アミンを生成するニトリル化
合物の還元は、ニッケルまたはパラジウムのような触媒
の存在下に水素を使用することにより行なうことができ
る。反応はエタノール、メタノールなどのような有機溶
媒中で、ｏ℃〜６０℃、望ましくは約２５℃で、１〜１
００気圧、好ましくは約５水素気圧で行なわれる。或い
は、還元はテトラヒドロフランまたは１．２−ジメトキ
シエタンのような不活性有機溶媒中で、水素化アルミニ
ウムリチウムのような還元剤を用い、０℃から還流温度
まで、好ましくは約２５℃で行なうことができる。また
、還元はメタノールのようなアルコールｆｉ溶媒中で、
ナトリウムのようなアルカリ金属を使用し、約２５℃か
ら還流温度、好ましくは還流温度で行なうことができる
。

Ｍカｆ）ルバモイルマタはチオカルバモイルである化合
物は、水素化アルミニウムリチウムまたはジボランのよ
うな還元剤を使用することにより、対応するアミンに還
元できる。反応はエーテルまたはテトラヒドロフランの
ような不活性溶媒中で、約Ｏ℃から還流温度まで、好ま
しくは約２５℃で行なわれる。

ＭがＮＨ２、ＮＨ−アルキル、第１級または第２級アミ
ンの場合は、有機溶媒、または有機成分がエタノールや
テトラヒドロフランのように水と混合し得る溶媒である
水性有機溶媒中で、アルキルハライド、アルキルホスフ
ェートまたはアルキルスルホネートと反応させることに
より、第２級または第３級アミンを生成することができ
る。反応は約２５℃〜１５０℃で行なわれ、場合により
１〜５０気圧の加圧に行なっても良い。変法として、ア
ルキル化反応はアミン出発物質を好適なアルミニウムア
ルコキシドと、封管中で１００℃〜３５０℃、好ましく
は約２５０℃で反応させることにより達成することがで
きる。

Ｍがニトロ基の場合は、ニトロ化合物をすずと塩酸のよ
うな鉱酸、または亜鉛またはアルミニウムアマルガムと
水性エタノールまたは水性メタノールにより、約５０℃
から還流温度まで、好ましくは還流温度で、対応する第
１級アミンに還元することができる。あるいは、エーテ
ルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、
０℃から還流温度まで、好ましくは約２５℃で、水素化
アルミニウムリチウムを使用することにより、還元を行
なうことができる。また別法として、水素とニッケル、
白金またはパラジウムなどの触媒を使用し、エタノール
またはベンゼンのような溶媒中で、０℃〜５０℃、好ま
しくは約２５℃で、１〜５０気圧、望ましくは約５水素
気圧下に還元することができる。

ＸがＮ［Ｉ２　である式（Ｉ）の化合物は、次の反応式
■に示すように、式Ｃの化合物を対応するフタルイミド
化合物弐〇に変換させ、次いでフタルイミド基を加水分
解することにより製造するのが好ましい。

反応式■ （Ｃ） （式中、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍおよびｂは前記と同意義であり
、Ｍ′　はハロである）。

この変換を進行させるには、式Ｃの化合物をテトラヒド
ロフラン、ホルムアミド、または望ましくはＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドのような不活性・非プロトン性有機
溶媒に溶解する。この溶液に約１．０〜１．５モル当量
、望ましくは約１．０５モル当量のフタルイミド金属塩
、好ましくはフタルイミドカリウムを加える。反応混合
液を約６０〜１３５℃、好ましくは約１３０℃で、１〜
２４時間、好ましくは約８時間加熱する。

式１）の生成物、Ｎ−（９−アントリルオキシアルキル
）フタルイミドは通常の手段により分離して良い。次に
、これを約１〜５モル当量、望ましくは約１．５モル当
計のヒドラジンと。メタノールまたは好ましくは水性エ
タノールのような極性を有する有機溶媒または水性有機
溶媒中で反応させる。反応は約２５℃から還流温度まで
、好ましくは還流温度で、約１〜１２時間、好ましくは
約３時間維持する。適宜に置換された式（１）の９−ア
ントリルオキシアルキルアミン化合物は、次に通常の手
段により分離され、また所望ならば対応する薬学的に許
容し得る塩に変換される。

更にまた、本発明の化合物は反応式■に示されるように
、アントロンまたは置換基を有するアントロンとアミン
化合物との間のアルキル化反応によって製造することが
できる。

反応式■ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、ｌ’、ｍおよびｂは、すべて
前記と同意義である）。

反応は、反応式■における式Ｃの化合物の製造の際に記
載した条件を用いて行なうことができる。

本発明の化合物は、またアントロンまたは置換アントロ
ンをアミン基Ｘに結合している側鎖に１個またはそれ以
上の二重または三重炭素−炭素結合を有する前駆体化合
物を、メタノールまたはエタノールのようなアルコール
性溶媒中で、５％パラジウムまたは炭素のような触媒の
１％〜１０重量％によりＯ℃〜６０℃、好ましくは約２
５℃で１〜４８時間、接触還元するような還元反応によ
り製造することができる。この方法の１例を下記の反応
式で示す。

ロー一一う 本発明化合物においてＸが−ＮＨＲ１でＲ１がアルキル
またはシクロアルキルの場合は、次の方法により製造で
きる。

０（ＣＨ２）ｂ−ＮＩｔｌに４ または加水分解 （式中、Ｙ、Ｚ、ｚ、ｍおよびｂは前記と同意義であり
、Ｒ１はアルキルまたはシクロアルキルである）。

Ｒ４が七ノー、ジー、またはトリアリールメチル、また
はアリールメトキシカルボニルのような水素化分解を受
け易い基、即ち、Ａ　ｒ　ＣＨ２−１Ａｒ２ＣＩ（−１
Ａ　ｒ　３Ｃ−またはＡ　ｒ　ＣＨ２０ＣＯ−（この場
合、Ａｒはフェニルのような芳香族または複素環芳香族
基であり、所望により１個またはそれ以上のアルキルま
たはアルコキシのような置換基を有しても良い）のよう
な基である場合、変換はメタノールまたはエタノールの
ようなアルコール性溶媒中で、５％パラジウムまたは炭
素のような触媒の１％〜１０重量％により、０℃〜６０
”Ｃ１好ましくは約２５℃で１〜４８時間で行なわれる
。

Ｒ４が−ＣＯＲ５のような加水分解を受け易い基（この
場合、Ｒ５はアルキル、アリールまたは複素環アリール
であり、所望により１個またはそれ以上のハロ、アルキ
ルまたはアルコキシのような基で置換されていても良い
）である場合は、変換はメタノール、エタノール、テト
ラヒドロフランなどのような水と混合し得る有機溶媒中
で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような無
機塩基の１〜５モル当量と１０〜９０容量％の水の存在
下に、２５℃から還流温度までの温度で、１〜２４時間
掛けて行なうことができる。

式（’Ｉ）の化合物の置換基ＹおよびＺは通常の化学反
応によって修飾することができ、例えば、■カフロその
化合物は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メ
チルピロリジノンのような高沸点のアミド溶媒中で、塩
化銅と約１００’Ｃから還流温度まで、好ましくは還流
温度で反応することにより、Ｙがクロロである化合物に
変化させることができる。

