NO843171L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye acylerte hydrazinforbindelser - Google Patents

Abstract

ppfinnelsen gjelder farmasøytiske preparater som inneholder acylerte hydrazinforbindelser med formelen. hvor R betyr en eventuelt substituert alifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest og Ac en acylrest og n er et helt tall fra 1-4, eller deres salter, så vel som nye forbindelser av dette slag, eller deres salter, fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser, farmasøytiske preparater som inneholder slike nye forbindelser og deres anvendelse for fremstilling av farmasøytiske preparater.Så vel de farmasøytiske preparatene som også de nye forbindelsene bevirker en selektiv renal vasodilatasjon og er overensstemmende med det egnet for anvendelse som renale vasodilatorer og antihypertensiva.

Description

Gjenstand for oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av nye acylerte hydrazinforbindelser med formelen:

hvor R betyr en eventuelt substituert alifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest og Ac en acylrest, og n er et helt tall fra 1-4, hvorved, dersom n betyr en verdi fra 2-4, kan restene R være like eller forskjellige og bundet i hver av de mulige stillingene i pyridinringen, under den forutsetning, at R som laverealkyl som er bundet i 3-stilling har 2-7 karbonatomer, og n har verdien 1, når Ac betyr en acyl-gruppe, og med den ytterligere forutsetning at R som laverealkyl som er bundet i 3-, 4-, 5- eller 6-stilling har 2-7 karbonatomer, når Ac betyr benzoylgruppen, som racematblandinger, racemater, optiske antipoder eller deres salter.

En eventuelt substituert alifatisk hydrokarbonrest R er

f.eks. eventuelt substituert laverealkyl, f.eks. laverealkyl, eventuelt foretret eller forestret hydroksylaverealkyl,

som hydroksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl eller halogenlaverealkyl, eller eventuelt substituert, som laverealkylert eller acylert aminolaverealkyl, som aminolaverealkyl, N-laverealkylaminolaverealkyl eller N,N-dilaverealkylamino-laverealkyl , laverealkanoylaminolaverealkyl eller laverealkoksykarbonylaminolaverealkyl, laverealkyl som eventuelt er substituert med forestret eller amidert karboksy, som karboksy, laverealkoksykarbonyl eller eventuelt substituert karbamoyl, som karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl ellerN,N-dilaverealkylkarbamoyl eller også laverealkyl som er substituert med en oksogruppe, som karboksylaverealkyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, karbamoyllaverealkyl, N-laverealkylkarbamoyllaverealkyl ellerN,N-dilaverealkyl-karbamoyl laverealkyl eller også okso-laverealkyl, videre

cyanlaverealkyl, eventuelt substituert aryllaverealkyl,

hvor aryl er en monocyklisk, aromatisk hydrokarbonrest,

f.eks. fenyl, eller en bicyklisk aromatisk hydrokarbonrest, som 1- eller 2-naftyl eller delvis mettet naftyl, som 1,2,3,4-tetrahydro-5-naftyl, hvori substituentene kan være laverealkyl, hydroksy og/eller halogen, eventuelt foretret eller forestret hydroksylaverealkyl, f.eks. som angitt, muligens laverealkoksylaverealkyl eller halogenlaverealkyl, laverealkoksy eventuelt foretret eller forestret hydroksylaverealkoksy, som laverealkoksylaverealkoksy eller halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, eller eventuelt substituert, som laverealkylert eller acylert aminolaverealkyl, f.eks. som ovenfor angitt, f.eks. mono- eller dilavere-alkylaminoalkyl eller laverealkanoylaminolaverealkyl, eventuelt forestret karboksy, som karboksy eller laverealkoksykarbonyl, amidert karboksy, f.eks. eventuelt substituert karbamoyl, som karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl eller N,N-dilaverealkylkarbamoyl, cyan, nitro eller eventuelt substituert, som acylert amino, f.eks. amino, laverealkanoyl-'amino, laverealkoksykarbonylamino, videre laverealkylamino eller dilaverealkylamino, hvorved slike substituenter er like eller forskjellige og enkle eller mangfoldige, spesielt 1- 3 ganger.

En eventuelt substituert aromatisk hydrokarbonrest R er

en mono- eller bicyklisk, karbocyklisk eller heterocyklisk aromatisk hydrokarbonrest, f.eks. fenyl, 1- eller 2-naftyl eller delvis mettet naftyl, som 1,2,3,4-tetrahydro-5-naftyl. Som mono- eller bicyklisk heteroaryl er R en rest, fortrinnsvis med 5 eller 6 ringledd som inneholder et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom og eventuelt 1-3 ytterligere nitrogenatomer som ringledd som er forbundet med pyridinresten over et ringkarbonatom, som minst delvis kan være hydrert og i dette tilfellet substituert med okso, hvorved den andre ringen i en bicyklisk heterocyklisk rest kan være en ankondensert benzoring, og betyr spesielt pyridyl, f.eks. 2- , 3- eller 4-pyridyl, eller dihydro-okso-pyridinyl, f.eks.

1,6-dihydro-6-okso-2-pyridinyl, pyridazinyl, f.eks. 3-pyridazinyl, pyrazinyl, f.eks. 2-pyrazinyl, pyrimidinyl, f.eks. 2-, 4- eller 5- pyrimidinyl, eller dihydro-okso-pyrimidinyl, f.eks. 3,4-dihydro-4-okso-2-pyrimidinyl, furyl f.eks. 2-eller 3-furyl, pyrryl, f.eks. 2- eller 3-pyrryl, tienyl f.eks. 2- eller 3-tienyl, oksazolyl f.eks. 2- eller 4-oksazolyl, tiazolyl f.eks. 2-, 4- eller 5-tiazolyl, tiadiazolyl f.eks. 1,2,4-triadiazol-3- eller -5-yl eller 1,2,5-tiadiazol-3- yl, imidazolyl, f.eks. imidazol-2- eller -4-yl, pyrazolyl, f.eks. 3- eller 4-pyrazolyl, triazolyl, f.eks. 1,2,3-triazol-4- yl eller 1,2,4-triazol-3-yl, tetrazolyl samt tetrazol-5-yl, videre indolyl, f.eks. indol-4-yl, kinolinyl, f.eks. 2-kinolinyl, isokinolinyl, f.eks. 1-isokinolinyl, benzimidazolyl, f.eks. 2-benzimidazolyl, benzofuranyl, f.eks. 4- eller 5-benzofuranyl, benzotienyl, f.eks. 4- eller 5-benzotienyl eller naftyridinyl, f.eks. 1,8-naftyridin-2-yl.

Substituenter i en mono- eller bicyklisk, karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest R, hvorved i sistnevnte tilfelle i første rekke et ringkarbonatom, men også et sekundært ringnitrogenatom kan være substituert, og slike substituenter kan være tilstede en- eller flere ganger, fortrinnsvis høyst fire ganger, er f.eks. eventuelt substituert laverealkyl, f.eks. laverealkyl, eventuelt foretret eller forestret hydroksy-laverealkyl, som hydroksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl eller halogenlaverealkyl, eller eventuelt substituert, som acylert aminolaverealkyl, som laverealkanoylaminolaverealkyl eller laverealkoksykarbonylaminolaverealkyl, eller laverealkenyl eller laverealkinyl, eventuelt foretret eller forestret hydroksy eller merkapto, som hydroksy, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, halogen, merkapto, laverealkyltio, laverealkoksy som eventuelt er substituert med foretret eller forestret hydroksy eller merkapto eller med acyl, f.eks. laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, hydroksylaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, laverealkyltiolaverealkoksy, halogenlaverealkoksy eller laverealkanoyllaverealkoksy eller laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, acyl, f.eks. laverealkanoyl, eventuelt forestret karboksy, som karboksy eller laverealkoksykarbonyl, amidert karboksy, f.eks. eventuelt substituert karbamoyl, som karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl eller N,N-dilaverealkylkarbamoyl, cyan, nitro eller eventuelt substituert, som acylert amino, f.eks. laverealkanoylamino, laverealkoksykarbonylamino, laverealkylsulfonyl, sulfamoyl, eventuelt substituert ureido, videre amino, N-laverealkylamino eller N,N-dilaverealkylamino.

En acyl Ac tilsvarer f.eks. formelen -C(=0)-R^, hvor R.^

betyr en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk, aromatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest, som eventuelt substituert laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkinyl, eventuelt substituert fenyllaverealkyl, fenyllaverealkenyl eller fenyllaverealkinyl, eventuelt substituert mono- eller polycyklisk cykloalkyl, eller som aromatisk rest står for en eventuelt substituert mono- eller bicyklisk, karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest, f.eks. som definert ovenfor

for gruppen R, og tilsvarende dette eksempelvis står for fenyl eller pyridyl.

Substituenter av laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkinyl så vel som fenyllaverealkyl, fenyllaverealkenyl eller fenyllaverealkinyl så vel som mono- eller polycyklisk cykloalkyl, f.eks. cykloalkyl, er f.eks. eventuelt foretret eller forestret hydroksy, som hydroksy, laverealkoksy og/eller halogen, eventuelt substituert som laverealkylert eller acylert amino, som amino, N-laverealkylamino ellerN,N-dilaverealkylamino, laverealkanoylamino og/eller eventuelt funksjonelt omdannet karboksy, som karboksy, forestret karboksy, f.eks. laverealkoksykarbonyl, eventuelt substituert karbamoyl, cyan eller nitro, hvorved substituerte rester kan oppvise en eller flere, spesielt opptil tre substituenter, som kan være like eller forskjellige i hvilke som helst stillinger som er egnet for substitusjon.

Substituenter i en mono- eller bicyklisk, karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest tilsvarer de substituenter som er angitt for gruppen R, eksempelvis eventuelt substituerte alifatiske hydrokarbonrester, som eventuelt substituert laverealkyl.

En acylrest Ac er videre resten fra en monoester eller

et monoamid av karbonsyre, som usubstituert eller substituert, f.eks. fri eller foretret hydroksy, som laverealkoksy,

eller usubstituert eller substituert amino, som amino, laverealkylamino, og i første rekke disubstituert amino,

som dilaverealkylamino, N-laverealkyl-N-fenyllaverealkyl-amino eller laverealkylenamino som eventuelt er avbrutt av oksygen, svovel eller usubstituert eller, f.eks. med laverealkyl, substituert nitrogen eller laverealkoksykarbonyl som inneholder usubstituert eller, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert fenyl, videre N-usubstituert eller N-mono- eller N,N-disubstituert karbamoyl, som N-laverealkylkarbamoyl,N,N-dilaverealkylkarbamoyl, eller N,N-laverealkylen-karbamoyl som eventuelt er avbrutt i laverealkylendelen med oksygen, svovel eller usubstituert eller, f.eks. med laverealkyl, substituert nitrogen.

De rester og forbindelser som i foreliggende beskrivelse

er betegnet med "lavere", inneholder fortrinnsvis opptil 7 og i første rekke opptil 4 karbonatomer.

Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert-butyl. Tilsvarende dette er laverealkyl med 2-7 karbonatomer f.eks. etyl, n-propyl eller n-butyl. Substituert laverealkyl er spesielt tilsvarende metyl eller 1- eller 2-etyl.

Laverealkenyl er f.eks. vinyl, allyl, 2- eller 3-metallyl eller 3,3-dimetylallyl.

Laverealkinyl er spesielt propargyl.

Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy eller isobutyloksy, mens fenyllaverealkoksy f.eks. er benzyloksy eller 1- eller 2-fenyl-etoksy, laverealkenyloksy f.eks. er allyloksy, 2- eller 3-metallyloksy eller 3,3-dimetylallyloksy og laverealkinyloksy spesielt er propargyloksy.

Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio

eller isopropyltio.

Laverealkylsulfonyl er f.eks. metylsulfonyl eller etylsulfonyl.

Halogen er fortrinnsvis halogen med atomnummer opptil 35,

dvs. fluor, klor eller brom.

Laverealkanoyl er f.eks. acetyl, propionyl eller butyryl.

Eventuelt substituert laverealkoksykarbonyl er f.eks. laverealkoksykarbonyl som eventuelt er substituert med acyl som er bundet over et oksygenatom, f.eks. laverealkanoyl som acetyl eller pivaloyl, laverealkoksykarbonyl, som metoksy-eller etoksykarbonyl eller aroyl som benzen, og er f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 1- eller 2-(acetyloksy)-etoksykarbonyl, pivaloyloksymetoksykarbonyl, 1- eller 2-(metoksykarbonyloksy)-etoksykarbonyl eller 1- eller 2-(benzoyl-oksy)-etoksykarbonyl.

Eventuelt substituert karbamoyl er f.eks. karbamoyl, eller N-laverealkyl- ellerN,N-dilaverealkylkarbamoyl som N-metyl-karbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl eller N,N-dietylkarbamoyl.

Aminolaverealkyl er f.eks. aminometyl eller 2-aminoetyl.

Oksy-laverealkyl er f.eks. 2-okso-n-butyl.

Laverealkanoylamino er f.eks. acetylamino eller propionylamino.

Laverealkoksykarbonylamino er f.eks. metoksykarbonylamino eller etoksykarbonylamino.

Eventuelt substituert ureido er f.eks. ureido eller 3-laverealkyl- eller 3-cykloalkyl-ureido, hvori cykloalkyl f.eks. inneholder 5-7 ringledd, f.eks. 3-metylureido, 3-etylureido eller 3-cykloheksylureido.

N-laverealkylamino og N,N-dilaverealkylamino er f.eks. metylamino, etylamino, dimetylamino eller dietylamino.

Hydroksylaverealkyl er fortrinnsvis hydroksymetyl eller

1- og i første rekke 2-hydroksyetyl.

Laverealkoksylaverealkyl er fortrinnsvis laverealkoksymetyl eller 1- og i første rekke 2-laverealkoksyetyl, f.eks. metoksymetyl, etoksymetyl, 2-metoksy-etyl eller 2-etoksy-

etyl.

Halogenlaverealkyl er fortrinnsvis halogenmetyl, f.eks. trifluormetyl.

Hydroksylaverealkoksy er f.eks. hydroksymetoksy eller 2- hydroksyetoksy.

Laverealkoksylaverealkoksy er f.eks. 2-metoksyetoksy eller 2-etoksyetoksy.

Laverealkanoylaminolaverealkyl er spesielt laverealkanoyl-aminometyl eller 1- og i første rekke 2-laverealkanoylamino-etyl, f.eks. acetylaminometyl, 2-acetylamino-etyl eller 2-propionylamino-etyl.

Laverealkoksykarbonylaminolaverealkyl er spesielt laverealkoksy-karbonylaminometyl, eller 1- og i første rekke 2-laverealkoksykarbonylamino-etyl, f.eks. metoksykarbonylaminometyl, 2-metoksykarbonylamino-etyl eller 2-etoksykarbonylamino-etyl.

Karboksylaverealkyl er f.eks. 2-karboksyetyl.

Laverealkoksykarbonyllaverealkyl er f.eks. metoksykarbonyl-metyl eller 2-etoksykarbonyletyl.

Cyanlaverealkyl er f.eks. cyanmetyl.

Laverealkoksylaverealkoksy er bl.a. laverealkoksymetoksy eller 1- og spesielt 2-laverealkoksy-etoksy, f.eks. metoksy-metoksy, 2-metoksy-etoksy eller 2-etoksy-etoksy.

Laverealkyltiolaverealkoksy er spesielt laverealkyltio-metoksy eller 1- og i første rekke 2-laverealkyltioetoksy, f.eks. 2-metyltio-etoksy eller 2-etyltio-etoksy.

Halogenlaverealkoksy er spesielt 2-halogenetoksy, f.eks. 2-kloretoksy.

Laverealkanoyllaverealkoksy er f.eks. laverealkanoylmetoksy eller 1- eller 2-laverealkanoyletoksy, f.eks. acetylmetoksy. Fenyllaverealkyl er f.eks. benzyl eller 2-fenyletyl.

N-laverealkyl-N-fenyllaverealkyl-amino er f.eks. N-metyl-N-benzylamino eller N-metyl-N-(2-fenyletyl)-amino.

Fenyllaverealkenyl er f.eks. fenylvinyl eller l-fenyl-2-propenyl. Fenyllaverealkinyl er f.eks. 1-fenyl-2-propinyl.

Laverealkylenamino inneholder fortrinnsvis 4-6 ringkarbon-atomer og er f.eks. pyrrolidino eller piperidino, mens laverealkylenamino som er avbrutt av oksygen er f.eks. morfolino som 4-morfolino, laverealkylenamino som er avbrutt av svovel er f.eks. tiomorfolino, som 4-tiomorfolino, og laverealkylenamino som er avbrutt av nitrogen som eventuelt er substituert med laverealkyl, er f.eks. piperazino eller 4-metyliperazino.

N,N-laverealkylen-karbamoyl er f.eks. pyrrolidinokarbonyl eller piperidinokarbonyl, hvorved tilsvarende rester i hvilke laverealkylendelen er avbrutt av oksygen, svovel eller usubstituert eller substituert nitrogen, betyr f.eks. 4-morfolino-karbonyl, 4-tiomorfolino-karbonyl, 1-piperazino-karbonyl eller 4-metyl-l-piperazino-karbonyl.

Monocyklisk cykloalkyl medregnet polycyklisk cykloalkyl inneholder fortrinnsvis 3-10 karbonatomer og er f.eks. cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, mens polycyklisk cykloalkyl f.eks. er bicyklo[2,2,1]heptyl (norbornyl), bicyklo[2,2,2]oktyl eller adamantyl, som 1-adamantyl.

De nye forbindelsene kan foreligge i form av deres salter, som deres syreaddisjonssalter og i første rekke deres farma-søytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

Egnede salter er f.eks. slike med uorganiske syrer, som halogenhydrogensyrer, f.eks. klorhydrogensyre eller brom-hydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer, som alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller heterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. maur-, eddik-, propion-, rav-, glykol-, melke-,

eple-, vin-, sitron-, malein-, hydroksymalein-, pyrodrue-, fumar-, benzo-, 4-aminobenzo-, antranil-, 4-hydroksybenzo-, salicyl-, embon-, metansulfon-, etansulfon-, 2-hydroksy-etansulfon-, etylensulfon-, toluensulfon-, naftalinsulfon-eller sulfanilsyre, eller med andre sure organiske stoffer, som askorbinsyre. Salter er videre slike som er dannet med baser, spesielt farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske baser og sure grupper, f.eks. forbindelser med formel I

som inneholder karboksygrupper. Egnede baser er f.eks.

slike av uorganisk natur, som karbonatene eller hydroksydene av alkalimetaller eller jordalkalimetaller, f.eks. karbonater eller hydroksyder av natrium, kalium, magnesium eller kalsium, videre ammoniakk, eller organiske baser, f.eks. egnede nitrogenbaser, som egnede amider, som eventuelt substituerte, f.eks. med hydroksy substituerte primære, sekundære eller tertiære, alifatiske eller cykliske aminer, so f.eks. trietylamin, N-etylpiperidin, di- eller trietanolamin, pyrrolidin, N-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin, piperazin, N-(2-hydroksyetyl)-piperazin, og videre N-metylglukosamin.

De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen som inneholder acylerte hydrazinforbindelser med formel I som også

de nye forbindelsene med formel I har verdifulle farmako-logiske egenskaper. Spesielt virker de på spesifikk måte

på nyregjennomblødningen og natriumutskillelsen. således bevirker de en selektiv renal vasodilatasjon, som det kan vises ved hemodynamiske målinger på rotter, således kan på narkotiserte rotter, hvis blodtrykk og nyregjennomblødning måles kontinuerlig (elektromagnetisk strømningsmåler), etter intravenøs tilførsel av ca. 3 mg/kg til ca. 15 mg/kg av slike substanser, spesielt slike forbindelser med formel I, hvor Ac betyr Y-glutamylresten, observeres en renal vasodilatasjon uten blodtrykkssenkning, mens det etter applikasjon av meget høyere doser, av ca. 70 mg/kg intravenøs opptrer en blodtrykkssenkning på ca. -20 mm Hg. På rotter hos hvilke samtidig hjerteminuttvolumet (termodilusjon), gjennomblødningen av nyren, mesenterialområdet og den bakre ekstremiteten (elektromagnetisk strømningsmåler) måles, fører den intravenøse tilførsel av en dose på 4 mg/kg av slike forbindelser til en ca. 25 %-ig minskning av den renale tarmmotstanden, mens den mesenteriale, femorale og den totale perifere karmotstanden forblir uforandret.

I lignende forsøk på voksne, spontant hypertensive rotter med kronisk implanterte Doppler-ultralyd-strømmålingshoder kan det likeledes vises, at slike forbindelser i et doseområde fra ca. 3 mg/kg til ca. 10 mg/kg intravenøst senker den renale karmotstanden, mens karmotstanden i mesenterialområdet og i bakekstremiteten ikke blir påvirket. Først tydelig høyere doser, (ca. 30 mg/kg intravenøst) fører til et blodtrykksfall og en vasodilatasjon i alle tre undersøkte kar-områder. Først høyere doser bevirker etter intravenøst applikasjon av ca. 30 mg/kg eller pr. oral tilførsel av 60 mg/kg på våkne rotter et blodtrykksfall på ca. -25 mm Hg som holder seg i minst 4 timer. Etter intravenøs tilførsel av doser i området av 15 mg/kg til rotter fører disse forbindelser til en økning av natriumutskillelsen som varer

i 3 timer. I forsøk på narkotiserte rotter kan det vises, at spesielt slike forbindelser med formel I, hvor Ac betyr en y-glutamylrest, i en dose på 10 mg/kg intravenøst fører til en økning av den glomerulære filtrasjonshastigheten

(målt som "inulin-clearance") på ca. 50%. Av dette kan

det utledes at slike forbindelser bevirker en overveiende preglomerulær vasodilasjon. Den kroniske perorale tilførsel av slike forbindelser i en dose på 10 mg/kg to ganger daglig i tre uker fører hos rotter med spontan hypertoni til en vedholdende blodtrykkssenkning på ca. -20 til —25 mm Hg, hvorved hjertefrekvensen forblir upåvirket. Lignende virkninger kan observeres under behandling med 10 mg/kg i.v.

pr. dag, tilført over osmotiske minipumper i en uke. Forbindelser med formel I hvor Ac betyr en Y-L-glutamyl-rest spaltes i nyren av Y-glutamyl-trans-peptidase. Utover dette kan det fastslås utpreget blodtrykkssenkende virkninger, spesielt av slike forbindelser med formel I, hvor Ac betyr resten av en monoester av karbonsyre. Spesielt forbindelser av denne art bevirker en utpreget blodtrykkssenkning på renale hypertensive hannrotter (Goldblatt-metode), som på indirekte måte beregnes på ikke-anestiserte rotter etter metoden til Gerold et al. (Heiv. Physiol. Acta 24, 58 (1966)). Således kan det etter daglig peroral tilførsel av slike forbindelser i fire dager, hvorved målet på blodtrykks-senkningen bestemmes den fjerde dagen, to timer etter tilførsel av den siste dosen, fastslås ved en dagsdose på 3 mg/kg en blodtrykkssenkning på -27 mm Hg, ved en dagsdose på 10 mg/kg en blodtrykkssenkning på -81 mm Hg og ved en dagsdose på 100 mg/kg en blodtrykkssenkning på -108 mm Hg.

På grunn av disse egenskaper viser de farmasøytiske preparatene som inneholder forbindelser med formel I eller de nye forbindelsene med formel I seg egnet for anvendelse som renale vasodilatorer og som antihypertensiva.

Forbindelser med formel I hvor Ac betyr pyridylkarbonylresten, har dessuten antileukemisk virksomhet, som det eksempelvis kan vises på mus med leukemi P 388 som er forårsaket ved intraperitoneal transplantasjon, idet kvotienten T/C oppgår 129% etter intraperitoneal tilførsel av 100 mg/kg av slike forbindelser i fem på hverandre følgende dager en gang daglig, henholdsvis oppgår kvotienten T/C til 125% etter gjennomført intraperitoneal tilførsel av 50 mg/kg av slike forbindelser en gang daglig i fem på hverandre følgende dager. På leukemi L 1210 som er forårsaket av intraperitoneal transplantasjon på mus, kan det fastslås en verdi på kvotienten T/C på 151% etter gjennomført intraperitoneal tilførsel av 100 mg/kg av slike forbindelser en gang daglig i ni på hverandre følgende dager, henholdsvis til 123% etter intraperitoneal tilførsel av 60 mg/kg av slike forbindelser på samme måte og varighet. Disse funn ble oppnådd på oppdrag av søkeren i testmodeller som Developmental Therapeutics Program, Division of Cancer Treatment, National Cencer Institute, Bethesda, Maryland (USA). På grunn av disse egenskaper synes forbindelser med formel I, hvor Ac betyr pyridylkarbonylresten, å være egnet til behandling av leukemi.

De nye' forbindelsene med formel I kan også anvendes som verdifulle mellomprodukter for fremstilling av andre verdifulle, spesielt farmasøytisk virksomme forbindelser.

Oppfinnelsen gjelder spesielt fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I, hvor n er et helt tall fra 1-4 og R betyr eventuelt substituert laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkinyl, eller en mono- eller bicyklisk, karbocyklisk eller heterocyklisk, aromatisk hydrokarbonrest, Ac betyr en rest med formelen -C(=0)-R^, hvor R-^betyr en eventuelt substituert" alifatisk, cykloalifatisk, aromatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest, eller resten av en monoester eller et monoamid av kullsyre, under den forutsetning at R som laverealkyl som er bundet i 3-stilling, har 2-7 karbonatomer, når Ac betyr acetylgruppen, og med den ytterligere forutsetning at R som bundet laverealkyl i 3-, 4-, 5- eller 6-stilling har 2-7 karbonatomer, når Ac betyr benzoylgruppen, som racematblandinger, racemater, optiske antipoder eller deres salter.

Oppfinnelsen gjelder spesielt fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori n er et helt tall fra 1-4 og R betyr laverealkyl, eventuelt foretret eller forestret hydroksylaverealkyl, som hydroksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl eller halogenlaverealkyl eller eventuelt substituert, som laverealkylert eller acylert aminolaverealkyl, som aminolaverealkyl, N-laverealkylaminolaverealkyl ellerN,N-dilaverealkylaminolaverealkyl, laverealkanoylaminolaverealkyl eller laverealkoksykarbonylaminolaverealkyl, laverealkyl som eventuelt er substituert med forestret eller amidert karboksy, som karboksy, etoksykarbonyl eller eventuelt substituert karbamoyl, som karbamoyl, som karboksylaverealkyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, karbamoyllaverealkyl, okso-laverealkyl, videre cyanlaverealkyl, eventuelt substituert aryllaverealkyl, hvori aryl er en monocyklisk, aromatisk hydrokarbonrest, f.eks. fenyl, eller en bicyklisk aromatisk hydrokarbonrest, som 1- eller 2-naftyl, eller delvis mettet naftyl, som 1,2,3,4-tetrahydro-5-naftyl, hvorved substituentene er laverealkyl, hydroksy og/eller halogen, hydroksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkoksy, laverealkenyloksy eller eventuelt laverealkylert eller acylert aminolaverealkyl, f.eks. mono- eller dilaverealkyl-aminolaverealkyl eller laverealkanoylaminolaverealkyl, eventuelt forestret karboksy, som karboksy eller laverealkoksykarbonyl, amidert karboksy, f.eks. eventuelt substituert karbamoyl, som karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl eller N,N-dilaverealkylkarbamoyl, cyan, nitro eller eventuelt acylert amino, f.eks. amino, laverealkylamino, laverealkoksykarbonylamino, laverealkylamino eller dilaverealkylamino og slike substituenter kan være like eller forskjellige og være tilstede 1-3 ganger, eller R og R-, som inneholdes i gruppen Ac hver står for aryl, som fenyl, 1- eller 2-naftyl eller delvis mettet naftyl, som 1,2,3,4-tetra-hydro-5-naftyl eller en rest fortrinnsvis med 5 eller 6 ringledd som inneholder et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom og eventuelt 1-3 ytterligere nitrogenatomer som ring ledd som er forbundet med pyridinresten over et ringkarbonatom, som minst delvis kan være hydrert og i dette tilfellet substituert med okso, hvorved den andre ringen i en bicyklisk, heterocyklisk rest kan være en tilkondensert benzoring, og spesielt betyr pyridyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-pyridyl eller dihydro-okso-pyridyl, f.eks. 1,6-dihydro-6-okso-2-pyridinyl, pyridazinyl, f.eks. 3-pyridazinyl, pyrazinyl, f.eks. 2-pyrazinyl, pyrimidinyl, f.eks. 2-,

4- eller 5-pyrimidinyl, eller dihydro-okso-pyrimidinyl, f.eks. 3,4-dihydro-4-okso-2-pyrimidinyl, furyl, f.eks. 2-eller 3-furyl, pyrryl, f.eks. 2- eller 3-pyrryl, tienyl, f.eks. 2- eller 3-tienyl, oksazolyl, f.eks. 2- eller 4-oksazolyl, tiazolyl, f.eks. 2-, 4- eller 5-tiazolyl, tiadiazolyl, f.eks. 1,2,4-tiadiazol-3- eller 5-yl eller 1,2,5-tiadiazol-3- yl, imidazolyl, f.eks. imidazol-2- eller -4-yl, pyrazolyl. f.eks. 3- eller 4-pyrazolyl, triazolyl, f.eks. 1,2,3-triazol-4- yl eller 1,2,4-triazol-3-yl, tetrazolyl som tetrazol-5-yl, videre indolyl, f.eks. inol-4-yl, kinolinyl, f.eks. 2-kinolinyl, isokinolinyl, f.eks. 1-isokinolinyl, benzimidazolyl, f.eks. 2-benzimidazolyl, benzofuranyl, f.eks. 4-eller 5-benzofuranyl, benzotienyl, f.eks. 4- eller 5-benzotienyl, eller naftyridinyl f.eks. 1,8-naftyridin-2-yl, hvorved slike arylrester i første rekke står til et ringkarbonatom, men også til et sekundært ringnitrogenatom og kan være substituert en eller flere ganger, fortrinnsvis høyst fire ganger, med eventuelt substituert laverealkyl, f.eks. laverealkyl, eventuelt foretret eller forestret hydroksy-laverealkyl, som hydroksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl eller halogenlaverealkyl, eller eventuelt substituert, som laverealkylert eller acylert aminolaverealkyl som aminolaverealkyl, N-laverealkylaminolaverealkyl, N,N-dilaverealkylaminolaverealkyl, laverealkanoylaminolaverealkyl eller laverealkoksykarbonylaminolaverealkyl, eller laverealkenyl eller laverealkinyl, eventuelt foretret eller forestret hydroksy eller merkapto, som hydroksy, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, halogen, merkapto, laverealkyltio, fenyllaverealkyltio, laverealkoksy som eventuelt er

substituert med foretret eller forestret merkapto eller med acyl, f.eks. laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, hydroksylaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, laverealkyltiolaverealkoksy, halogenlaverealkoksy eller laverealkanoyllaverealkoksy, eller laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkyltio, acyl, f.eks. laverealkanoyl, eventuelt forestret karboksy, som karboksy eller laverealkoksykarbonyl, amidert karboksy, f.eks. eventuelt substituert karbamoyl, som karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl eller N,N-di-laverealkylkarbamoyl, cyan, nitro eller eventuelt substituert, som acylert amino, f.eks. laverealkanoylamino, laverealkoksykarbonylamino, laverealkylsulfonyl, sulfamoyl, eventuelt substituert ureido, videre amino, N-laverealkylamino eller N,N-dilaverealkylamino, som i en gruppe Ac som inneholder R-^ dessuten betyr laverealkyl, laverealkenyl, laverealkinyl, fenyllaverealkyl, fenyllaverealkenyl, fenyllaverealkinyl, mono- eller polycyklisk cykloalkyl, f.eks. cykloalkyl, som eventuelt er substituert med eventuelt foretret eller forestret hydroksy, som hydroksy, laverealkoksy og/ eller halogen, eventuelt substituert som laverealkylert eller acylert amino, som amino, N-laverealkylamino eller N,N-dilaverealkylamino, laverealkanoylamino og/eller eventuelt funksjonelt omdannet karboksy, som karboksy, forestret karboksy, f.eks. eventuelt substituert laverealkoksykarbonyl, eventuelt substituert karbamoyl, eller cyan, hvorved substituerte rester kan oppvise en eller flere substituenter som kan være like eller forskjellige og være tilstede 1-3 ganger, i hvilke som helst stillinger som er egnet for substitusjon, eller Ac dessuten er usubstituert eller substituert, f.eks. fri eller forestret hydroksy, som laverealkoksy, eller usubstituert eller substituert amino, som amino, laverealkylamino, og i første rekke disubstituert amino, som dilaverealkylamino, N-laverealkyl-N-fenyllavere-alkylamino, eller laverealkylenamino som eventuelt er avbrutt av oksygen, svovel eller usubstituert eller substituert nitrogen, f.eks. med laverealkyl, eller laverealkoksykarbonyl som inneholder fenyl som er usubstituert eller substituert f.eks. med alverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen, videre N-usubstituert eller N-mono- eller N,N-disubstituert karbamoyl, som laverealkylkarbamoyl, dilavere-alkylkarbamoyl, ellerN,N-laverealkylenkarbamoyl som i laverealkylendelen er avbrutt av oksygen, svovel eller nitrogen som er usubstituert eller substituert, f.eks.