ハロ置換基は還元的脱ハロゲン化反応により、水素と置
換することができる。この反応は、エタノールまたは酢
酸のような有機溶媒中で、ニッケルまたはパラジウムの
ような金属触媒の存在下に約２５℃〜１００℃、好まし
くは約２５℃で還元することにより行なうことができる
。あるいは、ハロゲン置換基は水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウム水溶液中において、約２５℃〜１００℃
、好ましくは約５０℃の温度でラネーニッケル合金と反
応することにより除去することができる。まいて、約Ｏ
℃〜５０℃、好ましくは約３５℃の温度で水素化アルミ
ニウムリチウムを用いる還元により除去することができ
る。

式（Ｉ）で示されるすべての化合物は、アルキル側鎖の
末端に位置するアミンによって、それらの酸付加塩に変
換される。

遊離塩基型の式（Ｉ）の化合物は、例えばリン酸、クエ
ン酸、ピルビン酸、塩酸または硫酸などのような好適な
有機酸または無機酸の化学量論的過剰量で処理すること
により、酸付加塩に変換される。

・典型的には、遊離塩基をエタノールまたはメタノール
のような極性を有する有機溶媒に溶解し、これに酸を加
える。温度は約θ℃〜５０℃に維持する。生成した酸付
加塩は自然に沈澱するか、または更に極性の低い溶媒に
よって溶液から析出する。

式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、炭酸カリウムまたは水
酸化ナトリウムのような好適な塩基の化学量論的過剰量
で、典型的には水性溶媒の存在下に、約０℃〜５０℃の
温度で処理することにより、対応する遊離塩基に変換さ
れる。遊離塩基型は有機溶媒で抽出するような通常の手
段により分離される。

式（Ｉ）の化合物の塩類は、塩の溶解度、酸の揮散性ま
たは酸度の差を利用し、または好適に負荷されたイオン
交換樹脂で処理することにより相互に交換される。例え
は、式（Ｉ）の化合物の塩は、出発塩化合物の酸成分よ
りｐｋａ　が低い酸の化学量論に僅かに過剰量と反応さ
せることにより交換される。この変換は約０℃から操作
の媒質として使用された溶媒の沸点までの温度で行なわ
れる。

〔効果） 式（Ｉ）の化合物は、標準的な実験室的試験により哺乳
動物における炎症抑制作用を示した。従って式（１）の
化合物、その塩およびそれらを含有する医薬組成物は１
＠乳動物の炎症を抑制し、予防し、または治療するのに
使用される。抗炎症活性は、ラットにおいてアジュバン
トにより誘発された関節炎を利用するＣ０Ｍ、　Ｐｅａ
ｒｓｏｎの方法（Ｐｒｏｃ。

Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ　、　Ｍｅｄ、、　９１：
９５〜１０１（１９５６））により測定できる。この方
法の詳細に関しては、本明細書後段、実施例１３におい
て記載する。式、（■）の化合物はまた、各種の炎症状
態に随伴する疼痛の予防、緩解または治療に有用である
。

ここに記載された活性化合物および塩の投与は、炎症と
それに随伴する疼痛を治療する薬剤の、医学的に許容し
得る如何な−る投与方法によっても行ない得る。これら
の方法は、経口、非経口およびその他の様式、または局
所的投与法から成るが、それに限定されるものではない
。経口または局所的投与法は、当然、治療すべき障害に
より選択される。４１合物はり１独または、製薬上許容
し得る好適な賦形薬と絹み合わせて、治療的有効量を投
与される。

意図される投り経路により、本発明の化合物は製薬−ヒ
許容し得るあらゆる投与剤型、例えば、錠剤、坐剤、火
剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、エアロゾ
ルなどのように如何なる剤型にも加えられる。好ましい
投与手段は正確に１回量を投与するのに好適な単位量投
与剤型か、持続して投与するための徐放性投与剤型であ
る。望ましい投与剤型は、薬学的に許容し得る賦形薬と
式（Ｉ）の活性化合物または製薬上許容し得るその塩か
ら成り、更に、他の医薬品、薬剤、担体、補助剤、安定
化剤等を含有しても良い。投与経路、組成物の型、およ
び化合物の活性などの要因によって、残りの賦形薬と共
に活性主成分は１〜９５重量％を含有しても良い。

固形投与剤型としては、無毒な固形担体として、例えば
製薬用純度品のマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン
酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、ポリアルキレ
ングリコール、タルク、セルロース、ブドウ糖、しよ糖
、および炭酸マグネシウムを含有するが、これだけに限
定されるものではない。本発明の化合物から調製される
固形剤型の一例として、プロピレングリコールを担体と
して含有する坐剤がある。液状の薬学的に投与し得る剤
型としては、例えば上記の活性化合物と、所望により担
体として加えられる、例えば水、食塩水、水性ブドウ糖
、グリセリン、エタノールなど溶液または懸濁液を形成
するような製薬用補助剤との溶液または懸濁液から成る
。所望ならば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの
ような少量の無毒な補助剤を加えても良い。そのような
補助剤の代表的なものは酢酸ソーダ、ソルビタンモノラ
ウレート、トリエタノールアミンナトリウムアセテ−１
−、トリエタノールオレアートなどである。そのような
投与剤型の実際の製造方法は本技術分野で周知または明
白である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、ＭａｃｋＰｕ
ｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｅａｓｔｏｎ、
Ｐｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａ。

第１６版（１９８０）参照。如何なる場合でも、組成物
または製剤には、治療される対象の症状を軽減する活性
物質の充分量が含有される。

経口投与の場合、製薬上許容し得る、毒性のない投与剤
型は、例えは製薬用純度品のマンニトール、乳糖、澱粉
、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、
タルク、セルロース、ブドウ糖、しよ糖、炭酸マグネシ
ウムなどのような通常用いる任意の補助薬を含有し得る
。そのような組成物は液剤、懸濁剤、錠剤、火剤、カプ
セル剤、粉末、徐放型製剤などの形を取る。そのような
投与剤型は１９６〜９５９６の活性主成分を含有して良
く、特に２５〜７０％が好ましい。

局所的投与の場合、好適な投与剤型は、製薬上許容し得
る毒性のない担体と混和された式（Ｉ）の化合物の有効
量から成る。好適な組成物は活性主成分の０．１％〜１
０％、好ましくは１〜２％と、残りの担体から成る。局
所的適用に好適な製薬的組成物の活性主成分の濃度は、
特定の活性主成分の治療活性と、治療すべき医学的条件
により決定される。本発明の化合物の局所的適用に好適
な投与剤型はクリーム、軟膏、ローション、乳剤および
溶液から成るが、これに限定されるものではない。