med laverealkyl, med den forutsetning, at R som i 3-stilling bundet laverealkyl har 2-7 karbonatomer og f.eks. er etyl, n-propyl eller n-butyl, når Ac er acetylgruppen, og med den ytterligere forutsetning at R som i 3-, 4-, 5-

eller 6-stilling bundet laverealkyl har 2-7 karbonatomer,

og f.eks. betyr forannevnte etyl, n-propyl eller n-butyl, når Ac er benzoylgruppen, som racematblandinger, racemater, optiske antipoder eller deres salter.

Oppfinnelsen gjelder spesielt fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I, hvor n står for 1 eller 2 og R betyr laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksylaverealkyl, f.eks. 2-metoksyetyl, halogenlaverealkyl, f.eks. trifluormetyl, laverealkanoylaminolaverealkyl, f.eks. acetylaminometyl, og R^i gruppen Ac betyr fenyl eller pyridyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, f.eks.

metyl, laverealkoksylaverealkyl, f.eks. 2-metoksyetyl, halogenlaverealkyl, f.eks. trifluormetyl, laverealkanoylaminolaverealkyl, f.eks. 2-acetylaminoetyl, hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, laverealkoksylaverealkoksy, f.eks. 2-etoksyetoksy, halogen, laverealkoksykarbonyl,

f.eks. etoksykarbonyl, karbamoyl, cyano, amino eller laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino, eller sulfamoyl, videre laverealkyl som eventuelt er substituert med laverealkoksy, f.eks. metoksy, amino, laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino, karboksy, eventuelt substituert laverealkoksykarbonyl, f.eks. etoksykarbonyl eller 2- eller 1-(laverealkylkarbonyl-oksy)-laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl, f.eks. etyl eller n-propyl, eller Ac dessuten betyr laverealkoksykarbonyl som er usubstituert eller substituert med laverealkoksy, som metoksy, eller amino, som etoksykarbonyl, eller karbamoyl,

under den forutsetning, at R som i 3-stilling bundet laverealkyl har 2-7 karbonatomer, og f.eks. betyr etyl, n-propyl eller n-butyl, når Ac er acetylgruppen, og med den ytterligere forutsetning at R som i 3-, 4-, 5- eller 6-stilling bundet laverealkyl har 2-7 karbonatomer, og betyr f.eks. forannevnte etyl, n-propyl eller n-butyl, dersom Ac er benzoylgruppen, som racematblandinger, race-' mater, optiske antipoder eller deres salter.

Oppfinnelsen gjelder spesielt fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I, hvor n står for 1, og R er laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksylaverealkyl, f.eks. 2-metoksyetyl, halogenlaverealkyl, f.eks. trifluormetyl, R^i gruppen Ac er fenyl eller pyridyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksylaverealkyl, f.eks. 2-metoksyetyl, halogenlaverealkyl, f.eks. trifluormetyl, hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, laverealkoksylaverealkoksy, fe.ks. 2-etoksyetoksy, halogen, laverealkoksykarbonyl, fe.ks. etoksykarbonyl, karbamoyl, cyano, amino eller sulfamoyl, videre lavere-alkanoyllaverealkyl som eventuelt er substituert med laverealkoksy, f.eks. metoksy, amino, f.eks. 2-metoksyetyl, R^

i gruppen Ac er fenyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, halogenlaverealkyl, f.eks. trifluormetyl, hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, karbamoyl, cyano og/eller sulfamoyl, videre laverealkyl som eventuelt er substituert med amino, laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino, og karboksy eller eventuelt substituert laverealkoksykarbonyl, som laverealkoksykarbonyl, f.eks. etoksykarbonyl eller 2- eller fortrinnsvis l-(lavere-alkylkarbonyloksy)-laverealkoksykarbonyl, f. eks. etyl., n-propyl eller n-butyl, eller Ac dessuten betyr laverealkoksykarbonyl, som etoksykarbonyl, under den forutsetning at R som i 3-stilling bundet laverealkyl har 2-7 karbonatomer, og betyr f.eks. etyl, .n-propyl eller n-butyl, når Ac betyr acetylgruppen, og med den ytterligere forutsetning at R som i 3-, 4-, 5- eller 6-stilling bundet laverealkyl har 2-7

karbonatomer, og f.eks. betyr forannevnte etyl, n-propyl eller n-butyl, dersom Ac er benzoylgruppen, som racematblandinger, racemater, optiske antipoder eller deres salter.

Oppfinnelsen gjelder spesielt fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I, hvor n står for 1, og R betyr laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksylaverealkyl, f.eks. 2-metoksyetyl, R^i gruppen Ac er fenyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, halogenlaverealkyl, f.eks. trifluormetyl, hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, karbamoyl, cyano og/eller sulfamoyl, videre laverealkyl som eventuelt er substituert med amino, laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino, og karboksy eller eventuelt substituert laverealkoksykarbonyl, som laverealkoksykarbonyl, f.eks. etoksykarbonyl eller 2- eller fortrinnsvis 1-(laverealkylkarbonyloksy)-laverealkoksykarbonyl, f.eks. etyl, n-propyl eller n-butyl, eller Ac dessuten er laverealkoksykarbonyl, som etoksykarbonyl, under den forutsetning at R som i 3-stilling bundet laverealkyl har 2-7 karbonatomer, og f.eks. betyr etyl, n-propyl eller n-butyl, når Ac betyr acetylgruppen, og med den ytterligere forutsetning at R som i 3-, 4-, 5- eller 6-stilling bundet laverealkyl har 2-7 karbonatomer og f.eks. betyr forannevnte etyl, n-propyl eller n-butyl, dersom Ac er benzoylgruppen, som racematblandinger, racemater, optiske antipoder eller deres salter.

Oppfinnelsen gjelder spesielt fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I, hvor n står for 1 og R

er laverealkyl, f.eks. n-butyl, videre laverealkoksylaverealkyl, f.eks. 3-metoksy-n-propyl og R^ i gruppen Ac betyr laverealkyl som fortrinnsvis er substituert i w-stilling med karboksy, eller laverealkoksykarbonyl, f.eks. etoksykarbonyl, videre 2- eller fortrinnsvis 1-(laverealkylkarbo-nyloksy ) -laverealkoksykarbonyl , f.eks. pivalyl-karbonyloksy-metoksykarbonyl, eller karbamoyl, f.eks. etyl eller n-propyl, som racematblandinger, racemater, optiske antipoder, eller

deres salter, spesielt deres farmasøytisk anvendbare salter .

Oppfinnelsen gjelder spesielt fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I, hvor n står for 1

og R er i 5-stilling bundet laverealkyl, f.eks. n-butyl, videre laverealkoksylaverealkyl, f.eks. 3-metoksy-n-propyl, og R^i gruppen Ac er n-propyl som er substituert i to-stilling med amino eller i første rekke med laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino, og med karboksy eller laverealkoksykarbonyl, f.eks. etoksykarbonyl, videre 1-(laverealkylkarbonyl-oksy)-laverealkoksykarbonyl, f.eks. pivalyl-karbonyloksy-metoksykarbonyl, hvorved en forbindelse med en gruppe R^

som er definert på denne måten, fortrinnsvis foreligger i optisk aktiv form, spesielt i L-formen, eller deres salter, spesielt deres farmasøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen gjelder spesielt fremgangsmåte for fremstilling av de nye forbindelsene med formel I som er beskrevet i eksemplene.

De nye forbindelsene med formel I fremstilles på i og for seg kjent måte. De kan oppnås ved at en forbindelse med formelen

omsettes med en forbindelse med formelen

eller et reaksjonsdyktig derivat av en slik karboksylsyre, eller med et reaksjonsdyktig derivat av en monoester eller et monoamid av karbonsyre (IV), og om ønsket omdannes en således oppnådd forbindelse med formel I til en annen for-

bindelse med formel I, og/eller om ønsket, oppdeles en oppnådd racematblanding i racematene, eller et oppnådd racemat i de optiske antipodene, og/eller om ønsket, over-føres en oppnådd fri forbindelse med formel I til et salt eller et oppnådd salt til en fri forbindelse eller et annet salt.

Reaksjonsdyktige derivater av de karboksylsyrer som er definert med formel III, er f.eks. syreanhydrider, eksempelvis syreanhydrider som er dannet ved intramolekylær ringslutning av dikarboksylsyrer som omfattes av formel III, f.eks. tilsvarende substituert glutarsyreanhydrid, videre blandede syreanhydrider, f.eks. slike med halogenhydrogensyrer, som kloridene eller bromidene, eller med f.eks. laverealkankarboksylsyrer, som eddiksyre eller propionsyre, lavere-alkoksyalkankarboksylsyrer, som 2-metoksyeddiksyre, videre azidene, cyanidene eller amidene av slike karboksylsyrer. Reaksjonsdyktige derivater av karboksylsyrer med formel III er spesielt estere, f.eks. laverealkyl-, som metyl- eller tert-butylestere, videre aktiverte estere, f.eks. med cyan-metanol, N-hydroksysuccinimid eller N-hydroksybenztriazol, videre estere som er dannet med aryllaverealkanoler, f.eks. benzylalkohol som eventuelt er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl eller laverealkoksy, f.eks. metoksy, eller fenoler, som eventuelt er aktivert med egnede substanser, f.eks. med halogen, f.eks. 4-halogen, som 4-klor, laverealkoksy, f.eks. 4-laverealkoksy som 4-metoksy, 4-nitro-eller 2,4-dinitro, som f.eks. 4-klorfenol, 2,3,4,5,6-penta-klorfenol, 4-metoksyfenol, 4-nitro- eller 2,4-dinitrofenol, videre estere som dannes med cykloalkanoler, som f.eks. cyklopentanol eller.cykloheksanol, som eventuelt kan være substituert med laverealkyl, f.eks. metyl. Reaksjonsdyktige derivater av monoestere eller monoamider av karbonsyren er f.eks. halogenidene, f.eks. kloridene eller bromidene derav. Omsetningen gjennomføres på i og for seg kjent måte i fravær eller nærvær av et løsningsmiddel eller løsningsmiddelblan-ding og, om nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, i et åpent eller lukket kar og/eller i en inert gassatmosfære, f.eks. under nitrogen. Omsetningen mellom frie karboksylsyrer med formel III og forbindelser med formel II foregår om nødvendig i nærvær av en sur, vannavspaltende katalysator, som en protonsyre, f.eks. klorhydrogen-, bromhydrogen-, svovel-, fosfor- eller borsyre, benzensulfon- eller toluensulfonsyre, eller en Lewis-syre, f.eks. bortrifluorid-eterat, om nødvendig under destillativ, f.eks. azeotrop, fjerning av det vann som frigjøres ved reaksjonen. Videre kan omsetningen også gjennomføres i nærvær av vannbindende kondensasjonsmidler, som egnet substituerte karbodiimider, f.eks. N,N'-dietyl-, N,N'-dicykloheksyl- eller N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, i inerte organiske løsningsmidler. Blandede anhydrider, spesielt syrehaloge-nider, omsettes eksempelvis i nærvær av syrebindende midler, f.eks. organiske, spesielt tertiære nitrogenbaser, som trietylamin, etyldiisopropylamin eller pyridin, eller alko-holater, f.eks. alkalimetall-laverealkanolater, f.eks. natriummetylat, eller også uorganiske baser, f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder eller -karbonater, som natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd henholdsvis--karbonat.

Omsetningene med estere, f.eks. slike av nevnt art, eller med reaksjonsdyktige estere, f.eks. cyanmetyl- eller penta-klorfenyl- eller N-hydroksysuccinimidestere, gjennomføres eksempelvis i et løsningsmiddel som er inert overfor reak-deltagerne ved forhøyet eller senket temperatur.

Omsetningene med reaksjonsdyktige derivater av monoestere eller monoamider av.karbonsyre, f.eks. halogenidene, foregår vanligvis i et løsningsmiddel som ikke deltar i reaksjonen, under avkjøling eller oppvarming, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. en organisk base, f.eks. en nitrogenbase, som trietylamin, eller et overskudd av utgangsmateriale med formel II, eller i nærvær av en uorganisk base, som et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller

-hydroksyd, som natrium- eller magnesiumkarbonat eller -hydroksyd. Disse reaksjoner foretas på vanlig måte. Utgangsstoffer med formel II er kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte. således kan disse forbindelser oppnås ved at f.eks. en forbindelse med formelen

hvor X betyr en egnet avgangsgruppe, f.eks. eventuelt reaksjonsdyktig forestret hydroksy, som halogen, f.eks. klor eller brom, eller en hydroksygruppe som er forestret med en organisk sulfonsyre, f.eks. en alifatisk eller aromatisk, som en laverealkylsulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre eller en aromatisk, som en eventuelt substituert, som laverealkylert, og/eller halogenert arylsulfonsyre, f.eks. benzosyre, eller laverealkoksy som metoksy, eventuelt foretret merkapto, som merkapto eller laverealkyltio, laverealkylsulfinyl,

som metylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, som metylsulfonyl eller resten -SO^H eller gruppen -NH-NC^, omsettes med vannfritt hydrazin eller dets hydrat eller med hydrazin som har opptil tre beskyttelsesgrupper som substituenter,

og deretter avspaltes eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper og erstattes med hydrogen.

Beskyttelsesgrupper er f.eks. slike som avspalter og erstattes med hydrogen, ved hjelp av reduksjon innbefattet hydrogenolyse, eller ved hjelp av solvolyse, f.eks. hydrolyse, f.eks. aryl-laverealkylgrupper som en fenyllaverealkylgruppe, f.eks. benzyl, som i den aromatiske delen eventuelt er substituert med laverealkyl, som metyl, halogen, som klor, laverealkoksy, som metoksy, og/eller nitro. Omsetningen med hydrazin eller dets hydrat så vel som avspaltningen av eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper foregår på vanlig måte ved for-høyet eller senket temperatur, i nær- eller fravær av et ytterligere syrebindende middel, f.eks. en organisk eller uorganisk base, vanligvis dog ved hjelp av et overskudd av hydrazinforbindelser, eventuelt i nærvær av et løsnings-middel, f.eks. etanol, i åpent eller lukket kar og/eller i en beskyttelsesgassatmosfære, f.eks. nitrogen. Foreligger gruppen X i en forbindelse med formel Ila som fri hydroksygruppe, så foregår omsetningen med en hydrazinforbindelse udner skjerpede reaksjonsbetingelser, f.eks. ved forhøyet temperatur. På den annen side kan nærvær av et middel som begunstiger vannavspaltningen, f.eks. et karbodiimid, som N,N-dicykloheksylkarbodiimid være fordelaktig.

Utgangsstoffer med formelen II kan videre oppnås ved at

en forbindelse med formelen

omsettes med hydroksylamin-O-sulfonsyre (Ile). Omsetningen foregår på vanlig måte, ved normal eller forhøyet temperatur, i fra- eller nærvær av et løsningsmiddel, f.eks. vann, hensiktsmessig i en beskyttelsesgassatmofære, f.eks. under nitrogen.Utgangsstoffer med formel II kan dessuten oppnås ved at nitrogruppen i en forbindelse med formelen

reduseres til aminogruppe, reduksjonen foregår på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av et egnet metall i surt medium, f.eks. i nærvær av en vandig mineralsyre, som svovelsyre,

men spesielt i alkalisk medium, f.eks. i en vandig løsning av en base, som en uorganisk base, f.eks. natriumhydroksyd.

Utgangsstoffer med formel lic kan i sin tur oppnås fra forbindelser med den forannevnte formel Ilb ved nitrering, på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av salpetersyre i nærvær av konsentrert svovelsyre.

Utgangsstoffer med formelen Ila, hvor R betyr en mono-eller bicyklisk heteroarylgruppe R dannes som beskrevet i det etterfølgende ved forbindelser med formel VI, i en forbindelse med formelen

hvor R_ angir en substituent som er i stand til dannelse av en mono- eller bicyklisk heteroarylrest R, og eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes og erstattes med hydrogen. Således kan eksempelvis en forbindelse med formel Ild hvor R^er en formylgruppe, omsettes med en 1,2-dikarbonylforbindelse med formelen Via og ammoniakk til en forbindelse med formel Ild på den måte som er beskrevet der, hvori en imidazolylrest står istedenfor gruppen R£, som er knyttet i sin 2-stilling til pyridinringen.

Reaksjonsdyktige derivater av utgangsstoffer med formel III kan oppnås på vanlig måte. Således gir omsetningen

med et middel som virker halogenerende på egnet måte, f.eks. tionylklorid, det tilsvarende karboksylsyreklorid, mens forestringen med en alkohol, f.eks. en usubstituert eller substituert laverealkanol, eller med N-hydroksysuccinimid eller N-hydroksybenztriazol eller omsetningen med egnede diazoforbindelser, som usubstituerte eller substituerte diazoalkaner, fører til tilsvarende karboksylsyreestere med formel III.

Slike forbindelser kan likeledes oppnås, når det som utgangsstoffer anvendes salter, spesielt alkalimetall- eller jord-alkalimetallsalter av frie karboksylsyrer og disse behandles med reaksjonsdyktige estere av alkoholer, som usubstituerte eller substituerte laverealkanoler, som tislvarende haloge-nider f.eks. klorider, bromider eller jodider, eller organiske sulfonsyreestere, f.eks. laverealkansulfonsyre- eller arensulfonsyreestere, som metansulfonsyre- hhv. p-toluen-sulfonsyreestere, eller når tilsvarende hydrolyserbare iminoestere, som tilsvarende iminolaverealkylestere hydrolyseres til esterne.

Karboksylsyreazider eller -cyanider med formel III kan oppnås på vanlig måte ved omsetning av et karboksylsyre-halogenid, f.eks. kloridet med et salt av nitrogenhydrogen-syre eller cyanhydrogensyfe, f.eks. natriumsaltet, hensiktsmessig i nærvær av et inert løsningsmiddel, som benzen.

De nye forbindelsene med formel I kan likeledes oppnås

ved at i en forbindelse med formelen

hvor X-^ og X2hver betyr hydrogen eller en substituent som kan erstattes med hydrogen eller X-^eller X2sammen betyr en toverdig rest som kan erstattes med to hydrogenatomer, og/eller funksjonelle grupper som er tilstede i gruppene R og Ac eventuelt foreligger i beskyttet form under den forutsetning at minst en av restene X-^ ogX2

er forskjellig fra hydrogen, eller minst X^og X2sammen utgjør en toverdig rest som kan erstattes med to hydrogenatomer, eller minst tilstedeværende funksjonelle grupper i gruppen R og/eller Ac foreligger i beskyttet form, eller

i et salt derav, erstattes de grupper X-^, X2eller X^og X2sammen som er forskjellige fra hydrogen, med hydrogenatomer, og/eller i en gruppe R og/eller Ac avspaltes de beskyttelsesgrupper som er bundet til en eller flere funksjonelle grupper og erstattes med hydrogen, og om ønsket gjennomføres de ytterligere fremgangsmåtetrinn som er beskrevet i anslutning til den første fremgangsmåten.

Beskyttede funksjonelle grupper i en rest R og/eller Ac

er f.eks. beskyttede hydroksy-, amino-, merkapto- eller karboksylsyregrupper, hvorved de sistnevnte foreligger som estere eller imidoestere, hvis imidogrupper kan erstattes med et oksygenatom ved hjelp av hydrolyse og estergrup-pen kan spaltes til karboksylsyregruppen. Avspaltningen av. gruppene X-^ og X2eller X-^og X2sammen så vel som beskyttelsesgrupper som står i en rest R og/eller Ac til funksjonelle grupper, -f.eks. til hydroksy- og/eller amino-eller karboksylsyregrupper, foretas ved hjelp av solvolyse, som hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon innbefattet hydrogenolyse.

En særlig egnet, avspaltbar gruppe X^eller X2, eller en hydroksy-, merkapto- eller amino-beskyttelsesgruppe i en rest R og/eller Ac er i første rekke en hydrogenolytisk avspaltbar a-aryl-laverealkylgruppe, som en eventuelt substituert 1-polyfenyl-laverealkyl- eller 1-fenyllaverealkylgruppe, f.eks. benzhydryl eller trityl, hvori substituenter, særlig i fenyldélen, f.eks. kan være laverealkyl, som metyl, eller laverealkoksy som metoksy, og i første rekke benzyl. En gruppe X^og X2så vel som hydroksy-, merkapto- og/eller amino-beskyttelsesgrupper i en rest R og/eller Ac kan også være en solvolytisk, som hydrolytisk eller acidolytisk, videre en' reduktiv, innbefattet hydrogenolytisk, avspaltbar rest, særlig en tilsvarende acylrest, som acylresten fra en organisk karboksylsyre, f.eks. laverealkanoyl, som acetyl, eller aroyl, som benzoyl, videre acylresten fra en halvester av karbonsyre, som laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller tert-butyloksykarbo-nyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-triklor-etoksykarbonyl eller 2-jod-etoksykarbonyl, eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, f.eks. benzyloksy-karbonyl eller difenylmetoksykarbonyl, eller aroylmetoksy-karbonyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, videre en eventuelt substituert 1-polyfenyl-lavérealkylgruppe, f.eks. som ovenfor angitt, og i første rekke trityl.

En avspaltbar rest som er dannet av X-^og X~sammen, er

i første rekke en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe, som eventuelt substituert 1-fenyl-laverealkyliden, hvori substituenter, særlig i fenyldelen, f.eks. kan være laverealkyl eller laverealkoksy, og spesielt benzyliden, eller cykloalkyliden, f.eks. cyklopentyliden eller cykloheksyliden.

Beskyttede karboksylsyregrupper som foreligger som estere-eller imidoestere, er spesielt slike, som spaltes ved hjelp av de ovenfor beskrevne metoder, spesielt ved hjelp av reduksjon innbefattet hydrogenolyse i den grunnleggende karboksylsyren og den tilsvarende alkoholen. Som ester-bestanddeler i de dertil svarende egnede beskyttelsesgrup-pene, kommer f.eks. i betraktning hydrogenolytisk avspaltbare a-aryllaverealkoksygrupper, som en eventuelt substituert 1-polyfenyllaverealkyl eller 1-fenyllaverealkylgruppe, f.eks. benzhydryl eller trityl, hvori substituenter, særlig i fenyldelen f.eks. kan være laverealkyl, som metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller halogen, og i første rekke benzyl.

Anvendbare utgangsstoffer i form av salter anvendes i første rekke i form av syreaddisjonssalter, f.eks. med mineralsyrer, så vel som med organiske syrer.

Hydrogenolytisk avspaltbare rester X-^eller X2, spesielt eventuelt substituerte 1-fenyllaverealkylgrupper, videre også egnede acylgrupper, som eventuelt substituert 1-fenyl laverealkoksykarbonyl, så vel som eventuelt substituerte 1-fenyl-laverealkylidengrupper som er dannet sammen med gruppene X-^ og X£, så vel som hydroksy-, merkapto- og/eller amino-beskyttelsesgrupper av denne art som foreligger i en gruppe R og/eller Ac, videre a-aryllaverealkyl som foreligger i karboksylsyreestere eller -imidoestere som avspaltbar gruppe, kan avspaltes ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator, som en egnet edelmetallkatalysator, f.eks. palladium eller platina.

Hydrolytisk avspaltbare grupper X-^og X2 / som acylrester

av organiske karboksylsyrer, f.eks. laverealkanoyl, og av halvestere av karbonsyre, f.eks. laverealkoksykarbonyl, videre f.eks. tritylrester, så vel som laverealkyliden-, 1-fenyl-laverealkyliden- eller cykloalkylidengrupper som er dannet sammen med restene X^og X2, så vel som beskyttelsesgrupper av denne art som i en rest R og/eller Ac står til funksjonelle grupper, som til hydroksy-, merkapto- og/eller aminogrupper, kan avhengig av arten av slike rester avspaltes ved behandling med vann under sure eller basiske betingelser, f.eks. i nærvær av en mineralsyre, som klorhydrogen- eller svovelsyre, eller et alkalimetall- eller jord-alkalimetallhydroksyd eller -karbonat eller et amin, som isopropylamin.

Hydrolysen av iminoestergrupper eksempelvis til tilsvarende rester av monoestere eller monoamider av karbonsyre foregår eksempelvis ved hjelp av vannholdige mineralsyrer, som saltsyre eller svovelsyre, hvorved de imidoester-saltet, f.eks. -hydroklorider, som f.eks. oppnås ved tilsetning av klorhydrogen til nitrilet og omsetning med vannfrie alkoholer, spesielt usubstituerte eller substituerte laverealkanoler, kan hydrolyseres etter tilsetning av vann direkte til de tilsvarende estere.

Acidolytisk avspaltbare rester X-^og X2 og/eller til funksjonelle grupper, f.eks. de nevnte, f.eks. til hydroksy, merkapto og/eller amin stående beskyttelsesgrupper i en rest R og/eller Ac, er spesielt visse acylrester av halvestere av karbonsyre som f.eks. tert-laverealkoksykarbonyl eller eventuelt substituerte difenylmetoksykarbonylrester, videre også en tert-laerealkylrest. Slike rester kan avspaltes f.eks. ved behandling med egnede sterke, organiske karboksylsyrer, som laverealkankarboksylsyrer som eventuelt er substituert med halogen, særlig fluor, i første rekke med trifluoreddiksyre (om nødvendig, i nærvær av et akti-verende middel, som anisol), så vel som med maursyre.

Under reduktivt avspaltbare rester X^og X^og/eller beskyttelsesgrupper som står til funksjonelle grupper, f.eks.

de nevnte, f.eks. til hydroksy, merkapto og/eller amino,

i en rest R og/eller Ac, forstås også slike grupper, som kan avspaltes ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel (spesielt med et reduserende metall eller en reduserende metallforbindelse). Slike rester er spesielt 2-halogenlaverealkoksykarbonyl eller arylmetoksykarbonyl, som kan avspaltes f.eks. ved behandling med et reduserende tung-metall, som sink eller med et reduserende tungmetallsalt, som et krom(II)salt, f.eks. -klorid eller -acetat, vanligvis i nærvær av en organisk karboksylsyre som maursyre eller eddiksyre, og av vann.

Beskyttelsesgrupper, som står til funksjonelle grupper, f.eks. hydroksy-, merkapto- og/eller aminogrupper som er tilstede i en rest R og/eller Ac, tilsvarer de forannevnte grupper som er avspaltbare og kan erstattes med hydrogen, ved hjelp av de beskrevne metoder, hvorved slike grupper i løpet av den beskrevne fremgangsmåte avspaltes med andre grupper eller senere i en adskilt fremgangsmåteforholds-regel.

De ovenstående reaksjoner gjennomføres vanligvis i nærvær av et løsningsmiddel, eller en løsningsmiddelblanding, hvorved egnede reaksjonsdeltagere samtidig også kan funksjo- nere som slike, og om nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et åpent eller lukket kar og/eller i en inert gassatmosfære, f.eks. nitrogen.

Utgangsstoffer med formel IV kan oppnås på vanlig måte, idet en forbindelse med den forannevnte formel Ila omsettes med en forbindelse med formelen

hvor X^, X2og Ac har de ovennevnte betydninger. Hensiktsmessig arbeides i nærvær av et kondensasjonsmiddel, eksempelvis for det tilfellet at X er en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, i nærvær av et syrebindende, f.eks. et alkalisk kondensasjonsmiddel, f.eks. en organisk base, som trietylamin, eller en uorganisk base, som et alkalikar-bonat eller -bikarbonat, som natriumkarbonat eller -bikarbonat. Dersom X i en forbindelse med formelen Ila er en fri hydroksygruppe, kan omsetningen med en forbindelse med formel IVb foregå i nærvær av et vannbindende middel, f.eks. et karbodiimid, som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid i et inert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran. Det kan også arbeides slik at det for den beskrevne omsetning istedenfor en forbindelse med formel IVb anvendes en forbindelse med formelen

og i den oppnådde forbindelse med formel IV, som har et hydrogenatom istedenfor en gruppe Ac, innføres gruppen

Ac, f.eks. under anvendelse av en tilsvarende karboksylsyre, som eventuelt foreligger som reaksjonsdyktig derivat, som halogenid eller anhydrid, eller som reaksjonsdyktig ester. Disse omsetninger foregår på vanlig måte i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel i nær- eller fravær av et kondensasjonsmiddel-ved forhøyet eller senket temperatur og om nødvendig under en beskyttelsesgassatmosfære, som nitrogen.

De nye forbindelsene med formel I kan likeledes oppnås ved at en forbindelse med formelen

hvor X er en egnet avgangsgruppe og R har den ovenstående betydning, omsettes med en forbindelse med formelen

hvor Ac har ovenstående betydning, og om ønsket gjennomføres de ytterligere fremgangsmåtetrinn som er beskrevet i tilslutning til den første fremgangsmåten. En egnet gruppe X er f.eks. eventuelt reaksjonsdyktig forestret hydroksy, som hydroksy, eller halogen, som klor eller brom, eller en hydroksygruppe som er forestret med en organisk sulfonsyre, f.eks. en alifatisk sulfonsyre, som en laverealkansulfonsyre, som metansulfonsyre, eller en aromatisk, som en eventuelt substituert, som laverealkylert og/eller halogenert arylsulfonsyre, f.eks. benzosyre, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, eventuelt foretret merkapto, som merkapto eller laverealkyltio, som metyltio, laverealkylsulfinyl, som metylsulfinyl, laverealkylsulfonyl som metylsulfonyl, nitro, resten -SO^H eller gruppen -NH-NC>2 .