例えば、本発明の化合物の局所適用に用いられる好適な
軟膏は、１５〜４５重量％の、セチルアルコール、ステ
アリルアルコール、ベヘニルアルコール、ベンジルアル
コールなどのような炭素原子１６〜２５個を有する飽和
脂肪アルコールと、４５〜８５％のプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール
、およびそれらの混合物のようなグリコール溶媒を含有
しても良い。更に、該軟膏は０〜１５重量％の可塑剤（
例えば、ポリエチレングリコール、１，２゜６−ヘキサ
ントリオール、ソルビトール、クリセリンなど）、炭素
原子１６〜２５個を有する飽和脂肪酸（例えば、ステア
リン酸、パルミチン酸マたはベヘン酸）、脂肪酸アミド
（例えば、オレイン酸アミド、パルミチン酸アミド、ス
テアリン酸アミドまたはベヘン酸アミド）、または炭素
原子１６〜２４個を有する脂肪酸エステル（例えば、ツ
ルピトールモノステアレーへ、ポリエチレングリコール
モノステアレート、ポリプロピレングリコールまたはオ
レイン酸、パルミチン酸のような他の脂肪酸の対応する
モノエステル）のような０〜１５重量％の結合剤、およ
びジメチルスルホキシドまたはジメチルアセトアミドの
ような０〜２０重量％の浸透剤を含有しても良い。

投与される活性化合物の量は、当然、治療される対象、
苦痛の重篤度、投与方法および処方する医師の判断によ
り決定される。然しなから、本発明の化合物の治療的有
効量は１〜１ｏｏＷｉＩ／に９／日の範囲、望ましくは
約１０〜３０■／〜／日、特に好ましくは約２５η／に
９／日である。平均的体重７０に７のヒトの場合では、
この量は７０７ｖ〜７９／日となり、好ましくは約１．
５９７日となる。

本発明を更に説明するために、以下の製造例および実施
例を示すが、それらは本発明の特許請求の範囲を、如何
なる方法によっても削減したり、または限定したりする
ものではない。

製造例１ 式（Ａ）の２−エチルアントロンおよび関連化合物の製
造。

（ａ）フタル酸無水物（２７０Ｓ’）とエチルベンゼン
（１１２５ｍ／）の混合物を攪拌し、これに塩化アルミ
ニウム（２７０ｆＩ）を少量ずつ加えた。

４時間後、混合物を氷上に注ぎ、濃塩酸（４５〇−）を
加えた。過剰のエチルベンゼンを水蒸気蒸留で除き、残
留溶液を冷却、沖過して、２−（４−エチルベンゾイル
安息香酸を得た。

（ｂｌ）１０％パラジウム炭素（４，９２）を含む、２
−（４−エチルベンゾイル）安息香酸と酢酸（１１５ｍ
／）およびジメチルホルムアミド（１１５−）の溶液を
、５Ｑｐｓｉの水素雰囲気中で６時間振盪した。次いで
溶液を沖過し一沖液を水（２０００−）に加えて、２−
（４−エチルベンジル）安息香酸の沈澱を得た。

（ｂ２）（別途還元法）２−（４−エチルベンゾイル）
安息香酸（３ｆｊ）と酢酸（５０ｒｎｌ）の溶液に錫粉
（１５１を加えた。濃塩酸（５ｒｎ１）を加え、混合物
を３時間還流し−次いで傾斜して不溶の錫を除き、冷却
し、水で希釈して２−（４−エチルベンジル）安息香酸
の沈澱を得た。

（Ｃ）２−（４−エチルベンジル）安息香酸（１４９）
を、硫酸（２００ｍＡりに０℃で攪拌下に加えた。３時
間後、溶液を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した
。抽出液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥、濃縮
して、２−エチルアントロンを得た。

（ｄ　）同様にして、適当な置換フタル酸無ノに物と置
換ベンゼンを選ひ、フリーデル・クラフッ反応から始め
て（ａ）−（Ｃ）のように行ない一下記の代表的な式（
Ａ）に属する置換アントロンを製造した（ハロゲンアン
トロンの製造に際しては（ｂ２）の還元法を用いた。）
。

３．６−シクロロアントロンー ３−クロロアントロン− ２−メチルアントロン、 ２−クロロ−６−ブロモアントロン、 ２−エチルアントロン、 １．８−ジメチルアントロン、 ５−メチルアントロン、 １．８−ジメトキシアン斗ロン− ２−クロロアントロン、 ２−メトキシアントロン、 ３−メトキシアントロン、 ２−メチル−７−メトキシアントロン、１、４．５．７
−チトラメチルアントロン、１．４．６−１−リメトキ
シアントロンー２．４−ジメトキシアントロン、 ２．６−ジエトキシアントロン、 ３−クロロ−４−メチルアントロン、 ７−ブロモアンＩ・ロン、 ２−フルオロ−５−メチルアントロン、４−メトキシ−
８−クロロアントロン、４７−ジメチルアントロン、 ２、３．５−トリエチルアントロン、 ３、４．５．６−テトラメチルアントロン−８−メチル
アントロン。

製造例２ ハロー、アルキル−１およびアルコキシアントロンの別
途合成。

（ａ）２−および３−クロロアントロンの製造。

８粉（１００１と２−クロロアントラキノン（７０ｆｌ
を酢酸（５００ｍｌ）中で還流し−その間濃塩酸（１３
０ｍｌ）を３時間を要して加えた。

溶液を冷却し、生成物を沖取し、シリカゲル・クロマト
グラフィーに付し、ベンゼン：エーテルで溶離して２−
クロロアントロンおよび３−クロロアントロンを得た。

（ｂ）同様にして、適当な置換アントラキノンから出発
し、下記の代表的な式（Ａ）に属する置換アントロンを
製造した。

３．６−ジクロロアントロン、 ３−クロロアントロン、 ２−メチルアントロン、 ２−クロロ−６−ブロモアントロン、 ２−エチルアントロン− １，８−ジメチルアントロン、 ５−メチルアントロン、 １、８−ジメトキシアントロン− ２−クロロアントロン、 ２−メトキシアントロン、 ３−メトキシアントロン、 ２−メチル−７−メトキシアントロン−１、４，５，７
−チトラメチルアントロン、１．４．６−１リメトキシ
アントロンー２．４−ジメトキシアントロン、 ２．６−ジエトキシアントロン、 ８−メチルアントロン、 ２．４−ジメトキシアントロン、 ２．６−ジエトキシアントロン、 ３−クロロ−４−メチルアントロン、 ７−ブロモアントロン、 ２−フルオロ−５−メチルアントロン、４−メトキシ−
８−クロロアントロン、２．７−ジメチルアントロン、 ２．３．５−トリエチルアントロン、 ３、４．５．６−チトラメチルアントロン。

製造例３ Ｐ−トルエンスルホン酸・２−クロロエタルノ合成（反
応式■の式（１３）の化合物）。

（ａ）Ｐ−トルエンスルホン酸・２−クロロエチル。

２−クロロエタノール（８，６５’）とピリジン（５０
ｍｌ　）の混合物に、ｐ−）ルエンスルホン酸クロライ
ド（２０，５ｙ）を加えた。０℃で１時間攪拌後、混合
物を氷に加え、有機層をエーテルで抽出した。抽出液を
希塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
、ｐ−）ルエンスルホン酸・２−クロロエチルを得た。