Omsetningen gjennomføres på i og for seg kjent måte, hensiktsmessig i et egnet løsningsmiddel i fra- eller nærvær av et kondensasjonsmiddel, eksempelvis, når X er en reak sjonsdyktig forestret hydroksygruppe, et syrebindende middel, som en base, f.eks. en organisk nitrogenbase, som trietylamin, eller et metallalkoholat, som et metall-laverealkanolat, f.eks. natriummetylat eller en uorganisk base, som et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydroksyd, som natrium- eller magnesiumkarbonat. Løsningsmidler kan herved tjene som kondensasjonsmidler, dvs. akselerere omsetningen. Som løsningsmiddel av denne art som eventuelt anvendes i blanding med andre løsnings-midler, f.eks. slike av upolar karakter, kommer i første rekke slike av polar karakter i betraktning, f.eks. laverealkanoler, som metanol eller etanol, videre amider av laverealkankarboksylsyrer, f.eks. dimetylformamid, N-metyl-acetamid, N,N-dimetylacetamid, videre fosforsyreamider,

som f.eks. heksametylfosforsyretriamid, så vel som poly-metylerte urinstoffer som N,N,N<1>,N<1->tetrametylurea, så

vel som sulfolan, dessuten eventuelt laverealkylert, som N-metylert 2-pyrrolidon, videre dimetylsulfoksyd, så vel som blandinger av slike stoffer. Dersom X i en forbindelse med formel Ila står for hydroksy, gjennomføres omsetningen om nødvendig i nærvær av et middel som begunstiger vann-avspaltning. Som slike kommer f.eks. i betraktning surt reagerende stoffer, som f.eks. mineralsyrer, som klorhydrogen eller svovelsyre, videre organiske syrer, spesielt sulfonsyrer, f.eks. benzen- eller p-toluensulfonsyre, som i nærvær av et egnet, inert løsningsmiddel, f.eks. butanol, eller en aromatisk forbindelse, som benzen eller toluen, akselererer den destillative, f.eks. azeotrope, fjerning av det dannede reaksjonsvann. Kondensasjonen ifølge fremgangsmåten under binding av det dannede vannet kan dog også foregå ved hjelp av et karbondiimid, f.eks. N,N-dietyl-eller N,N-dicykloheksylkarbodiimid i et inert løsnings-middel .

Disse omsetninger gjennomføres på vanlig måte ved forhøyet eller senket temperatur i åpne eller lukkede kar, om nød-vendig under en beskyttelsesgass som nitrogen. Utgangsstoffene er kjente eller kan dersom de er nye, fremstilles ifølge vanlige metoder. Således oppnås utgangsstoffer med formel V ved omsetning av hydrazin som eventuelt inneholder beskyttelsesgrupper, eller dets hydrat, som er avspaltbare og kan erstattes med hydrogen, f.eks. ved hjelp av reduksjon og hydrogenolyse, eller ved hjelp av solvolyse, som hydrolyse, eksempelvis a-aryllaverealkyl-grupper som benzyl, eller acylgrupper, f.eks. laverealkanoyl, som acetyl, med en forbindelse som tillater innføring av en acylrest Ac, f.eks. en tilsvarende karboksylsyre eller et reaksjonsdyktig derivat derav, f.eks. som ovenfor beskrevet, og etterfølgende avspaltning av eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper og deres erstatning med hydrogen.

De nye forbindelsene med formel I, hvor n står for 1 og

R er en mono- eller bicyklisk heteroarylrest, kan likeledes oppnås ved at i en forbindelse med formelen

hvor hydroksy- og/eller aminogrupper er beskyttet med beskyttelsesgrupper, og R2er en substituent som er i stand til å danne en mono- eller bicyklisk heteroarylrest R, den mono- eller bicykliske heteroarylgruppen R dannes, eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper samtidig eller deretter avspaltes og erstattes med hydrogen, og om ønsket, gjennomføres, de ytterligere fremgangsmåtetrinn som er beskrevet i tilslutning til den første fremgansmåten. Beskyttelsesgrupper er f.eks. acyl, som laverealkanoyl, f.eks. acetyl som avspaltes under de fremgangsmåtebetingel-ser som anvendes for dannelse av heteroarylresten R og erstattes med hydrogen. Således kan for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R betyr en imidazolylrest, som f.eks. er knyttet til den substituerte pyridylgruppen i 2-stilling, en forbindelse med formel VI, hvor R2er formylgruppen, på vanlig måte omsettes med en 1,2-dikarbonylforbindelse med formelen

hvor R^og/eller R^hver betyr hydrogen eller en rest som substituerer heteroarylgruppen, f.eks. som ovenfor beskrevet, i nærvær av ammoniakk eller med en monooksimino-forbindelse som tilsvarer formel Via. Avhengig av arten av restene R^og/eller R^kan forbindelsen med formel Via anvendes som sådan eller den kan dannes in situ i reaksjonsblandingen fra et egnet forstadium. Hertil egnede forstadier er f.eks. derivater av hydroksyaceton og er f.eks. 1,1-dihalogen-, som f.eks. 1,1-dibromaceton, som eventuelt er substituert i 1- og/eller 3-stilling med gruppen R^og/eller R^. Andre forstadier er slike i hvilke dikarbo-nylforbindelsen med formel Via foreligger i omdannet form, f.eks. som acetal, som dimetylacetal, som hydrat eller som bisulfittaddisjonsforbindelser. Fra sliek forstadier kan når det gjelder 1,1-dihalogenacetonderivater ved behandling med hydrolyserende midler, fortrinnsvis svake alkalier, f.eks. natriumacetat, eller når det gjelder acetaler eller bisulfittaddisjonsforbindelser med vandige syrer, oppnås forbindelsen med formel Via in situ. På denne måte oppnås forbindelser med formel I, hvor den substituerte pyridyl-rest substituerer en 2-stilling, en gruppe R^og/eller R^hver 4- hhv. 5-stillingen i den dannede imidazolrest.

For fremstilling av forbindelser med formel I, hvori en imidazolrest R f.eks. er substituert i 4-stilling med den substituerte pyridylresten, kan man f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel VI, hvor R2er gruppen med en forbindelse med formel

og oppnår ammoniakk. Herved kan gruppene

med formel VIb eller VIc også foreligge i funksjonelt omdannet form, f.eks. som acetaler, som dimetylacetaler,

som hydrater eller som bisulfittaddisjonsforbindelser,

fra hvilke de frie forbindelser dannes in situ ved behandling med vandige syrer, og deretter omsettes videre i samme reaksjonsblanding. Disse omsetninger gjennomføres på vanlig måte, f.eks. i nærvær av et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding, og om nødvendig, under avkjøling og oppvarming, om nødvendig i et lukket kar og/eller i en inert gassatmosfære, f.eks. under nitrogen.

Utgangsstoffene kan fremstilles på i og for seg kjent måte.

Således kan det fremstilles forbindelser med formel VI, hvor R ? er formylgruppen eller gruppen med formel VIb,

ved omsetning av en forbindelse med formelen P^-Py-OH (Vid), hvor formylgruppen eller gruppen med formel VIb som tilsvarer resten P^, fortrinnsvis foreligger i beskyttet form, f.eks. som acetal, som dimetylacetal, som hydrat eller som bisulfittaddisjonsforbindelse, f.eks. den som er dannet med natriumsulfitt, og hydroksygruppen også foreligger i reaksjonsdyktig, forestret form, f.eks. som halogen, som klor eller brom, eller som en hydroksygruppe som er forestret med en sulfonsyre, som metan- eller en aryl-, som benzensulfonsyre, med en forbindelse av den ovenfor angitte formel IVb eller V på den der beskrevne måte, f.eks. i nærvær av et karbodiimid, som N,N-dicykloheksylkarbodiimid, eller dersom hydroksygruppen er reaksjonsdyktig forestret, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, og avspaltning av tilstedeværende beskyttelsesgrupper, f.eks. som beskrevet.

En forbindelse med formel I, hvor R betyr tiazolylresten, som f.eks. er substituert i 2-stilling med den substituerte pyridylgruppen, kan oppnås ved at en forbindelse med formel VI, hvor R2er gruppen med formelen

omsettes med en forbindelse med formelen hvor Hal står for halogen, f.eks. for klor og spesielt for brom, og R^og/eller R^hver betyr hydrogen eller en rest som substituerer heteroarylgruppen, f.eks. som ovenfor beskrevet. Avhengig av arten av resten R^og/eller R^kan det anvendes en forbindelse med formel VIf i form av dens derivater, f.eks. acetalene, som dietylacetalene. For fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R er en tiazolylrest som er substituert i 4- eller 5-stilling med den substituerte pyridylgruppen, kan f.eks. en forbindelse med formel VI, hvorR2er gruppen med formelen eller formelen og karbonylgruppen eventuelt foreligger i beskyttet, f.eks. acetalform, hvor Hal hver står for halogen, f.eks. for klor eller brom, og R^og R^har de ovenstående betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen

Disse reaksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. i nærvær av et egnet løsningsmiddel, f.eks. en laverealkanol som etanol, eller en eteraktig væske, som dioksan, eventuelt ved forhøyet temperatur og eventuelt i nærvær av et basisk middel, f.eks. et metall-, som alkali- eller jordalkalisalt av en svak syre, som karbonsyre eller eddiksyre, f.eks. magnesiumkarbonat eller natriumacetat, og om nødvendig, i et lukket kar og/eller i en inert gassatmosfære, f.eks. under nitrogen.

Utgangsstoffene kan fremstilles ved hjelp av kjente frem-gangsmåter. Således kan det oppnås en forbindelse med formel VI med gruppen Vie som R2, idet i en forbindelse med formelen

gruppen N=C- omdannes til gruppen Vie ved omsetning med svovelhydrogen i et egnet, f.eks. et basisk organisk løs-ningsmiddel, som f.eks. pyridin eller trietylamin eller blandinger derav. Utgangsstoffer med formel Vik kan på sin side oppnås ved at en forbindelse med formelen

hvor hydroksygruppen eventuelt foreligger i reaksjonsdyktig

forestret form, f.eks. som halogen eller en sulfonyloksy-gruppe, f.eks. som ovenfor beskrevet, omsettes med en forbindelse med formelen IVb eller V, f.eks. som beskrevet der, og eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes og erstattes med hydrogen.

Utgangsstoffer med formelen VI, hvor R^står for en gruppe med formelen Vlh eller VIi, kan f.eks. oppnås ved at en forbindelse med formelen

eller formelen

hvor Hal står for halogen, f.eks. klor eller brom, og hydroksygruppen også kan foreligge i reaksjonsdyktig form, f.eks. som beskrevet, som halogen, som klor eller brom, omsettes med en forbindelse med formel IVb eller V, f.eks. som beskrevet, og eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes og erstattes med hydrogen.

En forbindelse med formel I, hvor R betyr en pyrimidinylrest som er knyttet til den substituerte pyridylgruppen i 4(6)-stilling, kan oppnås vedat f.eks. en forbindelse med formel VI, hvor R2er gruppen med formelen

hvor karbonylgruppen (karbonylgruppene) eventuelt foreligger i beskyttet, f.eks. acetalisert form, f.eks. som dimetylacetal, eller som bisulfittaddisjonsforbindelse, f.eks. med natriumbisulfitt, omsettes med en forbindelse med formelen

hvor R. og har de ovennevnte betydninger.

Denne reaksjon foretas på vanlig måte og fortrinnsvis under sure betingelser, f.eks. i nærvær av et surt reagerende middel, som f.eks. ammoniumklorid.

Utgangsstoffene kan fremstilles på i og for seg kjent måte.

Således kan f.eks. et utgangsmateriale med formelen VI

med gruppen VIo som R^fremstilles, ved at en forbindelse med formelen

med fortrinnsvis beskyttet, f.eks. som beskrevet, f.eks. acetalisert karboksaldehydgrupper omsettes med en forbindelse med formel IVb eller V, f.eks. som beskrevet og eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes.

For fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R betyr en pyrimidinylrest, som f.eks. er knyttet til den substituerte pyridylgruppen i 2-stilling, kan f.eks. en forbindelse med formel VI, hvor R^er gruppen med formelen omsettes med en forbindelse med formelen

hvor karbonylgruppen (karbonylgruppene) eventuelt foreligger i beskyttet, f.eks. acetalisert form, f.eks. som dimetylacetaler, og og R^har de angitte betydninger. Denne omsetning foretas på i og for seg kjent måte, f.eks. under sure betingelser, f.eks. som beskrevet, f.eks. i nærvær av ammoniumklorid.

Utgangsstoffene kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan en forbindelse med formel VI med gruppen Vir som R2oppnås ved at en forbindelse med den ovenfor angitte formel (Vik) omdannes til den tilsvarende iminoester, f.eks. ved metning av en absolutt-etanolisk løsning av en slik forbindelse med klorhydrogen, og herfra oppnås ved omsetning med vannfri ammoniakk en forbindelse med formel VI

som inneholder gruppen (Vir) som R2, fortrinnsvis i form-

av et salt, f.eks. med en sterk syre, f.eks. som hydro-klorid, og eventuelt fjernes tilstedeværende beskyttelsesgrupper samtidig eller senere og erstattes med hydrogen.

Ved utvalg av den egnede ovenstående fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I må det passes på, at tilstedeværende substituenter ikke omdannes eller avspaltes, dersom slike omdannelser henholdsvis avspalt-ninger ikke er ønsket. Således kan spesielt funksjonelt omdannede karboksylgrupper, som forestrede eller amiderte karboksylgrupper, så vel som cyangrupper, delta i reaksjonen og omdannes under solvolyse, spesielt hydrolyse, videre også ved reduksjoner. På den annen side kan det være ønsket med samtidige omdannelser av substituenter, f.eks. kan umettede substituenter, som laverealkenyl, under betingelsene ved en reduksjonsfremgangsmåte som anvendes ifølge oppfinnelsen, f.eks. reduseres til laverealkyl.

Forbindelser som oppnås ifølge oppfinnelsen kan i rammen for definisjonen av forbindelsene med formel I på vanlig måte overføres til andre sluttstoffer, f.eks. ved at egnede substituenter omdannes, innføres eller avspaltes.

Frie karboksylgrupper kan forestres på vanlig måte, eksempelvis ved omsetning med en tilsvarende alkohol, fordelaktig i nærvær av en syre, som en mineralsyre, f.eks. svovelsyre eller klorhydrogensyre, eller i nærvær av et vannbindende middel, som dicykloheksylkarbodiimid, eller ved omsetning med en tilsvarende diazoforbindelse, f.eks. diazometan. Forestringen kan også gjennomføres ved omsetning av et

salt, fortrinnsvis et alkalimetallsalt av syren med en reaksjonsdyktig forestret alkohol, f.eks. et tilsvarende halogenid, som klorid.

Fri karboksylgrupper kan på vanlig måte amideres eksempelvis ved omsetning med ammoniakk, eller med et primært eller sekundært amin, fordelaktig i nærvær av et vannbindende middel, som dicykloheksylkarbodiimid, eller ved overføring av karboksylgruppen til en halogenkarbonyl-, f.eks. klor-karbonylgruppe og påfølgende omsetning med ammoniakk eller med et primært eller sekundært amin.

I forbindelser som inneholder en forestret karboksylgruppe, kan denne på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse, fortrinnsvis i nærvær av sterke baser, som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, eller sterke syrer, f.eks. en sterk mineralsyre, som en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre eller svovelsyre, overføres til en fri karboksylgruppe.