（ｂ）同様にして、対応する長鎖ω−タクロアルカノー
ルを用い、下記の式（Ｂ）に属する化合物を製造した。

Ｐ−トルエンスルホン酸・３−タロロブチル、ｐ−トル
エンスルホン酸・４−タロロブチル、Ｐ−トルエンスル
ホン酸−５−クロロペンチル、１−）ルエンスルホン酸
・６−タロロブチル。

Ｐ−トルエンスルホン酸・７−タロロブチル、Ｐ−トル
エンスルホン酸・８−タロロブチル、ｐ−）ルエンスル
ホン酸・９−クロロノニル、ｐ−）ルエンスルホン酸・
１０−タロロブシル、ｐ−）ルエンスルホン酸・１１−
タロロランデシル、Ｐ−トルエンスルホン酸・１２−タ
ロロブチル。

製造例４ アントリルオキシアルキルクロライドの製造。（反応式
■の式（Ｃ）の化合物） （ａ）２−（９−アントリルオキシ）エチルクロライド
の合成。

ジメチルホルムアミド（１３０ｉ）中アントロン（５グ
）と炭酸カリウム（５ｆＩ）の混合物に、Ｐ−トルエン
スルホン酸・２−クロロエチル（６゜０２）を加えた。

７０℃で２４４時間攪拌後反応混合物をエーテルに加え
た。得られる溶液を希水酸化カリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、こ
れをシリカゲル・クロマトグラフィーに付し、ヘキサン
：酢酸エチル−４＝１で溶離して、２−（９−アントリ
ルオキシ）エチルクロライドを得た。

（ｂ）同様にして、対応する長鎖ｐ−）ルエンスルホン
酸・ω−タクロアルキルを用い、下記の式（Ｃ）に属す
る化合物を製造した。

３−（９−アントリルオキシ）プロピルクロライド。

４−（９−アントリルオキシ）ブチルクロライド、 ５−（９−アントリルオキシ）ペンチルクロライ　ド、 ６−（９−アントリルオキシ）へキシルクロライド、 ７−（９−アントリルオキシ）へブチルクロライド。

８−（９−アントリルオキシ）オクチルフロラ、イ　ド
、 ９−（９−アントリルオキシ）ノニルクロライド、 １（１−（９−アントリルオキシ）デシルクロライド、 １ｌ−（９−アントリルオキシ）ウンデシルクロライド
、 １２−（９−アントリルオキシ）ドデシルクロライ　ド
。

（Ｃ）上記（ａ）にしたがい、置換アントロンと同一マ
タは長鎖ｐ−トルエンスルホン酸・ω−タクロアルキル
を使用して、下記の式（Ｃ）に属する中間体を製造した
。

２−　（３，６−ジクロロ−９−アントリルオキシ）エ
チルクロライド、 ３−（３−クロロ−９−アントリルオキシ）プロピルク
ロライド。

３−（２−メチル−９−アントリルオキシ）プロピルク
ロライド、 ３−（２−クロロ−６−ブロモ−９−アントリルオキシ
）プロピルクロライド、 ３−（２−エチル−９−アントリルオキシ）プロピルク
ロライド、 ４−（１，８−ジメチル−９−アントリルオキシ）ブチ
ルクロライド、 ４−（５−メチル−９−アントリルオキシ）ブチルクロ
ライド、 ４−（２−り四ロー９−アントリルオキシ）ブチルクロ
ライド、 ４−　（１，８−ジメトキシ−９−アントリルオキシ）
ブチルクロライド、 ４−（３−メトキシ−９−アントリルオキシ）ブチルク
ロライド、 ５−（２−メチル−７−メドキシー９−アントリルオキ
シ）ペンチルクロライド、 ６−　（１，４，５，７−テトラメチル−９−アンリル
オキシ）へギシルクロライド、 ７−（１，４，６−ドリメトキシー９−アントリルオキ
シ）へブチルクロライド、 ９−（２〜メトキシ−９−アントリルオキシ）ノニルク
ロライド、 １２−（８−メチル−９−アントリルオキシ）ドデシル
クロライド。

製造例５ 式（１））のＮ−［（９−アントリルオキシ）アルキル
〕フタルイミドの製造。

（ａｌＮ−［２−（９−アントリルオキシ）エチル］フ
タルイミド。

２−（９−アントリルオキシ）エチルクロライド（７，
０ｙ−）とフタルイミドカリウム（２，８７）を、ジメ
チルホルムアミド（７０ｍＪ）中で１３０℃に７時間加
熱した。冷却した溶液を水に加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を乾燥、濃縮して、Ｎ−［２−（９−アント
リルオキシ）エチル］フタルイミドを得た。

（ｂ）同様にして一対応する長鎖９−アントリルオキシ
アルキルクロライドを用い、下記の式（１］）に属する
中間体を製造した。

Ｎ−（３−（９−アントリルオキシ）プロピル〕フタル
イミド、 Ｎ−Ｃ４−Ｃ９−アントリルオキシ）ブチル〕フタルイ
ミド− Ｎ−［５−（９−アントリルオキシ）ペンチルクロライ
ド。

Ｎ−（６−（９〜アントリルオキシ）ヘキシル〕フタル
イミド、 Ｎ−［７−（９−−アントリルオキシ）へブチル〕フタ
ルイミド、 Ｎ−（８−（９−アントリルオキシ）オクチル〕フタル
イミド Ｎ−［９−（９−アントリルオキシ）ノニルクロライド
　ド、 Ｎ−［１Ｏ−（９−アントリルオキシ）デシル〕フタル
イミド、 Ｎ−［１ｌ−（９−アントリルオキシ）ウンデシル〕フ
タルイミド、 Ｎ−４１２−（９−７ントリルオキシ〕ドデシル〕フタ
ルイミ　ド。

（Ｃ）上記（ａ）および（ｂ）にしたがい、製造例４（
Ｃ）で製造した置換９−アントリルオキシアルキルクロ
ライドを使用して、下記の代表的な式（１〕）に属する
中間体を製造した。

Ｎ−［２−（３，６−ジクロロ−９−アントリルオキシ
）エチル］フタルイミド。

Ｎ−Ｃ３−Ｃ３−クロロ−９−アントリルオキシ）プロ
ピル〕フタルイミド。

Ｎ−［３−（２−メチル−９−アントリルオキシ）プロ
ピル〕フタルイミド、 Ｎ−［３−（２−クロロ−６−ブロモ−９−アントリル
オキシ）プロピル〕フタルイミド、Ｎ−４３−（２−エ
チル−９−アントリルオキシ）プロピル〕フタルイミド
、 Ｎ−（４−１，８−ジメチル−９−アントリルオキシ）
ブチルクロライド、 Ｎ−［４−（５−メチル−９−アントリルオキシ）ブチ
ル〕フタルイミド、 Ｎ−Ｅｌ−（２−クロロ−９−アントリルオキシ）ブチ
ル〕フタルイミド、 Ｎ−［４−（１，８−ジメトキシ−９−アントリルオキ
シ〕ブチル〕フタルイミド、 Ｎ−Ｃ４−Ｃ３−メトキシ−９−アントリルオキシ）ブ
チル〕フタルイミド、 Ｎ−［５−（２−メチル−７−メドキシー９−アントリ
ルオキシ）ペンチルクロライド、Ｎ　−［６−（２，４
，５，８−テトラメチル−９−アントリルオキシ）ヘキ
シル〕フタルイミドＮ−〔７−（３，ｓ、ｓ−トリメト
キシ−９−アントリルオキシ）へブチル〕フタルイミド
−Ｎ−ｃ９−（ｚ−メトキシ−９−アントリルオキシ）
ノニル］フタルイミド Ｎ−［１２−（８−メチル−９−アントリルオキシ）ド
デシル〕フタルイミド。

実施例１ 式（１）の化合物に属する１−（９−アントリルオキシ
）−２−アミノエタンおよび関連化合物の製造。

５ｋ）Ｉｌ−［２−（９−アントリルオキシ）エチル〕
フタルイミド（６，５１を、８５％ヒドラジン水化物（
３，ＯｍＡ’）含有エタノール中で３時間還流した。溶
液を冷却し、酢酸エチルで希釈した。

得られる溶液を希水酸化カリウム水溶液で洗浄し、乾燥
し濃縮した。粗生成物をシリカゲル３００ｇ−でクロマ
トグラフィーに付し、メチレンクロライド：メタノール
：水酸化アンモニウム（９５：’　４：１）で溶離して
、１−（９−アントリルオキシ〕−２−アミノエタンを
得、これを実施例３の方法によりマレイン酸塩（ｍＰ　
１９０−１９５℃）に変換した。

（ｂ）本実施例の（ａ）にしたがい、Ｎ−［２−（９−
アントリルオキシ）エチル］フタルイミドの代りに製造
例５で製造したＮ−［（９−アントリルオキシ）アルキ
ル］フタルイミドを使用して、下記の式（Ｉ）に属する
化合物を製造し、対応する製薬上許容し得る酸付加塩に
変換した。

１−（９−アントリルオキシ）−３−アミノプロパン、
塩酸塩のｍＰ２３５−２４０’Ｃ１１−（９−−アント
リルオキシ）〜４−アミノブタン、燐酸塩のｍｐ１８４
℃。

１−（９−アントリルオキシ）−６−アミ／ヘキサン、
燐酸塩のｍＰ１６３℃、 １−（９−アントリルオキシ）−８−アミノオクタン、
燐酸塩のｍＰ１４９℃、 １−（９−アントリルオキシ）−５−アミノペンタン、
こはく酸半塩のｍＰ１８３−１８８℃。

（Ｃ）同様にして、下記化合物を製造した。

１−（９−アントリルオキシ）−５−アミノペンタン、 １−（９−アントリルオキシ）−７−アミノへブタン。

１−（９−アントリルオキシ）−９−アミノノナン、 １−（９−アントリルオキシ）−１０−アミノ−デカン
、 １−（９−アントリルオキシ）−１１−アミノウンデカ
ン、 １−（９−アントリルオキシ）−１２−アミノドデカン
。

（ｄ）同様にして、Ｎ−（２−（９−アントリルオキシ
）エチル〕フタルイミドの代りに製造例４（Ｃ）で製造
したＮ−［置換（９−アントリルオキシ）アルキル］フ
タルイミドを用い、下記の式ＣＩ）に属する化合物を得
た。

１−　（３，６−ジクロロ−９−アントリルオキシ）−
２−アミノエタン、 １−（３−クロロ−９−アントリルオキシ）−３−アミ
ノプロパン、 １−（２−メチル−９−アントリルオキシ）−３−アミ
ノブタンマン、 １−（２−クロロ−６−ブロモ−９−アントリルオキシ
）−３−アミノプロパン、 １−（２−エチル−９−アントリルオキシ）−３−アミ
ノプロパン、 １−（１，８−ジメチル−９−アントリルオキシ）−４
−アミノブタン、 １−（５−メチル−９−アントリルオキシ）−４−アミ
ノブタン。

１−（２−１０ロー９−アントリルオキシ）−４−アミ
ノブタン。

１−（１，８−ジメトキシ−９−アントリルオキシ）−
４−アミノブタン、 １−（３−メトキシ−９−アントリルオキシ）−４−ア
ミノブタン、 １−（２−メチル−７−メドキシー９−アントリルオキ
シ）−５−アミノペンタン。

１−　（１，４，５，７−テトラメチル−９−アントリ
ルオキシ）−６−アミノヘキサン、 １−（１，４，６−ドリメトキシー９−・アントリルオ
キシ）−７−アミノへブタン、 ■−（２−メトキシ−９−アントリルオキシ）−〇−ア
ミノノナン、 ■−（８−メチル−９−アントリルオキシ）−１２−ア
ミノドデカン。

実施例２ 式（Ｔ、　）の化合物に属する１−（９−アントリルオ
キシ）−２−ジメチルアミノエタンおよび関連化合物の
製造。

（ａ）２−（９−アントリルオキシ）エチルクロライド
（５，Ｏグ）を、ジメチルアミン（４，０９）含有エチ
レンクロライド（５０ｍｌり中、９０℃で、ドライアイ
ス冷却器を付設して加熱（−た。溶液を冷却し、水に加
えた。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を
乾燥し濃縮した。粗生成物を、シリカゲル１００ｇでク
ロマトグラフィーに付し、メチレンクロライド：メタノ
ール：水酸化アンモニウム（９５：５：１）で溶離して
−１−（９−アントリルオキシ）−２−ジメチルアミノ
エタンを得、これをマレイン酸塩（ｍｐ１３２−１３４
℃）に変換した。

（ｂ）本実施例の（ａ）にしたがい−製造例４（１））
で製造した適当な長鎖９−アントリルオキシアルギルク
ロライドを使用して、下記の式（Ｉ）に属する化合物を
製造した。

１−（９−−アントリルオキシ）−３−ジメチルアミノ
プロパン、燐酸塩のｍＰ　１９６−２００℃、１−（９
−−アントリルオキシ）−４〜ジメチルアミノフタンー
燐酸塩のｍｐ１６５−１６６°Ｃ１１−（９−アントリ
ルオキシ）−６−シメチルアミノヘキサン、燐酸塩のｍ
ｐ　１２６℃、１−（９−アントリルオキシ）−８−ジ
メチルアミ／オクタン、燐酸塩のｍｐ　’ｔ　ｏ　ｏ℃
、１−（９−−アントリルオキシ）−５−ジメチルアミ
ノペンタン−こはく酸塩のｍＰ１１５−１１８℃。