I forbindelser som inneholder en forestret karboksylgruppe, kan denne i nærvær av en annen alkohol, fortrinnsvis i overskudd, omdannes til en karboksylgruppe som inneholder den andre alkoholen som esterbestanddel, f.eks. i nærvær av en basisk katalysator, f.eks. en alkalimetallforbindelse av den alkohol som anvendes for omestringen, eller en egnet

katalysator, f.eks. en edelmetallkatalysator, som f.eks.

en palladium-på-kull-katalysator.

I forbindelser med en forestret karboksylgruppe som substituent kan denne på vanlig måte, f.eks. ved ammonolyse eller aminolyse med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin overføres til den tilsvarende karbamoylgruppe.

Forbindelser med en usubstituert karbamoylgruppe kan på vanlig måte, f.eks. ved innvirkning av vannuttrekkende midler, som fosforpentoksyd, fosforoksyklorid eller tri-fluoreddiksyreanhydrid, fortrinnsvis ved høyere temperaturer, dehydratiseres til de tilsvarende cyanforbindelser.

I forbindelser med en forestret karboksylgruppe som substituent kan den forestrede karboksylgruppen på vanlig måte, f.eks. ved innvirkning av en organisk, f.eks. en dilavere-alkyl-aluminiumamid-forbindelse, f.eks. dietylaluminiumamid, omdannes til en cyanogruppe.

Forbindelser som inneholder en cyansubstituent, kan på vanlig måte, f.eks. i nærvær av konsentrerte vandige mineralsyrer eller alkalimetallhydroksyder, hydrolyseres til de tilsvarende karbamoyl- eller direkte til karboksylforbindel-sene.

Forbindelser med en cyangruppe som substituent kan på vanlig måte, f.eks. ved tilsetning av alkoholer i nærvær av en vannfri syre, som klorhydrogen, og påfølgende hydrolyse av den oppnådde imidoester alkoholiseres til de tilsvarende forbindelser med forestrede karboksylgrupper.

Forbindelser, som inneholder en aminogruppe som substituent, kan på vanlig måte, omdannes til tilsvarende acylaminofor-bindelser, som f.eks. laverealkanoylaminoforbindelser,

f.eks. ved omsetning av en tilsvarende karboksylsyre, som en laverealkankarboksylsyre eller et reaksjonsdyktig derivat

derav, som et halogenid, eller et anhydrid eller en ester, som laverealkylester.

Forbindelser, som inneholder en aminogruppe som substituent, kan på vanlig måte omdannes til tilsvarende laverealkylamino- hhv. dilaverealkylaminoforbindelser, eksempelvis ved omsetning med et laverealkylhalogenid, som et bromid eller et jodid derav.

Forbindelser som har en laverealkyltio-, f.eks. metyltio-gruppe i en aromatisk ring, kan f.eks. ved egnede midler som virker desulfurerende, f.eks. Raney-nikkel, i et egnet løsningsmiddel, f.eks. dioksan, omdannes til de svovelfrie forbindelsene.

Som ved fremstillingsfremgangsmåtene må det også ved gjennom-føring av tilleggsskrittene passes på, at uønskede bireak-sjoner, som kan ha tilfølge omdannelsen av ytterligere grupperinger, ikke inntrer.

De ovenfor beskrevne reaksjoner kan eventuelt gjennomføres samtidig eller etter hverandre, videre i tilfeldig rekke-følge .

Dersom det er nødvendig foregår de i nærvær av fortynningsmidler, kondensasjonsmidler og/eller midler som virker katalyserende ved senket eller forhøyet temperatur, i lukket kar under trykk og/eller i en inert gassatmosfære.

Avhengig av fremgangsmåtebetingelsene og utgangsstoffene oppnås de nye forbindelsene i fri form eller i form av deres salter som likeledes omfattes av oppfinnelsen, hvorved de nye forbindelsene eller saltene derav også kan foreligge som hemi-, mono-, seskvi- eller polyhydrater derav. Syreaddisjonssalter av de nye forbindelsene kan på i og

for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med basiske midler, som alkalimetallhydroksyder, -karbonater eller -hydrogen-

karbonater eller ionevekslere, overføres til den frie forbindelsen. På den annen side kan oppnådde frie baser danne syreaddisjonssalter, f.eks. med de nevnte syrer, hvorved det for deres fremstilling spesielt anvendes slike syrer, som egner seg til dannelse av farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske salter. Salter av de nye forbindelser med baser kan på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med sure midler, som fortynnede mineralsyrer, som saltsyre eller svovelsyre, eller med organiske syrer, som eddiksyre, eller med sure ionevekslere overføres til de frie karboksylsyrene. Disse kan igjen danne tilsvarende salter ved omsetning med baser, f.eks. uorganiske eller organiske baser, hvorved det spesielt anvendes farmasøy-tisk godtagbare, ikke-toksiske baser, eksempelvis de nevnte.

Disse eller andre salter, spesielt syreaddisjonssalter

av de nye forbindelsene, som f.eks. oksalater eller per-klorater, kan også tjene til rensing av de oppnådde frie basene, idet de frie basene overføres til salter, disse fraskilles og renses, og fra saltene frigjøres igjen basene.

De nye forbindelsene kan avhengig av valg av utgangsstoffer og arbeidsmåte, foreligge som optiske antipoder eller racemater, eller dersom de inneholder to asymmetriske karbonatomer, også som racematblandinger. Utgangsstoffene kan også anvendes som bestemte optiske antipoder.

Oppnådde racematblandinger kan på grunn av de fysikalisk-kjemiske forskjeller på diastereoisomerene på kjent måte, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisa-sjon, oppdeles i de to stereoisomere (diastereomere) racemater .

Oppnådde racemater kan på i og for seg kjent måte oppdeles

i antipodene, f.eks. ved omkrystallisering fra et optisk aktivt løsningsmiddel, ved behandling med egnede mikroorga-nismer eller ved omsetning med en optisk aktiv substans som danner salter med den racemiske forbindelsen, som syrer

eller baser, og adskillelse av den saltblanding som oppnås på denne måten, f.eks. på grunn av forskjellige løselig-heter, i de diastereomere,saltene, fra hvilke de frie antipodene kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Særlig brukbare optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formen av vinsyre, di-0,0'-(p-toluoyl)-vinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller kinasyre. Spesielt brukbare optisk aktive baser er f.eks. optisk aktive aminer, som optisk aktive amino-syreestere, (-)-brucin, (+)-kinidin, (-)-kinin, (+)-kin-konin, (+)-dehydroabietylamin, (+)- eller (-)-efedrin. Fordelaktig isoleres den mest virksomme av de to antipodene.

Oppfinnelsen gjelder også de utførelsesformer av fremgangsmåten, ifølge hvilket det startes fra en forbindelse som oppnås som mellomprodukt på et hvilket som helst trinn i fremgangsmåten, og de manglende fremgangsmåtetrinn ut-føres, eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn, eller ved hvilke det under reaksjonsbetingelsene dannes et utgangsstoff, eller ved hvilke en reaksjonsbestand-del eventuelt foreligger i form av dens salt.

Hensiktsmessig anvendes ved gjennomføring av reaksjonene ifølge oppfinnelsen slike utgangsstoffer, som fører til de innledningsvis særlig nevnte grupper av sluttstoffer og særlig til de spesielt beskrevne eller fremhevede sluttstoffer.

Utgangsstoffene er kjente eller kan dersom de er nye, oppnås ved hjelp av i og for seg kjente metoder, som beskrevet ovenfor, f.eks. analogt med eksemplene. Nye utgangsstoffer, spesielt slike med den forannevnte formel II, hvor R og n har de betydninger som er angitt under formel I, n spesielt står for 1 og R står \ 3- eller 6-stilling, men spesielt i 5-stilling, og betyr laverealkoksylaverealkyl,

f.eks. 2-metoksyetyl, eller fenyllaverealkyl, f.eks. benzyl, eller dersom n er 1, er laverealkyl med 2-7 karbonatomer

som etyl, n-propyl eller n-butyl og med den ytterligere forutsetning at R som laverealkyl i 4-stilling har 3-7 karbonatomer og eksempelvis betyr n-propyl eller n-butyl, når n er 1, eller deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter, så vel som fremgangsmåten for fremstilling av dem danner likeledes en gjenstand for oppfinnelsen. Oppfinnelsen gjelder også nye mellomprodukter som kan oppnås ved hjelp av fremgangsmåten, så vel som fremgangsmåten for fremstilling av dem.

Oppfinnelsen gjelder likeledes anvendelsen av forbindelsene med formel I eller av farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser, spesielt som farmakologisk aktive forbindelser, spesielt i renalt og kardiovaskulært område. Derved kan man anvende dem, fortrinnsvis i form av farma-søytiske preparater, i en fremgangsmåte for profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av hypertoni. Doseringen av det aktive stoffer, som tilføres alene eller sammen med de vanlige bærer- og hjelpematerialer, avhenger av den art som skal behandles, dens alder og individuelle tilstand, så vel som tilførselsmåten. Den daglige total-dose av de antihypertensivt virkende forbindelsene som skal tilføres i en eller flere, fortrinnsvis høyst fire enkeltdoser, ligger for pattedyr med en kroppsvekt på ca. 70 kg, avhengig av arten av sykdom, individuell tilstand og alder, fortrinnsvis mellom 150 og 750 mg.

Oppfinnelsen gjelder videre farmasøytiske preparater, som inneholder en farmakologisk virksom mengde av den aktive substans, eventuelt sammen med farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg for enteral, f.eks. oral, eller parenteral tilførsel, og kan være uorganisk eller organisk, fast eller flytende. Således anvendes tabletter eller gelatinkapsler, som inneholder det aktive stoffet sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glyserol, og/eller smøremidler, f.eks. kieseljord, talk, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kaliumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter kan likeledes inneholde binde-midler, f.eks. magnesium-aluminiumsilikat, stivelser som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og om ønsket, sprengmidler, som f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller et salt derav, som natrium-alginat, og/eller oppbrusningsblandinger, eller adsorpsjons-midler, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler.

Videre kan de nye farmakologisk virksomme forbindelser anvendes i form av preparater som kan tilføres parenteralt eller i form av infusjonsløsninger. Slike løsninger er fortrinnsvis isotoniske, vandige løsninger eller suspen-sjoner, hvorved disse f.eks. ved lyofiliserte preparater, som inneholder den aktive substansen alene eller sammen med et bærermateriale, f.eks. mannitol, kan fremstilles før bruken. De farmasøytiske preparatene kan være sterili-sert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fornetnings- og/eller emulgeringsmidler, løselighetsformidlere, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere. Foreliggende farmasøytiske preparater som om ønsket kan inneholder andre farmakologisk virksomme stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granu-lerings-, drageerings-, løsnings- eller lyofiliserings-fremgangsmåter, og inneholder fra ca. 0,1 til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyofilisater opptil 100% av det aktive stoffet.

Følgende eksempler tjener til illustrasjon av oppfinnelsen. Temperaturer angis i Celsius-grader.

Eksempel 1

En løsning av 15,1 g N-(benzyloksykarbonyl)-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid]-1-benzylester i 150

ml metanol hydreres etter tilsetning av 1,5 g palladium-på-kull-katalysator (5%) under normalbetingelser til avsluttet hydrogenopptak. Suspensjonen fortynnes med metanol,

oppvarmes og filtreres gjennom et filterhjelpemiddel. Filtratet inndampes til et lite volum på en rotasjonsfordamper, utrøres med isopropanol og filtreres deretter.

Ved omkrystallisasjon av resten fra metanol og tørking

i høyvakuum oppnås L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid ]-hemihydrat med smeltepunkt 155-157°, [a]p°: + 27° ±1° (c = 0,5 - 1% i metanol).

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En løsning av 6,9 g 2-hydrazino-5-n-butyl-pyridin i 175

ml tørt tetrahydrofuran avkjøles i isbad, tilsettes porsjons-vis under omrøring 19,6 g N-(benzyloksykarbonyl)-L-glutaminsyre-l-benzylester-5-(N-hydroksysuccinimid)-ester, og om-røres deretter ennå i 2 timer ved 0°. Etter fjerning av løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper og kromatografering av resten over silikagel under anvendelse av eddiksyreetylester som elueringsmiddel oppnås fra hovedfraksjonen N-(benzyloksykarbonyl)-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid]-1-benzylester som olje, som videre forarbeides som sådan.

Eksempel 2

Til en suspensjon av 1,47 g L-glutaminsyre-5-[N<2->5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid og 1,33 g vannfritt natriumkarbonat i 20 ml dimetylformamid tildryppes under omrøring ved romtemperatur en løsning av 0,53 g eddiksyreanhydrid i 5 ml dimetylformamid i løpet av 15 minutter. Det omrøres ytterligere i 15 timer ved romtemperatur, filtreres deretter gjennom et filterhjelpemiddel og filtratet befris for løs-ningsmiddel på en rotasjonsfordamper. Det gjenværende gulaktige skum kromatograferes på silikagel med en løsnings-middelblanding kloroform/metanol/ammoniakk 5:3:1. Hovedfraksjonene forenes og befris for løsningsmiddel på en rotasjonsfordamper. For fremstilling av ammoniumsaltet oppløses resten i et overskudd av metanolisk ammoniakk, løsningen inndampes og produktet omkrystalliseres fra isopropanol, hvorved det oppnås ammoniumsaltet av N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid], smp. 147-149°; [a]£ 7 o: +29° ± 1°, (c = 0,5-1% i metanol); Rf-verdi i systemet metylenklorid/metanol/NH^OH kons.

(5:3:1) 0,76.

Eksempel 3

En løsning av 2,7 g N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid]-1-benzylester i 50 ml metanol hydreres etter tilsetning av 0,5 g palladium-på-kull-katalysator (5%) under normalbetingelser til avsluttet hydrogenopptak.

Katalysatoren frafiltreres og filtratet befris for løsnings-middel på en rotasjonsfordamper. Resten kromatograferes på silikagel med en løsningsmiddelblanding kloroform/metanol/ ammoniakk 5:3:1. Hovedfraksjonene forenes og befris for løsningsmiddel. For fremstilling av ammoniumsaltet oppløses resten i et overskudd av metanolisk ammoniakk, løsningen inndampes på nytt og produktet omkrystalliseres fra isopropanol, hvorved det oppnås ammoniumsaltet av N-acetyl-L-glutaminsyre-5- [ N2 -(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid];

smp. 147-149°, [a]£ ? n: +29° ± 1°, (c = 0,5-1% i metanol).

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En suspensjon av 3,17 g 2-hydrazino-5-n-butyl-pyridin-dihydroklorid i 60 ml tørt tetrahydrofuran avkjøles til 5° og tilsettes under røring først 4,2 ml trietylamin og etter 5 minutter 5,0 g N-acetyl-L-glutaminsyre-l-benzyl-ester-5-(N-hydroksysuccinimid)-ester. Deretter omrøres blandingen i 15 timer ved romtemperatur, trietylaminhydroklorid frafiltreres og filtratet befris for løsnings-middel ved en badtemperatur på 30-40°. Den lett grønn-aktige resten kromatograferes på silikagel med en kloroform-metanol-blanding (95:5).

Den fra hovedfraksjonene i form av et fargeløst skum oppnådde N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid]-1-benzylester videreforarbeides som sådan, Rf-verdi i systemet metylenklorid/metanol (9:1) på silikagel 0,29.

Eksempel 4

En løsning av 7,0 g 2-hydrazino-5-n-butyl-pyridin i 210

ml tørt tetrahydrofuran tilsettes 5,9 ml trietylamin, tildryppes deretter ved romtemperatur under omrøring i løpet av en time en løsning av 10,8 g 3-sulfamoyl-4-klor-benzoyl-klorid i 12 0 ml tetrahydrofuran og omrøres videre i 2^ time ved denne temperatur. Trietylaminhydroklorid frafiltreres, og filtratet tilsettes under omrøring 300 ml vandig 2N eddiksyre. Det krystallisat som dannes avfil-treres, tørkes og omkrystalliseres to ganger fra eddiksyreetylester, hvorved 2,5 ml iseddik tilsettes til løsnings-midlet ved den siste omkrystallisasjonen.