（Ｃ）同様にして、製造例４（Ｃ）で製造した置換（９
〜アントリルオキシ）アルキルクロライドから式（Ｉ）
に属する関連置換化合物を製造した。

これには下記のものが含まれるが、この例示は限定を意
図するものではない。

１−　（３，６−ジクロロ−９−アントリルオキシ）−
２−ジメチルアミノエタン− １−（３−クロロ−９−アントリルオキシ）−３−ジメ
チルアミノプロパン、 １−（２−メチル−９−アントリルオキシ）−３−ジメ
チルアミノプロパン、 １−（２−クロロ−６−ブロモ−９−アントリルオキシ
）−３−ジメチルアミノプロパン、１−（２−エチル−
９−アントリルオキシ）−３−ジメチルアミノプロパン
、 １−（１，８−ジメチル−９−アントリルオキシ）−４
−ジメチルアミ／ブタン、 １−（５−メチル−９−アントリルオキシ）−４−ジメ
チルアミ／ブタン、 １−　（１，、８−ジメトキシ−９−アントリルオキシ
〕−４−ジメチルアミノブタン １−（２−クロロ−９−アントリルオキシ）−４−ジメ
チルアミノブタン １−（３−メトキシ−９−アントリルオキシ）−４−ジ
メチルアミ／ブタン、 １−（２−メチル−７−メドキシー９−アントリルオキ
シ）−５−ジメチルアミノペンタン、１−　（１，４，
５，７−テトラメチル−９−アンしリルオキシ）−６−
ジメチルアミンヘキサン、１−（１，４，６−ドリメト
キシー９−アントリルオキシ）−７−ジメチルアミンへ
ブタン、１−（２−メトキシ−９−アントリルオキシ）
−９−ジメチルアミノノナン− １−（８−メチル−９−アントリルオキシ）−１２−ジ
メチルアミノドデカン。

（ｄ）同様にして、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンの代りに適
当な環状または非環状アミンを用い、下記の代表的な式
（Ｉ）に属する化合物を製造した。

１−（９−アントリルオキシ）−２−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）エタン、 １−（９−アントリルオキシ）−３−ビロリジノブロノ
マン、 １−（９−アントリルオキシ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−エチル）アミノプロパン、 １−（９−アントリルオキシ）−３−（４−エチルピペ
ラジノ）プロパン− １−（９−アントリルオキシ）−３−ジイソプロピルア
ミノプロパン、 １−（９−アントリルオキシ）−４−ピペリジノブタン
、 １−（９−アントリルオキシ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ
−ｎ−ブチルアミノ）ブタン、１−（９−アントリルオ
キシ）−４−モルホリノブタン。

１−（９−アントリルオキシ）−５−（４−メチルピペ
ラジノ）ペンタン。

１−（９−アントリルオキシ）−３−エチルアミノプロ
パン°ン、 １−（９−アントリルオキシ）−４−アゼチジノブタン
、 １−（９−アントリルオキシ）−６−［４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジノコヘキサン、１−（９−アン
トリルオキシ）−８−エチルアミノオクタン、 １−（９−アントリルオキシ）−９−（Ｎ−メチル−Ｎ
−エチルアミノ）ノナン、 １−（９−アントリルオキシ）−１０−ジーｎ−プロピ
ルアミノデカン、 １−（９−アントリルオキシ）−１２−ピロリジノドデ
カン。

１−　（３，６−ジクロロ−９−アントリルオキシ）−
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタン、１−（３
−クロロ−９−アントリルオキシ）−３−ピロリジノプ
ロパン、 １−（２−メチル−９−アントリルオキシ）−３−（４
−エチルピペラジノ）プロパン、１−（２−クロロ−６
−ブロモ−９−アントリルオキシ）−３−エチルアミノ
プロパン、１−（１，８−ジメチル−９−アントリルオ
キシ）−３−メチルアミノプロパン、 １−（２−エチル−９−アントリルオキシ）−３−アゼ
チジノプロパン、 １−（５−メチル−９−アントリルオキシ）−４−エチ
ルアミノブタン、 １−（２−クロロ−９−アントリルオキシ）−４−ピペ
ラジノブタン、 １−〔３−メトキシ−９−アントリルオキシ〕−４−（
２−ヒドロキシエチルアミノ）ブタン、１−（１，８−
ジメトキシ−９−アントリルオキシ）−５−（メチル−
ｎ−ブチルアミノ）ブタン、１−（２−メチル−７−メ
ドキシー９−アントリルオキシ）−５−ジ−ｎ−プロピ
ルアミノペンタン、 １−　（１，４，５，７−テトラメチル−９−アントリ
ルオキシ）−６−（４−メチルピロリジノ）ヘキサン、 １−（１，４，６−１リメトキシー９−アントリルオキ
シ）−７−ピペラジノへブタン、 １−（２−メトキシ−９−アントリルオキシ）−９−ジ
エチルアミノノナン、 １−（９−メチル−９−アントリルオキシ）−１２−ピ
ロリジノドデカン、 １−　（１，８−ジメチル−９−アントリルオキシ）−
１２−ピロリジノドデカン。

実施例３ （ａ）アントロン（３！ｉ’）、４−ブロモブチロニト
リル（１，５Ｆ）、炭酸カリウム（５グ）およびジメチ
ルホルムアミド（６０ｍｌ）を７０℃で３時間攪拌した
。水およびエーテルを加え、有機層を乾燥し濃縮した。

残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーに付し、ヘキサ
ン；酢酸エチルで溶離して、４−（９−アントリルオキ
シ）ブチロニトリルを得た。

（ｂ　）４−（９−アントリルオキシ）ブチロニトリル
（１，０！ｉ’）をテトラヒドロフラン（１０ｒｄ）に
溶かし、水素化アルミニウムリチウム（０，２５７）を
加えた。混合物を２５℃で１０時間放置し。

次いでメタノール（ｌｒｎｌ）、エーテルおよび水を加
えた。有機層を乾燥し濃縮して、１−（９−アントリル
オキシ）−４−アミノブタンを得た。

実施例４ 遊離塩基から塩への変換。

１−（９−アントリルオキシ）−３−ジメチルアミノプ
ロパン（１，、Ｏｙ）のメタノール溶液に、２倍化学ｍ
論的過剰Ｉｎの３％燐酸メタノール溶液を加えた。沈澱
が完了するまでエーテルを加えた。

生成物をρ取し、エーテルで洗浄し、風乾し、再結晶し
て、１−　（９−アンＩ・リルオギシ）−３−ジメチル
アミツブ「】パン燐酸塩（ｎｌＰ　１９６−２００’Ｃ
）を得た。

同様にして、式（Ｉ）のあらゆる化合物の遊離塩基形を
、適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐
酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、
修酸、マロン酸−こはく酸、マレイン酸、フマール酸、
酒石酸、くえん酸−安息香酸−桂皮酸、マンデル酸、メ
タンスルホン酸−エタンスルホン酸、ｐ−！−ルエンス
ルホン酸等で処理して酸付加塩に変換することができる
。

実施例５ 塩から遊離塩基への変換 １−（９−アントリルオキシ）−２−アミノエタン・マ
レイン酸１ｉ（１，０！ｉ’）をエーテル（５０ｍｅ）
にけんたくした液を、２倍化学量論的過剰量の希炭酸カ
リウム水溶液と、塩が完全に溶解するまで撹拌した。有
機層を分離し、２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
一濃縮して、１−（９−アントリルオキシ）−２−アミ
ノエタンの遊離塩基を得た。

実施例６ 酸付加塩の直接変換 １−（９−アントリルオキシ）−３−アミノプロパン酢
酸塩（１，０ｆｌを、化学量論的当量の硫酸を含む水（
５０ｍｌ）に溶かし、溶液を濃縮乾固した。生成物をエ
タノールにけんだくし、諷過し、風乾し、メタノール／
アセトンから再結晶して、１−（９−アントリルオキシ
）−３−アミノプロパン酸性硫酸塩を得た。