Etter avfiltrering og tørking av bunnfallet, oppnås N2 -

(5-n-butyl-2-pyridyl)-3-sulfamoyl-4-klor-benzosyrehydrazid-acetat med smp. 142-144°.

Eksempel 5

Til en suspensjon av 3,2 g natriumhydrid i 40 ml toluen tilsettes i løpet av 15 minutter en løsning av 10,0 g 2-hydrazino-5-n-butylpyridin i 150 ml toluen og deretter i løpet av 10 minutter en løsning av 9,2 g pikolinsyre-etylester i 20 ml toluen. Deretter oppvarmes forsiktig i løpet av en h time ved 40° (først eksoterm reaksjon),

så videre i 2h timer til koking under tilbakeløp. Etter avkjøling ekstraheres reaksjonsblandingen med ialt 200

ml 2N saltsyre, den vandig-sure fasen vaskes med eter, den vandig-sure fasen gjøres alkalisk ved hjelp av natronlut og ekstraheres uttømmende med eter. Etter tørking av eterløsningen tilsettes denne en 5N løsning av klorhydrogen i eter til sterkt sur reaksjon, bunnfallet frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol, hvoretter N2 -

(5-n-butyl-2-pyridyl)-pikolinsyre-hydrazid-dihydroklorid oppnås som lett gulstikkende krystaller med smeltepunkt 186-191° (spaltning).

Eksempel 6

Til en løsning av 8,55 g 2-hydrazino-5-n-butylpyridin i

100 ml toluen tilsettes i løpet av 15 minutter en løsning av 6,5 g klormaursyreetylester i 50 ml toluen under av-kjøling, omrøring og gjennomledning av en nitrogenstrøm. Reaksjonsproduktet utskilles i oljeaktig form som nedre sjikt. For å gjøre omsetningen fullstendig oppvarmes blandingen enda i 2 timer under tilbakeløp, inndampes til slutt til tørrhet, den harpiksaktige resten opptas i en blanding av 250 ml vann og 10 ml 4N saltsyre og den uklare løsningen vaskes med 100 ml eter. Fra den vandige fasen frigjøres reaksjonsproduktet som base ved alkalisering med 25 ml 4N sodaløsning, ekstraheres med 100 ml eter og isoleres som råprodukt etter tørking av eterløsningen over natriumsulfat og inndampning til tørrhet. Dette råprodukt løses i en blanding av 100 ml eter og 50 ml vannfri etanol og tilføres 10 ml av en 5N løsning av klorhydrogen i eter, hvoretter N-etoksykarbonyl-N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazin oppnås som monohydroklorid som fargeløse krystaller med smeltepunkt 133-135°, (fra etanol-eter).

Eksempel 7

Til en løsning av 4,0 2-hydrazino-5-n-butylpyridin i 40

ml eter tilsettes i løpet av en h time en løsning av 2,5 g eddiksyreanhydrid i 20 ml eter under avkjøling og kraftig røring. Etter henstand i 3 timer tildryppes under omrøring og avkjøling en løsning av 7,3 ml av en 5N løsning av klorhydrogen i eter, som er fortynnet med 50 ml eter, det utfelte bunnfallet skilles ut og omkrystalliseres fra etanol-eter. Det oppnås N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl)-N-eddiksyre-hydrazid som monohydroklorid i form av svakt fargede krystaller med smeltepunkt 211-212°.

Eksempel 8

Til en suspensjon av 3,2 g natriumhydrid i 40 ml toluen tilsettes i løpet av en<J>5time en løsning av 10,0 g 2-hydrazino-5-n-butylpyridin i 150 ml toluen og deretter i løpet av 10 minutter en løsning av 11,7 g fusarinsyre-etylester i 20 ml toluen, blandingen oppvarmes i løpet av en time til 60° og kokes deretter i 2 timer under tilbake-løp. Etter avkjøling ekstraheres reaksjonsblandingen med ialt 200 ml 2N saltsyre, den vandig-sure fasen vaskes med eter, den vandige fasen gjøres alkalisk med konsentrert natronlut, ekstraheres uttømmende med eter, eterløsningen tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten oppløses i 200 ml vannfri eter og løsningen tilsettes 20

ml av en 5N løsning av klorhydrogen i eter, det utfelte bunnfallet avsuges og dette omkrystalliseres fra etanol.

Det oppnåsN<2->(5-n-butyl-2-pyridy1)-N-fusarinsyrehydrazid som dihydroklorid i form av lett gulaktige nåler med smeltepunkt 175° (spaltning).

Eksempel 9

En løsning av 11,5 g av det ifølge eksempel 3 oppnådde N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridy1)-hydrazid] -1-benzylester i 120 ml vannfri metanol omrøres i nærvær av 2,3 g palladium-på-kull-katalysator (5%) i 24 timer ved romtemperatur. Etter frafiltrering av katalysatoren inndampes filtratet på en rotasjonsfordamper, og resten kromatograferes over silikagel ("FLUKA" 60) under anvendelse av en kloroform-metanol-blanding (95:5). Herved oppnås N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridy1)-hydrazid] -1-metylester, hvis Rf-verdi i systemet metylenklorid/ metanol (9:1) på silikagel er 0,23.

Eksempel 10

Analogt, som forklart i den allmenne beskrivelsen og beskrevet i eksemplene 1-9, kan også følgende forbindelser med formel I eller deres salter fremstilles under anvendelse av egnede utgangsstoffer og reaksjonsbetingelser: a) N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid]-1-etylester ved omestring av den ifølge eksempel 3 oppnådde N-acety'l-L-glutaminsyre-5-[ N2-( 5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid]-1-benzylester med overskudd vannfri etanol i nærvær av en palladium-på-kull-katalysator (5%) ved romtemperatur, opparbeiding og kromatografi av den rest som oppnås etter inndamping av overskudd etanol, over silikagel ("FLUKA" 60) som beskrevet i eksempel 9, Rf-verdi i systemet metylenklorid/metanol (9:1) på silikagel 0,25. b) N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-buty1-2-pyridyl)-hydrazid]-1-(2,2-dimetylpropyl)-ester ved omestring av den ifølge eksempel 3 oppnådde N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N2-(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydraz in]-1-benzylester med overskudd vannfri 2,2-dimetylpropanol i nærvær av en palladium-på-kull-katalysator (5%), ved romtemperatur, opparbeiding og kromatografi på silikagel ("FLUKA" 60) av den rest som ble oppnådd etter inndampning av overskudd 2,2-dimetylpropanol som beskrevet i eksempel 9. Rf-verdi i systemet metylenklorid/metanol (9:1) på silikagel 0,28. c) N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid]-1-n-butylester ved omestring.av den ifølge eksempel 3 oppnådde N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid]-1-benzylester med overskudd vannfri n-butanol i nærvær av en palladium-på-kull-katalysator ved en temperatur på 40-50°, avfiltrering av katalysatoren, inndamping av filtratet på en rotasjonsfordamper og kroma-tograf i av resten på silikagel ("FLUKA" 60), som beskrevet i eksempel 9. Rf-verdi i systemet metylenklorid/metanol (9:1) på silikagel 0,27.

d) N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N2 7(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid]-1-amid ved omsetning av det ifølge eksempel 1

oppnådde L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid] -hemihydrat med overskudd metanol i nærvær av cyklo-heksylkarbodiimid ved romtemperatur til L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid]-1-metylester, hvis etterfølgende omsetning med overskudd ammoniakk løst i metanol i lukket kar i 5 timer ved romtemperatur og opparbeiding av reaksjonsblandingen til L-glutaminsyre-5-

[N<2->(5-n-buty1-2-pyridyl)-hydrazid]-1-amid og dettes etter-følgende omsetning med eddiksyreanhydrid i dimetylformamid i nærvær av vannfritt natriumkarbonat ved romtemperatur i 15 timer, så vel som opparbeiding og kromatografi av resten som beskrevet i eksempel 2. Rf-verdi i systemet metylenklorid/metanol (9:1) på silikagel 0,15.

e) N-propionyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid] ved omsetning av det ifølge eksempel 1 oppnådde

L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-buty1-2-pyridyl)-hydrazid]-hemi-hydrat med propionsyreanhydrid i dimetylformamid i nærvær av vannfritt natriumkarbonat ved romtemperatur i 2 0 timer, opparbeiding og kromatografi av resten på silikagel så

vel som videreforarbeidelse av hovedfraksjonene som beskrevet i eksempel 2. Rf-verdi i systemet metylenklorid/metanol/ NH4OH konsentrert (5:3:1) 0,78.

f) N-pivaloyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid] ved omsetning av det ifølge eksempel 1 oppnådde L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-buty1-2-pyridyl)-hydrazid]-hemihydrat med pivalinsyreanhydrid i dimetylformamid i nærvær av vannfritt natriumkarbonat ved en temperatur på 40-50° i 20 timer, opparbeiding og kromatografi av resten på silikagel, så vel som videreforarbeidelse av hovedfraksjonene som beskrevet i eksempel 2. Rf-verdi i systemet metylenklorid/metanol/NH4OH kons. (5:3:1) 0,80.

g) N-benzoyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-buty1-2-pyridyl)-hydrazid] ved omsetning av det ifølge eksempel 1 oppnådde

L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-buty1-2-pyridyl)-hydrazid]-hemi-hydrat med benzosyreanhydrid i dimetylformamid i nærvær av vannfritt natriumkarbonat ved en temperatur på 40-50°

i 25 timer, opparbeiding og kromatografi av resten på silikagel så vel som videreforarbeiding av hovedfraksjonene som beskrevet i eksempel 2. Rf-verdi i systemet metylenklorid/metanol/NH4OH kons. (5:3:1) 0,79.

h) N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-mety1-2-pyridyl)-hydrazid] ved omsetning av 2-hydrazino-5-metyl-pyridin

med N-(benzyloksykarbonyl)-L-glutaminsyre-l-benzylester-5-(N-hydroksysuccinimid)ester i vannfritt tetrahydrofuran i 0° i 2 timer, avdampning av løsningsmidlet og kromatografi av resten på silikagel under anvendelse -av eddiksyreetylester som elueringsmiddel og opparbeiding av hovedfraksjonene til (N-benzyloksykarbonyl)-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-metyl-2-pyridyl)-hydrazid]-1-benzylester, hvis etterfølgende avbenzylering ved hjelp av hydrogen i metanol i nærvær av en palladium-på-kull-katalysator (5%), omkrystallisering fra metanol av L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-metyl-2-pyridyl)-hydrazid]som oppnås etter opparbeiding,

og dets N-acetylering ved omsetning med eddiksyreanhydrid i dimetylformamid i nærvær av vannfritt natriumkarbonat i 15 timer ved romtemperatur, avdamping av løsningsmidlet og kromatografering av resten på silikagel ved hjelp av en blanding av kloroform/metanol/ammoniakk 5:3:1 og opparbeiding av hovedfraksjonene. Rf-verdi i systemet metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (5:3:1) 0,70.

i) N-benzoyl-L-glutaminsyre-5-[ N2-(5-mety1-2-pyridyl)-hydrazid] ved omsetning av det ifølge eksempel h) oppnådde L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-metyl-2-pyridyl)-hydrazid] med benzosyreanhydrid i dimetylformamid i nærvær av vannfritt natriumkarbonat i 2 0 timer ved romtemperatur, avdamping av løsningsmiddel, kromatografering av resten på silikagel ved hjelp av en blanding av kloroform/metanol/ammoniakk 5:3:1 og opparbeiding av hovedfraksjonene. Rf-verdi i systemet metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (5:3:1) 0,73.

j) N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-benzy1-2-pyridyl)-hydrazid] ved omsetning av 2-hydrazino-5-benzyl-pyridin med N-(benzyloksykarbonyl)-L-glutaminsyre-l-benzylester-5-(N-hydroksysuccinimid)ester i vannfritt tetrahydrofuran

ved 0° i 2 timer, avdamping av løsningsmidlet og kromatografering av resten på silikagel under anvendelse av eddiksyreetylester som elueringsmiddel og opparbeiding av hovedfraksjonene til (N-benzyloksykarbonyl)-L-glutaminsyre-5- [ N2-(5-benzyl-2-pyridyl)-hydrazid]-1-benzyl-ester, denne etterfølgende avbenzylering ved hjelp av hydrogen i metanol i nærvær av en palladium-på-kull-katalysator (5%), omkrystallisering fra metanol av det L-glutaminsyre-5-[N2-(5-benzyl-2-pyridyl)-hydrazid] som

ble oppnådd etter opparbeidingen, og dettes N-acetylering ved omsetning med eddiksyreanhydrid i dimetylformamid i nærvær av vannfritt natriumkarbonat 15 timer ved romtemperatur, avdamping av løsningsmidlet og kromatografering av resten på silikagel ved hjelp av en blanding av kloroform/metanol/ammoniakk 5:3:1 og opparbeiding av hovedfraksjonene. Rf-verdi i systemet metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (5:3:1) 0,81.

k) N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-fenyl-2-pyridyl)-hydrazid] ved omsetning av 2-hydrazino-5-fenyl-pyridin med N-(benzyloksykarbonyl)-L-glutaminsyre-l-benzylester-5-(N-hydroksysuccinimid)-ester i vannfritt tetrahydrofuran ved 0° i 2 timer, avdamping av løsningsmidlet og kromatografering av resten på silikagel under anvendelse av eddiksyreetylester som elueringsmiddel og opparbeiding av hovedfraksjonene til (N-benzyloksykarbonyl)-L-glutaminsyre-5- [ N2 -(5-feny1-2-pyridyl)-hydrazid]-1-benzylester, dennes etterfølgende avbenzylering ved hjelp av hydrogen i metanol i nærvær av en palladium-på-kull-katalysator (5%), omkrystallisering fra metanol av det L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-fenyl-2-pyridyl)-hydrazid] som oppnås etter opparbeiding, og dettes N-acetylering ved omsetning med eddiksyreanhydrid i dimetylformamid i nærvær av vannfritt natriumkarbonat i 15 timer ved romtemperatur, avdamping av løsnings-midlet og kromatografering av resten på silikagel ved

hjelp av en blanding av kloroform/metanol/ammoniakk 5:3:1 og opparbeiding av hovedfraksjonene. Rf-verdi i systemet

metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (5:3:1) 0,79.