式（Ｉ）に属する他の酸付加塩間の同様な交換を、適当
な無機または有機酸で処理することにより行なうことが
できる。

実施例７−１２ 実施例７−１２では、有効成分として１−（９−アント
リルオキシ）−４−アミノブタン燐酸塩を用いた。しか
し１式（１，）に属する（ｔの化合物およびその製薬−
１−許容される塩を用いることもできる。

実施例７ （成分）　量（１錠当りｍ’！　） 有効成分　２５ コーンスターチ　２０ 噴霧乾燥ラクトース　１５３ ステアリン酸マグネシウム　２ −に記成分を充分混合し、打錠して１割線つき錠剤とし
た。

実施例８ （成分）　量（１個当り■） 有効成分　１００ 噴霧乾燥ラクトース　１４８ ステアリン酸マグネシウム　２ 上記成分を混合し、ゼラチン硬カプセルに充填した。

実施例９ （成分）　量（１個当りｍｇ　） 有効成分　１０８ ラクトース　１５ コーンスターチ　２５ ステアリン酸マグネシウム　２ 上記成分を混合しゼラチン硬カプセルに充填する。

実施例１０ （成分）　量（１個当りｍｇ） 有効成分　１５０ ラクトース　９２ 上記成分を混合しゼラチン硬カプセルに充填する。

実施例１１ 下記組成を有しｐＨ７に緩衝した溶液製剤を製造した。

（成分） 有効成分　０．１ｙ フマール酸　０９５７ 塩化ナトリウム　２．Ｏｆ！ メチルパラベン　ｏ、ｉｇ− グラニユール糖　２５．５Ｐ ソルビトール（７０％溶液）　１２．８５２ビーガムＫ
（バンダービル）社）　１．０ｆＦ蒸留水　適量加えて
１００ｄとする。

実施例１２ 下記組成の局所用製剤を製造した。

重量／重量％ 有効成分　０．５ メチルパラベン　０．０２５ プロピルパラベン　０．０１５ ラウリル硫酸ナトリウム　１．０ プロピレングリコール　１２．０ ステアリルアルコール　２５．０ 白色ワセリン　２５．０ 精製水　１００．０ｍｌとするに充分な量ステアリルア
ルコールと白色ワセリンを蒸気上で約７５℃に加熱した
。他の成分を予じめ水に溶かして７５℃に加温し、攪拌
下に上記混合物に加えた。混合物が凝固するまで攪拌し
た。

実施例１３ ラットにおけるアジュバント誘発関節炎を用いた抗炎症
活性の測定。

（方法） この方法はピアソン（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、
　Ｂｉｏｌ。

Ｍｅｄ、　９１巻９５−１０１頁−１９５６年）の体系
の変法である。

体重１６０−１８０Ｌｉの雌すイモンセンアルビノ（白
子）ラットに対して、第０日に１尾の基部側１／４に皮
肉注射により熱で殺したＭ、ｂｕＬｙｒｉｃｕｍ　（１
０ｍｇ／　ｍｌ　）パラフィン油けんだく液０．１−を
投与した。第１白目から始めて、試験材料を水性媒質に
加えてＣ０，５ｍｌ／用量）１日５０ｍ？／即の用量で
１日２回１７日間経ロ投与した。第１８日月に、４址と
尾部の腫張の強さを、４証の腫張を各足０−４で記録し
尾部の腫張を０−３で記録し合計が最大で１９となるス
コア体系で測定した。第１８日月に動物を層殺し、後足
の重量を測定した。非誘発対照動物の後足重量に対する
後足重量の増加を計算し一試験材料を投与しなかった誘
発動物の後足重量の増加と比較した。これらの値から足
ｌｎ量応答の阻害率％を計算した。この方法で試験した
結果、この発明の化合物は抗炎症活性を示した。

（化合物）　（後足応答阻害率％） １−（９−アントリルオキシ ）−２−アミノエタン　２７ １−（９−アントリルオキシ ）−３−アミノプロパン　２９ １−（９−アントリルオキシ ）−４−アミノブタン　６０ １−（９−アントリルオキシ ）−５−アミノペンタン　４７ １−（９−アントリルオキシ ）−２−ジメチルアミノエタン　２７ １−（９−アントリルオキシ ）−３−ジメチルアミノプロパン　５２１−（９−アン
トリルオキシ ）−６−シメチルアミノヘキサン　３２実施例１４ この発明の化合物の毒性 水性媒質を用いて調製した１−（９−アントリルオキシ
）−４−アミノブタン製剤を、ラット１２匹の群に用量
レベル０（対照）および５０１ｎｇ／即／日で１７日間
経ロ投与した。死亡例はなく、すべての動物に毒性が認
められなかった。したがって、１−（９−アントリルオ
キシ）−４−アミノブタンのＬ　Ｄ　ｓ　ｏは５０■／
に７／日より大きい。

この発明の他の化合物も、同様な用量レベルで毒性を示
さなかった。

特許出願人　シンテックス（ニー・ニス・エイ）インコ
ーホレイテッド 代　理　人　弁理士　青　山　葆　ほか１名第１頁の続
き ［相］発　明　者　ステファン・エイチ・　アアンガー
　ト ｏ発　明　者　トーツス・アール・シ　アーム　コ メリカ合衆国カリフォルニア　９４３０１、パー口・ア
ル、ウェブスター　２２５幡 メリカ合衆国オレゴン　９７３５１Ｘ−インディペンダ
ンス、−パリス・ロード　７０２幡

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 〔式中、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ハロ（フル
   オロ、クロロまたはブロモ）、炭素原子数１−８のアル
   キル、または炭素原子数１−８の低級アルコキシ、ｌお
   よびｍは、それぞれ独立して、０−４の整数、ｂは２−
   １２の整数、Ｘは−ＮＲＩＲ２、−ＮＲＩ　（ＣＨ２Ｃ
   Ｈ２０Ｈ）　。 （Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ１炭素原子
   数１−８のアルキル、または炭素原子数５−７のシクロ
   アルキル　［３はＩ］、炭素原子数１−８のアルキル、
   またはＣｌ−１２ＣＨ２０Ｈ，ｎは３−７の整数を示す
   ） から選ばれた基を意味する１ で示される化合物およびその製薬上許容される酸付加塩
   。 （２）ｌおよびｍが、それぞれ独立して、０−２（７）
   １ｆ’Ｅ数テアリ、Ｘ；／）（−ＮＲ’Ｒ２（Ｒ’　お
   よび’Ｒ２は。 それぞれ独立して、水素、メチル、またはエチル）であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその製薬
   上許容される酸付加塩。 （３）ＩおよびｍがＱ、ｂが２−６の整数、特に３およ
   び４．ｘが−ＮＨ２，または−Ｎ、Ｎ−ジメチルである
   、特許請求の範囲第２項記載の化合物およびその製薬上
   許容される酸付加塩。 （４）ｂが２．ｘが−ＮＨ２である化合物、すなわち１
   −（９−アントリルオキシ）・−２−アミノエタンであ
   る、特許請求の範囲第３項記載の化合物およびその製薬
   上許容される酸付加塩。 （５）ｂが２、Ｘが−Ｎ、Ｎ−ジメチルである化合物、
   すなわち１−（９−アントリルオキシ）−２−ジメチル
   アミノエタンである、特許請求の範囲第３項記載の化合
   物およびその製薬上許容される酸付加塩。 （６）ｂが３、Ｘが−ＮＨ２である化合物、すなわち１
   −（９−アントリルオキシ）−３−アミノプロパンであ
   る、特許請求の範囲第３項記載の化合物およびその製薬
   上許容される酸付加塩。 （７）ｂが３、Ｘが−Ｎ、Ｎ−ジメチルである化合物、
   すなわち１−（９−アントリルオキシ）−３−ジメチル
   アミノプロパンである。特許請求の範囲第３項記載の化
   合物およびその製薬上許容される酸付加塩。 （８）ｂが４、Ｘが−ＮＨ２である化合物、すなわち１
   −（９−アントリルオキシ）−４−アミノブタンである
   、特許請求の範囲第３項記載の化合物およびその製薬上
   許容される酸付加塩。 （９）ｂが４、Ｘが−Ｎ、Ｎ−ジメチルである化合物、
   すなわち１−（９−アントリｌレオキシ）−４−ジメチ
   ルアミンブタンである。特許請求の範囲第３項記載の化
   合物およびその製薬上許容される酸付加塩。 （１０）　ｌ）が５、Ｘが−Ｎ［■２である化合物、す
   なわち１−（９−アントリルオキシ）−５−アミノペン
   タンである、特許請求の範囲第３項記載の化合物および
   その製薬上許容される酸付加塩。 （１１）　ｂが５．ｘが−Ｎ、Ｎ−ジメチルである化合
   物、すなわち１−（９−アントリルオキシ）−５−ジメ
   チルアミノペンタンである、特許請求の範囲第３項記載
   の化合物およびその製薬上許容される酸付加塩。 （１７Ｊｂが６、Ｘが−ＮＨ□である化合物、すなわち
   １−（９−アントリルオキシ）−６−アミノへキサンで
   ある、特許請求の範囲第３項記載の化合物およびその製
   薬上許容される酸付加塩。 ＋１３１　ｂが６．ｘが−Ｎ、Ｎ−ジメチルである化合
   物、すなわち１−（９−アントリルオキシ）−６−シメ
   チルアミノヘキサンである、特許請求の範囲第３項記載
   の化合物およびその製薬上許容される酸付加塩。 ＋１４１　ｂが８、Ｘが−ＮＨ２である化合物、すなわ
   ち１−（９−アントリルオキシ）−８−アミンオクタン
   である、特許請求の範囲第２項記載の化合物およびその
   製薬上許容される酸付加塩。 （１５）　ｂが８、Ｘが−Ｎ、Ｎ−ジメチルである化合
   物、すなわち１−（９−アントリルオキシ）−８−ジメ
   チルアミノオクタンである、特許請求の範囲第２項記載
   の化合物およびその製薬上許容される酸付加塩。 （１６）特許請求の範囲第１−１５項の何れか１項記載
   の化合物またはその製薬上許容される酸付加塩の治療有
   効量と、製薬上許容される賦形剤の１種またはそれ以上
   を混合してなる、医薬組成物。 （１η　処置を必要とする哺乳類に、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物またはその製薬上許容される酸付加塩
   の治療有効量を投与することからなる、炎症の予防、軽
   減または、阻害方法。 〔式中、■およびＺは、それぞれ独立して、ハロ（フル
   オロ、クロロまたはブロモ）、炭素原子数１−８のアル
   キル、または炭素原子数１−８の低級アルコキシ、ｌお
   よびｍは、それぞれ独立して、０−４の整数、ｂは２−
   １２の整数、Ｘは−ＮＲＩＲ２、−ＮＲＩ　（ＣＨ２Ｃ
   Ｈ２０Ｈ）、（Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
   Ｈ１炭素原子数１−８のアルキル、または炭素原子数５
   −７のシクロアルキル、Ｒ３はＨ１炭素原子数１−８の
   アルキル、またはＣＨ２ＣＨ２０Ｈ１ｎは３−７の整数
   を示す） から選ばれた基を意味する） で示される化合物およびその製薬上許容される酸付加塩
   の製造法において、 〔式中、Ｙ、Ｚ、ｌおよびｍは前記の意味、Ｍはアミン
   置換基Ｘに変換できる酊能基、ａは、Ｒ４がホルミル、
   シアン、カルバモイル５またはチオカルバモイルの場合
   １−１１の整数、Ｍがハロ、アルキルもしくはアリール
   スルホニルオキシ、アミノ、アミノアルキル、ニトロの
   場合２−１２の整数を意味する〕 で示される化合物を変換するか、または（Ｉ〕）式 （式中、Ｙ、Ｚ、１．　ｍおよびｂは前記の意味）で示
   される化合物を加水分解して、式（Ｉ）においてＸが−
   ＮＨ２の化合物とするか、または（式中、Ｙ、Ｚ、ｌお
   よびｍは前記の意味）で示される化合物を、式 ％式％ （式中、Ｘおよびｂは前記の意味、Ｌは脱離基を意味す
   る） で示される化合物と反応させるか、または（６１式 （式中、Ｘ、Ｙ、７．、ｌおよびｍは前記の意味、Ａは
   不飽和炭素鎖、１］は前記の意味である）で示される化
   合物を還元するか、または（ｅ）式 〔式中、Ｙ、Ｚ、ｌ、　ｍ、ｂおよびに１は前記の意味
   、Ｒ４は水素分解により式（Ｔ）においてＸが−ＮＲ”
   Ｒ２（Ｒ２は水素　Ｒ１前記の意味）の化合物を生成す
   る基を意味する］ で示される化合物を水素化分解するか、または（ｆ）式 〔式中、Ｙ、Ｚ、ｌ、　ｍ、ｂおよびＲ１は前記の意味
   、Ｒ４は加水分解により式（Ｉ）においてＸが−ＮＲ”
   Ｒ２（Ｒ２は水素　Ｒ１は前記の意味）の化合物を生成
   する基を意味する］ で示される化合物を加水分解するか、または、（ｇ）式
   （■）においてＹまたはＺがハロの化合物を対応する非
   置換化合物に変換するか、または（ｈ）式（ｎの化合物
   の遊離塩基を、酸により、製薬上許容される酸付加塩に
   変換するか、または（１）式ｆＩｌの化合物の酸付加塩
   を、塩基により、対応する遊離塩基に変換するか、また
   は （ｊ）式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を、別の製薬上許容
   される酸付加塩に変換すること からなる方法。 （１９）特許請求の範囲第１８項記載の方法で製造した
   化合物。 ＠）特許請求の範囲第１８項により製造した有効成分を
   製薬」二許容される担体を混合することからなる、特許
   請求の範囲第１８項記載の方法。 （２、特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその製
   薬上許容される酸付加塩の、医薬組成物の製造における
   使用。