1) N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N2-(5-(2-okso-n-butyl)-2 - pyridyl)-hydrazid]ved omsetning mellom 2-hydrazino-5-(2-okso-n-butyl)-pyridin og N-(benzyloksykarbony1)-L-glutaminsyre-l-benzylester-5-(N-hydroksysuccinimid)-ester i vannfritt tetrahydrofuran ved 0° i 2 timer, avdamping av løsningsmidlet og kromatografering av resten på silikagel under anvendelse av eddiksyreetylester som elueringsmiddel og opparbeiding av hovedfraksjonene til (N-benzyloksy-karbonyl) -L-glutaminsyre-5-[N2-(5-(2-okso-n-buty1-2-pyridyl ) -hydrazid] -1-benzylester , dennes etterfølgende avbenzylering ved hjelp av hydrogen i metanol i nærvær av en palladium-på-kull-katalysator (5%), omkrystallisering fra en metanol/etanol-blanding av det L-glutaminsyre-5-[N<2->

(5-(2-okso-n-butyl)-2-pyridyl)-hydrazid]som oppnås etter opparbeidingen, og dettes N-acetylering ved omsetning med eddiksyreanhydrid i dimetylformamid i nærvær av vannfritt natriumkarbonat i 15 timer ved romtemperatur, avdamping av løsningsmidlet og kromatografering av resten på silikagel ved hjelp av en blanding av kloroform/metanol/ammoniakk 5:3:1 og opparbeiding av hovedfraksjonene. Rf-verdi i systemet metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (5:3:1) 0,71.

m) N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-acetyl-2-pyridyl)-hydrazid]ved omsetning mellom 2-hydrazino-5-acetyl-pyridin og N-(benzyloksykarbonyl)-L-glutaminsyre-l-benzylester-5-(N-hydroksysuccinimid)-ester i vannfritt tetrahydrofuran ved 0° i 2 timer, avdamping av løsningsmidlet og kromatografering av resten på silikagel under anvendelse av eddiksyreetylester som elueringsmiddel og opparbeiding av hovedfraksjonene til (N-benzyloksykarbonyl)-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-acetyl-2-pyridyl)-hydrazid]-1-benzylester, dennes etterfølgende avbenzylering ved hjelp av hydrogen i metanol i nærvær av en palladium-på-kull-katalysator (5%), omkry-

stallisering fra metanol av det L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-acetyl-2-pyridyl)-hydrazid]som oppnås etter opparbeidingen, og dettes N-acetylering ved omsetning med eddiksyreanhydrid i dimetylformamid i nærvær av vannfritt natriumkarbonat i 15 timer ved romtemperatur, avdamping av løsningsmidlet og kromatografering av resten på silikagel ved hjelp av en blanding av kloroform/metanol/ammoniakk 5:3:1 og opparbeiding av hovedfraksjonene. Rf-verdi i systemet metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (5:3:1) 0,65.

n) N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-buty1-2-pyridyl)-hydrazid]-1-(pivaloyloksymetyl)-ester ved omsetning av det ifølge eksempel 3 som mellomprodukt oppnådde N-acetyl-L-glutaminsyre-5- [ N2-( 5-n-2-pyridyl) -hydraz id], og dettes natriumsalt som har oppnådd ved nøytralisering med natronlut og inndampning til tørrhet, med pivalinsyrejodmetyl-ester i dimetylformamid ved en temperatur på 0-50° og etterfølgende omrøring i 17 timer ved romtempreatur, inndamping av reaksjonsblandingen i høyvakuum, ekstrahering med eddiksyreetylester og Flash-kromatografering av den rest som ble oppnådd etter avdamping av løsningsmidlet,

med en metylenklorid/metanol-blanding 9:1. Rf-verdi i systemet metylenklorid/metanol (9:1 på silikagel 0,26.

På analog måte som for fremstillingen av de forbindelser som er angitt under h) - n), kan også følgende forbindelser fremstilles via de tilsvarende mellomstadier: o) N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(3-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid] fra 2-hydrazino-3-n-butyl-pyridin og det derav ved omsetning med N-(benzyloksykarbonyl)-L-glutaminsyre-1- benzylester-5-(N-hydroksysuccinimid)-ester oppnåelige (N-benzyloksykarbonyl)-L-glutaminsyre-5-[N<2->(3-n-buty1-2- pyridyl)-hydrazid], dettes avbenzylering til L-glutaminsyre-5- [ N2 -( 3 -n-butyl-2-pyridyl ) -hydraz id] og dettes acetylering til den ovenfor nevnte N-acetylforbindelse.

Rf-verdi i systemet metylenklorid/metanol/konsentrert

ammoniumhydroksyd (5:3:1) 0,78.

p) N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(4-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid] fra 2-hydrazino-4-n-butyl-pyridin, og den derav ved omsetning med N-(benzyloksykarbonyl)-L-glutaminsyre-l-benzylester-5-(N-hydroksysuccinimid)-ester oppnåelige (N-benzyloksykarbonyl)-L-glutaminsyre-L-glutaminsyre-5-[N 2-(4-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid] og dettes acetylering til den ovenfor nevnte N-acetylforbindelse. Rf-verdi i systemet metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (5:3:1) 0,77.

q) N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(6-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid] fra 2-hydrazino-6-n-butyl-pyridin, og det derav ved omsetning med N-(benzyloksykarbonyl)-L-glutaminsyre-1- benzylester-5-(N-hydroksysuccinimid)-ester oppnåelige (N-benzyloksykarbonyl)-L-glutaminsyre-5-( N2-(6-n-butyl-2- pyridyl)-hydrazid], dettes avbenzylering til L-glutaminsyre-5- [N2-( 6-n-butyl-2-pyridyl) -hydrazid] og dettes acetylering til den ovenfor nevnte N-acetylforbindelse. Rf-verdi i systemet metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (5:3:1) 0,77.

r) L-alanyl-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid] ved omsetning mellom 2-hydrazino-5-n-butylpyridin og L-alanin-metylester ved 2-timers oppvarming under tilbakeløp i benzen i en nitrogenatmosfære, avdamping av løsningsmidlet, oppløsning av resten i toluen, vasking med vann, og ekstrahering av den organiske fasen med 2N saltsyre, vasking av den vandig-sure løsningen med eter, tilsetning til den vandige løsningen av konsentrert natronlut til sterkt alkalisk reaksjon, og ekstrahering av blandingen med eter, vasking av eterløsningen med vann og tilsetning til eter-løsningen som er tørket ved hjelp av natriumsulfat, av en 5N løsning av klorhydrogen i eter til sterkt sur reaksjon og fraskillelse av det oppnådde L-alanyl-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid]-dihydroklorid i form av hvite krystaller. Rf-verdi for den frie basen i systemet

metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (5:3:1) 0,92.

s) L-alanyl-[N<2->(6-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid] ved omsetning mellom 2-hydrazino-6-n-butylpyridin og L-alanin-metylester og etterfølgende opparbeiding som beskrevet under r) og fraskilling av det oppnådde L-alanyl-[N<2->(6-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid]-dihydroklorid i form av hvite krystaller. Rf-verdi for den frie basen i systemet metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (5:3:1) 0,90.

t) N-acetyl-L-alanyl-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid] ved omsetning av det ifølge q) oppnådde L-alanyl-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl-hydrazid]-dihydroklorid med konsentrert natronlut og den således oppnådde base med eddiksyreanhydrid i dimetylformamid i nærvær av vannfritt natriumkarbonat ved romtemperatur i 10 timer, avdamping av løsnings-midlet under forminsket trykk, opptak av resten i eter, vasking av eterløsningen med vann, tilsetning til eter-løsningen av en 5N løsning av klorhydrogen til sterkt sur reaksjon og fraskillelse av det oppnådde N-acetyl-L-alany1-[ N2 - ( 5 -n-buty 1-2 -pyridyl) -hydrazid]-hydroklorid i form av hvite krystaller. Rf-verdi for den frie basen i systemet metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (5:3:1) 0,85.

u) N-acetyl-L-alany1-[N<2->(6-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid] ved omsetning av det ifølge s) oppnådde L-alany1-[N<2->(6-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazidfdihydroklorid med konsentrert natronlut, omsetning av den således oppnådde base med eddiksyreanhydrid analogt som beskrevet under s), opparbeiding av reaksjonsblandingen og fraskillelse av det oppnådde N-acetyl-L-alanyl-[N<2->(6-n-buty1-2-pyridyl)-hydrazid]-hydroklorid i form av hvite krystaller. Rf-verdi for den frie basen i systemet metylenklorid/metanol/ konsentrert ammoniumhydroksyd (5:3:1) 0,83.

v) Fra den frie basen som oppnås ved behandling av det L-alanyl-[N<2->(5-n-buty1-2-pyridyl)-hydrazid]-dihydroklorid som er oppnådd ved behandlingen ifølge r) med konsentrert natronlut, kan ved omsetning med det tilsvarende syre-anhydrid oppnås følgende forbindelse i form av dets hydro-klorid analogt t): N-propionyl-L-alany1-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid]. Rf-verdi for den frie basen i systemet metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (5:3:1) 0,85.

w) N-benzoy1-L-alanyl-[N<2->(6-metyl-2-pyridyl)-hydrazid] ved omsetning mellom 2-hydrazino-6-metylpyridin og L-ala-ninmetylester ved 3 timers oppvarming under tilbakeløp i benzen i en nitrogenatmosfære, avdamping av løsnings-midlet, løsning av resten i toluen, vasking med vann, og ekstrahering av den organiske fasen med 2N saltsyre, vasking av den vandig-sure løsningen med eter, tilsetning av konsentrert natronlut til den vandige fasen til sterkt alkalisk reaksjon, og ekstraheringen av blandingen med eter, vasking av eterløsningen med vann og tilsetning av en 5N løsning av klorhydrogen i eter til den eterløsingen som er tørket ved hjelp av natriumsulfat, til stert sur reaksjon og fraskillelse av det oppnådde L-alany1-[N<2->(6-metyl-2-pyridyl)-hydrazid]-dihydroklorid i form av hvite krystaller. Behandling av en vandig løsning av det oppnådde dihydroklorid med konsentrert natriumhydroksydløs-ning til sterkt alkalisk reaksjon, utrystingen av den frie basen med eter, vasking av eterløsningen med vann, tørking av natriumsulfat og avdamping av løsningsmidlet, omsetning mellom resten som består av L-alanyl-[N<2->(6-metyl-2-pyridyl) -hydrazid] og benzosyreanhydrid i dimetylformamid i nærvær av vannfritt natriumkarbonat i 24 timer ved romtemperatur og opparbeiding av reaksjonsblandingen til N-benzoyl-L-alanyl-[N<2->(6-metyl-2-pyridyl)-hydrazid]. Rf-verdi i systemet metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (5:3:1) 0,80.

Eksempel 11

Tabletter som inneholder 20 mg aktiv substans fremstilles på vanlig måte med følgende sammensetning:

Fremstilling

Ammoniumsaltet av N-acetyl-L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-butyl-2-pyridyl)hydrazidj blandes en del av hvetestivelsen, med melkesukker og kolloidal kiselsyre og blandingen drives gjennom en sikt. En ytterligere del av hvetestivelsen forklistres med den fem ganger så store mengden vann på vannbad og pulverblandingen utgnis med dette klister, til det er oppstått en svakt plastisk masse.

Den plastiske massen trykkes gjennom en sikt på ca. 3 mm maskevidde, tørkes og det oppnådde tørre granulatet drives igjen gjennom en sikt. Derpå tilblandes resten av hvetestivelsen, talk og magnesiumstearat og blandingen presses til tabletter med en vekt på 145 mg og med bruddsnitt.

Eksempel 12

Tabletter som inneholder 1 mg aktiv substans fremstilles på vanlig måte med følgende sammensetning:

Sammensetning Fremstilling L-glutaminsyre-5-[N<2->(5-n-buty1-2-pyridyl)-hydrazid]-hemihydrat blandes med en del av hvetestivelsen, med melkesukker og kolloidal kiselsyre og blandingen drives gjennom en sikt. En ytterligere del av hvetestivelsen forklistres med en fem ganger så stor mengde vann på vannbad og pulverblandingen utgnis med dette klister, til det er oppstått en svak plastisk masse.

Den plastiske massen trykkes gjennom en sikt med ca. 3 mm maskevidde, tørkes og det oppnådde tørre granulatet drives ennå en gang gjennom en sikt. Derpå tilblandes resten av hvetestivelsen, talk og magnesiumstearat og blandingen presses til tabletter med en vekt av 145 mg og med bruddsnitt.

Eksempel 13

Kapsler som inneholder 10 mg aktiv substans fremstilles

på følgende måte:

Sammensetning

Fremstilling

Den aktive substansen blandes godt med talk og kolloidal kiselsyre, blandingen drives gjennom en sikt med 0,5 mm maskevidde og denne fylles i porsjoner på hver 11 mg i hårde gelatinkapsler av egnet størrelse.

Eksempel 14

En steril løsning av 5,0 g ammoniumsalt av N-acetyl-L-glutaminsyre-5- [ N2 -(5-n-butyl-2-pyridyl)-hydrazid] i 5000 ml destillert vann fylles i ampuller på 5 ml, som i 5 ml løsning inneholder 5 mg aktivt stoff.

Eksempel 15

3,62 g N<2->(5-n-butyl-2-pyridy1)-3-sulfamoyl-4-klor-benzo-syrehydrazidacetat oppløses i destillert vann til et volum på 18100 ml. Den steriliserte løsning fylles i ampuller a 5,0 ml, i hvilke det inneholdes 1 mg aktivt stoff.

Eksempel 16

Istedenfor de forbindelser som ble anvendt som aktiv substans i eksemplene 11 til 15, kan også følgende forbindelser med formel I eller deres farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter anvendes som aktive stoffer i tabletter, dragéer, kapsler osv.: N2-(5-n-buty1-2-pyridyl)-pikolinsyrehydraz id, N-etoksykarbonyl-N<2->(5-n-buty1-2-pyridyl)-hydrazid,N<2->(5-n-buty1-2-pyridyl)-N-eddiksyrehydrazid ellerN<2->(5-n-buty1-2-pyridyl)-N-fusarinsyrehydrazid, N-acetyl-L-glutaminsyre-5 - [ N2-( 5-n-buty 1-2-pyridyl) hydrazid] - 1-metylester,

eller de forbindelser med formel I eller deres salter som er beskrevet i eksempel 10, spesielt farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye acylerte hydrazinforbindelser med formelen

hvor R betyr en eventuelt substituert alifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest og Ac en acylrest, og n er et helt tall fra 1-4, hvorved, dersom n har en verdi fra 2-4, restene R kan være like eller forskjellige og bundet i hver av de mulige stillingene i pyridinringen, under den forutsetning at R som i 3-stilling bundet laverealkyl har 2-7 karbonatomer, og n betyr verdien 1, når Ac betyr acetylgruppen, og med den ytterligere forutsetning, at R som i 3-, 4-, 5- eller 6-stilling bundet laverealkyl har 2-7 karbonatomer, når Ac betyr benzoylgruppen som racematblandinger, racemater, optiske antipoder eller deres salter, karakterisert ved ata) en forbindelse med formelen

omsettes med en forbindelse med formelen

eller et reaksjonsdyktig derivat av en slik karboksylsyre, eller med et reaksjonsdyktig derivat av en monoester eller et monoamid av karbonsyre (IV), ellerb) i en forbindelse med formelen

hvor og X^ hver betyr hydrogen eller en substituent som kan erstattes med hydrogen, eller X^ og X2 sammen betyr en toverdig rest som kan erstattes med to hydrogenatomer, og/ eller i gruppene R og Ac tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt foreligger i beskyttet form, med den forutsetning at minst en av restene X^ og X^ er forskjellige fra hydrogen, eller minst X-^ og X2 sammen er en toverdig rest som kan erstattes med to hydrogenatomer, eller tilstedeværende funksjonelle grupper i gruppen R og/eller Ac minst foreligger i beskyttet form, eller i et salt derav, erstattes de grupper X^ , X2 eller X^ og X^ sammen som er forskjellige fra hydrogen med hydrogenatomer, og/eller i en gruppe R og/eller Ac avspaltes de beskyttelsesgrupper som er bundet til en eller flere funksjonelle grupper, og erstattes med hydrogen, ellerc) en forbindelse med formelen

hvor X er en egnet avgangsgruppe, omsettes med en forbindelse med formelen

eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor n står for 1, i en forbindelse med formelen

hvor hydroksy- og/eller aminogrupper er beskyttet med beskyttelsesgrupper, og er en substituent som er i stand til å danne en mono- eller bicyklisk heteroarylrest R, som danner den mono- eller bicykliske heteroarylgruppen R, avspaltes eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper samtidig eller etterfølgende og erstattes med hydrogen, og om ønsket, omdannes en således oppnådd forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, og/eller om ønsket, oppdeles en oppnådd racematblanding i racematene, eller et oppnådd racemat i de optiske antipodene, og/eller om ønsket, overføres en oppnådd fri forbindelse med formel I til et salt eller et oppnådd salt til en fri forbindelse eller et annet salt.